本発明は、ＭＥＫ阻害物質であって、癌及びその他の過剰増殖性疾患の治療に有用な、Ｎ−（オルトフェニルアミノジヒドロピリジル）スルホンアミド及びＮ−（オルトフェニルアミノジヒドロピリジル）、Ｎ’−アルキルスルファミドに関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】

[式中、
ＢはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり；
前記Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミン及び置換型アミンから選択される１つ又は２つの基で場合により置換され；
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり；
それぞれのＣ₁−Ｃ₆アルキルは、独立してヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミン及び置換型アミンから選択される１つ又は２つの基で場合により置換され；又は
Ａ及びＡ’はこれらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル基を形成し；
各シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル基は、独立してメチル、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される１つ又は２つの基で場合により置換され；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、メチル、ＳＣＨ₃又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルケニル、又はＣ₂−Ｃ₆アルキニルであり；
それぞれのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニル基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びフェニルから選択される１〜３つの置換基で場合により置換され、そして
前記Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基の１つ又は２つの環炭素原子は、独立してＯ、Ｎ、又はＳで場合により置換され；又は、
Ｒ₁は、独立してＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜５つのヘテロ原子を含む飽和型、不飽和型、又は芳香族であってよい５又は６原子複素環基であり、該複素環基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びフェニルから選択される１〜３つの置換基で場合により置換され；そして
Ｒ₂はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₆シクロアルケニル、又はＣ₂−Ｃ₆アルキニルであり、それぞれのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニル基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択される１〜３つの置換基で場合により置換されている。]
で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘ及びＹが両方ともハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＦであり、そしてＹはＢｒ又はＩである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹのうちの一方又は両方は、メチル、ＳＣＨ₃又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ及びＡ’はこれらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル基を形成し、各シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル基は、独立してメチル、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される１つ又は２つの基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ₁−Ｃ₃アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ₁は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリル、ピペリジニル、ピリジル、又はチエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ₁はフリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリル、ピペリジニル、ピリジル、又はチエニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ₁は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びフェニルから選択される１〜３つの置換基で場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ₁は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びフェニルから選択される１〜３つの置換基で場合により置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂは、置換されていない、又は１つ又は２つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂは、置換されていない、又は１つ又は２つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
【化２】

【化３】

から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ酸化物、水和物、溶媒和物、又は塩、特に医薬的に許容されるその塩、又はこれらの混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ酸化物、水和物、溶媒和物、又は塩、特に医薬的に許容されるその塩、又はこれらの混合物と、医薬的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物であって：
− 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ酸化物、水和物、溶媒和物、又は塩、特に医薬的に許容されるその塩、又はこれらの混合物と；
− タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、又はタキソール；エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロン、又はサゴピロン；ミトキサントロン；プレジニゾロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イフォスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、シプロテロンアセテート、又はビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチン又はカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；及びリツキシマブから選択される１種又は２種以上の物質と
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ酸化物、水和物、溶媒和物、又は塩、特に医薬的に許容されるその塩、又はこれらの混合物の、疾患の治療又は予防のための使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ酸化物、水和物、溶媒和物、又は塩、特に医薬的に許容されるその塩、又はこれらの混合物の、疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための使用。
【請求項２０】
前記疾患は、制御されない細胞成長、増殖及び／又は生残、不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答であり、具体的には、該制御されない細胞成長、増殖及び／又は生残、不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ−ＥＲＫ）経路によって媒介され、さらに具体的には、該制御されない細胞成長、増殖及び／又は生残、不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍、及び／又はこれらの転移腫瘍、例えば白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及びその他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、及び／又はこれらの転移腫瘍である、請求項１５、１８及び１９のいずれか１項に記載の使用。

【公表番号】特表２０１２−５２１９６８（Ｐ２０１２−５２１９６８Ａ）
【公表日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０１１８０（Ｐ２０１２−５０１１８０）
【出願日】平成２２年３月２３日（２０１０．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００１８０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０８６５２
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５０９２０２９４９）アルデア　バイオサイエンシズ，インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】