ＭＥＴキナーゼインヒビター
本発明は下記、式IまたはII:
を有する化合物およびその塩、ならびに癌の治療のためにそれらを用いる方法に関する。
を有する化合物およびその塩、ならびに癌の治療のためにそれらを用いる方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記、式Iまたは式II:
【化１】
:
［式中、
各R1はH、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、シアノ、NO2、OR6、NR7R8、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
BはO、NR9、S、SO、SO2、またはCR10R11であり;
WおよびXは各々独立して、CまたはNであり;
VはCOであり;
nは1〜4であり;
mは1〜4であり;
pは0〜2であり;
lは1〜2であり;
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R3およびR4は独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R5は-NR12R13、-OR14、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、R8、およびR9は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり;
R10およびR11は各々独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R12およびR13は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の複素環を形成し;
【化２】
は:
【化３】
であり、および
【化４】
は:
【化５】
であり;
Aは:
【化６】
であり、
［式中、
GはO、S、またはNR106であり;
DはCR107またはNであり;
ZはNまたはCR108であり;
Qは適宜置換された4〜8員の炭素環または複素環であり;
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R84、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R102、R103、R104、R105、R107およびR108は各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、シアノ、OR109、NR110R111、CO2R112、C(O)NR113R114、SO2R115、SO2NR116R117、NR118SO2R119、NR120C(O)R121、NR122CO2R123、-CO(CH2)mR124; -CONH(CH2)mR125、SR126、SOR127、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換C3〜C7シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニルアルキル、置換アルケニルアルキル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであるか; または
R40はR39またはR41のいずれかと一緒になって、3〜8員の炭素環、不飽和もしくは飽和複素環を形成し;
R32、R33、R83およびR85は各々独立して、H、ハロゲン化アルキル、-CO2R128、-SO2R129、-CO(CH2)mR130、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換C3〜C7シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R100およびR101は独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択されるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R14、R106、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127、R128、R129およびR130は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである］である］
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
式中、Aが
【化７】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Dが-CHであり、Gが-NHであり、ZがNまたは-CHであり、ならびにR50、R51、R52、R58およびR59が各々独立して、H、アミノ、または置換低級アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、BがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
【化８】
が
【化９】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
【化１０】
が、
【化１１】
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
式中、R22、R24およびR16が各々独立して、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、-NR10R11、-SR126、-CN、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリールアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R22、R24、およびR16が各々独立して、-OH、-OCH3、Br、Cl、-CH3、-SCH3、-CF3、-CN、-CH2NH2、モルホリニル、ピペラジニル、-NR10R11（式中、R10およびR11は独立して、H、低級アルキル、ベンジル、またはジアルキルアミノアルキルである）である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
式中、WおよびXがCであり、およびR1が各々独立してHまたはFである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R5が適宜置換されたフェニル、適宜置換されたインドリニル、-NR10R11、またはアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、該フェニルがハロ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、またはアルキルアミノにより置換されている、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
下記、式I:
【化１２】
［式中:
各R1はH、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、シアノ、NO2、OR6、NR7R8、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
BはO、NR9、S、SO、SO2、またはCR10R11であり;
WおよびXは各々独立して、CまたはNであり;
VはCOであり;
nは1〜4であり;
mは1〜4であり;
pは0〜2であり;
lは1〜2であり;
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R3およびR4は独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R5は-NR12R13、-OR14、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、R8、およびR9は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R10およびR11は各々独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R12およびR13は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の複素環を形成し;
【化１３】
は
【化１４】
であり、
Aは
【化１５】
であり、
［式中、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R22、R24、R50、R51、R52、R55、R56、R57、R58、およびR59は各々独立して、H、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、NO2、シアノ、OR109、NR110R111、CO2R112、C(O)NR113R114、SO2R115、SO2NR116R117、NR118SO2R119、NR120C(O)R121、NR122CO2R123、-CO(CH2)mR124; -CONH(CH2)mR125、SR126、SOR127、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換C3〜C7シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニルアルキル、置換アルケニルアルキル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり; および
R14、R106、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、およびR127は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである］である］
を有する化合物またはその塩。
【請求項１３】
式中、R22、R24およびR16が各々独立して、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、低級アルキル、チオアルコキシ、ハロアルキル、-NR10R11、-SR126、-CN、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリールアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、WおよびXがCであり、およびR1が各々独立してHまたはFである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、R5が適宜置換されたフェニル、適宜置換されたインドリニル、-NR10R11、またはアルキルアミノである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、該フェニルがハロ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、またはアルキルアミノにより置換されている、請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
4-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 塩酸塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 塩酸塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-クロロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-ベンジルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-ベンジルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-o-トリルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-クロロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-フルオロベンジル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-モルホリノ-1-フェニルエチル)ニコチンアミド, 三塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-5-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-5-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(5-フルオロインドリン-1-イル)メタノン, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-5-クロロ-N-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-2-シアノ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
2-(アミノメチル)-4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-モルホリノピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
2-アミノ-4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩; および
3-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド ビス(トリフルオロ酢酸)塩:
からなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
癌患者の治療方法であって、該癌がMet活性化に依存し、該Met活性化は遺伝子増幅、活性化Met変異および／またはHGF刺激により制御される癌であり、医薬的に許容される担体中に含まれる請求項1に記載の化合物の治療有効量を該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１９】
該患者に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することをさらに特徴とする、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
該癌が膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭および首癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、神経膠芽腫/星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項１】
下記、式Iまたは式II:
【化１】
:
［式中、
各R1はH、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、シアノ、NO2、OR6、NR7R8、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
BはO、NR9、S、SO、SO2、またはCR10R11であり;
WおよびXは各々独立して、CまたはNであり;
VはCOであり;
nは1〜4であり;
mは1〜4であり;
pは0〜2であり;
lは1〜2であり;
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R3およびR4は独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R5は-NR12R13、-OR14、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、R8、およびR9は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり;
R10およびR11は各々独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R12およびR13は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の複素環を形成し;
【化２】
は:
【化３】
であり、および
【化４】
は:
【化５】
であり;
Aは:
【化６】
であり、
［式中、
GはO、S、またはNR106であり;
DはCR107またはNであり;
ZはNまたはCR108であり;
Qは適宜置換された4〜8員の炭素環または複素環であり;
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R84、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R102、R103、R104、R105、R107およびR108は各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、シアノ、OR109、NR110R111、CO2R112、C(O)NR113R114、SO2R115、SO2NR116R117、NR118SO2R119、NR120C(O)R121、NR122CO2R123、-CO(CH2)mR124; -CONH(CH2)mR125、SR126、SOR127、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換C3〜C7シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニルアルキル、置換アルケニルアルキル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであるか; または
R40はR39またはR41のいずれかと一緒になって、3〜8員の炭素環、不飽和もしくは飽和複素環を形成し;
R32、R33、R83およびR85は各々独立して、H、ハロゲン化アルキル、-CO2R128、-SO2R129、-CO(CH2)mR130、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換C3〜C7シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R100およびR101は独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択されるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R14、R106、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、R127、R128、R129およびR130は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである］である］
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
式中、Aが
【化７】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Dが-CHであり、Gが-NHであり、ZがNまたは-CHであり、ならびにR50、R51、R52、R58およびR59が各々独立して、H、アミノ、または置換低級アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、BがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
【化８】
が
【化９】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
【化１０】
が、
【化１１】
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
式中、R22、R24およびR16が各々独立して、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、-NR10R11、-SR126、-CN、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリールアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R22、R24、およびR16が各々独立して、-OH、-OCH3、Br、Cl、-CH3、-SCH3、-CF3、-CN、-CH2NH2、モルホリニル、ピペラジニル、-NR10R11（式中、R10およびR11は独立して、H、低級アルキル、ベンジル、またはジアルキルアミノアルキルである）である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
式中、WおよびXがCであり、およびR1が各々独立してHまたはFである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R5が適宜置換されたフェニル、適宜置換されたインドリニル、-NR10R11、またはアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、該フェニルがハロ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、またはアルキルアミノにより置換されている、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
下記、式I:
【化１２】
［式中:
各R1はH、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、シアノ、NO2、OR6、NR7R8、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
BはO、NR9、S、SO、SO2、またはCR10R11であり;
WおよびXは各々独立して、CまたはNであり;
VはCOであり;
nは1〜4であり;
mは1〜4であり;
pは0〜2であり;
lは1〜2であり;
R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R3およびR4は独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R5は-NR12R13、-OR14、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7、R8、およびR9は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R10およびR11は各々独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の炭素環または複素環を形成し;
R12およびR13は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは置換ヘテロシクロアルキルであるか、または一緒になって3〜8員の複素環を形成し;
【化１３】
は
【化１４】
であり、
Aは
【化１５】
であり、
［式中、
R15、R16、R17、R18、R19、R20、R22、R24、R50、R51、R52、R55、R56、R57、R58、およびR59は各々独立して、H、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、NO2、シアノ、OR109、NR110R111、CO2R112、C(O)NR113R114、SO2R115、SO2NR116R117、NR118SO2R119、NR120C(O)R121、NR122CO2R123、-CO(CH2)mR124; -CONH(CH2)mR125、SR126、SOR127、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換C3〜C7シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルケニルアルキル、置換アルケニルアルキル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり; および
R14、R106、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、R122、R123、R124、R125、R126、およびR127は各々独立して、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである］である］
を有する化合物またはその塩。
【請求項１３】
式中、R22、R24およびR16が各々独立して、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、低級アルキル、チオアルコキシ、ハロアルキル、-NR10R11、-SR126、-CN、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリールアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、WおよびXがCであり、およびR1が各々独立してHまたはFである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、R5が適宜置換されたフェニル、適宜置換されたインドリニル、-NR10R11、またはアルキルアミノである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、該フェニルがハロ、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ、またはアルキルアミノにより置換されている、請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
4-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 塩酸塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 塩酸塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-クロロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-ベンジルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-ベンジルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-o-トリルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-クロロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-フルオロベンジル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-モルホリノ-1-フェニルエチル)ニコチンアミド, 三塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-5-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-5-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(5-フルオロインドリン-1-イル)メタノン, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-5-クロロ-N-メチルニコチンアミド, 二塩酸塩;
2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-2-シアノ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
2-(アミノメチル)-4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-モルホリノピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
2-アミノ-4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-2-(ベンジルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, 三塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
4-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド, 二塩酸塩;
3-(4-(2-アミノピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド, ビス(トリフルオロ酢酸)塩; および
3-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミノ)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド ビス(トリフルオロ酢酸)塩:
からなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
癌患者の治療方法であって、該癌がMet活性化に依存し、該Met活性化は遺伝子増幅、活性化Met変異および／またはHGF刺激により制御される癌であり、医薬的に許容される担体中に含まれる請求項1に記載の化合物の治療有効量を該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１９】
該患者に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与することをさらに特徴とする、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
該癌が膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭および首癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、神経膠芽腫/星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫から選択される、請求項18に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１０１１３（Ｐ２００９−５１０１１３Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３７１３（Ｐ２００８−５３３７１３）
【出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８２１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１３７９
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８２１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１３７９
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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