ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭを用いる糖尿病の診断およびリスク層化
【課題】糖尿病（特に、糖尿病後遺症）のインビトロ診断および／またはリスク層化のための方法及び当該方法を実施するための診断デバイスまたはキットを提供する。
【解決手段】中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそのマーカーの決定が、調査される患者に対して実施される。調査される患者において、決定が、炎症性マーカー、血管マーカー、および／または糖尿病マーカー／因子の群から選択される少なくとも１つのさらなるマーカーでさらに実施される。
【解決手段】中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそのマーカーの決定が、調査される患者に対して実施される。調査される患者において、決定が、炎症性マーカー、血管マーカー、および／または糖尿病マーカー／因子の群から選択される少なくとも１つのさらなるマーカーでさらに実施される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、特に糖尿病後遺症の診断および／またはリスク層化のための方法に関し、ここで、中央領域プロアドレノメデュリン中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそのマーカーの決定が、調査される患者に対して実施される。さらに、本発明は、この方法を実施するための診断デバイスおよびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の診断は、アドレノメデュリンについて公知である（非特許文献１および非特許文献２）。しかし、アドレノメデュリンの安定性の欠如、および血漿中のその短い寿命のため（非特許文献３）、信頼性ある診断が行われることができないことが欠点である。しかし、糖尿病の信頼性ある診断を呈示する必要性、または特に、さらなる臨床決定に関し、そして特に糖尿病もしくは糖尿病後遺症の重篤の程度に関する（リスク）層化を行うための必要性がある。
【０００３】
さらに、診断におけるプロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）決定は、先行技術の状態（特許文献１）に、特に敗血症の調査に関して記載されている（特許文献２）。さらに、プロアドレノメデュリンの別のフラグメント−すなわち、中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２、また配列番号１（図１）中のプレプロＡＤＭのアミノ酸４５〜９２、が、診断目的のために特許文献３に開示されている。しかし、糖尿病の診断のために中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ:配列番号２)の適合性は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第０６２２４５８号明細書
【特許文献２】欧州特許第１１２１６００号明細書
【特許文献３】欧州特許第１４８８２０９号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇａｒｃｉａ−Ｕｎｚｕｅｔａ ＭＴ，Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｃ，Ｐｅｓｑｕｅｒａ Ｃ，Ｂｅｒｒａｚｕｅｔａ ＪＲ，Ａｍａｄｏ ＪＡ．Ｐｌａｓｍａ アドレノメデュリン ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２１：９９９−１００３，１９９８
【非特許文献２】Ｔｕｒｋ ＨＭ，Ｂｕｙｕｋｂｅｒｂｅｒ Ｓ，Ｓｅｖｉｎｃ Ａ，Ａｋ Ｇ，Ａｔｅｓ Ｍ，Ｓａｒｉ Ｒ，Ｓａｖｌｉ Ｈ，Ｃｉｇｌｉ Ａ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｌａｓｍａ アドレノメデュリン ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２３：８６４−７，２０００
【非特許文献３】Ｌｅｗｉｓ ＬＫ，Ｓｍｉｔｈ ＭＷ，Ｙａｎｄｌｅ ＴＧ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＡＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＭＧ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ（１−５２） ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｂｙ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ， ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．４４：５７１−７，１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
糖尿病、特に糖尿病後遺症の診断および／またはリスク層化のための改良された方法を利用可能にすることが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この課題は、糖尿病のインビトロ診断および／またはリスク層化のための方法により達成され、ここで、中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそのマーカーの決定が、調査される患者に対して実施される（本明細書では以後、本発明による方法と称される）。
【０００８】
用語「リスク層化」は、本発明によれば、糖尿病の経過を可能な限り有利にする目的とともに、糖尿病（後遺症）の集約的診断および治療／処置の目的のための、糖尿病、特により悪い予後とともに糖尿病後遺症を有する患者を見出す工程を包含する。
【０００９】
この理由のため、信頼性ある診断および／またはリスク層化は、本発明による方法により行われ得ることが特に有利である。本発明による方法は、特に、糖尿病後遺症のより迅速な診断に至る臨床決定を可能にする。このような臨床決定はまた、糖尿病の処置または治療のための薬物適用を用いるさらなる処置を含む。
【００１０】
本発明による方法の別の好ましい実施形態では、診断および／またはリスク層化は、予後のため、予防のため、初期検出および鑑別診断による検出のため、重篤の程度の評価のため、および治療の随伴物としての糖尿病の経過の評価のために行われる。
【００１１】
本発明による方法の別の好ましい実施形態では、体液、特に血液、必要に応じて全血、血清、または利用可能な血漿のサンプルが、調査されるべき患者から採られ、そして診断はインビトロ／エクスビボ、すなわち、ヒトまたは動物身体の外側で行われる。診断および／またはリスク層化は、少なくとも１つの患者サンプルにおける、マーカーである中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメントの決定、および対照と比較したとき、存在するその量、または量における変化の決定の基礎に基づき行われ得る。
【００１２】
本発明の範囲内で、用語「糖尿病」、特にＩＩ型糖尿病（インシュリン抵抗性）は、膵臓中のランゲルハンス島のβ細胞におてけるインシュリンの産生が邪魔されるか、またはシンシュリンは存在するが、その標的位置である細胞膜で正確に作用できない、慢性の糖尿病を意味することが理解される。この邪魔されたインシュリンの産生および影響の結果は、高められた血糖値（高血糖症）である。糖尿病プロフィールでは、鑑別が前糖尿病間でなされ、そこでは、実験室化学によって検出され得る「邪魔されたグルコース負荷」は、終期ステージ、そして実際の明らかな糖尿病においてのみ起こる。インシュリン抵抗性は、前糖尿病の病気相の初期に起こる。ほぼ同時に、高リポ蛋白血症および心臓血管系の高血圧可能傷害とともに、内皮機能障害が既に発症する。このリスクの群れの結果は、さらに、血管壁における動脈硬化変化である（微小血管障害および大血管障害）、ならびに微小循環問題の結果としての血管合併症である。その他の後遺症および同時の病気は、盲目までに至る糖尿病性網膜症、ならびに腎臓機能不全に至る腎症、神経障害、糖尿病脚症候群、および心臓血管合併症である。
【００１３】
この理由のため、本発明は、ＩＩ型糖尿病、ならびにその後遺症および同時の病気、特に内皮機能障害、高リポ蛋白血症、心臓血管系の高血圧調節障害、糖尿病性網膜症、腎症、腎機能不全、糖尿病脚症候群、および心臓血管合併症の診断および／またはリスク層化に関する。
【００１４】
すべての前述の適応症は、さらに、例えば、Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ、Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、２００４に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、プレプロＡＤＭの配列番号１をその関連部分配列とともに示す。
【図２】図２は、ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭの配列番号２を示す。
【図３】図３は、健常試験被験体、邪魔されたグルコース負荷を有する患者、後期合併症（ＳＫ）（同義語：後遺症）のないＩＩ型糖尿病を有する患者（ＤＭ ＩＩ）、および後期合併症（ＳＫ）（同義語：後遺症）をもつＤＭ ＩＩを有する患者におけるＭＲ−ｐｒｏＡＤＭを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の範囲内では、「中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)」は、プロプロアドレノメデュリンの配列番号１（図１）を有する４５〜９２のアミノ酸配列（４５位はＧｌｕであり、９２位はＶａｌ）（Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｋ，Ｓａｋａｔａ Ｊ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，Ｋｏｊｉｍａ Ｍ，Ｍａｔｓｕｏ Ｈ，Ｅｔｏ Ｔ．Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９９３：１９４：７２０〜７２５）、および／または配列番号２（図２）を揺するアミノ酸配列１〜４８を有するヒトタンパク質またはポリペプチドであることが理解される。プロアドレノメデュリンのこのフラグメントは、「中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）」（欧州特許第ＥＰ１４８８２０９Ｂ１号明細書）と呼ばれ、そして大きな血漿安定性を示し、これは、特に有利である。
【００１７】
さらに、本発明による「中央領域プロアドレノメデュリン」は、糖化、脂質化、または誘導体化のような改変を示し得る。
別の実施形態では、中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）の決定はさらに、その他のマーカーを用いて行われ得、ここでは、この中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）は、マーカー組み合わせ（パネル、クラスター）中に含まれ、特に糖尿病を既に示すようなものが好ましい。別の特定の実施形態では、これはまた、糖尿病をともなう心臓血管系の内皮機能障害を示し得る血管マーカーであり得る。
【００１８】
この理由のため、本発明は、本発明による方法の実施形態に関し、ここで、上記決定はさらに、調査されるべき患者における炎症性マーカー、血管マーカーの群から選択される少なくとも１つのさらなるマーカーとともに実施される。
【００１９】
本発明によれば、上記炎症性マーカーは、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦ−αのようなサイトカイン、例えばＩＬ−６、インターロイキン−１β、プロカルシトニン（１−１１６、３−１１６）、アンギオテンシンＩＩ、エンドセリン−１のようなインターロイキン、およびＶＣＡＭまたはＩＣＡＭのような接着分子の群の少なくとも１つのマーカーから選択され得、そして上記血管マーカーは、クレアチンキナーゼ、骨髄ペルオキシダーゼ、ミオグロビン、ナトリウム排泄増加タンパク質、特にＡＮＰ（またはＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、各例ではＣＲＰであるそれらの部分配列の群の少なくとも１つのマーカーから選択され得る。さらに、この用語はまた、特にプロ−ガストリン放出ペプチド（ｐｒｏＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチン、または各事例におけるそれらの部分配列のような、心臓血管系を調節する（プロ）ホルモン類を意味することが理解される。
【００２０】
別の実施形態では、少なくとも１つの糖尿病マーカー／因子がさらに決定され得る。糖尿病マーカー／因子は、本発明によれば、アディポネクチン、炭水化物、コレステロール（ＬＤＨ）およびその他のような脂質、肥満度指数（ＢＭＩ）、年齢、血圧、ＨＯＭＡ−ＩＲ（決定のための恒常性モデル評価−インシュリン抵抗性指数：Ｍａｔｔｈｅｗｓ ＤＲ，Ｈｏｓｋｅｒ ＪＰ，Ｒｕｄｅｎｓｋｉ ＡＳ，Ｎａｙｌｏｒ ＢＡ，Ｔｒｅａｃｈｅｒ ＤＦ，Ｔｕｒｎｅｒ ＲＣ，Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄＢ−ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍａ Ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｎ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２８：４１２−４１９．１９８５を参照のこと）のようなものである。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、本発明による方法は、マーカーの平行または同時決定（例えば９６以上の穴をもつマルチタイタープレート）により実行され得、上記決定が、少なくとも１つの患者サンプルに対して実行される。
【００２２】
さらに、本発明による方法およびその決定は、自動化分析デバイスを用いて、特にＫｒｙｐｔｏｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｒｙｐｔｏｒ．ｎｅｔ／）を用いて実行され得る。
【００２３】
別の実施形態では、本発明による方法およびその決定は、単一のパラメーター決定または複数のパラメーター決定いずれかを用いて、迅速試験（例えば、側方流れ試験）により実施され得る。
【００２４】
さらに、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその後遺症および同時の病気のインビトロ診断および／またはリスク層化のための、ならびに特に前述の実施形態を考慮に入れて、中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）、もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメントの、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）において含まれるその使用に関する。上記マーカー組み合わせは、必要であれば、別の適切なマーカーを含み得る。
【００２５】
別の課題は、対応する診断デバイス、または本発明による方法を実行するためのこのようなデバイスの使用を利用可能にしている。
本発明の範囲内では、このような診断デバイスは、特に、最も広い意味で本発明による方法を実行するためのデバイスである、アレイまたはアッセイ（例えば、免疫アッセイ、ＥＬＩＳＡなど）であることが理解される。
【００２６】
本発明はさらに、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその後遺症および同時の病気のインビトロ診断またはリスク層化のためのキット、またはこのようなキットの使用に関し、ここで、中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそれらの決定は、特に前述の実施形態を考慮に入れて、調査されるべき患者において実行される。このような検出試薬は、例えば、抗体などを含む。
【００２７】
以下の実施例および図面は、本発明のより詳細な説明のため供されるが、本発明はこれらの実施例および図面に制限するものではない。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
ＭＲ−プロＡＤＭアッセイは、Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒら（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，Ａｌｏｎｓｏ Ｃ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ａ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｄｒｅｇｉｏｎａｌ ｐｒｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２００５ Ｏｃｔ；５１（１０）：１８２３−９）に従って実行される。
【００２９】
ＭＲ−プロＡＤＭは、邪魔されないグルコース負荷をもつ１００人の健常試験被験体、邪魔されたグルコース負荷を既にもつ６０人の患者、および明らかなＩＩ型糖尿病（「ＤＭＩＩ」：と略される）を有する２００人の患者で決定された。これら２００人の患者は、任意の後遺症を患わない１００人の糖尿病患者、および糖尿病性腎症および糖尿病性網膜症のような後遺症を既に患った１００人の糖尿病患者に分割された。
【００３０】
図３は、ＤＭＩＩの重篤の増加した程度とともにＭＲ−プロＡＤＭ値における顕著な増加を示す。ＤＭＩＩ患者のこれら２つの群は、特に、健常コントロールとは異なり、そしてこれら患者は、邪魔されたグルコース負荷を有する。驚くべきことに、最も高いＭＲ−プロＡＤＭ値は、既に糖尿病後遺症を示したＤＭＩＩ患者で見出された。
【００３１】
表１は、各事例において、ＭＲ−プロＡＤＭのみならず、グルコースおよびＨｂＡｌｃのような糖尿病に関係するパラメーターもまた示す。
【００３２】
【表１−１】
【００３３】
【表１−２】
【００３４】
既に存在する制限された微小循環とＭＲ−プロＡＤＭ値との間の関係はまた、ＤＭＩＩを有する５０人の患者におけるＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ値と、休止前腕皮膚反応微小循環灌流（ＲＣＭＰ：Ａ Ｅｎｒｉｑｕｅ Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，Ｒｏｌａ Ｓａｏｕａｆ，Ｓｕｂｏｄｈ Ａｒｏｒａ，Ｓｕ Ｃ Ｌｉｍ，Ｆｒａｎｋ Ｗ ＬｏＧｅｒｆｏ，Ｅｄｗａｒｄ Ｓ Ｈｏｒｔｏｎ，Ａｒｉｓｔｉｄｉｓ Ｖｅｖｅｓ．Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏ− ａｎｄ ｍａｃｒｏ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎ ｔｈｏｓｅ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ４８：１８５６−１８６２，１９９９）として測定された循環流れとの間顕著な相関（ｒ＝０．４３、Ｐ＝０．００２）によって示される.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、特に糖尿病後遺症の診断および／またはリスク層化のための方法に関し、ここで、中央領域プロアドレノメデュリン中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそのマーカーの決定が、調査される患者に対して実施される。さらに、本発明は、この方法を実施するための診断デバイスおよびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の診断は、アドレノメデュリンについて公知である（非特許文献１および非特許文献２）。しかし、アドレノメデュリンの安定性の欠如、および血漿中のその短い寿命のため（非特許文献３）、信頼性ある診断が行われることができないことが欠点である。しかし、糖尿病の信頼性ある診断を呈示する必要性、または特に、さらなる臨床決定に関し、そして特に糖尿病もしくは糖尿病後遺症の重篤の程度に関する（リスク）層化を行うための必要性がある。
【０００３】
さらに、診断におけるプロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）決定は、先行技術の状態（特許文献１）に、特に敗血症の調査に関して記載されている（特許文献２）。さらに、プロアドレノメデュリンの別のフラグメント−すなわち、中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２、また配列番号１（図１）中のプレプロＡＤＭのアミノ酸４５〜９２、が、診断目的のために特許文献３に開示されている。しかし、糖尿病の診断のために中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ:配列番号２)の適合性は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第０６２２４５８号明細書
【特許文献２】欧州特許第１１２１６００号明細書
【特許文献３】欧州特許第１４８８２０９号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇａｒｃｉａ−Ｕｎｚｕｅｔａ ＭＴ，Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｃ，Ｐｅｓｑｕｅｒａ Ｃ，Ｂｅｒｒａｚｕｅｔａ ＪＲ，Ａｍａｄｏ ＪＡ．Ｐｌａｓｍａ アドレノメデュリン ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２１：９９９−１００３，１９９８
【非特許文献２】Ｔｕｒｋ ＨＭ，Ｂｕｙｕｋｂｅｒｂｅｒ Ｓ，Ｓｅｖｉｎｃ Ａ，Ａｋ Ｇ，Ａｔｅｓ Ｍ，Ｓａｒｉ Ｒ，Ｓａｖｌｉ Ｈ，Ｃｉｇｌｉ Ａ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｌａｓｍａ アドレノメデュリン ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２３：８６４−７，２０００
【非特許文献３】Ｌｅｗｉｓ ＬＫ，Ｓｍｉｔｈ ＭＷ，Ｙａｎｄｌｅ ＴＧ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＡＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＭＧ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ（１−５２） ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｂｙ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ， ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．４４：５７１−７，１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
糖尿病、特に糖尿病後遺症の診断および／またはリスク層化のための改良された方法を利用可能にすることが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この課題は、糖尿病のインビトロ診断および／またはリスク層化のための方法により達成され、ここで、中央領域プロアドレノメデュリン(ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそのマーカーの決定が、調査される患者に対して実施される（本明細書では以後、本発明による方法と称される）。
【０００８】
用語「リスク層化」は、本発明によれば、糖尿病の経過を可能な限り有利にする目的とともに、糖尿病（後遺症）の集約的診断および治療／処置の目的のための、糖尿病、特により悪い予後とともに糖尿病後遺症を有する患者を見出す工程を包含する。
【０００９】
この理由のため、信頼性ある診断および／またはリスク層化は、本発明による方法により行われ得ることが特に有利である。本発明による方法は、特に、糖尿病後遺症のより迅速な診断に至る臨床決定を可能にする。このような臨床決定はまた、糖尿病の処置または治療のための薬物適用を用いるさらなる処置を含む。
【００１０】
本発明による方法の別の好ましい実施形態では、診断および／またはリスク層化は、予後のため、予防のため、初期検出および鑑別診断による検出のため、重篤の程度の評価のため、および治療の随伴物としての糖尿病の経過の評価のために行われる。
【００１１】
本発明による方法の別の好ましい実施形態では、体液、特に血液、必要に応じて全血、血清、または利用可能な血漿のサンプルが、調査されるべき患者から採られ、そして診断はインビトロ／エクスビボ、すなわち、ヒトまたは動物身体の外側で行われる。診断および／またはリスク層化は、少なくとも１つの患者サンプルにおける、マーカーである中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメントの決定、および対照と比較したとき、存在するその量、または量における変化の決定の基礎に基づき行われ得る。
【００１２】
本発明の範囲内で、用語「糖尿病」、特にＩＩ型糖尿病（インシュリン抵抗性）は、膵臓中のランゲルハンス島のβ細胞におてけるインシュリンの産生が邪魔されるか、またはシンシュリンは存在するが、その標的位置である細胞膜で正確に作用できない、慢性の糖尿病を意味することが理解される。この邪魔されたインシュリンの産生および影響の結果は、高められた血糖値（高血糖症）である。糖尿病プロフィールでは、鑑別が前糖尿病間でなされ、そこでは、実験室化学によって検出され得る「邪魔されたグルコース負荷」は、終期ステージ、そして実際の明らかな糖尿病においてのみ起こる。インシュリン抵抗性は、前糖尿病の病気相の初期に起こる。ほぼ同時に、高リポ蛋白血症および心臓血管系の高血圧可能傷害とともに、内皮機能障害が既に発症する。このリスクの群れの結果は、さらに、血管壁における動脈硬化変化である（微小血管障害および大血管障害）、ならびに微小循環問題の結果としての血管合併症である。その他の後遺症および同時の病気は、盲目までに至る糖尿病性網膜症、ならびに腎臓機能不全に至る腎症、神経障害、糖尿病脚症候群、および心臓血管合併症である。
【００１３】
この理由のため、本発明は、ＩＩ型糖尿病、ならびにその後遺症および同時の病気、特に内皮機能障害、高リポ蛋白血症、心臓血管系の高血圧調節障害、糖尿病性網膜症、腎症、腎機能不全、糖尿病脚症候群、および心臓血管合併症の診断および／またはリスク層化に関する。
【００１４】
すべての前述の適応症は、さらに、例えば、Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ、Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、２００４に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、プレプロＡＤＭの配列番号１をその関連部分配列とともに示す。
【図２】図２は、ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭの配列番号２を示す。
【図３】図３は、健常試験被験体、邪魔されたグルコース負荷を有する患者、後期合併症（ＳＫ）（同義語：後遺症）のないＩＩ型糖尿病を有する患者（ＤＭ ＩＩ）、および後期合併症（ＳＫ）（同義語：後遺症）をもつＤＭ ＩＩを有する患者におけるＭＲ−ｐｒｏＡＤＭを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の範囲内では、「中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２)」は、プロプロアドレノメデュリンの配列番号１（図１）を有する４５〜９２のアミノ酸配列（４５位はＧｌｕであり、９２位はＶａｌ）（Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｋ，Ｓａｋａｔａ Ｊ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，Ｋｏｊｉｍａ Ｍ，Ｍａｔｓｕｏ Ｈ，Ｅｔｏ Ｔ．Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９９３：１９４：７２０〜７２５）、および／または配列番号２（図２）を揺するアミノ酸配列１〜４８を有するヒトタンパク質またはポリペプチドであることが理解される。プロアドレノメデュリンのこのフラグメントは、「中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ）」（欧州特許第ＥＰ１４８８２０９Ｂ１号明細書）と呼ばれ、そして大きな血漿安定性を示し、これは、特に有利である。
【００１７】
さらに、本発明による「中央領域プロアドレノメデュリン」は、糖化、脂質化、または誘導体化のような改変を示し得る。
別の実施形態では、中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）の決定はさらに、その他のマーカーを用いて行われ得、ここでは、この中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）は、マーカー組み合わせ（パネル、クラスター）中に含まれ、特に糖尿病を既に示すようなものが好ましい。別の特定の実施形態では、これはまた、糖尿病をともなう心臓血管系の内皮機能障害を示し得る血管マーカーであり得る。
【００１８】
この理由のため、本発明は、本発明による方法の実施形態に関し、ここで、上記決定はさらに、調査されるべき患者における炎症性マーカー、血管マーカーの群から選択される少なくとも１つのさらなるマーカーとともに実施される。
【００１９】
本発明によれば、上記炎症性マーカーは、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦ−αのようなサイトカイン、例えばＩＬ−６、インターロイキン−１β、プロカルシトニン（１−１１６、３−１１６）、アンギオテンシンＩＩ、エンドセリン−１のようなインターロイキン、およびＶＣＡＭまたはＩＣＡＭのような接着分子の群の少なくとも１つのマーカーから選択され得、そして上記血管マーカーは、クレアチンキナーゼ、骨髄ペルオキシダーゼ、ミオグロビン、ナトリウム排泄増加タンパク質、特にＡＮＰ（またはＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、各例ではＣＲＰであるそれらの部分配列の群の少なくとも１つのマーカーから選択され得る。さらに、この用語はまた、特にプロ−ガストリン放出ペプチド（ｐｒｏＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチン、または各事例におけるそれらの部分配列のような、心臓血管系を調節する（プロ）ホルモン類を意味することが理解される。
【００２０】
別の実施形態では、少なくとも１つの糖尿病マーカー／因子がさらに決定され得る。糖尿病マーカー／因子は、本発明によれば、アディポネクチン、炭水化物、コレステロール（ＬＤＨ）およびその他のような脂質、肥満度指数（ＢＭＩ）、年齢、血圧、ＨＯＭＡ−ＩＲ（決定のための恒常性モデル評価−インシュリン抵抗性指数：Ｍａｔｔｈｅｗｓ ＤＲ，Ｈｏｓｋｅｒ ＪＰ，Ｒｕｄｅｎｓｋｉ ＡＳ，Ｎａｙｌｏｒ ＢＡ，Ｔｒｅａｃｈｅｒ ＤＦ，Ｔｕｒｎｅｒ ＲＣ，Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄＢ−ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍａ Ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｎ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２８：４１２−４１９．１９８５を参照のこと）のようなものである。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、本発明による方法は、マーカーの平行または同時決定（例えば９６以上の穴をもつマルチタイタープレート）により実行され得、上記決定が、少なくとも１つの患者サンプルに対して実行される。
【００２２】
さらに、本発明による方法およびその決定は、自動化分析デバイスを用いて、特にＫｒｙｐｔｏｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｒｙｐｔｏｒ．ｎｅｔ／）を用いて実行され得る。
【００２３】
別の実施形態では、本発明による方法およびその決定は、単一のパラメーター決定または複数のパラメーター決定いずれかを用いて、迅速試験（例えば、側方流れ試験）により実施され得る。
【００２４】
さらに、本発明は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその後遺症および同時の病気のインビトロ診断および／またはリスク層化のための、ならびに特に前述の実施形態を考慮に入れて、中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）、もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメントの、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）において含まれるその使用に関する。上記マーカー組み合わせは、必要であれば、別の適切なマーカーを含み得る。
【００２５】
別の課題は、対応する診断デバイス、または本発明による方法を実行するためのこのようなデバイスの使用を利用可能にしている。
本発明の範囲内では、このような診断デバイスは、特に、最も広い意味で本発明による方法を実行するためのデバイスである、アレイまたはアッセイ（例えば、免疫アッセイ、ＥＬＩＳＡなど）であることが理解される。
【００２６】
本発明はさらに、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその後遺症および同時の病気のインビトロ診断またはリスク層化のためのキット、またはこのようなキットの使用に関し、ここで、中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメント、またはマーカー組み合わせ（パネル、クラスター）に含まれるそれらの決定は、特に前述の実施形態を考慮に入れて、調査されるべき患者において実行される。このような検出試薬は、例えば、抗体などを含む。
【００２７】
以下の実施例および図面は、本発明のより詳細な説明のため供されるが、本発明はこれらの実施例および図面に制限するものではない。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
ＭＲ−プロＡＤＭアッセイは、Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒら（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，Ａｌｏｎｓｏ Ｃ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ａ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｄｒｅｇｉｏｎａｌ ｐｒｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．２００５ Ｏｃｔ；５１（１０）：１８２３−９）に従って実行される。
【００２９】
ＭＲ−プロＡＤＭは、邪魔されないグルコース負荷をもつ１００人の健常試験被験体、邪魔されたグルコース負荷を既にもつ６０人の患者、および明らかなＩＩ型糖尿病（「ＤＭＩＩ」：と略される）を有する２００人の患者で決定された。これら２００人の患者は、任意の後遺症を患わない１００人の糖尿病患者、および糖尿病性腎症および糖尿病性網膜症のような後遺症を既に患った１００人の糖尿病患者に分割された。
【００３０】
図３は、ＤＭＩＩの重篤の増加した程度とともにＭＲ−プロＡＤＭ値における顕著な増加を示す。ＤＭＩＩ患者のこれら２つの群は、特に、健常コントロールとは異なり、そしてこれら患者は、邪魔されたグルコース負荷を有する。驚くべきことに、最も高いＭＲ−プロＡＤＭ値は、既に糖尿病後遺症を示したＤＭＩＩ患者で見出された。
【００３１】
表１は、各事例において、ＭＲ−プロＡＤＭのみならず、グルコースおよびＨｂＡｌｃのような糖尿病に関係するパラメーターもまた示す。
【００３２】
【表１−１】
【００３３】
【表１−２】
【００３４】
既に存在する制限された微小循環とＭＲ−プロＡＤＭ値との間の関係はまた、ＤＭＩＩを有する５０人の患者におけるＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ値と、休止前腕皮膚反応微小循環灌流（ＲＣＭＰ：Ａ Ｅｎｒｉｑｕｅ Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，Ｒｏｌａ Ｓａｏｕａｆ，Ｓｕｂｏｄｈ Ａｒｏｒａ，Ｓｕ Ｃ Ｌｉｍ，Ｆｒａｎｋ Ｗ ＬｏＧｅｒｆｏ，Ｅｄｗａｒｄ Ｓ Ｈｏｒｔｏｎ，Ａｒｉｓｔｉｄｉｓ Ｖｅｖｅｓ．Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏ− ａｎｄ ｍａｃｒｏ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎ ｔｈｏｓｅ ａｔ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ４８：１８５６−１８６２，１９９９）として測定された循環流れとの間顕著な相関（ｒ＝０．４３、Ｐ＝０．００２）によって示される.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病のインビトロ診断および／またはリスク層化のための方法であって、
中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメントの決定が、調査される患者において実行されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
ＩＩ型糖尿病およびその後遺症および同時の病気、特に、内皮機能障害、高リポ蛋白血症、心臓血管系の高血圧調節障害、糖尿病性網膜症、腎症、腎不全、神経障害、糖尿病脚症候群、および心臓血管合併症のインビトロ診断および／またはリスク層化が行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
調査される患者において、決定が、炎症性マーカー、血管マーカー、および／または糖尿病マーカー／因子の群から選択される少なくとも１つのさらなるマーカーでさらに実施される、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記炎症性マーカーが、Ｃ−反応性プロテイン（ＣＲＰ）、例えば、ＴＮＦ−αのようなサイトカイン、ＩＬ−６、インターロイキン−１βのようなシンターロイキン、プロカルシトニン（１−１１６、３−１１６）、アンギオテンシンＩＩ、エンドセリン−１の群の少なくとも１つのマーカーから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記血管マーカーが、クレアチンキナーゼ、骨髄ペルオキシダーゼ、ミオグロビン、ナトリウム排泄増加タンパク質、特にＡＮＰ（もしくはＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、またはプロ−ガストリン放出ペプチド（ｐｒｏＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチン、または各事例におけるそれらの部分配列のような、心臓血管系を調節する（プロ）ホルモン類の群の少なくとも１つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記マーカーの平行決定または同時決定が実施されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
上記決定が、少なくとも１つの患者サンプルに対して実行されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記決定が、自動化分析デバイスを用いて、特にＫｒｙｐｔｏｒにより実行されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記決定が、迅速試験により、特に単一パラメーター決定または複数パラメーター決定で実行されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
臨床決定、特に、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、およびその同時の病気および後遺症の処置または治療のための薬物適用によるさらなる処置のための患者の層化のための診断が実行されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
治療の随伴物として、予後のため、予防のため、初期検出および鑑別診断による検出のため、重篤の程度の評価のため、および糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその同時の病気および後遺症の経過の評価のための診断および／またはリスク層化が行われることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはその部分フラグメントの、またはマーカー組み合わせにおいて含まれるその糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその同時の病気および後遺症のインビトロ診断および／またはリスク層化のための使用であって、該マーカー組み合わせが、請求項３〜５のいずれか１項によるマーカー、または必要に応じて別の適切なマーカーを含む、使用。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法を実行するための診断デバイス。
【請求項１４】
糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその同時の病気および後遺症のインビトロ診断および／またはリスク層化のためのキットであって、
マーカーである中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはフラグメント、またはマーカー組み合わせに含まれるそれを決定するための検出試薬を含み、ここで、該マーカー組み合わせが、請求項３〜５のいずれか１項によるその他のマーカー、および補助物質を含む、キット。
【請求項１】
糖尿病のインビトロ診断および／またはリスク層化のための方法であって、
中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはそのフラグメントの決定が、調査される患者において実行されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
ＩＩ型糖尿病およびその後遺症および同時の病気、特に、内皮機能障害、高リポ蛋白血症、心臓血管系の高血圧調節障害、糖尿病性網膜症、腎症、腎不全、神経障害、糖尿病脚症候群、および心臓血管合併症のインビトロ診断および／またはリスク層化が行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
調査される患者において、決定が、炎症性マーカー、血管マーカー、および／または糖尿病マーカー／因子の群から選択される少なくとも１つのさらなるマーカーでさらに実施される、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記炎症性マーカーが、Ｃ−反応性プロテイン（ＣＲＰ）、例えば、ＴＮＦ−αのようなサイトカイン、ＩＬ−６、インターロイキン−１βのようなシンターロイキン、プロカルシトニン（１−１１６、３−１１６）、アンギオテンシンＩＩ、エンドセリン−１の群の少なくとも１つのマーカーから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記血管マーカーが、クレアチンキナーゼ、骨髄ペルオキシダーゼ、ミオグロビン、ナトリウム排泄増加タンパク質、特にＡＮＰ（もしくはＡＮＦ）、プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＡＮＰ、ＢＮＰ、プロＢＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ、またはプロ−ガストリン放出ペプチド（ｐｒｏＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−神経ペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−神経ペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチン、または各事例におけるそれらの部分配列のような、心臓血管系を調節する（プロ）ホルモン類の群の少なくとも１つのマーカーから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記マーカーの平行決定または同時決定が実施されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
上記決定が、少なくとも１つの患者サンプルに対して実行されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記決定が、自動化分析デバイスを用いて、特にＫｒｙｐｔｏｒにより実行されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記決定が、迅速試験により、特に単一パラメーター決定または複数パラメーター決定で実行されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
臨床決定、特に、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、およびその同時の病気および後遺症の処置または治療のための薬物適用によるさらなる処置のための患者の層化のための診断が実行されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
治療の随伴物として、予後のため、予防のため、初期検出および鑑別診断による検出のため、重篤の程度の評価のため、および糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその同時の病気および後遺症の経過の評価のための診断および／またはリスク層化が行われることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−ｐｒｏＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはその部分フラグメントの、またはマーカー組み合わせにおいて含まれるその糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその同時の病気および後遺症のインビトロ診断および／またはリスク層化のための使用であって、該マーカー組み合わせが、請求項３〜５のいずれか１項によるマーカー、または必要に応じて別の適切なマーカーを含む、使用。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法を実行するための診断デバイス。
【請求項１４】
糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびにその同時の病気および後遺症のインビトロ診断および／またはリスク層化のためのキットであって、
マーカーである中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ−プロＡＤＭ：配列番号２）もしくはその部分ペプチドもしくはフラグメント、またはマーカー組み合わせに含まれるそれを決定するための検出試薬を含み、ここで、該マーカー組み合わせが、請求項３〜５のいずれか１項によるその他のマーカー、および補助物質を含む、キット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１３−４７６８９（Ｐ２０１３−４７６８９Ａ）
【公開日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２３５４９４（Ｐ２０１２−２３５４９４）
【出願日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【分割の表示】特願２００９−５３５５５７（Ｐ２００９−５３５５５７）の分割
【原出願日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０９０９１３３２）ベー．エル．アー．ハー．エム．エス ゲーエムベーハー (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【分割の表示】特願２００９−５３５５５７（Ｐ２００９−５３５５５７）の分割
【原出願日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０９０９１３３２）ベー．エル．アー．ハー．エム．エス ゲーエムベーハー (12)
【Ｆターム（参考）】
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