ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子
【課題】高い生体適合性と特異的体内貯留挙動を有するＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の提供。
【解決手段】ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾されることにより形成された前駆体が、ガドリニウムイオンで錯形成されていることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンドであって、従来ＭＲＩ造影剤用のナノダイヤモンド粒子の製造方法に用いられてきたイオン注入及びアニールを施すことなく、簡便にナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾し、さらに、ＭＲＩ造影能を有するガドリニウムイオンを錯形成させる。
【解決手段】ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾されることにより形成された前駆体が、ガドリニウムイオンで錯形成されていることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンドであって、従来ＭＲＩ造影剤用のナノダイヤモンド粒子の製造方法に用いられてきたイオン注入及びアニールを施すことなく、簡便にナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾し、さらに、ＭＲＩ造影能を有するガドリニウムイオンを錯形成させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
粒径がナノメートル・オーダーのダイヤモンド粒子（以下、ナノダイヤモンド粒子と称する。）は、高い生体適合性を有しており、また、特異的な体内貯留挙動を示すことから、ＭＲＩ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ：核磁気共鳴画像法）造影剤への適用が、検討されている。
【０００３】
従来技術として、ナノダイヤモンドに金属イオンをイオン注入して、磁気ナノダイヤモンド粒子を作成し、さらに磁気ナノダイヤモンド表面に親水性を付与する官能基と、媒質中への分散性を高める官能基を含有させることにより、ＭＲ（磁気共鳴）画像診断用標識剤として使用する技術が開示されている（特許文献１）。
【０００４】
また、特許文献２には、ナノダイヤモンド分散液をシリコン基板に塗布した後、塗布層に含まれるナノダイヤモンドにイオン注入を行い、その後、イオン注入したナノダイヤモンドをシリコン基板表面から剥離し、剥離したナノダイヤモンドを真空中アニール及び空気酸化することにより、ナノダイヤモンドに官能基を化学修飾させ、これにより、ＭＲ造影剤に用いられる、磁性ナノダイヤモンドの製造方法が開示されている。
【０００５】
しかし、これらの技術はともに、イオン注入（１００ｋｅＶ）を行うこと、さらには、真空中においてアニール（７００度〜８００度）を行うことが必須の要件となっていることから、これらの処理を行うための大型の専用装置（イオン注入装置など）が必要となり、これら大型装置の設備費用や管理維持といった面で問題がある。
【０００６】
また、非特許文献１は、合成したキレート分子にガドリニウムイオンを錯形成し、その後、錯体をナノダイヤモンド粒子とリンカー鎖を通して化学結合させることにより、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を作成する技術に関するものである。
【０００７】
しかし、下記に説明する本願発明の内容である、ナノダイヤモンド粒子とカドリニウム錯体とが直接結合していること、そして、カドリニウムイオン錯形成前にナノダイヤモンド粒子にキレート分子化学修飾反応を行うことによって、カドリニウムイオンの脱離を防止できることについては、非特許文献１に一切開示がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−７９８２４号公報
【特許文献２】特開２０１０−１３７１８号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】L. M. Manus, D. J. Mastarone, E. A. Waters, X. Q. Zhang, E. A. Schultz-Sikma, K. W. MacRenaris, D. Ho, T. J. Maeda, Nano Lett. 10, 484-489 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、従来ＭＲＩ造影剤用のナノダイヤモンド粒子の製造方法に用いられてきたイオン注入及びアニールを施すことなく、簡便にナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾し、さらに、ＭＲＩ造影能を有するガドリニウムイオンを錯形成させた、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、本発明は、
１）ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾されることにより形成された前駆体が、ガドリニウムイオンで錯形成されていることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド。
２）前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする上記１）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
３）前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする上記１）又は２）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
４）前記前駆体が、下記の模式図［化１］で表されることを特徴とする上記１）〜３）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【００１２】
【化１】
【００１３】
５）下記の模式図［化２］で表されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【００１４】
【化２】
【００１５】
６）請求項１〜５のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤、を提供する。
【００１６】
また、本発明は、
７）ナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾させて前駆体を形成した後、前記前駆体をガドリニウムイオンで錯形成させることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
８）前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする上記７）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
９）前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする上記７）又は８）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
１０）ナノダイヤモンド粒子及びジエチレントリアミン五酢酸の塩化メチレン懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させ、その後、ジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を加えて、ガドリニウムイオンを錯形成させることを特徴とする上記７）〜９）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
１１）前記前駆体が、下記の模式図［化３］で表されることを特徴とする上記７）〜１０）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【００１７】
【化３】
【００１８】
１２）下記の模式図［化４］で表されることを特徴とする上記７）〜１１）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法
【化４】
【００１９】
１３）上記７）〜１２）のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤、を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、ナノダイヤモンド粒子の高い生体適合性及び特異的な体内貯留挙動を利用することより、従来の短時間で体外へ排出されるＭＲＩ造影剤と比較して、経時診断の利用に適したＭＲＩ造影剤を提供でき、さらに、イオン注入やアニール処理などの煩雑な操作を施すことなく、簡便にＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を提供することができるという優れた効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】化学反応の概略図である。
【図２】ＸＰＳスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図３】ＩＲスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＩＲスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡのＩＲスペクトルである。同図（ｃ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＩＲスペクトルである。
【図４】ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＭＳスペクトルである。
【図５】錯形成反応後のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図６】ＸＰＳスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５０ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（５０ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図７】錯形成反応後のナノダイヤモンド粒子（５０ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図８】ＸＰＳスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（１００ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（１００ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図９】錯形成反応後のナノダイヤモンド粒子（１００ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図１０】ＰＢＳ及び注射用水のＴ１強調画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子は、ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾され、さらにガドリニウムイオンで錯形成されていることが大きな特徴である。これによって、イオン注入やアニール処理などの煩雑な操作を施すことなく、簡便にＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を作製することができる。
【００２３】
通常、ナノダイヤモンド粒子は、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍのナノナノダイヤモンド粒子を使用する。ナノナノダイヤモンド粒子の粒径については、粒径が２ｎｍ未満であると高度に凝集するために下限値を２ｎｍとする。一方、粒径が１００ｎｍを越えると分散性の低下という問題があるので、上限値を１００ｎｍとする。
【００２４】
前記キレート機能を有する有機分子としては、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体を使用することができる。このキレート剤として、市販品を使用することができる。
この錯形成反応は化学反応のみであり、室温で行うことができ、したがって特別な加熱装置やアニーリング装置は必要としない。また、キレート分子化学修飾反応を、先に行うことにより、ガドリニウムイオンの脱離を防止することができる効果を有する。
【００２５】
前記のように、ナノダイヤモンド粒子に、キレート機能を有する有機分子を化学修飾させて、前記模式図［化３］に示すような構造の前駆体を得た後、該前駆体にガドリニウムイオンを錯形成させる。このガドリニウム錯体とナノダイヤモンド間は直接結合し、ナノダイヤモンド表面上の酸素系官能基で、カドリニウムイオン錯形成を補助している可能性がある。
【００２６】
上記の代表例を示すと、次のようになる。すなわち、ナノダイヤモンド粒子及びジエチレントリアミン五酢酸の塩化メチレン懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させる。
【００２７】
前記塩化メチレン懸濁液中に含まれるジエチレントリアミン五酢酸は、ナノダイヤモンド粒子０．５ｇに対して、０．１〜５ｇとするのが好ましい。０．１ｇ未満であると懸濁液での反応が進まないため０．１ｇ以上とする。一方、５ｇを越えると未反応ジエチレントリアミン五酢酸が増加するため５ｇ以下とする。より好ましくは０．５〜２ｇとする。また、このとき、塩化チオニルの塩化メチレン溶液は好ましくは１〜３０ｍｌとし、より好ましくは２〜２０ｍｌとする。
【００２８】
その後、ジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を加えて、ガドリニウムイオンを錯形成させることで、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を製造することができる。すなわち、模式図［化５］に示す構造の物質を得ることができる。
【００２９】
【化５】
【００３０】
上記用量で作製したジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に対して、塩化カドリニウムは、０．１〜０．５ｇとするのが好ましい。０．１ｇ未満であると反応が進まないため０．１ｇ以上とする。一方、０．５ｇを越えると反応処理後の未反応塩化ガドリニウムの除去が難しくなることから０．５ｇとする。より好ましくは０．２〜０．３ｇとする。
【００３１】
以上から、下記模式図［化６］に示す特徴のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができる。
【００３２】
【化６】
【００３３】
この工程の概略を図１に示す。なお、詳細は実施例で説明する。この図１の工程から明らかなように、出発物質から僅か２ステップ（工程）で、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を製造することができる。しかも、低温で製造でき、大型の設備や特殊な反応法を使用しなければならないという制限は、一切ないという、優れた効果を有する。
【実施例】
【００３４】
実施例を具体的に説明するが、以下の説明は理解し易くするものであり、発明の本質を制限されるものではない。すなわち、発明に含まれる他の態様または変形を含有するものである。
【００３５】
（実施例１）
（キレート機能を有する有機分子の化学修飾）
粒径が５ｎｍのナノダイヤモンド粒子とジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）の塩化メチレン懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、約７時間還流させた。これにより、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸が化学修飾された。化学反応の概略を図１に示す。
【００３６】
当該化学修飾したナノダイヤモンド粒子を塩化メチレンで洗浄した。その後、微量に残る塩化チオニルを除去するために真空乾燥を行った。次に、水酸化ナトリウム水溶液、水、メタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）、ＩＲ（赤外分光法）、ＭＳ（質量分析法）、を測定した。その結果を図２〜図４に示す。
【００３７】
図２（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。また、図２（ｂ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図２（ｂ）において、窒素に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。
【００３８】
図３（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＩＲスペクトルである。また、図３（ｂ）は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のＩＲスペクトルである。また、図３（ｃ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＩＲスペクトルである。
図３（ｃ）において、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。
【００３９】
図４は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＭＳスペクトルである。図４において、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。すなわち、模式図［化７］に示す構造の物質を得ることができたと考えられる。
【００４０】
【化７】
【００４１】
（ガドリニウムイオンの錯形成）
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾させたナノダイヤモンド粒子の水懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を滴下した。その後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ値を６程度に調整し、室温において、２時間攪拌した。
これにより、ガドリニウムイオンを錯形成した。化学反応の概略を図１に示す。
【００４２】
当該錯形成したナノダイヤモンド粒子を水及びメタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図５に示す。
【００４３】
図５は、錯形成後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図５において、カドリニウムに由来するピークが観察されたことから、ガドリニウムイオンが錯形成されたことが確認できた。すなわち、下記模式図［化８］に示す構造のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができたと考えられる。
【００４４】
【化８】
【００４５】
（実施例２）
（キレート機能を有する有機分子の化学修飾）
粒径が５０ｎｍのナノダイヤモンド粒子とジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）の塩化メチレン懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、約７時間還流させた。これにより、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸が化学修飾された。化学反応は、実施例１と同様である。
【００４６】
当該化学修飾したナノダイヤモンド粒子を塩化メチレンで洗浄した。その後、微量に残る塩化チオニルを除去するために真空乾燥を行った。次に、水酸化ナトリウム水溶液、水、メタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図６に示す。
【００４７】
図６（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。また、図６（ｂ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図６（ｂ）において、窒素に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化７］に示す構造の物質を得ることができたと考えられる。
【００４８】
（ガドリニウムイオンの錯形成）
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾させたナノダイヤモンド粒子の水懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を滴下した。その後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ値を６程度に調整し、室温において、２時間攪拌した。
これにより、ガドリニウムイオンを錯形成した。化学反応は、実施例１と同様である。
【００４９】
当該錯形成したナノダイヤモンド粒子を水及びメタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図７に示す。
【００５０】
図７は、錯形成後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図７において、カドリニウムに由来するピークが観察されたことから、ガドリニウムイオンが錯形成されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化８］に示す構造のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができた。
【００５１】
（実施例３）
（キレート機能を有する有機分子の化学修飾）
粒径が１００ｎｍのナノダイヤモンド粒子とジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）の塩化メチレン懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、約７時間還流させた。これにより、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸が化学修飾された。化学反応は、実施例１と同様である。
【００５２】
当該化学修飾したナノダイヤモンド粒子を塩化メチレンで洗浄した。その後、微量に残る塩化チオニルを除去するために真空乾燥を行った。次に、水酸化ナトリウム水溶液、水、メタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図８に示す。
【００５３】
図８（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。また、図８（ｂ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図８（ｂ）において、窒素に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化７］に示す構造の物質を得ることができた。
【００５４】
（ガドリニウムイオンの錯形成）
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾させたナノダイヤモンド粒子の水懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を滴下した。その後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ値を６程度に調整し、室温において、２時間攪拌した。
これにより、ガドリニウムイオンを錯形成した。化学反応は、実施例１と同様である。
【００５５】
当該錯形成したナノダイヤモンド粒子を水及びメタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図９に示す。
【００５６】
図９は、錯形成後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図９において、カドリニウムに由来するピークが観察されたことから、ガドリニウムイオンが錯形成されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化８］に示す構造のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができた。
【００５７】
（ＭＲＩ造影能の評価）
実施例１として、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾し、さらに、ガドリニウムを錯形成したナノダイヤモンド粒子（以下、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ナノダイヤモンド粒子と称する。）を添加したＰＢＳ及び注射用水分散液（０．１ｗ／ｖ％）を作成した。
【００５８】
（比較例）
比較例１として、未処理のナノダイヤモンド粒子（以下、未処理−ナノダイヤモンド粒子と称する。）を添加したＰＢＳ及び注射用水分散液（０．１ｗ／ｖ％）を作成した。
比較例２として、何も添加しないＰＢＳ及び注射用水分散液（０．１ｗ／ｖ％）を用意した。
【００５９】
これらを、１．５テスラＭＲＩ装置でＴ１強調画像を撮像した。その結果を、図１０に示す。図１０から、実施例のＧｄ−ＤＴＰＡ−ナノダイヤモンド粒子は、比較例に比べて、高信号が示されたことから、高いＭＲＩ造影能を有することを確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、キレート機能を有する有機分子で化学修飾し、さらに、ガドリニウムイオンで錯形成することによって、イオン注入やアニール処理などの煩雑な操作を施すことなく、簡便に、ＭＲＩ造影能を有するナノダイヤモンド粒子を提供することができるという優れた効果を有するので、ＭＲＩ造影剤等へ適用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
粒径がナノメートル・オーダーのダイヤモンド粒子（以下、ナノダイヤモンド粒子と称する。）は、高い生体適合性を有しており、また、特異的な体内貯留挙動を示すことから、ＭＲＩ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ：核磁気共鳴画像法）造影剤への適用が、検討されている。
【０００３】
従来技術として、ナノダイヤモンドに金属イオンをイオン注入して、磁気ナノダイヤモンド粒子を作成し、さらに磁気ナノダイヤモンド表面に親水性を付与する官能基と、媒質中への分散性を高める官能基を含有させることにより、ＭＲ（磁気共鳴）画像診断用標識剤として使用する技術が開示されている（特許文献１）。
【０００４】
また、特許文献２には、ナノダイヤモンド分散液をシリコン基板に塗布した後、塗布層に含まれるナノダイヤモンドにイオン注入を行い、その後、イオン注入したナノダイヤモンドをシリコン基板表面から剥離し、剥離したナノダイヤモンドを真空中アニール及び空気酸化することにより、ナノダイヤモンドに官能基を化学修飾させ、これにより、ＭＲ造影剤に用いられる、磁性ナノダイヤモンドの製造方法が開示されている。
【０００５】
しかし、これらの技術はともに、イオン注入（１００ｋｅＶ）を行うこと、さらには、真空中においてアニール（７００度〜８００度）を行うことが必須の要件となっていることから、これらの処理を行うための大型の専用装置（イオン注入装置など）が必要となり、これら大型装置の設備費用や管理維持といった面で問題がある。
【０００６】
また、非特許文献１は、合成したキレート分子にガドリニウムイオンを錯形成し、その後、錯体をナノダイヤモンド粒子とリンカー鎖を通して化学結合させることにより、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を作成する技術に関するものである。
【０００７】
しかし、下記に説明する本願発明の内容である、ナノダイヤモンド粒子とカドリニウム錯体とが直接結合していること、そして、カドリニウムイオン錯形成前にナノダイヤモンド粒子にキレート分子化学修飾反応を行うことによって、カドリニウムイオンの脱離を防止できることについては、非特許文献１に一切開示がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−７９８２４号公報
【特許文献２】特開２０１０−１３７１８号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】L. M. Manus, D. J. Mastarone, E. A. Waters, X. Q. Zhang, E. A. Schultz-Sikma, K. W. MacRenaris, D. Ho, T. J. Maeda, Nano Lett. 10, 484-489 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、従来ＭＲＩ造影剤用のナノダイヤモンド粒子の製造方法に用いられてきたイオン注入及びアニールを施すことなく、簡便にナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾し、さらに、ＭＲＩ造影能を有するガドリニウムイオンを錯形成させた、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、本発明は、
１）ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾されることにより形成された前駆体が、ガドリニウムイオンで錯形成されていることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド。
２）前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする上記１）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
３）前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする上記１）又は２）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
４）前記前駆体が、下記の模式図［化１］で表されることを特徴とする上記１）〜３）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【００１２】
【化１】
【００１３】
５）下記の模式図［化２］で表されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【００１４】
【化２】
【００１５】
６）請求項１〜５のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤、を提供する。
【００１６】
また、本発明は、
７）ナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾させて前駆体を形成した後、前記前駆体をガドリニウムイオンで錯形成させることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
８）前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする上記７）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
９）前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする上記７）又は８）記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
１０）ナノダイヤモンド粒子及びジエチレントリアミン五酢酸の塩化メチレン懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させ、その後、ジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を加えて、ガドリニウムイオンを錯形成させることを特徴とする上記７）〜９）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
１１）前記前駆体が、下記の模式図［化３］で表されることを特徴とする上記７）〜１０）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【００１７】
【化３】
【００１８】
１２）下記の模式図［化４］で表されることを特徴とする上記７）〜１１）のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法
【化４】
【００１９】
１３）上記７）〜１２）のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤、を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、ナノダイヤモンド粒子の高い生体適合性及び特異的な体内貯留挙動を利用することより、従来の短時間で体外へ排出されるＭＲＩ造影剤と比較して、経時診断の利用に適したＭＲＩ造影剤を提供でき、さらに、イオン注入やアニール処理などの煩雑な操作を施すことなく、簡便にＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を提供することができるという優れた効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】化学反応の概略図である。
【図２】ＸＰＳスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図３】ＩＲスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＩＲスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡのＩＲスペクトルである。同図（ｃ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＩＲスペクトルである。
【図４】ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＭＳスペクトルである。
【図５】錯形成反応後のナノダイヤモンド粒子（５ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図６】ＸＰＳスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（５０ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（５０ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図７】錯形成反応後のナノダイヤモンド粒子（５０ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図８】ＸＰＳスペクトルである。同図（ａ）は、ＤＴＰＡ反応前のナノダイヤモンド粒子（１００ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。同図（ｂ）は、ＤＴＰＡ反応後のナノダイヤモンド粒子（１００ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図９】錯形成反応後のナノダイヤモンド粒子（１００ｎｍ）のＸＰＳスペクトルである。
【図１０】ＰＢＳ及び注射用水のＴ１強調画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子は、ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾され、さらにガドリニウムイオンで錯形成されていることが大きな特徴である。これによって、イオン注入やアニール処理などの煩雑な操作を施すことなく、簡便にＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を作製することができる。
【００２３】
通常、ナノダイヤモンド粒子は、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍのナノナノダイヤモンド粒子を使用する。ナノナノダイヤモンド粒子の粒径については、粒径が２ｎｍ未満であると高度に凝集するために下限値を２ｎｍとする。一方、粒径が１００ｎｍを越えると分散性の低下という問題があるので、上限値を１００ｎｍとする。
【００２４】
前記キレート機能を有する有機分子としては、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体を使用することができる。このキレート剤として、市販品を使用することができる。
この錯形成反応は化学反応のみであり、室温で行うことができ、したがって特別な加熱装置やアニーリング装置は必要としない。また、キレート分子化学修飾反応を、先に行うことにより、ガドリニウムイオンの脱離を防止することができる効果を有する。
【００２５】
前記のように、ナノダイヤモンド粒子に、キレート機能を有する有機分子を化学修飾させて、前記模式図［化３］に示すような構造の前駆体を得た後、該前駆体にガドリニウムイオンを錯形成させる。このガドリニウム錯体とナノダイヤモンド間は直接結合し、ナノダイヤモンド表面上の酸素系官能基で、カドリニウムイオン錯形成を補助している可能性がある。
【００２６】
上記の代表例を示すと、次のようになる。すなわち、ナノダイヤモンド粒子及びジエチレントリアミン五酢酸の塩化メチレン懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させる。
【００２７】
前記塩化メチレン懸濁液中に含まれるジエチレントリアミン五酢酸は、ナノダイヤモンド粒子０．５ｇに対して、０．１〜５ｇとするのが好ましい。０．１ｇ未満であると懸濁液での反応が進まないため０．１ｇ以上とする。一方、５ｇを越えると未反応ジエチレントリアミン五酢酸が増加するため５ｇ以下とする。より好ましくは０．５〜２ｇとする。また、このとき、塩化チオニルの塩化メチレン溶液は好ましくは１〜３０ｍｌとし、より好ましくは２〜２０ｍｌとする。
【００２８】
その後、ジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を加えて、ガドリニウムイオンを錯形成させることで、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を製造することができる。すなわち、模式図［化５］に示す構造の物質を得ることができる。
【００２９】
【化５】
【００３０】
上記用量で作製したジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に対して、塩化カドリニウムは、０．１〜０．５ｇとするのが好ましい。０．１ｇ未満であると反応が進まないため０．１ｇ以上とする。一方、０．５ｇを越えると反応処理後の未反応塩化ガドリニウムの除去が難しくなることから０．５ｇとする。より好ましくは０．２〜０．３ｇとする。
【００３１】
以上から、下記模式図［化６］に示す特徴のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができる。
【００３２】
【化６】
【００３３】
この工程の概略を図１に示す。なお、詳細は実施例で説明する。この図１の工程から明らかなように、出発物質から僅か２ステップ（工程）で、ＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を製造することができる。しかも、低温で製造でき、大型の設備や特殊な反応法を使用しなければならないという制限は、一切ないという、優れた効果を有する。
【実施例】
【００３４】
実施例を具体的に説明するが、以下の説明は理解し易くするものであり、発明の本質を制限されるものではない。すなわち、発明に含まれる他の態様または変形を含有するものである。
【００３５】
（実施例１）
（キレート機能を有する有機分子の化学修飾）
粒径が５ｎｍのナノダイヤモンド粒子とジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）の塩化メチレン懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、約７時間還流させた。これにより、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸が化学修飾された。化学反応の概略を図１に示す。
【００３６】
当該化学修飾したナノダイヤモンド粒子を塩化メチレンで洗浄した。その後、微量に残る塩化チオニルを除去するために真空乾燥を行った。次に、水酸化ナトリウム水溶液、水、メタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）、ＩＲ（赤外分光法）、ＭＳ（質量分析法）、を測定した。その結果を図２〜図４に示す。
【００３７】
図２（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。また、図２（ｂ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図２（ｂ）において、窒素に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。
【００３８】
図３（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＩＲスペクトルである。また、図３（ｂ）は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のＩＲスペクトルである。また、図３（ｃ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＩＲスペクトルである。
図３（ｃ）において、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。
【００３９】
図４は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＭＳスペクトルである。図４において、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。すなわち、模式図［化７］に示す構造の物質を得ることができたと考えられる。
【００４０】
【化７】
【００４１】
（ガドリニウムイオンの錯形成）
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾させたナノダイヤモンド粒子の水懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を滴下した。その後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ値を６程度に調整し、室温において、２時間攪拌した。
これにより、ガドリニウムイオンを錯形成した。化学反応の概略を図１に示す。
【００４２】
当該錯形成したナノダイヤモンド粒子を水及びメタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図５に示す。
【００４３】
図５は、錯形成後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図５において、カドリニウムに由来するピークが観察されたことから、ガドリニウムイオンが錯形成されたことが確認できた。すなわち、下記模式図［化８］に示す構造のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができたと考えられる。
【００４４】
【化８】
【００４５】
（実施例２）
（キレート機能を有する有機分子の化学修飾）
粒径が５０ｎｍのナノダイヤモンド粒子とジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）の塩化メチレン懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、約７時間還流させた。これにより、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸が化学修飾された。化学反応は、実施例１と同様である。
【００４６】
当該化学修飾したナノダイヤモンド粒子を塩化メチレンで洗浄した。その後、微量に残る塩化チオニルを除去するために真空乾燥を行った。次に、水酸化ナトリウム水溶液、水、メタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図６に示す。
【００４７】
図６（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。また、図６（ｂ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図６（ｂ）において、窒素に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化７］に示す構造の物質を得ることができたと考えられる。
【００４８】
（ガドリニウムイオンの錯形成）
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾させたナノダイヤモンド粒子の水懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を滴下した。その後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ値を６程度に調整し、室温において、２時間攪拌した。
これにより、ガドリニウムイオンを錯形成した。化学反応は、実施例１と同様である。
【００４９】
当該錯形成したナノダイヤモンド粒子を水及びメタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図７に示す。
【００５０】
図７は、錯形成後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図７において、カドリニウムに由来するピークが観察されたことから、ガドリニウムイオンが錯形成されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化８］に示す構造のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができた。
【００５１】
（実施例３）
（キレート機能を有する有機分子の化学修飾）
粒径が１００ｎｍのナノダイヤモンド粒子とジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）の塩化メチレン懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、約７時間還流させた。これにより、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸が化学修飾された。化学反応は、実施例１と同様である。
【００５２】
当該化学修飾したナノダイヤモンド粒子を塩化メチレンで洗浄した。その後、微量に残る塩化チオニルを除去するために真空乾燥を行った。次に、水酸化ナトリウム水溶液、水、メタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図８に示す。
【００５３】
図８（ａ）は、化学修飾前のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。また、図８（ｂ）は、化学修飾後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図８（ｂ）において、窒素に由来するピークが観察されたことから、ナノダイヤモンド粒子表面上にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に由来する官能基が化学修飾されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化７］に示す構造の物質を得ることができた。
【００５４】
（ガドリニウムイオンの錯形成）
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾させたナノダイヤモンド粒子の水懸濁液を作成した。次に、この懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を滴下した。その後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ値を６程度に調整し、室温において、２時間攪拌した。
これにより、ガドリニウムイオンを錯形成した。化学反応は、実施例１と同様である。
【００５５】
当該錯形成したナノダイヤモンド粒子を水及びメタノールによる洗浄を行い、減圧下で乾燥を行った。その後、当該ナノダイヤモンド粒子について、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）を測定した。その結果を図９に示す。
【００５６】
図９は、錯形成後のナノダイヤモンド粒子のＸＰＳスペクトルである。図９において、カドリニウムに由来するピークが観察されたことから、ガドリニウムイオンが錯形成されたことが確認できた。すなわち、実施例１と同様に、模式図［化８］に示す構造のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を得ることができた。
【００５７】
（ＭＲＩ造影能の評価）
実施例１として、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を化学修飾し、さらに、ガドリニウムを錯形成したナノダイヤモンド粒子（以下、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ナノダイヤモンド粒子と称する。）を添加したＰＢＳ及び注射用水分散液（０．１ｗ／ｖ％）を作成した。
【００５８】
（比較例）
比較例１として、未処理のナノダイヤモンド粒子（以下、未処理−ナノダイヤモンド粒子と称する。）を添加したＰＢＳ及び注射用水分散液（０．１ｗ／ｖ％）を作成した。
比較例２として、何も添加しないＰＢＳ及び注射用水分散液（０．１ｗ／ｖ％）を用意した。
【００５９】
これらを、１．５テスラＭＲＩ装置でＴ１強調画像を撮像した。その結果を、図１０に示す。図１０から、実施例のＧｄ−ＤＴＰＡ−ナノダイヤモンド粒子は、比較例に比べて、高信号が示されたことから、高いＭＲＩ造影能を有することを確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、キレート機能を有する有機分子で化学修飾し、さらに、ガドリニウムイオンで錯形成することによって、イオン注入やアニール処理などの煩雑な操作を施すことなく、簡便に、ＭＲＩ造影能を有するナノダイヤモンド粒子を提供することができるという優れた効果を有するので、ＭＲＩ造影剤等へ適用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾されることにより形成された前駆体が、ガドリニウムイオンで錯形成されていることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド。
【請求項２】
前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする請求項１記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【請求項３】
前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする請求項１又は２記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【請求項４】
前記前駆体が、下記の模式図［化９］で表されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【化９】
【請求項５】
下記の模式図［化１０］で表されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【化１０】
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤。
【請求項７】
ナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾させて前駆体を形成した後、前記前駆体をガドリニウムイオンで錯形成させることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項８】
前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする請求項７記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項９】
前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする請求項７又は８記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項１０】
ナノダイヤモンド粒子及びジエチレントリアミン五酢酸の塩化メチレン懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させ、その後、ジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を加えて、ガドリニウムイオンを錯形成させることを特徴とする請求項７〜９のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記前駆体が、下記の模式図［化１１］で表されることを特徴とする請求項７〜１０のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【化１１】
【請求項１２】
下記の模式図［化１２］で表されることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法
【化１２】
【請求項１３】
請求項７〜１２のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤。
【請求項１】
ナノダイヤモンド粒子がキレート機能を有する有機分子で化学修飾されることにより形成された前駆体が、ガドリニウムイオンで錯形成されていることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド。
【請求項２】
前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする請求項１記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【請求項３】
前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする請求項１又は２記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【請求項４】
前記前駆体が、下記の模式図［化９］で表されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【化９】
【請求項５】
下記の模式図［化１０］で表されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子。
【化１０】
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤。
【請求項７】
ナノダイヤモンド粒子にキレート機能を有する有機分子を化学修飾させて前駆体を形成した後、前記前駆体をガドリニウムイオンで錯形成させることを特徴とするＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項８】
前記キレート機能を有する有機分子が、ジエチレントリアミン五酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸又はこれらの誘導体であることを特徴とする請求項７記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項９】
前記ナノダイヤモンド粒子が、粒径２ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする請求項７又は８記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項１０】
ナノダイヤモンド粒子及びジエチレントリアミン五酢酸の塩化メチレン懸濁液に塩化チオニルの塩化メチレン溶液を加えて、ナノダイヤモンド粒子にジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させ、その後、ジエチレントリアミン五酢酸を化学修飾させたナノダイヤモンドの水懸濁液に塩化カドリニウム水溶液を加えて、ガドリニウムイオンを錯形成させることを特徴とする請求項７〜９のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記前駆体が、下記の模式図［化１１］で表されることを特徴とする請求項７〜１０のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法。
【化１１】
【請求項１２】
下記の模式図［化１２］で表されることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか一項に記載のＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子の製造方法
【化１２】
【請求項１３】
請求項７〜１２のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたＭＲＩ造影剤用ナノダイヤモンド粒子を成分とするＭＲＩ造影剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１３−３９２１６（Ｐ２０１３−３９２１６Ａ）
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１７７６９５（Ｐ２０１１−１７７６９５）
【出願日】平成２３年８月１５日（２０１１．８．１５）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【出願人】（５９９０５５３８２）学校法人東邦大学 (18)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月１５日（２０１１．８．１５）
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【出願人】（５９９０５５３８２）学校法人東邦大学 (18)
【Ｆターム（参考）】
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