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MMPインヒビターとしてのシュードジペプチド
説明

MMPインヒビターとしてのシュードジペプチド

本発明は、化合物、特にMMPインヒビターに関する。本発明の化合物は、式(1)を有する。本発明は、特に、医薬の分野に用いることができる。本発明はまた、標識された式(2)の化合物、及び細胞外マトリクスメタロプロテアーゼを検出するためのコントラスト剤としてのその使用に関する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シュードジペプチド誘導体及び特にジンクメタロプロテアーゼのファミリーに属するメタロプロテアーゼである細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ又はMMPのインヒビターとしてのその使用並びに標識されたシュードジペプチド誘導体及び活性形態にあるMMPを検出するためのコントラスト剤としてのその使用に関する。
それはまた、これら誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒトにおいて、細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ又はMMPは、23メンバーからなるファミリーに相当する。これらのメンバーは全て、構造上の観点から非常に類似しており、細胞外マトリクスの全てのタンパク質構成成分を集団として(collectively)加水分解できる(Brinckerhoffら, 2002 Nat Rev Mol Cell Biol (1))。
それゆえ、このプロテアーゼファミリーは、組織リモデリング及び関連する細胞運動を必要とする全てのプロセスに関係しており(Page-McCawら, 2007 Nat Rev Mol Cell Biol (2))、このことは、癌のような多くのヒトの疾患に見られる共通の特徴である。
【0003】
しかしながら、最近の10年間で、MMPにより加水分解され得るタンパク質の範囲は、より広くなっている。
事実、これらプロテアーゼは、いくつか例を挙げると、細胞外マトリクスに属さないが、ケモカイン又はサイトカインのようなある種の成長因子の受容体であるタンパク質も加水分解できるようである(Egebladら,2002 Nat Rev cancer (3))。
この広範囲の活性により、MMPは、広範なヒトの病的状態の治療上の標的として考慮されるようになっている(Fingletonら, 2007 Curr Pharm Des (4)及びHuら,2007 Nat Drug Dis (5))。
【0004】
過去に、MMPインヒビターが、癌疾患の治療において主に評価されている(Overallら, 2002 Nat Rev Cancer (6))。
しかしながら、これら臨床試験は、主にこの適用に選択されるインヒビターがMMPに関して非選択的であったために、すなわちそれらが全てのMMPを同程度の効力をもってブロックできたために期待外れであった。
【0005】
折よく、現在では、MMPインヒビターの治療への適用は、高い選択性プロフィールを有する化合物、すなわち幾つかのMMPだけ又はより一層好ましくは一つのMMPだけをブロックできる化合物に専ら集中されている。
これらのインヒビターは、高選択性MMPインヒビターと呼ばれている。
特に、MMP−12の強力かつ選択的なインヒビターが、多数の炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関与すると考えられているために探索されている。
MMP−12はまた、ヒトの病的状態、例えば関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤に関係していることが見出されている。
さらに、幾つかのヒトの癌におけるMMP−12発現の増加が報告されており、ある癌におけるMMP−12インヒビターの治療への適用の可能性が示唆されている。
【0006】
MMP−12は、「マクロファージエラスターゼ」とも呼ばれる。
MMP−12に対して比較的良好な選択性プロフィールを有する化合物は、特に国際出願WO2008/057254に記載されている。
これら化合物の化学的構造は、アルキルカルボキシレート基の存在によって特徴付けられ、該アルキルカルボキシレート基の機能は、全てのMMPの活性部位に存在する亜鉛原子と相互作用することである。
【0007】
記載される化合物の一つは、以下の構造:
【化1】

を有する。
【0008】
Develらは、J.Biol.Chem.2006(7)において、非常に強力かつ非常に選択的なMMP−12インヒビターの最初の例を報告している。
この化合物は、以下の式:
【化2】

を有する。
以下RXP470と呼ばれるこの化合物は、ヒトMMP−12について0.4nMの阻害定数Ki値を有し、MMP1、2、3、7、8、9、11、13及び14に対して2〜3桁の規模で、より非力である。
また、このインヒビターの化学的構造は、機能がMMPの活性部位の亜鉛原子と相互作用することである基、この場合はホスホリル基の存在によって特徴付けられる。
しかしながら、このタイプのインヒビターにおける負に荷電したホスホリル基(PO2-)の存在は、それらの腸バリア横断を制限し、したがって、それらの経口投与を妨げる。
【0009】
したがって、MMPの活性部位の亜鉛原子と相互作用できる化学基を構造中に組み込まれないMMPインヒビター、特にMMP−12インヒビターが探索されている。
最も勇気付けられる結果は、MMP−13について、以下の式:
【化3】

を有する化合物で得られている。
【0010】
この新しいファミリーのインヒビターは、それらがMMP−13の活性部位に結合するときに、MMP−13の活性部位に位置する深い窩S1'におけるコンホメーションの変化を誘導するというこれら化合物の能力を利用する。
しかしながら、著者ら(Engelら,2005 Chem Biol (8))により論議されるように、MMP−13のS1'窩だけが、あるインヒビターの結合の後にコンホメーションを変化させるというこの能力を有する。これは、MMP−13についてのこれらインヒビターの非常に高い選択性を説明する特性であり、該インヒビターはMMP−12とは弱くしか相互作用しない。
よって、先行技術において、亜鉛結合基を含まないMMPインヒビター、特にMMP−12インヒビターが求められている。
【0011】
偶然だが、驚くべきことに、RXP470から誘導されるが、置換ホスホリル基を組み込まれない化合物が、MMPに対して、特にMMP−12に対して阻害活性を有することを発見した。
さらに、それらの化学的構造の改変及び最適化の後、これら化合物の幾つかは、強力かつ選択的なMMP−12インヒビターである。
【0012】
よって、本発明は、下記の式(1):
【化4】

[式中:
- nは1又は2であり、
- n=1のとき、W及びXは、互いに独立して、O、N又はCであり、
- n=2のとき、W及びXは、Cであり、
- R1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、3-アミノフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-カルボキシフェニル、3-クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル若しくは3-ヒドロキシメチルフェニル基、又は、2位及び/又は3位及び/又は4位にて、互いに独立して、メチル、フェニル若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基又は水素原子で置換されたチオフェン環から選択され、
- mは、1以上4以下の整数であり、
- m=1のとき、R2は、カルボン酸基又は4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール基又はヒドロキシル基又はイソプロピル基又はメチル基であり、
- m=2のとき、R2は、カルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- m=3のとき、R2は、カルボン酸基であり、
- m=4のとき、R2は、アミノ基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基、カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHであり、好ましくはR4はHである]
の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーを提案する。
【0013】
第1の実施態様において、本発明の化合物は、式(1)において、WがOであり、XがNであり、n=1であり、イソオキサゾール環である環Aを形成していることを特徴とし、それらは、以下の式(1−A):
【化5】

[式中:
- R1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- mは、1以上3以下の整数であり、
- R2は、mが1又は3であるときカルボン酸基であるか、mが2であるときカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−A)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【0014】
この第1の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式(3)〜(23)を有する化合物から選択される。
【化6−1】

【0015】
【化6−2】

【0016】
第2の実施態様において、本発明の化合物は、式(1)において:
- n=1であり、
- WがNであり、
- XがOであり、
- R1がフェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- m=1、2又は3であり、
- m=1又は3であるとき、R2はカルボン酸基であり、mが2であるとき、R2はカルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである
ことを特徴とし、それらは、以下の式(1−B):
【化7】

を有することを特徴とする化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【0017】
この第2の実施態様において、本発明の好ましい化合物は、以下の式(25)を有する。
【化8】

【0018】
第3の実施態様において、本発明の化合物は、式(1)において、W及びXがCであり、n=2であり、よってベンゼン環である環Aを形成していることを特徴とし、それらは、以下の式(1−C):
【化9】

[式中:
- R1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン及び3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択され、
- m=2であり、
- R2は、カルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−C)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する化合物及びそのジアステレオアイソマーである。
これら化合物において、不斉炭素は、(S)体である。
【0019】
この第3の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式(28)〜(39)を有する化合物から選択される。
【化10】

【0020】
第4の実施態様において、本発明の化合物は、式(1)において、W及びXがCであり、n=2であり、よってベンゼン環である環Aを形成することを特徴とし、以下の式(1−D):
【化11】

[式中:
- R1は:
- 非置換フェニル基(R1'=H及びR1''=H)、又は
- 3位にてアミノ基(R1'=NH2、R1''=H)若しくはヒドロキシ基 (R1'=OH、R1''=H)若しくはニトロ基(R1'=NO2、R1''=H)若しくはカルボキシル基(R1'=COOH、R1''=H)若しくは塩素原子(R1'=Cl、R1''=H)若しくはメトキシ基(R1'=OMe、R1''=H)若しくはヒドロキシメチル基(R1'=CH2OH、R1''=H)で一置換されたフェニル基、又は
- 3位及び5位にて塩素原子(R1'=Cl及びR1''=Cl)で二置換されたフェニル基
のいずれかであり、
- m=2であり、
- R2は、カルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−D)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする化合物及びそのジアステレオアイソマーである。
【0021】
この第4の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式(40)及び(42)〜(60)を有する化合物から選択される。
【化12−1】

【0022】
【化12−2】

【0023】
第5の実施態様において、本発明の化合物は、式(1)において、W及びXがCであり、n=2であり、R1はビフェニル基であることを特徴とし、それらは、以下の式(1−E):
【化13】

[式中:
- m=1、2、3又は4であり、
- m=1であるとき、R2は、カルボン酸、4-ヒドロキシフェニル又は1H-イミダゾール又はヒドロキシ基又はイソプロピル又はメチルであり、
- m=2であるとき、R2は、カルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- m=3であるとき、R2は、カルボン酸基であり、
- m=4であるとき、R2は、アミノ基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−E)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
に一致する化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【0024】
この第5の実施態様において、本発明の好ましい化合物は、以下の式(61)〜(79)を有する化合物から選択される。
【化14−1】

【0025】
【化14−2】

【0026】
第6の実施態様において、本発明の化合物は、式(1)において、W及びXがCであり、n=2であり、ベンゼン環である環Aを形成しており、R1がR1'''基で置換されたチオフェン環であることを特徴とし、それらは、以下の式(1−F):
【化15】

[式中:
- R1は:
- 非置換チオフェン環(R1'''=H)、又は
- 2位にてメチル(R1'''=CH3)、フェニル(R1'''=Ph)若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- 3位にてメチル(R1'''=CH3)若しくはフェニル(R1'''=Ph)基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- 4位にてメチル基(R1'''=CH3)で一置換されたチオフェン環
のいずれかであり、
- m=1、2又は3であり、
- R2は、m=1であるときカルボン酸又はイミダゾール基であり、又はm=2であるときカルボン酸又はカルボキサミド基であり、又はm=3であるときカルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−F)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【0027】
この第6の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式(80)〜(107)を有する化合物から選択される。
【化16−1】

【0028】
【化16−2】

【0029】
【化16−3】

【0030】
この第6の実施態様において、本発明の最も好ましい化合物は、環R1が、2位にてメチル若しくはフェニル基で一置換されたチオフェン環又は3位にてフェニル基で一置換されたチオフェン環のいずれかである式(1−F)の化合物から選択される。
【0031】
これらの化合物は、以下の式(1−F1):
【化17】

[式中:
- R1'''は、チオフェン環の2位又は3位のいずれかにあり、メチル(R1'''=CH3)又はフェニル(R1'''=Ph)基から選択され、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−F1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する化合物及びそのジアステレオアイソマーである。
【0032】
好ましい式(1−F1)の化合物は、以下の式(91)、(92)、(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)を有する化合物である。
【化18】

【0033】
しかしながら、本発明の最も好ましい化合物は、R1が、3位にてフェニル環で一置換されたチオフェン環である式(1−F2)の化合物であり、以下の式(1−F2):
【化19】

[式中:
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−F2)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
に一致する化合物、特に以下の式(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)を有する化合物及びそれらのジアステレオアイソマーである。
【化20】

【0034】
本発明はまた、医薬として用いるための本発明の化合物及びそのエナンチオマー及びジアステレオアイソマーを提供する。
【0035】
本発明はさらに、細胞外マトリクスメタロプロテアーゼインヒビターとして用いるための本発明の化合物並びにそのエナンチオマー及びジアステレオアイソマーを提案する。
より具体的には、本発明は、細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ12(MMP−12)インヒビターとして用いるための式(91)、(92)、(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)の化合物、さらに具体的には、化合物(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)を提案する。
【0036】
本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオアイソマー及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提案する。
【0037】
最後に、本発明は、癌、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤を治療するための医薬として用いるための本発明の化合物並びにそのエナンチオマー及びジアステレオアイソマーを提案する。
【0038】
本発明は、以下の記載を読めば、より明確に理解され、それらのその他の特徴及び利点がより明確に理解される。
【0039】
本発明の化合物は、以下の一般式(1):
【化21】

[式中:
- nは1又は2であり、
- n=1であるとき、W及びXは、互いに独立して、O、N又はCであり、
- n=2であるとき、W及びXは、Cであり、
- R1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、3-アミノフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-カルボキシフェニル、3-クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル若しくは3-ヒドロキシメチルフェニル基、又は、2位及び/又は3位及び/又は4位にて、互いに独立して、メチル、フェニル若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基又は水素原子で置換されたチオフェン環から選択され、
- mは、1以上4以下の整数であり、そして
- m=1であるとき、R2は、カルボン酸基又は4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール基又はヒドロキシル基又はイソプロピル基又はメチル基であり、
- m=2であるとき、R2は、カルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- m=3であるとき、R2は、カルボン酸基であり、
- m=4であるとき、R2は、アミノ基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHであり、好ましくは、R4は、Hである]
を有する。
【0040】
より具体的には、R2が、m=1、2又は3のときにあり得るカルボン酸基、すなわち−COOH基であるとき、R2基は、mが2であるとき、(S)体又は(R)体にあり得る。
同様に、R3がグルタミン酸残基であるとき、この残基は、L又はD体にあり得る。
4基がカルボキシメチル基−CH2COOHであるとき、R4基を有する不斉炭素(C*)は、(S)体又は(R)体にあり得、好ましくは、(S)体にあり得る。
よって、上記の式(1)の化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の主題である。
【0041】
式(1)において、環Aの性質に依存して、様々なファミリーが定義される。
第1のファミリーにおいて、環Aは、イソオキサゾール環、すなわちWがOであり、XがNであり、n=1であり、mが1、2又は3である。
【0042】
第1のファミリーに属する化合物は、以下の式(1−A):
【化22】

[式中:
- R1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- mは、1以上3以下の整数であり、
- R2は、mが1又は3であるとき、カルボン酸基であるか、又はmが2であるとき、カルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−A)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【0043】
この第1のファミリーにおいては:
- m=1、2又は3であり、R2がCOOH基(カルボン酸)基であるとき、R2は、それに結合しているNH基及びC(=O)−R3基と、それぞれアスパラギン酸、グルタミン酸及びホモグルタミン酸残基を形成し、
- m=2であり、R2がカルボキサミド基であるとき、R2は、それに結合しているNH基及びC(=O)−R3基と、グルタミン残基を形成し、
- m=1であり、R2が4-ヒドロキシフェニル又は1H-イミダゾール又はヒドロキシル又はイソプロピル又はメチル基であるとき、R2は、それが結合しているNH基及びC(=O)−R3基と、それぞれチロシン、ヒスチジン、セリン、ロイシン又はアラニン残基を形成し、
- m=4であり、R2がアミノ基であるとき、R2は、それが結合しているNH基及びC(=O)−R3基と、リジン残基を形成する
ことに留意されたい。
【0044】
この第1のファミリーの好ましい化合物は、以下の式(3)〜(23)を有する化合物である。
【化23−1】

【0045】
【化23−2】

【0046】
これら化合物の阻害定数Kiは、Develら, 2006, J. Biol. Chem(7)に記載されるプロトコルに従って決定された。
得られたKi値を表Iに報告する。
化合物のKi値が低くなれば、選択される標的に対する該化合物の阻害能力はより高くなることが想起されるであろう。
【0047】
この第1のサブファミリーの化合物(3)は、置換ホスフィン基(R−PO2−CH2)を除去されているRXP470に相当する。
化合物(3)のKiとRXP470化合物のKiとを比較すると(表Iにも報告されている)、様々なMMPに対する化合物(3)の選択性は、RXP470化合物の選択性よりも低いことに留意すべきである。化合物(3)は、実際のところ、MMP2、3、10、12及び13のかなり強力なインヒビターである。
化合物(3)の阻害能力は、MMP−12に対して、かなり高いままであることにも留意されたい。この化合物(3)は、したがって、それらの化学的構造を最適化すれば、MMP−12の選択的インヒビターに近づけることが可能となる新しいファミリーの化合物に属する。
よって、驚くべきことに、RXP470化合物におけるホスフィン部分の除去により、並びに置換基R1、R2及びR3の性質及びそれらの様々なL又はD又は(S)又は(R)の立体配置を変化させることにより、MMP−12インヒビターが得られる。
【0048】
そしてさらに、このシリーズのある化合物は、3つのMMP、MMP−10、MMP−12及びMMP−13に対して相当な阻害力を有し、これらインヒビターを、これらMMPが過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造に用いることのできる活性成分とする。
【0049】
本発明の化合物の第2のファミリーは、環Aが、WがNであり、XがOであり、nが1に等しいイソオキサゾールヘテロ環である化合物である。
【0050】
これら化合物は、以下の式(1−B):
【化24】

[式中:
- n=1であり、
- Wは、Nであり、
- Xは、Oであり、
- R1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- mは、1以上3以下の整数であり、
- mが1又は3であるとき、R2はカルボン酸基であり、mが2であるとき、R2はカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−B)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する。
この第2のファミリーの化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の一部である。
【0051】
本発明の化合物のこの第2のファミリーの好ましい化合物は、以下の式(25)を有する化合物である。
【化25】

【0052】
以下の式(24)、(26)及び(27)を有する化合物もまた合成されている。
【化26】

【0053】
これら化合物では、式(25)の化合物のように、3位にてフェニル基で置換された5原子環である環Aにおけるヘテロ原子の性質及びその数が変化している。
これら化合物のKi値を決定し、表Iに報告している。
式(24)、(26)及び(27)の化合物は如何なる阻害活性も有しないが、第1のファミリーの化合物及び式(25)の化合物はMMPインヒビターであることが表Iから理解される。
これは、環Aの性質が、MMPに対する阻害力に一役買っていることを示す。
【0054】
したがって、環Aがベンゼン環であるその他の化合物を合成した。
よって、式(1)の化合物の第3のファミリーにおいて、環Aはベンゼン環である。すなわち、W及びXはCであり、n=2である。
さらに、これらの化合物において、m=2である。
【0055】
これら化合物は、以下の一般式(1−C):
【化27】

[式中:
- R1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン又は3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択され、
- m=2であり、
- R2は、カルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−C)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する。
これら化合物のジアステレオアイソマーもまた、本発明の一部である。
【0056】
この第3のファミリーの好ましい化合物は、以下の式(28)〜(39)を有する。
【化28】

【0057】
これら化合物のKi値を測定しており、表Iに報告している。
これら化合物のKi値から、ある場合において、阻害定数は、環Aがフェニル環であるときに改善されることに留意されたい。
【0058】
したがって、環Aが、それ自体任意に置換されていてもよいフェニル環である化合物を合成した。
本発明の式(1)の化合物の第4のサブファミリーは、ベンゼン環である環A、すなわちW及びXがCであり、n=2である環Aの存在、及びR1基が、それ自体任意に置換されていてもよいフェニル基であることによって特徴付けられる。
【0059】
これら化合物は、以下の一般式(1−D):
【化29】

[式中:
- R1は:
- 非置換フェニル基(R1'=H及びR1''=H)、又は
- 3位にてアミノ基(R1'=NH2、R1''=H)若しくはヒドロキシル基(R1'=OH、R1''=H)若しくはニトロ基(R1'=NO2、R1''=H)若しくはカルボキシル基(R1'=COOH、R1''=H)若しくは塩素原子(R1'=Cl、R1''=H)若しくはメトキシ基(R1'=OMe、R1''=H)若しくはヒドロキシメチル基(R1'=CH2OH、R1''=H)で一置換されたフェニル基、又は
- 3位及び5位にて塩素原子(R1'=Cl及びR1''=Cl)で二置換されたフェニル基のいずれかであり、
- m=2であり、
- R2は、カルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−D)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する。
これらの基のジアステレオアイソマーもまた、本発明の一部である。
これら化合物において、−CH2−CH2−R2基を有する不斉炭素(C*)は、(S)体である。
【0060】
この第4のファミリーの好ましい化合物は、以下の式(40)及び(42)〜(60)を有する。
【化30−1】

【0061】
【化30−2】

【0062】
これら化合物のKi値を測定しており、表Iに報告している。
これら化合物が、MMP−12に対して又はMMP2及び12に対して又はMMP3及び12に対して、改善された選択性を示すことが、表Iから理解される。
これら化合物は、したがって、これらMMPが過剰発現される疾患を治療するための医薬として有利に用いることができる。
【0063】
本発明の化合物の第5のファミリーは、環Aが、ビフェニル基で置換されたフェニル環であり、置換基R2、R3及びR4が変動可能である化合物のファミリーである。
【0064】
これら化合物は、以下の式(1−E):
【化31】

[式中:
- mは、1、2、3又は4であり、
- m=4であるとき、R2は、アミノ基であり、
- m=1又は2又は3であるとき、R2は、カルボン酸基であり、
- m=2であるとき、R2は、カルボキサミド基であり、
- m=1であるとき、R2は、4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール又はヒドロキシル又はイソプロピル又はメチルであり、
- R3は、L又はD体のグルタミン酸基、ホモグルタミン酸基、アスパラギン酸基、グルタミン基、アラニン基、リジン基、チロシン基、ヒスチジン基、セリン基又はロイシン基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2又はカルボキシメチルピペリジン基、カルボキシメチル-3-アミノフェニル基又はアミノ基であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−E)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する。
これら化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の一部である。
【0065】
このファミリーの好ましい化合物は、以下の式(61)〜(79)を有する化合物である。
【化32−1】

【0066】
【化32−2】

【0067】
表Iに報告されるこれら化合物のKi値によって示されるように、これら化合物は、MMP−12及びMMP−13の強力なインヒビターとして本質的に振舞う。このシリーズの化合物は、したがって、MMP−12及びMMP−13が過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造のための活性成分として適用される。
【0068】
しかしながら、第3のファミリー(1C)に属する化合物のKi値だけでなく、本発明の第4のファミリー(1D)及び第5のファミリー(1E)に属する化合物のKi値も調べると、MMP−12に対する該化合物の阻害力及び選択性が、環Aがフェニル環であるときだけでなく、該環がチオフェンヘテロ環で置換されているときにも改善されることに留意されたい。
【0069】
したがって、環Aがベンゼン環、すなわちW及びXがCであり、n=2であり、R1が非置換又は置換チオフェン環である式(1)の化合物を合成している。
【0070】
これら化合物は、以下の式(1−F):
【化33】

[式中:
- R1は:
- 非置換チオフェン環(R1'''=H)、又は
- 2位にてメチル(R1'''=CH3)、フェニル(R1'''=Ph)若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- 3位にてメチル(R1'''=CH3)若しくはフェニル(R1'''=Ph)基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- 4位にてメチル基(R1'''=CH3)で一置換されたチオフェン環のいずれかであり、
- m=1、2又は3であり、
- R2は、m=1であるとき、カルボン酸基若しくはイミダゾール基であるか、又はm=2であるとき、カルボン酸基若しくはカルボキサミド基であるか、又はm=3であるとき、カルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−F)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する。
これら化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の一部である。
【0071】
このファミリーの好ましい化合物は、以下の式(80)〜(107)を有する化合物である。
【化34−1】

【0072】
【化34−2】

【0073】
【化34−3】

【0074】
これら化合物の阻害定数を測定しており、表Iに報告している。
これら化合物は、MMP−12及びMMP−8に対して高い阻害力を有することが表Iから理解される。
よって、これら化合物は、MMP−12及びMMP−8が過剰発現される病的状態の治療用医薬の製造に有利に用いることができる。
【0075】
しかしながら、チオフェン環が2位又は3位のいずれかにてメチル(R1'''=CH3)又はフェニル(R1'''=Ph)基で置換されている式(1−F)を有する化合物は、中でも、MMP−12の最も強力かつ選択的なインヒビターであることに、表Iでは特に留意されたい。
【0076】
結果として、本発明の最も好ましい化合物は、以下の式(1−F1):
【化35】

[式中:
- R1'''は、チオフェン環の2位又は3位のいずれかにあり、メチル(R1'''=CH3)又はフェニル(R1'''=Ph)基から選択され、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−F1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する化合物である。
これら化合物のジアステレオアイソマーもまた、本発明の主題である。
【0077】
式(1−F1)の化合物のうち、以下の式(91)、(92)、(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)を有する化合物が好ましい。
【化36】

【0078】
しかしながら、これら式(1−F1)の化合物のうち、R1''' がチオフェン環の3位にあり、フェニル基(R1'''=Ph)である式(1−F1)を有する化合物が、MMP−12に対して、最も強力で最も選択的なインヒビターであることが表Iから理解される。
【0079】
これら化合物は、以下の式(1−F2):
【化37】

[式中:
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基は、アミノ基を介して式(1−F2)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有する。
【0080】
よって、かなり好ましい本発明の式1−F2の化合物は、以下の式(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)を有する。
【化38】

【0081】
【表1−1】

【0082】
【表1−2】

【0083】
【表1−3】

【0084】
【表1−4】

【0085】
【表1−5】

【0086】
【表1−6】

【0087】
【表1−7】

【0088】
【表1−8】

【0089】
この表I及び下記の表IIにおいて、「h」は、ヒトに相当する。全ての化合物は、したがって、ヒトMMPについて評価されている。
更に、式(3)、(14)、(40)、(61)、(80)、(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)のシュードペプチドは、その他の2つのMMPであるMMP−1h及びMMP−7hについても評価されている。
得られた結果を、下記の表II及び以後の表IVに示す。
【表2】

【0090】
表II及び表IVに報告される結果は、第一に、本発明の化合物が強力なMMPインヒビター、特に約1ナノモーラーのKi値を有するMMP−12インヒビターであること、及び第二に、式(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)及び(95の2)の化合物が、選択性係数F>100(F=Ki MMP−x/Ki MMP−12)を有するMMP−12に対して選択性の高い化合物であることを確認する。
【0091】
よって、本発明の化合物は、医薬として、又はMMPインヒビターとして、或いは1又はそれより多いMMPが過剰発現される疾患を治療するための医薬の製造に用いることができる。
より具体的には、式(61)〜(79)の本発明の化合物は、MMP−12及びMMP−13が過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造に用いることができ、式(80)〜(90)の化合物は、MMP−12及びMMP−8が過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造に用いることができる。
そしてさらに、式(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2)の化合物は、有利には、MMP−12インヒビターとして用いることができ、MMP−12が過剰発現される疾患、特に癌、慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような炎症性疾患、関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤を治療するための医薬の製造に用いることができる。
【0092】
本発明の別の主題は、標識を用いて、上記に定義された式(1)の化合物を標識化することにより得られる下記の式(2)の化合物に関する。式(2)の化合物は、以下の式:
【化39】

[式中、n、m、W、X、R1、R2、R3及びR4は、上記と同一の意味を有し、
- Lは、C1−C12アルキル鎖及びその炭素ベースの鎖が2〜12個の炭素原子を含むグリコールエーテルから選択されるスペーサーアームであり、
- TAGは標識であり、
3基は、スペーサーアームLに末端カルボキサミド基−C(=O)NH2を介して結合している]
に一致する。
【0093】
用語「標識」は、適切な手段によって検出できる任意の実体を意味することを意図し、本発明に関して使用される標識は、特に診断の実施に関して、興味ある生物学的分子を標識化するために生物学分野における当業者により用いられる標識に概ね相当する。
【0094】
本発明の標識の検出可能な物理的特性は、磁場のような電磁源に関する、例えば核磁気共鳴イメージングによる、又は集束可能な光照射に関する、例えば蛍光体を用いる蛍光イメージングによる、又は核放射線照射に関する、例えばアイソトープを用いる比反応性(specific reactivity)であり得る。
【0095】
本発明に関して用いられる蛍光体は、そのπ-π遷移が高い蛍光量子収量及びモル吸収係数によって特徴付けられる芳香族蛍光化合物であり得る。前記蛍光体は、ローダミン、フルオレセイン、ピロニン、クマリン、ベンゾフェノン、アントロン、フルオレノン、ピリジン、キノリン、アクリジン、ナフタレン、アントラセン、ナフタセン、ペンタセン、キサンテン及びそれらの誘導体から選択され得る。
【0096】
当業者に公知の様々なファミリーの標識及び関連する様々な検出手法は、ハンドブックAnti−Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 497〜522に記載される。より具体的には、Cytometry Part A 69A:863〜871 (2006)に引用される蛍光体及び文献Anal. Bioanal. Chem., 384:620〜630(2006)において言及されるナノ粒子についての参照がなされ得る。
【0097】
あるより一層好ましい実施態様によれば、TAG標識は、以下から選択され得る:
- 上記に定義される蛍光体(後者は以下の式のうちの1つに一致し得る):
【化40】

- フッ素18(18F)アイソトープを有する化合物、例えば:
【化41】

- 任意に2〜6個の窒素原子、好ましくは4個の窒素原子、及び任意に1〜6個のカルボキシレート基、好ましくは3個のカルボキシレート基を含み得る、テクネチウム99(99mTc)アイソトープを有するキレート剤、例えば:
【化42】

【0098】
- 任意に2〜6個の窒素原子、好ましくは4個の窒素原子、及び任意に1〜6個のカルボキシレート基、好ましくは3個のカルボキシレート基を含み得る、ガドリニウムGd(III)原子を有するキレート剤、例えば:
【化43】

- 国際出願WO2010/076654(この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)において定義されるもののような、以下の配列から選択されるペプチド標識:
a)Xa12345bc (配列番号1)、
[式中:
- Xa、Xb及びXcは、存在していてもよいし又は存在しなくてもよく、
- Xa又はXcは、存在するとき、少なくとも2つの天然又は非天然アミノ酸を含み、
- Xbは、存在するとき、ペプチド配列RRMQYNRR (配列番号2)を含み、少なくとも1つの残基は、置き換える元の残基中には存在する側鎖が存在しない天然又は非天然アミノ酸で置き換えられ、
- X1は、OH基をその側鎖に含む任意の天然又は非天然アミノ酸からなり、
- X2は、システインを除く任意のアミノ酸からなり、
- X3は、アルギニン、グリシン及びリジンから選択されるアミノ酸からなり、
- X4は、アラニン、グリシン、リジン及びアルギニンから選択される少なくとも1つのアミノ酸からなり、
- X5は、システインを除く任意のアミノ酸からなる];
b)グループa)に従って定義されるペプチド標識のレトロインベルソ型。
【0099】
TAG標識をMMP活性部位と相互作用する阻害的部分から分離するスペーサーアームLの性質は、用いられる固体支持体の最初の官能性付与に依存する。本発明のある好ましい実施態様によれば、式(2)の化合物のスペーサーアームLは、C1−C2アルキル鎖又はnが1から6の間であるポリエトキシ化された鎖−(CH2−CH2−O)n−である。
【0100】
よって、式(2)の化合物は、MMPを検出するための、より具体的にはMMP−12を検出するためのコントラスト剤として用いることができる。式(2)の化合物は、特に、アテロームプラークの非侵襲イメージングに用いることができる(F. A. Jaffer ら, Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 2009, (10))。
【0101】
TAG標識の性質に依存して、様々なイメージングの手法として、PET(ポジトロン断層法)、MRI(磁気共鳴イメージング)又はNIRF(近赤外蛍光イメージング)を挙げることができる。
【0102】
本発明をより明確に説明するために、その幾つかの実施態様を以下に記載する。
本発明の化合物は、以下に記載されるようにして合成した。
【0103】
方法及び材料
商業的に入手可能な全ての試薬及び溶媒は、さらなる精製をせずに、受け取ったままで用いた。
Synphase lanterns(登録商標)(ポリアミド、lanternシリーズD、Fmoc基で保護されたリンクアミド、8μmol/lantern又はポリアミド、lanternシリーズD、ヒドロキシメチルフェノキシ、8μmol/lantern)は、Mimotopes(Australia)により販売される。
【0104】
Fmoc基で保護された天然アミノ酸は、Novabiochemから入手する。
Fmoc基で保護されたホモグルタメートは、Bachemにより販売される。
Fmoc−3−アミノフェニル酢酸及び(S)−Fmoc−(3−カルボキシメチル)ピペリジンは、NeoMPS社により販売される。
【0105】
6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ClHOBt)は、Molekula社により販売される。
ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、トリフルオロ酢酸(TFA)及びトリイソプロピルシラン(TIS)は、Aldrich社により販売される。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)は、Fluka社により販売される。
【0106】
マイクロ波実験は、密封された10mlの反応チューブ中で又はSPSキットと共にオープンコンテナモード(open container mode)を用いてDiscoverタイプの装置(CEM μWave)で行った。
薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートは、Merck社により販売される、60F254シリカゲルでコーティングされた薄層のアルミニウムシートであった。
前駆体マロン酸ブロック(malonic blocks)は、シリカゲルSi60,40〜43μmでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。
【0107】
1H NMRスペクトルは、Bruker計器に250MHzで記録した。
ケミカルシフトは、内部標準としての溶媒を用いて、ppmで記録する(CDCl3: 7.26 ppm; MeOH d4 = 3.31 ppm; DMSO d6 = 2.50 ppm)。
データを以下に報告する:ケミカルシフト、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、br=ブロード、m マルチプレット)、積算及びカップリング定数(Hz)。
【0108】
13C NMRスペクトルは、NMR計器で125MHzにて、完全プロトンデカップリングを用いて記録した。
ケミカルシフトは、内部標準としての溶媒を用いて、ppmで記録する(CDCl3: 77.16 ppm; MeOH d4 = 49.00 ppm; DMSO d6= 39.52 ppm)。
光学密度(OD)測定は、Beckman DU640B分光光度計を用いて行った。
【0109】
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ESMS)は、ESI−QTRAP質量分析プラットフォーム(Applied Biosystems-MDS Sciex, University Pierre and Marie Curie (UPMC), Paris, France)に記録した。
高分解能質量スペクトル(HRMS)は、MALDI−TOF 4800質量分析装置(Applied Biosystems, Foster City, USA)の100〜700のm/z範囲のポジティブリフレクトロンモード(positive reflectron mode)を用いて記録した。
各スペクトルは、1000〜2000ショット(各スポット内の20の異なる位置及び50ショット/サブスペクトル)の結果であり、内部カリブレーションは、4−HCCA(シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸)マトリクスm/zを用いて行った。
【0110】
分析及び分取RP−HPLCによる分離を、1.8及び3mL.min-1の流速をそれぞれ有するAscentis Express分析用カラム(100x4.6mm, 10μ, 100Å)又はKromasil AIT C18半分取(semi-preparative)カラム(250x20mm, 10μ, 100Å)のいずれかを用いて、Thermo分離装置及びGilson装置でそれぞれ行った。
検出は、230nmで行った。
(A)90%水−10%アセトニトリル中の0.1%TFA、及び(B)90%アセトニトリル−10%水中の0.09%TFAからなる溶媒系を用いた。分析モード(analytical mode)(Ascentis Expressカラム)において得られた保持時間(tR)を、分として報告する。
【0111】
各々のシュードペプチドのアミノ酸組成を、標準条件下に測定した。各々のサンプルを真空下に蒸発させ、密封チューブ中で6Nの塩酸蒸気下にフェノール結晶の存在下で17時間110℃にて「PicoTag」システム(Waters Associates, Milford, MA)を用いて加水分解した。加水分解物を次いで100μlのMilliQ水に溶解させ、(最小200pmolの各アミノ酸を含む)この溶液90μlを、ニンヒドリン誘導体により「aminoTac JLC−500/V amino acids analyzer」装置(JEOL, Japan)で分析し、定量化する。濃度が既知のアミノ酸溶液の存在下における標準カリブレーションを各分析の前に行う。
【0112】
化合物(3)〜(107)を以下の概括的スキーム1に従って合成した。
【化44】

【0113】
前駆体マロン酸ブロックの合成:
前駆体マロン酸ブロックは、以下のスキーム2に従って合成する。
【化45】

【0114】
工程1:アルキル化工程
10mlのマイクロ波反応容器中で、トリカルボン酸メタンのトリエチルエステルのナトリウム誘導体(3.9mmol, 1eq)、アルキルハライドタイプの誘導体(4.3mmol, 1.1eq)及び無水DMF(5ml)を混合し、マイクロ波照射下に(300W)100℃にて5分間撹拌した。
反応の終了は、溶出剤混合物(シクロヘキサンCHX/酢酸エチルEtOAc:9/1)を用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)によって確認した。
反応混合物を次いで減圧下に蒸発させ、粗溶液を酢酸エチルEtOAc/水H2O(1/1:10ml/10ml)中で懸濁した。
水相を酢酸エチルEtOAc(2x10ml)で抽出した。
有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムNaClの飽和溶液(20ml)で洗浄し、最後に、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。
溶媒を次いで真空下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CHX/EtOAc)により精製し、トリエステル1a〜oを得た。
【0115】
トリエチルブト-3-イン-1,1,1-トリカルボキシレート1a
【化46】

【0116】
プロパルギルブロミド(Fluka 81831、トルエン中80%)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た(収率88%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, 9H, J = 7Hz); 2.05 (t, 1H, J = 2.75Hz); 3.01 (d, 2H, J = 2.75Hz); 4.29 (q, 6H, J = 7Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 14.00; 23.41; 62.70; 64.68; 70.88; 78.87; 165.90.
【0117】
トリエチル2-(4-ヨードフェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1b
【化47】

【0118】
4-ヨードベンジルブロミド(Aldrich 515604)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た(収率94%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 6.75Hz); 3.44 (s, 2H); 4.19 (q, 6H, J = 6.75Hz); 7.05 (d, 2H, J = 8Hz); 7.56 (d, 2H, J = 8Hz).
【0119】
トリエチル2-(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1c
【化48】

【0120】
3-クロロメチル-5-フェニルイソオキサゾール(Maybridge CC30524)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た(収率73%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.59 (s, 2H); 4.28 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.53 (s, 1H); 7.44 (m, 3H); 7.74 (m, 2H).
【0121】
トリエチル2-(2-フェニルチアゾール-4-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1d
【化49】

【0122】
4-(クロロメチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール(Maybridge CC18324)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た(収率58%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.70 (s, 2H); 4.24 (q, 6H, J = 7.25Hz);7.11 (s, 1H); 7.43 (m, 3H); 7.9 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3): δ 13.95; 14.03; 34.49; 62.31; 62.54; 65.73; 116.16; 126.51; 128.94; 129.91; 133.75; 152.20; 164.07; 166.75; 166.63.
[M+H]+ = 406.1, [M+Na]+ = 428.1.
【0123】
トリエチル2-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1e
【化50】

【0124】
3-クロロメチル-5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール(Maybridge, SEW02030)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た(収率55%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.72 (s, 2H); 4.29 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.5 (m, 3H); 8.02 (d, 2H, J = 8Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 13.94; 14.05; 29.59; 62.56; 62.75; 64.35; 124.33; 128.14; 129.13; 132.74; 164.08; 166.06; 167.77; 175.15.
[M+H]+ = 391.3; [M+Na]+ = 413.2.
【0125】
トリエチル2-(ビフェニル-4-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1f
【化51】

【0126】
96%の4-(ブロモメチル)-4-ビフェニル(Acros 368950050)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を薄黄色の油状物の形態で得た(収率91%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.56 (s, 2H); 4.28 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.29-7.58 (m, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ 13.99; 27.05; 38.46; 62.32; 66.89; 126.80; 127.15; 127.31; 128.86; 131.10; 134.80; 140.00; 141.00; 166.66.
【0127】
トリエチル2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1g
【化52】

【0128】
2-[4-(クロロメチル)フェニル]ピリミジン(Maybridge,CC56224)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を薄黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.59 (s, 2H); 4.19 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.17 (s, 1H, J = 4.75Hz); 7.40 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.32 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.78 (d, 2H, J = 4.75Hz).
【0129】
トリエチル2-(4-フェノキシフェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1h
【化53】

【0130】
1-(ブロモメチル)-4-フェノキシベンゼン(Maybridge CC53708)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を薄黄色の油状物の形態で得た(収率=36%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.49 (s, 2H); 4.20 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.88 (d, 2H, J = 8.5Hz); 6.97 (d, 2H, J = 8.5Hz); 7.08 (t, 1H, J = 7.25Hz); 7.29 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3): δ 13.99; 38.07; 62.27; 66.89; 118.36; 119.01; 123.34; 129.83; 130.40; 132.09; 156.44; 157.25; 166.62.
【0131】
トリエチル2-(4-(フェノキシメチル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1i
【化54】

1-(ブロモメチル)-4-(フェノキシメチル)ベンゼン(Maybridge CC63708)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 5.75Hz); 3.51 (s, 2H); 4.18 (q, 6H, J = 5.75Hz); 5.00 (s, 2H); 6.93 (m, 3H); 7.26 (m, 6H).
【0132】
トリエチル2-(4-(チオフェン-2-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1j
【化55】

【0133】
2-[4-(ブロモメチル)フェニル]チオフェン(Maybridge, CC12008)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7Hz); 3.51 (s, 2H); 4.31 (q, 6H, J = 7Hz); 7.05 (m, 1H); 7.27 (m, 4H); 7.50 (d, 2H, J = 8.25Hz).
【0134】
トリエチル2-(4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1k
【化56】

【0135】
1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1H-ピロール(Maybridge, CC25508)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.52 (s, 2H); 4.20 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.31 (m, 2H); 7.04 (m, 2H); 7.29 (m, 4H).
【0136】
トリエチル2-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1l
【化57】

【0137】
2-[4-(クロロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール(Maybridge, CC40224)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.54 (s, 2H); 4.19 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.33 (m, 4H); 7.83 (m, 2H).
【0138】
トリエチル2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1m
【化58】

【0139】
3-[4-(クロロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール(Maybridge, CC23824)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.51 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.19 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.49 (d, 1H, J = 2.25Hz); 7.28 (d, 2H, J = 8Hz); 7.65 (d, 2H, J = 8Hz); 7.99 (s, 1H).
【0140】
トリエチル2-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1n
【化59】

【0141】
4-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1,2,3-チアジアゾール(Maybridge, CC16408)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7Hz); 3.58 (s, 2H); 4.21 (q, 6H, J = 7Hz); 7.42 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.92 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.61 (s, 1H).
【0142】
トリエチル2-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート1o
【化60】

【0143】
3-[4-(ブロモメチル)フェニル]-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(Maybridge, CC34808)から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た(収率≧95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7Hz); 2.64 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 4.20 (q, 6H, J = 7Hz); 7.39 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.93 (d, 2H, J = 8.25Hz).
【0144】
工程2:けん化工程
トリエステル1a〜o(3.93mmol)を無水エタノール(10ml)に溶解させ、水酸化カリウム(23.58mmol, 6eq)を加えた。
溶液中の混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた。
粗生成物を1Mの塩酸HCl/EtOAc(1/1:10ml/10ml)中に採取した。
水相をNaClで飽和させ、EtOAc(2x10ml)で抽出した。
有機相を合わせ、飽和NaCl溶液(20ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。
蒸発後、粗製固体をDCM(1ml)によって粉砕し、次いで濾過し、マロン酸誘導体(malonic derivative)2a〜oを得た。
【0145】
2-(プロプ-2-イニル)マロン酸2a
【化61】

【0146】
トリエステル1aからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率86%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 2.33 (t, 1H, J = 2.75Hz); 2.69 (dt, 2H, J = 2.75Hz, J = 5.25Hz); 3.51 (t, 1H, J = 5.25Hz).
【0147】
2-(4-ヨードベンジル)マロン酸2b
【化62】

【0148】
トリエステル1bからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率78%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.10 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.61 (t, 1H, J = 7.75Hz). 7.04 (d, 2H, J = 8Hz); 7.61 (d, 2H, J = 8Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.20; 54.72; 92.45; 132.11; 138.60; 139.58; 172.33.
C10H9INaO4 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 342.9443; 測定 342.9430.
【0149】
2-((5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル)マロン酸2c
【化63】

【0150】
トリエステル1cをけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率53%)。
1H NMR (MeOH d4): 3.26 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 3.86 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 6.71 (s, 1H); 7.49 (m, 3H); 7.81 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 26.51; 51.66; 100.83; 126.73; 128.58; 130.19; 131.44; 163.40; 171.28; 171.97.
C13H12NO5 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 262.0715; 測定 262.0714.
【0151】
2-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)マロン酸2d
【化64】

【0152】
トリエステル1dからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率35%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.37 (d, 2H, J = 7.75 Hz); 3.93 (t, 1H, J = 7.75 Hz); 7.32 (s, 1H); 7.49 (m, 3H); 7.94 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 31.17; 52.76; 116.79; 127.47; 127.62; 130.20; 131.51; 131.66; 134.03; 154.62; 172.25.
C13H12NO4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 278.0496; 測定 278.0488.
【0153】
2-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)マロン酸2e
【化65】

【0154】
トリエステル1eからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率30%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.35 (d, 2H, J = 7.5Hz); 3.99 (t, 1H, J = 7.5Hz); 7.55-7.66 (m, 3H); 8.12 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 26.54; 125.21; 128.99; 129.03; 130.41; 134.19; 170.21; 171.62; 177.05.
C12H11N2O5 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 263.0668; 測定 263.0661.
【0155】
2-(ビフェニル-4-イルメチル)マロン酸2f
【化66】

【0156】
トリエステル1fからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率66%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.20 (d, 2H, J = 8Hz); 3.67 (t, 1H, J = 8Hz); 7.30-7.59 (m, 9H).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.50; 55.02; 127.85; 128.02; 128.20; 129.82; 130.38; 138.87; 140.81; 142.16; 172.50.
C16H14NaO4 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 293.0790; 測定 293.0797.
【0157】
2-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)マロン酸2g
【化67】

【0158】
トリエステル1gからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率59%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.22 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.69 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.33 (m, 3H); 8.28 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.79 (d, 2H, J = 4.75Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.60; 54.70; 120.62; 129.30; 130.22; 137.09; 142.97; 158.68; 165.60; 172.40.
C14H13N2O4 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 273.0875; 測定 273.0881.
【0159】
2-(4-フェノキシベンジル)マロン酸2h
【化68】

【0160】
トリエステル1hからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率78%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.14 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.62 (t, 1H, J = 7.75Hz); 6.74 (d, 2H, J = 8.5Hz); 6.95 (d, 2H, J = 8Hz); 7.08 (t, 1H, J = 7.25Hz); 7.23 (d, 2H, J = 8.5Hz); 7.33 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.05; 55.01; 119.65; 119.70; 124.23; 130.82; 131.32; 134.37; 134.70; 157.32; 158.80; 172.47.
C16H14NaO5 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 309.0739; 測定 309.0726.
【0161】
2-(4-(フェノキシメチル)ベンジル)マロン酸2i
【化69】

【0162】
トリエステル1iからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率73%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.16 (m, 2H); 3.63 (t, 1H, J = 8Hz); 5.03 (s 3H); 6.93 (m, 3H); 7.20-7.37 (m, 6H).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.48; 70.60; 115.84; 121.87; 128.77; 129.99; 130.44; 137.06; 139.39; 160.18; 172.51.
C17H16NaO5 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 323.0895; 測定 323.0903.
【0163】
2-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)マロン酸2j
【化70】

【0164】
トリエステル1jからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率68%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.16 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.65 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.06 (m, 1H); 7.26 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.33 (m, 2H); 7.54 (d, 2H, J = 8.25Hz).
13C NMR (MeOH d4): 34.06; 53.47; 122.55; 124.14; 125.34; 127.61; 129.06; 129.09; 132.76; 137.70; 143.80; 170.97.
C14H13O4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 277.0535; 測定 277.0538.
【0165】
2-(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)マロン酸2k
【化71】

【0166】
トリエステル1kからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率84%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.17 (d, 2H, J = 8Hz); 3.65 (t, 1H, J = 8Hz); 6.25 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 7.35 (m, 4H).
13C NMR (MeOH d4): 33.76; 53.56; 109.80; 109.84; 118.51; 119.53; 119.55; 129.70; 129.74; 135.53; 139.32; 170.94.
C14H14NO4 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 260.0923; 測定 260.0908.
【0167】
2-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)マロン酸2l
【化72】

【0168】
トリエステル1lからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率84%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.19 (d, 2H, J = 7.5Hz); 3.68 (t, 1H, J = 7.5Hz); 7.35 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.54 (d, 1H, J = 3.25Hz); 7.82 (m, 3H).
13C NMR (MeOH d4): 34.17; 53.25; 119.20; 126.33; 129.35; 131.46; 141.08; 142.81; 168.66; 170.83.
C13H12NO4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 278.0487; 測定 278.0483.
【0169】
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)マロン酸2m
【化73】

【0170】
トリエステル1mからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率94%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.16 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.64 (t, 1H, J = 7.75Hz); 3.88 (s, 3H); 6.55 (d, 1H, J = 2.25Hz); 7.26 (d, 2H, J = 8Hz); 7.54 (d, 1H, J = 2.25Hz); 7.65 (d, 2H, J = 8Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 34.17; 37.37; 53.53; 102.41; 125.26; 128.77; 128.80; 131.51; 132.07; 137.93; 151.37; 171.02.
C14H15N2O4 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 275.1032; 測定 275.1020.
【0171】
2-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル)マロン酸2n
【化74】

【0172】
トリエステル1nからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率70%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.23 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.71 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.40 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.99 (d, 2H, J = 8.25Hz); 9.14 (s, 1H).
13C NMR (MeOH d4): δ 34.18; 53.39; 126.99; 129.23; 129.33; 131.04; 139.85; 162.43; 170.92.
C12H11N2O4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 279.0440; 測定 279.0434.
【0173】
2-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)マロン酸2o
【化75】

【0174】
トリエステル1oからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た(収率89%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 2.64 (s, 3H); 3.22 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.69 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.40 (d, 2H, J = 8Hz); 7.94 (d, 2H, J = 8.25Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 10.62; 34.26; 53.22; 124.92; 126.90; 129.16; 142.07; 167.82; 170.79; 177.28.
C13H13N2O5 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 277.0824; 測定 277.0831.
【0175】
シュードペプチド25〜27、28〜29、31、32〜37、40〜52及び80〜90の合成
「リンクアミド」タイプのリンカーを有するSynphase lanternでのシュードペプチド25〜27、28〜29、31、32〜37、40〜50及び80〜88の合成:標準的なFmocストラテジを用いてペプチド配列を構築した。lanternをDCM中で15分間、事前に膨潤させた。Fmoc保護基をマイクロ波照射(3x3分, 60℃, 25W)下に、DMF(ジメチルホルムアミド)中の20%ピペリジンの存在下で脱保護する。lanternを洗浄(DMF/2x5分、次いでDCM/2x5分)し、アミノ酸を周囲温度にて5分間、事前に活性化(無水DMF中の10eqのFmoc−AA−OH, 10eqのCl−HOBt及び10eqのDIC)した後、lanternをカップリング溶液中に浸漬し、反応をマイクロ波照射(10分, 60℃, 25W)下に行った。このカップリングは、2回行った。このFmoc基の脱保護及びアミノ酸の組込みのサイクルは、シュードジペプチドを合成するために、2回繰り返される。最後に、前駆体マロン酸ブロック(2b〜2o)を以下の方法で組み込む:無水DMF中のDIC(5eq)及びCl−HOBt(5eq)の存在下においてマロン酸ブロックを5分間周囲温度で事前に活性化し、次いでカップリング溶液中にlanternを浸漬する。反応を次いでマイクロ波照射(10分, 60℃, 25W)下に行う。最後に、lanternを洗浄する(DMF/2x5分、次いでDCM/2x5分)。
【0176】
「ヒドロキシメチルフェノキシ」タイプのリンカーを組み込むSynphase lanternでのシュードペプチド51〜52及び89〜90の合成:Fmoc−3−アミノフェニル酢酸(10eq)又は(S)−Fmoc−(3−カルボキシメチル)ピペリジン(10eq)の非天然アミノ酸を、無水DCM/無水DMF (9/1)の溶液中のDIC(5eq)の存在下で、10分間周囲温度で事前に活性化する。DCM中で併行して膨張されたlanternを次いでカップリング溶液に浸漬する。DMAP(0.5eq)を加え、反応混合物を1時間周囲温度にて穏やかに撹拌する。lanternを次いで洗浄(DMF/2x5分、次いでDCM/2x5分)し、天然アミノ酸及び前駆体マロン酸ブロックを上記のようにして組み込む。
【0177】
1,3-双極付加環化反応並びにシュードペプチド3〜23及び24へのアクセス
上記のようなペプチド配列の構築及びマロン酸ブロック2aの組込みの後、1,3-双極付加環化反応を固体支持体で行った。
【0178】
シュードペプチド3〜23へのアクセス:イソオキサゾールユニットを、実験室で開発され、Makaritis A.ら (Makaritis A. ら 2003 Chem. Eur. J. (9)) により記載された方法に従って生成させる。前駆体オキシム(10eq)を無水DCMに溶解させ、2滴のピリジンを加える。NCS(10eq)を次いで周囲温度にて加え、10分間撹拌後、反応混合物を1時間45℃で熱する。冷却後、lanternを反応混合物中に浸漬させ、トリエチルアミン(20eq)を加える。12時間周囲温度にて穏やかに撹拌後、次いでこの操作を新しく調製された反応混合物を用いて繰り返す。最後に、lanternを洗浄する(DMF/2x5分及びDCM/2x5分)。
【0179】
シュードペプチド24へのアクセス:lanternをフェニルアジド(10eq)、THF中のヨウ化銅(I)の溶液(濃度が0.18Mであると推定される溶液からの理論上の2eq)及びトリエチルアミン(50eq)を含む反応混合物に浸漬させる。付加環化反応を次いで密封チューブ中でマイクロ波照射(80℃、10分、300W)下に行う。最後に、lanternを洗浄する(DMF/2x5分及びDCM/2x5分)。
【0180】
固体支持体でのSuzuki反応又はSonogashira反応、シュードペプチド38〜39、53〜79、91〜107及び30へのアクセス
上記のペプチド配列の構築及びマロン酸ブロック2bの組込み後、パラジウムを用いる固体支持体でのカップリング反応を以下のようにして行う。
【0181】
Suzuki反応:lanternを、ホウ酸又はピナコールエステルタイプの前駆体(10eq, 予め脱気されたDMF中0.2M)、炭酸カリウム(10eq, MilliQ水中0.16M)及びPd(PPh34(1eq, 予め脱気されたDMF中0.08M)を含む反応混合物中に浸漬させる。カップリング反応を、次いで密封チューブ中でマイクロ波照射(80℃、5分、300W)下に行う。最後に、lanternを洗浄する(DMF/2x5分及びDCM/2x5分)。
【0182】
Sonogashira反応:lanternを、フェニルアセチレン(10eq, 予め脱気されたDMF中0.2M)、Pd(PPh34(1eq, 予め脱気されたDMF中0.08M)及びDMF/DIEA(1/1)溶液中のヨウ化銅(1eq)を含む反応混合物中に浸漬させる。カップリング反応を、次いでマイクロ波照射(80℃、30分、300W)下に密封チューブ中で行う。最後に、lanternを洗浄する(DMF/2x5分及びDCM/2x5分)。
【0183】
シュードペプチドの固体支持体からの切断、精製、特徴決定、梱包及び保管
上記のようにして合成された各々のシュードペプチドを、次いでその支持体から以下のようにして切断する。lanternを切断用溶液(TFA/TIS/H2O:95/2.5/2.5)中に浸漬させる。1時間周囲温度にて撹拌後、lanternを新たな切断用溶液(TFA/DCM:1/1)に移し、30分間周囲温度にて撹拌する。2つの切断用溶液を次いで合わせ、減圧下に蒸発させ、反応粗生成物を、溶液(A/B:1/1、A:90%MilliQ水/10%アセトニトリル中0.1%のTFA及びB:90%アセトニトリル/10%MilliQ水中0.09%のTFA)中に採取する。各々のシュードペプチドを次いでKromasil AIT C18半分取カラム(250x20mm、流速=3ml.min-1、230nmでUV検出)での逆相HPLCにより、以下の線形勾配:0〜40分:0〜100%のB、A:90%MilliQ水/10%アセトニトリル中0.1%のTFA及びB:90%アセトニトリル/10%MilliQ水中0.09%のTFAを用いて精製する。凍結-乾燥後、各々のシュードペプチドを、無水エタノール/MilliQ水:1/1の溶液中に採取する。溶液を1MのNaHCO3溶液で中性化(pH=7〜8)する。 各々の溶液の濃度をアミノ酸組成の分析により測定する。シュードペプチドを含む全ての溶液を+4℃の冷蔵庫に保管する。各々のシュードペプチドについての分析データを以下の表IIIにまとめる。
【0184】
【表3−1】

【0185】
【表3−2】

【0186】
【表3−3】

【0187】
【表3−4】

【0188】
【表3−5】

【0189】
【表3−6】

【0190】
【表3−7】

【0191】
【表3−8】

【0192】
【表3−9】

【0193】
【表3−10】

【0194】
【表3−11】

【0195】
【表3−12】

【0196】
【表3−13】

【0197】
【表3−14】

【0198】
【表3−15】

【0199】
【表3−16】

【0200】
【表3−17】

【0201】
【表3−18】

【0202】
【表3−19】

【0203】
【表3−20】

【0204】
【表3−21】

【0205】
【表3−22】

【0206】
カルボキシメチル基−CH2COOH をR4に有する化合物(95の2)の合成:
【化76】

【0207】
カルボキシメチル基をR4に有する化合物(95の2)を、上記の化合物(3)〜(107)のものと同じプロトコルに従って合成し、固体支持体に組み込まれたマロン酸ブロックの性質だけを改変した。事実、この場合において、このことは、二官能化されたマロン酸ブロックの組み込みの問題であり、マロン酸ブロックは以下の概括的な合成スキームに従う4工程で得られる。
【化77】

Rは、上記と同一の意味を有する。
【0208】
アルキル化工程1は、単官能化されたマロン酸ブロックの合成について上記された工程に従って合成される。
工程A:部分的けん化工程
トリエステル1(3.93mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解させ、ナトリウムエタノレート(sodium ethanolate)(4.71mmol, 1.2eq)を周囲温度にて滴下により加えた。反応の完了を、溶出剤混合物(シクロヘキサンCHX/酢酸エチルEtOAc:9/1)を用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)により確認した。
【0209】
反応混合物を、次いで酢酸エチルEtOAc/1M HCl水(1/1:10ml/10ml)の溶液に注いだ。水相を酢酸エチルEtOAc(2x10ml)で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムNaClの飽和溶液(20ml)で洗浄し、最後に無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を次いで真空下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CHX/EtOAc)により精製し、ジエステル1Aを得た。
【0210】
ジエチル2-(4-ヨードベンジル)マロナート1Ab
【化78】

【0211】
トリエステル1bから部分的けん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を無色の油状物の形態で得た(収率82%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 6H, J=6.75Hz); 3.15 (d, 2H, J=8Hz); 3.59 (t, 1H, J=8Hz)4.16 (q, 4H, J=6.75Hz); 6.96 (d, 2H, J=8.25Hz); 7.59 (d, 2H, J=8.25Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 14.16; 34.25; 53.69; 61.76; 92.25; 131.07; 137.68; 137.70; 168.76.
【0212】
工程B:アルキル化工程
ジエステル1B(3.93mmol)を、不活性な雰囲気下に無水テトラヒドロフラン(10ml)に溶解させた。反応混合物を、次いで0℃に冷却し、水素化ナトリウム(4.32mmol, 1.1eq)を加えた。10分間0℃にて撹拌後、tert-ブチル2-ブロモアセテート(5.89mmol, 1.5eq)を加え、反応混合物を周囲温度にて撹拌した。反応の完了を、溶出剤混合物(シクロヘキサンCHX/酢酸エチルEtOAc:9/1)を用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)により確認した。反応混合物を採取し、次いで水/EtOAc (1/1:10ml/10ml)に注いだ。水相を酢酸エチルEtOAc(2x10ml)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液(20ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。蒸発後、粗製固体をDCM(1ml)から粉砕し、次いで濾過し、誘導体1Bを得た。
【0213】
1-tert-ブチル2,2-ジエチル-3-(4-ヨードフェニル)プロパン-1,2,2-トリカルボキシレート1Bb
【化79】

【0214】
ジエステル1Abからアルキル化プロトコル(工程B)に従って製造し、題目の化合物を無色の油状物の形態で得た(収率95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 6H, J = 6.75Hz); 1.46 (s, 9H), 2.75 (s, 2H); 3.31 (s, 2H)4.19 (q, 4H, J = 6.75Hz); 6.85 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.58 (d, 2H, J = 8.25Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 13.97; 27.98; 37.62; 37.81, 56.42; 61.70; 81.39; 92.70; 132.09; 135.60; 137.41; 169.63; 169.76.
【0215】
2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-2-(4-ヨードベンジル)マロン酸2bの2
【化80】

【0216】
化合物1Bbからけん化プロトコル(工程2)に従って合成し、題目の化合物をオフホワイト色の固体の形態で得た(収率65%)。
1H NMR (MeOH d4): δ 1.38 (s, 9H), 2.94 (s, 2H); 3.12 (s, 2H). 6.85 (d, 2H, J = 8Hz); 7.56 (d, 2H, J = 8Hz).
C16H20INO6 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 435.0299; 測定 435.0310.
【0217】
けん化工程2は、単官能化されたマロン酸ブロックの合成について上記の手順に従って行った。
このようにして合成された二官能化されたマロン酸ブロックを次いで固体支持体に組み込み、得られたシュードペプチドを、上記のような1,3-双極付加環化反応又はパラジウムを用いるカップリング反応(Suzuki若しくはSonogashira反応)によって改変する。
【0218】
化合物(95の2)に関する分析データは、上記の表IIIに表す。
化合物(95の2)を次いでヒトMMPについて評価し、化合物(95)と比較した。結果を以下の表IVに表す。
【0219】
【表4】

【0220】
4がカルボキシメチル基−CH2COOHであるとき、得られる化合物(式95の2)のMMP−12に対する親和性は、式95の化合物と比較して、6倍(1.92nMから0.3nMに)改善されることが観察される。MMPファミリーのその他のメンバーに対する選択性係数に関して、それらは維持されるか又は改善されるかのいずれかであった。MMP−14に対する選択性だけが、化合物(95)と比較してわずかに減少している。
【0221】
MMPについてのシュードペプチドの評価:
様々なMMPについての阻害試験及び阻害定数(Ki)の評価を、Develら(Devel ら. 2006 J. Biol. Chem. (7))に記載されるようにして行った。
得られた結果を表I、II及びIVに報告する。
【0222】
マウスにおける式(1)の化合物の血中安定性及び血漿濃度の評価:
式(40)及び(91)の化合物についての実験により、これら化合物の30分間にわたる注射後のマウスにおける血中安定性及び血漿濃度を評価することが可能となった。
【0223】
安定性試験:
マウス血中において24時間後、LC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析法による)分析後、及びMS/MS質量分析のフラグメンテーションによる同一性確認後に、50fmol(t=0において10nMの初期溶液について5nMの溶液)の化合物(40)をインタクトな形態で検出する。化合物(40)から生じる副生成物は、検出されなかった。開始物質の50%の消失は、エッペンドルフ壁との化合物の非特異的結合の現象に帰することができる。化合物のこの50%の消失はまた、PBS緩衝溶液中10nMの溶液又は1μMのBSA(ウシ血清アルブミン)溶液について24時間後において観察されたことに留意すべきである。
【0224】
血漿濃度の測定:
5匹のマウスへの10mg/kg(即ち0.2mg/50l、即ちPBS緩衝溶液中の8mM)の化合物(91)の溶液の30分間にわたる注入及び5分後の採血後に、血液を抽出し、化合物(91)について1μMの平均血漿濃度をMMP−8に対する阻害試験によって測定した。化合物(91)の厳密な同一性を、さらに、LC−MS分析及びMS/MSフラグメンテーションにより確認した。
【0225】
TAG標識を有する式(2)の化合物の合成:
標識された式(2)の化合物は、以下のスキーム3に従って合成することができる。
【化81】

【0226】
一般式(1)の化合物は、上記のスキーム3に表される様々な合成経路に従ってC末端の位置において標識され得る。ペプチド配列の固体支持体での構築後、マロン酸ブロックを組み込み、次いで環Aが、1,3-双極付加環化により形成されるか、又は上記のようなパラジウムを用いるカップリング(Suziki反応又はSonogashira反応)により官能性を付与される。次いで、固体支持体を切断せずにオルソゴナル脱保護(orthogonal deprotection)が行われ得る。このようにして遊離されたアミンを:a)活性化されたエステルと反応させ得るか(経路A)、又はb)異なる経路(経路B)に従って、事前に改変し、新たな化学基に変換させることによってTAGを導入することができる。
【0227】
TAG標識の性質に従って用いられる様々な合成経路及びイメージング技術を下記の表Vにまとめる。
【表5】

【0228】
Alexa Fluor(登録商標)タイプ(式(108))の蛍光TAG標識を有する式(2)の化合物を上記のスキーム3に従って合成した。
【化82】

【0229】
ペプチド配列の構築、マロン酸ブロック2bの固体支持体への導入及び上記の条件下でのパラジウムを用いるカップリングの後、一級アミンをDCM/TFE:1/1(0.6M, 2x30分)中のHOBtの溶液の存在下に脱保護する。この樹脂を次いでDMFで2回洗浄(5分間)し、DCMで2回洗浄(5分間)する。無水DMF中でスクシンイミジルエステル型(1.1eq, Invitrogen, ref:A20100)に活性化されたAlexa Fluor(登録商標)488カルボン酸の溶液を加え、反応混合物を次いで一晩周囲温度にて暗中で撹拌する。樹脂を次いでDMFで2回洗浄(5分間)し、DCMで2回洗浄(5分間)する。シュードペプチドをこのようにして支持体から切断し、次いで上記のようにして精製する。式(108)の化合物についての分析データを以下の表VIに要約する。
【表6】

【0230】
化合物(108)を次いでヒトMMPについて評価し、化合物(95)と比較した。結果を以下の表VIIに表す。
【表7】

【0231】
スペーサー及び蛍光基の導入は、式(95)の化合物と比較して、式(108)の化合物のMMP−12に対する親和性の非常に大きな改変は引き起こさない(Ki=15nM vs Ki=1.92nM)。さらに、式(108)の化合物は、MMP−12に対して非常に選択的であることを証明する。


参照文献

(1) Brinckerhoff CE, Matrisian LM. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002 Mar;3(3):207-14.

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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式(1):
【化1】

[式中:
- nは1又は2であり、
- n=1であるとき、W及びXは、互いに独立して、O、N又はCであり、
- n=2であるとき、W及びXは、Cであり、
- R1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、3-アミノフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-カルボキシフェニル、3'-クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル又は3-ヒドロキシメチルフェニル基、又は2位及び/又は3位及び/又は4位及び/又は5位にて、互いに独立して、メチル、フェニル若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基又は水素原子で置換されたチオフェン環から選択され、
- mは、1以上4以下の整数であり、
- m=4であるとき、R2は、アミン基であり、
- m=1又は2又は3であるとき、R2は、カルボン酸基であり、
- m=1又は2であるとき、R2は、カルボキサミド基であり、
- m=1であるとき、R2は、4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール基又はヒドロキシル基又はイソプロピル基又はメチル基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項2】
式(1)において:
- WはOであり、XはNであり、n=1であり、イソオキサゾール環である環Aを形成している
ことを特徴とし、以下の式(1−A):
【化2】

[式中:
- R1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- mは、1以上3以下の整数であり、
- mが1又は3であるとき、R2はカルボン酸基であり、mが2であるとき、R2はカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1−A)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項3】
以下の式(3)〜(23):
【化3−1】

【化3−2】

を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
式(1)において:
- n=1であり、
- WはNであり、
- XはOであり、
- R1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- mは、1以上3以下の整数であり、
- mが1又は3であるとき、R2はカルボン酸基であり、mが2であるとき、R2はカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである
ことを特徴とし、以下の式(1−B):
【化4】

を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項5】
以下の式(25):
【化5】

を有することを特徴とする請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
式1において:
- W及びXはCであり、n=2であり、したがってベンゼン環である環Aを形成している
ことを特徴とし、以下の式(1−C):
【化6】

[式中:
- R1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン及び3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択され、
- m=2であり、
- R2は、カルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1−C)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物及びそのジアステレオアイソマー。
【請求項7】
以下の式(28)〜(39):
【化7】

を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
式(1)において:
- W及びXはCであり、n=2であり、したがってベンゼン環である環Aを形成している
ことを特徴とし、以下の式(1−D):
【化8】

[式中:
- R1は:
- 非置換フェニル基(R1'=H及びR1''=H)、又は
- 3位にてアミノ基(R1'=NH2、R1''=H)又はヒドロキシル基(R1'=OH、R1''=H)又はニトロ基(R1'=NO2、R1''=H)又はカルボキシル基(R1'=COOH、R1''=H)又は塩素原子(R1'=Cl、R1''=H)又はメトキシ基(R1'=OMe、R1''=H)又はヒドロキシメチル基(R1'=CH2OH、R1''=H)で一置換されたフェニル基、又は
- 3位及び5位にて塩素原子(R1'=Cl及びR1''=Cl)で二置換されたフェニル基のいずれかであり、
- m=2であり、
- R2は、カルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1−D)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物及びそのジアステレオアイソマー。
【請求項9】
以下の式(40)及び(42)〜(60):
【化9−1】

【化9−2】

を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
式(1)において:
- W及びXはCであり、n=2であり、したがってベンゼン環である環Aを形成しており、R1はビフェニル基である
ことを特徴とし、以下の式(1−E):
【化10】

[式中:
- mは1、2、3又は4であり、
- m=4であるとき、R2はアミノ基であり、
- m=1又は2又は3であるとき、R2はカルボン酸基であり、
- m=2であるとき、R2はカルボキサミド基であり、
- m=1であるとき、R2は4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール又はヒドロキシル又はイソプロピル又はメチルであり、
- R3は、L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2又はカルボキシメチルピペリジン基、カルボキシメチル-3-アミノフェニル基又はアミノ基であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1−E)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項11】
以下の式(61)〜(79):
【化11−1】

【化11−2】

を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
式(1)において:
- W及びXがCであり、n=2であり、ベンゼン環である環Aを形成しており、
- R1が、基R1'''で置換されたチオフェン環である
ことを特徴とし、以下の式(1−F):
【化12】

[式中:
- R1は、非置換チオフェン環(R1'''=H)或いは2位にてメチル(R1'''=CH3)若しくはフェニル(R1'''=Ph)若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基、又は3位にてメチル(R1'''=CH3)若しくはフェニル(R1'''=Ph)基から選択される基、又は4位にてメチル基(R1'''=CH3)のいずれかで一置換されたチオフェン環であり、
- m=1、2又は3であり、
- R2は、m=1であるときカルボン酸基又はイミダゾール基であり、m=2であるときカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、m=3であるときカルボン酸基であり、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1−F)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項13】
以下の式(80)〜(107):
【化13−1】

【化13−2】

【化13−3】

を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
以下の式(1−F1):
【化14】

[式中:
- R1'''は、チオフェン環の2位又は3位のいずれかにあり、メチル(R1'''=CH3)又はフェニル(R1'''=Ph)基から選択され、
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1−F1)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする請求項12又は13に記載の化合物及びそのジアステレオアイソマー。
【請求項15】
以下の式(91)、(92)、(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2):
【化15】

を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
式(1−F1)において:
- R1'''は、チオフェン環の3位にあるフェニル基(R1'''=Ph)である
ことを特徴とし、以下の式(1−F2):
【化16】

[式中:
- R3は、アミノ基;カルボキシメチルピペリジン基;カルボキシメチル-3-アミノフェニル基;L又はD体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−C(=O)NH2であり得、前記R3基はアミノ基を介して式(1−F2)のカルボニル基に結合しており、
- R4は、H又はカルボキシメチル基−CH2COOHである]
を有することを特徴とする請求項14又は15に記載の化合物。
【請求項17】
以下の式(95)、(97)、(99)、(101)、(103)、(105)、(106)及び(95の2):
【化17】

を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
4がHであることを特徴とする請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
医薬として使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
細胞外マトリクスメタロプロテアーゼインヒビターとして使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ12、MMP−12インヒビターとして使用するための請求項15〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
少なくとも1つの請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項23】
癌、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤を治療するための医薬として使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
下記の式(2):
【化18】

[式中:
- Lは、C1−C12アルキル鎖及び炭素ベースの鎖が2〜12個の炭素原子を含むグリコールエーテルから選択されるスペーサーアームであり、
- TAGは標識であり、
3基は、末端カルボキサミド基−C(=O)NH2を介してスペーサーアームLに結合している]
の化合物。
【請求項25】
細胞外マトリクスメタロプロテアーゼを検出するための、好ましくはマクロファージエラスターゼ又はMMP−12を検出するためのコントラスト剤として使用するための請求項24に記載の化合物。

【公表番号】特表2013−503142(P2013−503142A)
【公表日】平成25年1月31日(2013.1.31)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−526092(P2012−526092)
【出願日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【国際出願番号】PCT/FR2010/000581
【国際公開番号】WO2011/023864
【国際公開日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【出願人】(510120333)
【氏名又は名称原語表記】COMMISSARIAT A L’ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES
【住所又は居所原語表記】25, rue Leblanc, Batiment  Le Ponant D , 75015 PARIS, France
【Fターム(参考)】