MEKの複素環阻害剤及びその使用方法
【課題】哺乳動物の癌及び炎症などの過剰増殖性疾患並びに炎症状態の治療に有用な薬剤の提供。
【解決手段】式Iの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグであって、R1、R2、R7、R8及びR9、W、X及びYが定義される化合物。これらの化合物はMEK阻害剤であり、哺乳動物の癌及び炎症などの過剰増殖性疾患並びに炎症状態の治療に有用である。哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療におけるこのような化合物を含む薬剤組成物及びその使用方法。
【解決手段】式Iの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグであって、R1、R2、R7、R8及びR9、W、X及びYが定義される化合物。これらの化合物はMEK阻害剤であり、哺乳動物の癌及び炎症などの過剰増殖性疾患並びに炎症状態の治療に有用である。哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療におけるこのような化合物を含む薬剤組成物及びその使用方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
分割された鏡像異性体又はジアステレオマーであってもよい、下記式の化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容される塩を含む、医薬組成物。
【化1】
(式中、
XはN又はCR10であり、
R1、R2、R8、R9及びR10は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−SR11、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R3は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R4及びR5は独立に水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R6はトリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−NR3R4、−OR3、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−NR3R4及び−OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
但し、XがCHである場合、WはC(O)アリール又はC(O)ヘテロアリールであってはならず、さらに、
XがCHである場合、WはC(O)OR3であり、R9はFであり、R7はHであってはならず、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
jは0、1又は2である)
【請求項2】
XがCR10であり、R10が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル又はエチルである請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
R9が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
Wがヘテロアリール、C(O)OR3、C(O)NR4OR3及びC(O)NR4S(O)2R3から選択され、前記ヘテロアリール、C(O)OR3、C(O)NR4OR3又はC(O)NR4S(O)2R3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかがNR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよい請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
WがC(O)OR3及びC(O)NHOR3から選択され、前記C(O)OR3及びC(O)NHOR3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよく、
R3が水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されている請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項6】
R7がC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル又はC2〜C4アルキニルであり、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル及びC2〜C4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよい請求項4又は5に記載の医薬組成物。
【請求項7】
R8がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ又はSR11である請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】
R1及びR2が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項9】
R1がハロゲン又はメチルであり、R2が水素であり、R8が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はSR11である請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項10】
YがNHであり、R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2が水素である請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2が水素である請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項12】
XがNである請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
R9が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
WがC(O)OR3及びC(O)NHOR3から選択され、前記C(O)OR3及びC(O)NHOR3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよく、
R3が水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されている請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
R7がC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル又はC2〜C4アルキニルであり、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル及びC2〜C4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよい請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
R8がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ又はSR11である請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
R1及びR2が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項18】
R1がハロゲン又はメチルであり、R2が水素であり、R8が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はSR11である請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項19】
R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2が水素である請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項20】
哺乳動物のMEK活性を阻害するための請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項21】
哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項22】
哺乳動物の炎症状態を治療するための請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項23】
過剰増殖性障害又は炎症状態の治療用の医薬品の製造のための、分割された鏡像異性体若しくはジアステレオマーであってよい、下記式の化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容される塩の使用。
【化2】
(式中、
XはN又はCR10であり、
R1、R2、R8、R9及びR10は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−SR11、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R3は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R4及びR5は独立に水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R6はトリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−NR3R4、−OR3、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−NR3R4及び−OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
但し、XがCHである場合、WはC(O)アリール又はC(O)ヘテロアリールであってはならず、さらに、
XがCHである場合、WはC(O)OR3であり、R9はFであり、R7はHであってはならず、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
jは0、1又は2である)
【請求項1】
分割された鏡像異性体又はジアステレオマーであってもよい、下記式の化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容される塩を含む、医薬組成物。
【化1】
(式中、
XはN又はCR10であり、
R1、R2、R8、R9及びR10は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−SR11、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R3は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R4及びR5は独立に水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R6はトリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−NR3R4、−OR3、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−NR3R4及び−OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
但し、XがCHである場合、WはC(O)アリール又はC(O)ヘテロアリールであってはならず、さらに、
XがCHである場合、WはC(O)OR3であり、R9はFであり、R7はHであってはならず、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
jは0、1又は2である)
【請求項2】
XがCR10であり、R10が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル又はエチルである請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
R9が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
Wがヘテロアリール、C(O)OR3、C(O)NR4OR3及びC(O)NR4S(O)2R3から選択され、前記ヘテロアリール、C(O)OR3、C(O)NR4OR3又はC(O)NR4S(O)2R3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかがNR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよい請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
WがC(O)OR3及びC(O)NHOR3から選択され、前記C(O)OR3及びC(O)NHOR3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよく、
R3が水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されている請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項6】
R7がC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル又はC2〜C4アルキニルであり、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル及びC2〜C4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよい請求項4又は5に記載の医薬組成物。
【請求項7】
R8がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ又はSR11である請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】
R1及びR2が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項9】
R1がハロゲン又はメチルであり、R2が水素であり、R8が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はSR11である請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項10】
YがNHであり、R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2が水素である請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2が水素である請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項12】
XがNである請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項13】
R9が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
WがC(O)OR3及びC(O)NHOR3から選択され、前記C(O)OR3及びC(O)NHOR3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよく、
R3が水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C6ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されている請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
R7がC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル又はC2〜C4アルキニルであり、前記C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル及びC2〜C4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよい請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
R8がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ又はSR11である請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
R1及びR2が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項18】
R1がハロゲン又はメチルであり、R2が水素であり、R8が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はSR11である請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項19】
R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2が水素である請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項20】
哺乳動物のMEK活性を阻害するための請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項21】
哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項22】
哺乳動物の炎症状態を治療するための請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項23】
過剰増殖性障害又は炎症状態の治療用の医薬品の製造のための、分割された鏡像異性体若しくはジアステレオマーであってよい、下記式の化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容される塩の使用。
【化2】
(式中、
XはN又はCR10であり、
R1、R2、R8、R9及びR10は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−SR11、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、
R3は水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、
或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R4及びR5は独立に水素又はC1〜C6アルキルであるか、或いは
R4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R6はトリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ(但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R14、−SO2NR11R12、−C(O)R11、C(O)OR11、−OC(O)R11、−NR11C(O)OR14、−NR11C(O)R12、−C(O)NR11R12、−SR11、−S(O)R14、−SO2R14、−NR11R12、−NR11C(O)NR12R13、−NR11C(NCN)NR12R13、−OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、
或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員〜10員のヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR4OR3、−C(O)NR4SO2R3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、−NR3R4、−OR3、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、−NR3R4及び−OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、
但し、XがCHである場合、WはC(O)アリール又はC(O)ヘテロアリールであってはならず、さらに、
XがCHである場合、WはC(O)OR3であり、R9はFであり、R7はHであってはならず、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
jは0、1又は2である)
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図2】
【図3】
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【図21】
【図22】
【図23】
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【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【公開番号】特開2011−173890(P2011−173890A)
【公開日】平成23年9月8日(2011.9.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−70629(P2011−70629)
【出願日】平成23年3月28日(2011.3.28)
【分割の表示】特願2006−541581(P2006−541581)の分割
【原出願日】平成16年11月18日(2004.11.18)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成23年9月8日(2011.9.8)
【国際特許分類】
【出願日】平成23年3月28日(2011.3.28)
【分割の表示】特願2006−541581(P2006−541581)の分割
【原出願日】平成16年11月18日(2004.11.18)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
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