Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）結晶多形Ｂ
式（Ｉ）によって表されるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶性多形Ｂ、並びに前述の化合物の製造方法、そして選択された疾患の治療薬としてのその使用を説明する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶性多形Ｂ、製造方法、及び選択された疾患の治療薬としての前述の化合物の使用に言及する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ ０ ８４７ ９９２ Ａ１（その対応する特許はＵＳ ６，７９４，３９２である）には、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚科的疾患、及び寄生虫感染症の治療薬としてのベンズアミド誘導体が記載されている。特に、これらの誘導体は、血液学的悪性腫瘍と固形腫瘍に好適な抗癌剤として極めて有効である。Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの調製は、第５７頁の実施例４８に記載されている。当該化合物は、クロマトグラフィーによって精製されていないし、また炭（charcoal）での処置によって精製されてもいない。前記方法の最終ステップには、エタノールからの再結晶が含まれている。
【０００３】
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
このデータは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００４】
ＥＰ ０ ９７４ ５７６ Ｂ１には、モノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法が記載されている。Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの調製は、第１２〜１３頁の実施例６に記載されている。前記方法の最終ステップには、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる化合物の精製が含まれている。
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
このデータは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００５】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、３００１‐３００３には、新しいベンズアミド誘導体の合成とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害が記載されている。Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの製造方法が記載されている。前記方法の最終ステップには、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による化合物の精製が含まれている。
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
前記データは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００６】
ＷＯ ０１／１２１９３ Ａ１には、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを含んでなる医薬製剤が記載されている。
ＷＯ ０１／１６１０６には、ベンズアミド誘導体に関して高い溶解性と改善された経口吸収を有するＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド、及び医薬として許容され得るその塩を含んでなる製剤が記載されている。
【０００７】
ＷＯ ２００４／１０３３６９には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含んでなる医薬組成物が記載されている。該出願は、別の癌活性化合物と、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドとの併用に関係している。実は、その出願は後願であり、先に触れた物質に基づいているので、結晶多形Ａの形態に関係している。
【０００８】
最後に、ＪＰ ２００１‐１３１１３０（１１‐３１７５８０）では、モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製方法を記載している。参考例２では、未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの製造方法が記載されている。
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
このデータは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００９】
そのうえ、実施例１では、活性炭を伴った水性酸性媒体を用いた未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの精製が記載されている。最終的な結晶化は４０〜５０℃にて水性条件下でおこなわれている。
【００１０】
その実施例に対する説明に続いて、未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドがエタノール、メタノール又はアセトニトリル中の還流温度条件下での溶解と、それに続く２℃での再結晶によって精製されないことが比較実施例１〜３からわかっている。その結果、これらの再結晶ではいずれの純粋化合物も得ていない。
【００１１】
加えて、活性炭を伴った還流温度条件下におけるエタノール中での未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの「精製」が記載されている。活性炭で濾別した後に、化合物を２℃で再結晶させている。この方法の精製効果は非常に限られている。１．１％の不純物質が、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド中に残っている。その結果、この手順ではいずれの純粋化合物も得ていない。
【００１２】
最新の文献はＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂに言及しておらず、そして、前述の化合物の物理化学特性も知られていない。
いくつかの生物学的研究及び臨床研究が、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを対照におこなわれた。例えば、Ｋｕｍｍａｒら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（１８）、２００７年、５４１１〜５４１７ページでは、難治性固形腫瘍におけるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの第一相試験が記載されている。前記化合物は経口的に適用された。
【００１３】
進行性の難治性固形腫瘍又はリンパ腫における更なる試験が、Ｒｙａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、Ｖｏｌ．２３、１７、２００５年、３９１２〜３９２２ページ及びゴアら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ１４、２００８年、４５１７〜４５２５ページによって公開された。
難治性、且つ、再発性の急性白血病を患っている成人における更なる活性が、Ｇｏｊｏら、Ｂｌｏｏｄ、Ｖｏｌ．１０９、２００７年、２７８１〜２７９０ページによって公開されている。
【００１４】
工程開発（スケールアップや変更された精製工程）の過程の中で、驚いたことに、先に触れた最新技術の中で記載されているＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの既知の形態は、前述の化合物の熱力学的に安定した結晶多形でなく、少なくとも６０℃未満の関連温度範囲内で熱力学的に安定した結晶多形ではないが、しかし、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａは熱力学的に安定した結晶多形であることがここでわかった。
【００１５】
このことは、結晶多形Ａを使用するとき、医薬品開発にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの熱力学的に安定した結晶多形を使用していないという問題を生じる。このことは、例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａの形態が、（例えば、原薬としての保管中、並びに薬物製造中に）部分的又は完全にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの他の結晶多形の形態に転換する危険性を生み出す。しかしながら、固体形態の転換が特性の変化に関連するので、安定した固体状形態が医薬品を開発するための前提条件である。
【００１６】
加えて、より大きなスケールにおいて純粋な多形相としての結晶多形Ａのための確かな製造方法を確立することが不可能であった。
更なる問題は、高い化学的純度を有する結晶多形Ａの確かな製造である。
【００１７】
これらの問題は、本明細書中に記載のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの熱力学的に安定した結晶多形である、結晶多形Ｂによってここに解決される。
【発明の概要】
【００１８】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
によって表される本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、以下のステップ：
ａ）５℃未満の一定の反応器内温度にて、未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを水中に懸濁し、希塩酸をその反応混合物に加え、そして
ｂ）前述の反応混合物に炭を加え、次に、その反応混合物を５℃未満の一定の温度にて１〜２０時間撹拌し、そして
ｃ）それを濾過して溶液から炭を取り除き、それを水ですすぎ、そして
ｄ）容器内温度を５℃未満に維持しながら、希水酸化ナトリウム水溶液で反応混合物のｐＨ≧を８に調整し、そして
ｅ）得られた沈殿Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを、水とエタノールで洗浄し、乾燥させ、そして
ｆ）沈殿物をエタノールと水の混合物中に懸濁し、それを４０〜９０℃の温度にて１〜１０時間加熱し、そして
ｇ）混合物を冷ました後に、得られた沈殿物を、水とエタノールですすいで、純粋なＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを得、それを続いて３０〜６０℃の温度にて乾燥させる、
を含んでなる方法によって得ることができる。
【００１９】
本発明の方法もまた当発明の対象である。
ステップａ）の未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドは、ＥＰ ０ ９７４ ５７６ Ｂ１の実施例６に記載の方法に従って製造できる。
【００２０】
当方法に従って製造された本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、少なくとも９４％、好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．５％の化学的純度を有するであろう。
【００２１】
本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂには全く結晶多形Ａの形態が含まれないことに注意するべきである。
例えば、ステップｃ）を終えた後に、不十分な純度のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドが測定された場合、より高い純度は先に触れた方法のステップｂ）とステップｃ）を繰り返すことによって達成できる。
【００２２】
１つの実施形態は、いかなる他の固体状形態（例えば、別の結晶多形）を実質的に含まないＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂを提供する。
更なる実施形態は、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａを実質的に含まないＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂを提供する。
【００２３】
本明細書中で言及するとき、「実質的に含まない」という用語は、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの他の固体状形態を完全に含まない固体状態の組成物を包含する。「実質的に含まない」という用語はまた、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、若しくは０．５％未満の他の固体状形態又は他の結晶多形を含んでいる結晶多形Ｂの固体状態の組成物も含有する；ここで、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの他の形態の内容は、様々な解析法、例えば、粉末Ｘ線回折法、ＦＴ‐ラマン分光法、ＩＲ分光法と、示差走査熱量測定、微小熱量測定及び固体ＮＭＲによって測定される。
【００２４】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］ベンズアミドの結晶多形Ｂに加えて、第３の無水形態であるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｃ及び非晶相を発見した。
よって、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｃ及び非晶相もまた本発明の対象である。
【００２５】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂは、無水の形態であり、且つ、１５６〜１５８℃の融点（ｍｐ）を有する（実施例２を参照のこと）。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｃは、その１５２〜１５５℃の融点によって特徴づけられる。非晶相は、３０℃〜５０℃のガラス転移温度によって特徴づけられる。加熱速度に依存して、非晶相が加熱中に結晶多形の１つに再結晶する。
【００２６】
融点と並んで、結晶多形Ａ、結晶多形Ｂ、及び結晶多形Ｃはまた、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの反射位置によっても区別できる（実施例３を参照のこと）。非晶相は、１つ若しくは２つだけの広範な拡散極大を示すが、ＸＲＰＤ反射と規定されない粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
３つの異なった結晶多形、並びに非晶相は、ＦＴ‐ラマンスペクトルのそれらの特徴的なバンドによってさらに識別できる（実施例４を参照のこと）。
【００２７】
現在の最新技術であるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａと、新しい結晶多形Ｂの間の区別はまた、ＩＲ分光法によっても可能である（実施例５を参照のこと）。
結晶多形Ｂは、少なくとも６０℃未満の関連温度領域にて熱力学的に安定したＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形であり、そのため、それは薬剤としての使用のために好ましい形態である。
【００２８】
よって、結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、そのＸ線回折図が２θ＝２１．１°に反射を持つことを特徴とする。
さらに、結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、そのＸ線回折図が２θ＝２１．１°、２０．４°、及び２７．４°に反射を持つことを特徴とする。
【００２９】
追加的な特徴づけは、ラマンスペクトルによって与えられる、ここで、結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、９０２ｃｍ-1、３０３６ｃｍ-1、１６３９ｃｍ-1及び９１６ｃｍ-1にそのバンドを持つ。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形ＢのＩＲスペクトルは、以下の特徴的なバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：：３３４９、３３１１、１７０５、１６４１、１２６２及び７５１、並びにＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ-1：３３４９、３３０９、１７０２、１６３８、１２６０及び７４９を示す。
【００３０】
よって、純粋な結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの特徴は、２θ＝２１．１°、２０．４°及び２７．４°に反射を持つそのＸ線回折図、並びに１７０５ｃｍ-1、１６４１ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1及び７５１ｃｍ-1にバンドを持つそのＦＴ‐ラマンスペクトル、並びに１７０２ｃｍ-1、１６３８ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1及び７４９ｃｍ-1にバンドがあるそのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルである。
【００３１】
結晶多形Ｂが少なくとも６０℃未満の関連温度領域にて熱力学的に安定したＭＳ‐２７５の結晶多形であるという事実のおかげで、より大きいスケールにおける非常に純粋な形態でのその製造は、ＭＳ‐２７５の結晶多形Ａの製造に比べて簡単である。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、様々な疾患の治療薬の製造のため、並びに確立された試験システムにおいて使用できる。
【００３２】
例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚科的疾患、及び寄生虫感染症の治療薬として使用できる。
「悪性腫瘍」という用語には、急性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及びマクログロブリン血症などの血液悪性腫瘍、並びに結腸癌、脳腫瘍、頭頚部腫瘍、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、膵島細胞腺腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍及び網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が含まれる。
【００３３】
「自己免疫疾患」という用語には、リウマチ疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。
「皮膚病」という用語には、乾癬、にきび、湿疹及びアトピー性皮膚炎が含まれる。
「寄生虫感染症」という用語には、寄生虫感染によって引き起こされる疾患、例えばマラリアなどが含まれる。
【００３４】
よって、本発明には、前述の疾患の処置のためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用、並びに前述の疾患の治療薬製造のためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用がさらに含まれる。
悪性腫瘍の治療薬としてのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用が好まれる。
【００３５】
薬剤／製剤の製造を、当該技術分野で知られている方法に従って実施することもできる。一般的に知られており、そして使用されるアジュバント、及び更なる好適な担体又は希釈剤を使用することもできる。
好適な担体及びアジュバントは、例えば、調剤、化粧品、及びＵｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４、（１９５３年）、１‐３９ページ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５２（１９６３年）、９１８ページ以降；Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ‐Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ、「Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．２、１９６１年、７２ページ以降；Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ、Ｃａｎｔｏｒ ＫＧ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ ｉｎ Ｗｕｒｔｔｅｍｂｅｒｇ、１９７１年における関連分野のために推薦されるものなどであってもよい。前記文献を本明細書中に援用する。
【００３６】
前述の薬剤及び製剤もまた、本発明の対象である。
治療的効果に関して、妥当な用量は異なり、そして医薬組成物の濃度、宿主、適用の形態、及び処置される疾患の重さによる。
本発明はまた医薬組成物も含み、その医薬組成物を、例えば、経口、経腸、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下又は経皮適用のための既知のガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃｓ）調製方法によって調製できる。本発明の組み合わせ剤を、組織中に埋め込むこともできる。
【００３７】
よって、本発明は、特にヒトが特に好まれる、温血動物に対する経腸投与のための、例えば、経鼻、頬側、直腸など若しくは、特に経口投与のための、並びに非経口投与のための、例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下投与などのためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ組成物の使用を含む。前記組成物は、単独で、又は好ましくは医薬的に許容し得る希釈剤及び／又は担体と一緒にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる。有効成分の投薬量は、処置されるべき疾患、そして種、性別、年齢、体重、及び個々の健康状態、個々の薬物動力学データ、並びに投与方法に依存する。
【００３８】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの好ましい量は、１日あたり０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、そして、最も好ましくは１日あたり０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。
患者の処置に必要な量によっては、同じか若しくは異なる用量により１日又は数日間で規定した量の活性化合物を適用することが有用であることもある。
【００３９】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、（特に腫瘍の処置用組成物の形の）組成物の調製工程に対して、及び多くの疾患、特に腫瘍疾患、より特に本明細書中で先に言及したものの処置方法に対して予防的に、又は特に治療的に使用されることもできる。
好ましい実施形態において、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、疾患、特に新生物疾患に罹患している温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳動物への投与に好適であり、そしてその疾患の処置のために前述の化合物の有効量を少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体と一緒に含んでなる。
【００４０】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、錠剤、フィルムコート錠剤、ウエハー、坐剤、丸薬、糖衣錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤、坐剤、インプラント、注射可能な無菌水性若しくは油性溶液、懸濁液若しくは乳濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮投与用パッチ剤、吸入による投与に好適な製剤、例えば鼻腔用スプレーの形態でも投与できる。
【００４１】
少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体との組み合わせ剤の場合、前述の組み合わせ剤は、約０．１％〜約９５％のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなり、好ましい実施形態において、単回投与形態は、約１％〜約２０％の有効成分を含んでなる。例えば、単位投与形態は、例えば、コート及び非コート錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤又はカプセル剤である。更なる剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、リップスティック剤、ドロップ剤、スプレー剤、分散液などである。例は、約０．０５ｍｇ〜約１．０ｇの有効成分を含有しているカプセル剤である。
【００４２】
経口投与用の医薬組成物の調製のために、先に規定した本発明の対象に好適な活性物質は、一般的に知られていて、使用されているアジュバント及び担体、例えば、アラビアゴム、滑石、デンプン、例えば、マンニトースのような糖、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性賦形剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存料及び着香料（例えば、エーテル油）と混合され得る。
【００４３】
医薬組成物において、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを、微小粒子、例えば、ナノ粒子、組成物の状態で分散させてもよい。
よって、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを、生理学的に許容し得る医薬アジュバント及び担体の１つ又は複数と組み合わせて、薬剤として許容し得る製剤を得ることができる。
【００４４】
さらなる薬理学的に有効なアジュバント及び担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に記載されている。前記文献を本明細書中に援用する。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの生物学的利用能をさらに増強するために、先に規定した本発明の目的に好適な化合物はまた、それらとα‐、β‐又はγ‐シクロデキストリン又はその誘導体とをＷＯ ９６／０２２７７に開示されている方法に従って反応させることによってシクロデキストリン包接化合物として処方され得る。
【００４５】
非経口投与のために、先に規定した本発明の目的のために好適なＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、生理学的に許容され得る希釈剤、例えば、可溶化剤、界面活性剤、分散剤又は乳化剤を含んでいるか否かにかかわらずオイルなどの中に溶解されるか又は懸濁され得る。オイルとして、例えば、これだけに限定されるものではないが、オリーブ油、ラッカセイ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油及びゴマ油を使用することもできる。
【００４６】
本発明によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、任意に（単数若しくは複数の）活性物質の徐放性デリバリーのために、蓄積注射（ａ ｄｅｐｏｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又はインプラント調製物を介して投与され得る。
【００４７】
インプラントには、不活性物質として、例えば、生物学的分解性高分子又は合成シリコーン、例えば、シリコーンゴムなどが含まれ得る。
経皮適用のために、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、粘着剤中に処方されることもできる。
好ましい投与様式は経口投与である。
【００４８】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる製剤は、例えば、従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥工程によって、自体公知の様式で調製され得る。
【００４９】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの溶液、また懸濁液又は分散液、特に等張の水溶液、分散液又は懸濁液の使用が優先され、例えば、有効成分を単独で又は担体、例えば、マンニトールと一緒に含んでなる凍結乾燥組成物の場合には、使用前に製造されればよい。医薬組成物は、滅菌されてもよく、そして／あるいは、賦形剤、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩、及び／又は緩衝剤を含んでもよく、自体公知の様式で、例えば、従来の溶解及び凍結乾燥工程によって調製される。前述の溶液又は懸濁液には、増粘剤、典型的には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニールピロリドン、又はゼラチン、あるいはまた可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート；ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ． ＵＳＡの商標（RTM）］を含み得る。
【００５０】
油中懸濁液には、オイル成分として注射目的のための通例の植物油、合成油又は反合成油が含まれる。これに関しては、所望であれば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β‐カロテン又は３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシトルエンとともに、酸性成分として、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、又は対応するその不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸若しくはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルが特に挙げられる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分としては、最大６個の炭素原子を有し、一価又は多価、例えば一価、二価又は三価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール、又はその異性体があるが、特にグリコール及びグリセロールである。従って、脂肪酸エステルとしては、以下のもの：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２３７５」（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｐａｒｉｓ製ポリエチレングリセロールトリオレエート）、「Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ ＣＳ」（登録商標）（アプリコット核油のアルコール分解によって調製された、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール化グリセリド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、「Ｌａｂｒａｓｏｌ」（登録商標）（ＴＣＭのアルコール分解によって製造された、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリセリド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、及び／又は「Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２」（登録商標）（Ｈｕｅｌｓ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ製Ｃ8〜Ｃ12の鎖長の飽和脂肪酸からなるトリグリセリド）が挙げられるが、特に植物油、例えば、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油などであり、より特にラッカセイ油である。
【００５１】
注射製剤の製造は通常、無菌条件下、例えば、アンプル又はバイアル内に充填し、そしてその容器を密封して行われる。
経口投与用の医薬組成物は、例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂと１つ又は複数の固体担体とを配合し、所望により得られた混合物を造粒し、顆粒の混合物を加工し、所望により又は必要により追加の賦形剤を加えて、錠剤又は錠剤核を形成することによって得られる。
【００５２】
好適な担体としては、特に増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール若しくはソルビトールなど、セルロース調製物、及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウムなど、また結合剤、例えば、デンプン、例えば、トウモロコシ、小麦、米若しくはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンなど、及び／又は、所望により、崩壊剤、例えば、先に触れたデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどがある。追加の賦形剤としては、特に流動調節剤及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなど、及び／又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体がある。
【００５３】
錠剤核は、とりわけ（アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／若しくは二酸化チタンを含んでいてもよい）濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくはその混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製のために、好適なセルロース調製物、例えば、アセチルセルロースフタラート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートなどの溶液の使用による好適で、所望により腸溶性であるコーティングを伴って提供され得る。例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの識別目的のため、又はその異なる用量を表示するために、色素又は顔料を錠剤又は錠剤コーティングに加えてもよい。
【００５４】
経口投与用の医薬製剤としてはまた、ゼラチンからなる硬カプセル、またゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールなどかならる軟質の封入カプセルも挙げられる。硬カプセルは、例えば、増量剤、例えば、トウモロコシデンプンなど、結合剤、及び／又は流動促進剤、例えば、タルク若しくはステアリン酸マグネシウムなど、並びに所望により安定化剤と混合した、顆粒の形態でＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含有してもよい。軟カプセルにおいて、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、好ましくは、好適な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、又は液体ポリエチレングリコール若しくはエチレンかプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの中に溶解又は懸濁され、そこへ安定化剤及び、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系の界面活性剤が加えられてもよい。
【００５５】
他の経口剤形は、例えば、懸濁された形態で、そして約５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度、又は、例えば、５ｍｌ又は１０ｍｌの一定量で投与されるときに好適な単回投与を提供する同様の濃度で有効成分を含んでなる、通例の様式で調製されたシロップである。同様に、例えば、ミルク中、シェイクの調製のため粉末又は液体の濃縮物も好適である。こうした濃縮物もまた、単回投与単位にパッケージされ得る。
【００５６】
直腸投与に好適な医薬組成物には、例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂと坐剤基剤の組み合わせからなる坐剤がある。好適な坐剤基剤には、例えば、天然若しくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールがある。
【００５７】
非経口投与としては、水溶型のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ、例えば水溶性塩の水溶液、又は増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び所望により安定化剤を含む水性注射懸濁液が特に好適である。所望により賦形剤を伴うＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、凍結乾燥物の形態であってもよいので、好適な溶媒を添加することによって非経口投与前に溶液にしてもよい。
【００５８】
例えば、非経口投与に用いられるような溶液はまた、輸液として使用することもできる。
好ましい保存料は、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤である。
【００５９】
本発明はまた、特に、本明細書中で先に触れた疾患のうちの１以上、特に新生物疾患の治療学的管理、そしてまた予防的管理のための組み合わせ物それ自体の使用、又は少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体を伴った医薬製剤の形態での組み合わせ物の使用にも関する。
任意に、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、１以上の薬理学的活性物質と組み合わせられ得る。
【００６０】
例えば、本願発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤又は抗ウイルス剤など、並びにその混合物及び組み合わせ物と組み合わせられ得る。
細胞毒性薬を伴ったＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの組み合わせ物が好まれる。
【００６１】
追加の医薬品は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン（エキセメスタン）、５‐アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ又は２回ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、
【００６２】
セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、２‐クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポ‐メドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ‐１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ））、
【００６３】
エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸、５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ‐ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ‐２、インターフェロンアルファ‐２Ａ、
【００６４】
インターフェロンアルファ‐２Ｂ、インターフェロンアルファ‐ｎ１、インターフェロンアルファ‐ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ‐１ａ、インターロイキン‐２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６‐メルカプトプリン、メスナ（Ｍｅｓｎａ）、
【００６５】
メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、マイオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ‐６３１５７０、ＯＣＴ‐４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、エチドロン酸レニウム‐１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）‐Ａ、
【００６６】
ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム‐８９、シントロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチマラマー、
【００６７】
ゾフラン、ＡＢＩ‐００７、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、アクティミューン、アフィニタック（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アミノプテリン、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、ＢＡＹ４３‐９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ‐７７９、ＣＤＣ‐５０１、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ‐１０１、ドキソルビシン‐ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム‐１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン‐ＰＥＧ、イクサベピロン、
【００６８】
キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ‐６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミノドロナート、ＭＳ‐２０９、リポソームＭＴＰ‐ＰＥ、ＭＸ‐６、ナファレリン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン、オンコ‐ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ‐４０１、ＱＳ‐２１、クアゼパム、Ｒ‐１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、１３‐シス‐レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ‐１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ‐２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ‐１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ‐１００、ゾレドロン酸又はそれらの組み合わせであり得る。
【００６９】
追加の医薬品はまた、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５‐ＦＵ、ドキソルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７‐ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＰＴＰ‐１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤、１１‐ベータ‐ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ‐１、ＧＬＰ‐１誘導体、ＧＩＦ、ＧＩＦ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体でもあり得る。
【００７０】
組成物に添加できる任意の抗過剰増殖剤には、本明細書中に援用するＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１１版（１９９６年）の癌の化学療法薬レジメンに挙げられている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ））、エピルビシン、エトポシド、５‐フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６‐メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンなどが含まれるが、これだけに限定されるものではない。
【００７１】
本発明の組成物と共に使用するのに好適な他の抗過剰増殖剤には、本明細書中に援用するＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編、ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ刊行、１２２５〜１２８７ページ（１９９６年）で、新生物性疾患の処置に使用できると認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ‐アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５‐アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５‐フルオロデオキシウリジン、５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ‐ホスホノアセチル‐Ｌ‐アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどが含まれるが、これだけに限定されるものではない。
【００７２】
本発明の組成物と共に使用するのに好適な他の抗過剰増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンなどが含まれるが、これだけに限定されるものではない。
上記のいくつかの化合物が登録商標（RTM）であることに注意するべきである。
【００７３】
一般に、本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂと組み合わせた細胞毒性薬、及び／又は細胞増殖抑制薬の使用は、以下のことに役立つ：
ｉ）単独でのいずれかの作用物質の投与と比較して、腫瘍の増殖を低減するのにより高い有効性をもたらすか、又は腫瘍を排除することさえあり、
ｉｉ）より少量の投与化学療法剤の投与を提供し、
ｉｉｉ）単剤化学療法や他の特定の併用療法で観察されるのに比べて、より少ない有害な薬理学的合併症しか持たない、患者において耐容性良好である化学療法剤処置を提供し、
ｉｖ）哺乳動物、特にヒトにおいてより広範囲の様々な癌タイプの処置を提供し、
ｖ）処置した患者の間でより高い奏功率を提供し、
ｖｉ）標準的な化学療法処置と比べて、処置した患者の間により長い生存期間を提供し、
ｖｉｉ）他の癌用作用物質の組み合わせが拮抗作用を生じる既知の例と比較して、その作用物質が単独で使用されたのと少なくとも同程度、癌の進行を遅らせ、及び／又は有効性及び耐容性の結果を得る。
【００７４】
本発明は、細胞毒性薬、例えば、Ｆｏｌｆｏｘ４（フルオロウラシル／ロイコボリン／オキサリプラチン）；Ｆｏｌｆｉｒｉ（ロイコボリン、５‐フルオロウラシル、イリノテカン）；ＤＨＡＰ（シスプラチン／シタラビン／デキサメタゾン）、ＣＥＯＰ（シクロホスファミド／エピルビシン／ビンクリスチン／プレドニゾン）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＦＬＡＧ（フルダラビン／シタラビン／フィルグラスチム）、Ｍ＆Ｐ（ミトキサントロン＋プレドニゾン；メルファラン＋プレドニゾン）、ＡＢＭＣ（ドキソルビシン／カルムスチン／メルファラン／シクロホスファミド）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）、ＤＶＰ（ダウノルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＡＴＲＡ（オールトランス型レチノイン酸）、ＡＢＶＤ（ブレオマイシン、ダカルバジン、ドキソルビシン及びビンクリスチン）、ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＶＡＤ（ビンクリスチン、アドリアマイシン及びデキサメタゾン）、並びにＭＯＰＰ（メクロレタミン、プレドニゾン、プロカルバジン及びビンクリスチン）の1つ又は複数のレジメンとＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの組み合わせをさらに含む。
【００７５】
細胞毒性薬自体又はレジメンによるものは、市販されているか、又は標準的な文献手順によって調製できる。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、医薬的に有効な量で、１種類又は複数のこれらの細胞毒性薬と一緒に、同時に、別々に又は連続して適用され得る。
【００７６】
投与されるべき併用活性物質の量（「医薬的に有効な量」）は、広範囲の中で変化し、そして処置されるべき病状及び投与方法による。それらは対象とする処置に効果的なあらゆる量におよび得る。
併用活性物質の「医薬的に有効な量」を決定することは、当業者の範囲内にある。
【００７７】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを細胞毒性薬、及び／又は細胞増殖抑制薬と一緒に含んでなるそれらの組み合わせもまた、本発明の対象である。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ａ及び結晶多形ＢのＤＳＣトレースを示す。
【図２】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＣのＤＳＣトレースを示す。
【図３】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の非晶相のＤＳＣトレースを示す。
【図４】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図７】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の非晶相の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図８】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＡのＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図９】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＢのＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図１０】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＣのＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図１１】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の非晶相のＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図１２】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＢのＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、並びに主要な赤外線バンド及びそれらの割り当てを示す。
【図１３】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＢのＩＲスペクトル（ＡＴＲ）、並びに主要な赤外線バンド及びそれらの割り当てを示す。
【図１４】対照（ビヒクルＤＭＳＯ）に対する異なる濃度で適用された本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ｂ（ＺＫ２４４８９４）の生物学的活性を示す。
【実施例】
【００７９】
実施例１
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド、結晶多形Ｂ形態の製造方法
３０ｋｇの未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５、未精製）を反応器に移し、そして約３００ｋｇの水を加えた（懸濁させた）。その反応混合物に、内部温度を常に５℃未満に維持しながら、約１８ｋｇの塩酸（３６％（ｗ／ｗ）、約６６ｋｇの水中に希釈されたもの）を加えた。内部温度の制御の下、１５ｋｇの炭を加え、そしてその反応混合物を約１０時間撹拌した。
【００８０】
その反応時間の後、反応液を濾過して溶液から炭を取り除き、そして適宜に約９０ｋｇの水ですすいだ。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの純度を測定した。純度が不十分であれば、再び１５ｋｇの炭を濾液に加え、更に１０時間撹拌し、再度反応液を濾過して溶液から炭を取り除き、そして適宜に約９０ｋｇの水ですすいだ。
内部温度を５℃未満に維持しながら、希釈した水酸化ナトリウム水溶液を使用することによって、反応混合物のｐＨを≧８に調製した。前述の処理後に、沈殿したＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド生成物を、約１２０ｋｇの水、そして約６８ｋｇのエタノールで洗浄した。
【００８１】
そして、沈殿物を、３０〜６０℃の温度にて乾燥させた。沈殿物が乾燥した後、それを、５倍量（例えば、約６３ｋｇ）のエタノールと７倍量（例えば、約１１１ｋｇ）の水の混合物中に懸濁し、そしてそれを５時間で４０〜９０℃まで加熱した。その反応時間の後、反応混合物を冷ました。沈殿物を、約１２０ｋｇの水、そして約５２ｋｇのエタノールですすいだ。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド生成物を、３０〜６０℃の温度にて乾燥させた。
収率：９ｋｇ〜２４ｋｇ（理論値の３０％〜８０％）
融点：：１５６〜１５８℃
【００８２】
実施例２
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形と非晶相の分析
ＤＳＣトレースを、窒素雰囲気下、アルミニウムパンの中で５Ｋ／分の加熱速度を用いて記録した。以下の表１に測定した３種類の結晶多形の融解温度を提示した。
【００８３】
【表１】
【００８４】
当業者によると、測定される融解温度は、実験条件、特に使用した加熱速度に依存する。加えて、融解温度は、材料の化学的純度に影響を受ける。報告した融解温度は、少なくとも９８．５％の純度を有するバッチについて測定した。
【００８５】
実施例３
粉末Ｘ線回折によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形と非晶相の分析
粉末Ｘ線回折データを、ゲルマニウム‐単色化ＣｕＫα１放射線照射（λ＝１．５４０６Å）を使用して室温にて記録した。２θスキャンを、３°≦２θ≦３５°（ステップ幅０．５°）の間で０．０８°の角度分解能を有する小型の一次元位置感応型検出器を使用することで室温にて実施した。
粉末Ｘ線パターンにおける３種類の結晶多形の最強反射の２θ値を、以下の表２に提示する。
【００８６】
【表２】
【００８７】
当業者は、Ｘ線回折パターンが測定条件に依存する測定誤差と一緒に得られることがあることを理解している。特に、材料の結晶型と用いた測定条件によってＸ線回折パターンの強度が変動することもあることが一般に知られている。さらに、所定の温度における従来のＸ線回折パターンの回折角θの測定誤差は典型的には約±０．１°であるので、その程度の測定誤差が回折角に付随するものとして考慮すべきである。その結果、添付の図中に開示したものに関して実質的に同一であるＸ線回折パターンを示するあらゆる結晶形が、本発明の範囲内に入る。
【００８８】
実施例４
ＦＴ‐ラマン分光法によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形と非晶相の分析
ＦＴ‐ラマンスペクトルを、２５０ｍＷのレーザ出力にて２及び６４のｓａｎｓの分解能を使用して記録した。
ラマン分析の結果を表３に示す。データは、結晶多形Ａ、結晶多形Ｂ、結晶多形Ｃ、及び非晶相のＦＴ‐ラマンスペクトルの特徴的なバンドの波数（ｃｍ-1）を示す。
【００８９】
【表３】
【００９０】
当業者によると、波数シフトに関する許容され得る許容誤差は、使用した機械及び測定条件に左右されて±２ｃｍ-1である。その結果、添付の図中に開示したものと実質的に同一のであるＦＴ‐ラマンスペクトルを示すあらゆる固体状形態が、本発明の範囲内に入る。
【００９１】
実施例５
ＩＲ分光法によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの分析
結晶多形ＢのＩＲスペクトルを、拡散反射（ＫＢｒ）とＡＴＲを使用して記録した。主要な赤外線バンドとそれらの割り当てを、以下の表４にまとめる。
【００９２】
【表４】
【００９３】
当業者によると、波数シフトに関する許容され得る許容誤差は、使用した機械及び測定条件に左右されて±２ｃｍ-1である。その結果、添付の図中に開示したものと実質的に同一のであるＦＴ‐ラマンスペクトルを示すあらゆる固体状形態が、本発明の範囲内に入る。
【００９４】
実施例６
ヌードマウスによるＤＵ‐１４５ヒト前立腺癌モデルにおけるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの生物学的活性
腫瘍移植後に、ヌードマウスを、１０、２０又は３０ｍｇ／ｋｇのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂによって経口的に処置した。活性化合物を、３０％のＨＰβＣＤで適用した。対照として、０．０８５％のＭｙｒｊ／ＮａＣｌ／３０％のＨＰβＣＤ中、ＤＭＳＯ／エタノール１：１のビヒクルを使用した。腫瘍増殖を、腫瘍移植した後、２７〜５６日後に測定した。
【００９５】
その実験の結果を、図８に示す。
結果によると、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂが適用された場合に、腫瘍増殖に関して明確な阻害があることが、当業者にはわかる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶性多形Ｂ、製造方法、及び選択された疾患の治療薬としての前述の化合物の使用に言及する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ ０ ８４７ ９９２ Ａ１（その対応する特許はＵＳ ６，７９４，３９２である）には、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚科的疾患、及び寄生虫感染症の治療薬としてのベンズアミド誘導体が記載されている。特に、これらの誘導体は、血液学的悪性腫瘍と固形腫瘍に好適な抗癌剤として極めて有効である。Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの調製は、第５７頁の実施例４８に記載されている。当該化合物は、クロマトグラフィーによって精製されていないし、また炭（charcoal）での処置によって精製されてもいない。前記方法の最終ステップには、エタノールからの再結晶が含まれている。
【０００３】
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
このデータは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００４】
ＥＰ ０ ９７４ ５７６ Ｂ１には、モノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法が記載されている。Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの調製は、第１２〜１３頁の実施例６に記載されている。前記方法の最終ステップには、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる化合物の精製が含まれている。
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
このデータは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００５】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、３００１‐３００３には、新しいベンズアミド誘導体の合成とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害が記載されている。Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの製造方法が記載されている。前記方法の最終ステップには、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による化合物の精製が含まれている。
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
前記データは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００６】
ＷＯ ０１／１２１９３ Ａ１には、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを含んでなる医薬製剤が記載されている。
ＷＯ ０１／１６１０６には、ベンズアミド誘導体に関して高い溶解性と改善された経口吸収を有するＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド、及び医薬として許容され得るその塩を含んでなる製剤が記載されている。
【０００７】
ＷＯ ２００４／１０３３６９には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含んでなる医薬組成物が記載されている。該出願は、別の癌活性化合物と、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドとの併用に関係している。実は、その出願は後願であり、先に触れた物質に基づいているので、結晶多形Ａの形態に関係している。
【０００８】
最後に、ＪＰ ２００１‐１３１１３０（１１‐３１７５８０）では、モノアシルフェニレンジアミン誘導体の精製方法を記載している。参考例２では、未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの製造方法が記載されている。
前述の化合物は、１５９〜１６０℃の融点（ｍｐ）を有している。
ＩＲスペクトルは、以下のバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２９５、１６４８、１５４１、１５０８、１４５７、１３０９、１１８３、７４２を示している。
このデータは結晶多形Ａの形態を示している。
【０００９】
そのうえ、実施例１では、活性炭を伴った水性酸性媒体を用いた未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの精製が記載されている。最終的な結晶化は４０〜５０℃にて水性条件下でおこなわれている。
【００１０】
その実施例に対する説明に続いて、未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドがエタノール、メタノール又はアセトニトリル中の還流温度条件下での溶解と、それに続く２℃での再結晶によって精製されないことが比較実施例１〜３からわかっている。その結果、これらの再結晶ではいずれの純粋化合物も得ていない。
【００１１】
加えて、活性炭を伴った還流温度条件下におけるエタノール中での未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの「精製」が記載されている。活性炭で濾別した後に、化合物を２℃で再結晶させている。この方法の精製効果は非常に限られている。１．１％の不純物質が、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド中に残っている。その結果、この手順ではいずれの純粋化合物も得ていない。
【００１２】
最新の文献はＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂに言及しておらず、そして、前述の化合物の物理化学特性も知られていない。
いくつかの生物学的研究及び臨床研究が、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを対照におこなわれた。例えば、Ｋｕｍｍａｒら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（１８）、２００７年、５４１１〜５４１７ページでは、難治性固形腫瘍におけるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの第一相試験が記載されている。前記化合物は経口的に適用された。
【００１３】
進行性の難治性固形腫瘍又はリンパ腫における更なる試験が、Ｒｙａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、Ｖｏｌ．２３、１７、２００５年、３９１２〜３９２２ページ及びゴアら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ１４、２００８年、４５１７〜４５２５ページによって公開された。
難治性、且つ、再発性の急性白血病を患っている成人における更なる活性が、Ｇｏｊｏら、Ｂｌｏｏｄ、Ｖｏｌ．１０９、２００７年、２７８１〜２７９０ページによって公開されている。
【００１４】
工程開発（スケールアップや変更された精製工程）の過程の中で、驚いたことに、先に触れた最新技術の中で記載されているＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの既知の形態は、前述の化合物の熱力学的に安定した結晶多形でなく、少なくとも６０℃未満の関連温度範囲内で熱力学的に安定した結晶多形ではないが、しかし、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａは熱力学的に安定した結晶多形であることがここでわかった。
【００１５】
このことは、結晶多形Ａを使用するとき、医薬品開発にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの熱力学的に安定した結晶多形を使用していないという問題を生じる。このことは、例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａの形態が、（例えば、原薬としての保管中、並びに薬物製造中に）部分的又は完全にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの他の結晶多形の形態に転換する危険性を生み出す。しかしながら、固体形態の転換が特性の変化に関連するので、安定した固体状形態が医薬品を開発するための前提条件である。
【００１６】
加えて、より大きなスケールにおいて純粋な多形相としての結晶多形Ａのための確かな製造方法を確立することが不可能であった。
更なる問題は、高い化学的純度を有する結晶多形Ａの確かな製造である。
【００１７】
これらの問題は、本明細書中に記載のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの熱力学的に安定した結晶多形である、結晶多形Ｂによってここに解決される。
【発明の概要】
【００１８】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
によって表される本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、以下のステップ：
ａ）５℃未満の一定の反応器内温度にて、未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを水中に懸濁し、希塩酸をその反応混合物に加え、そして
ｂ）前述の反応混合物に炭を加え、次に、その反応混合物を５℃未満の一定の温度にて１〜２０時間撹拌し、そして
ｃ）それを濾過して溶液から炭を取り除き、それを水ですすぎ、そして
ｄ）容器内温度を５℃未満に維持しながら、希水酸化ナトリウム水溶液で反応混合物のｐＨ≧を８に調整し、そして
ｅ）得られた沈殿Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドを、水とエタノールで洗浄し、乾燥させ、そして
ｆ）沈殿物をエタノールと水の混合物中に懸濁し、それを４０〜９０℃の温度にて１〜１０時間加熱し、そして
ｇ）混合物を冷ました後に、得られた沈殿物を、水とエタノールですすいで、純粋なＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを得、それを続いて３０〜６０℃の温度にて乾燥させる、
を含んでなる方法によって得ることができる。
【００１９】
本発明の方法もまた当発明の対象である。
ステップａ）の未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドは、ＥＰ ０ ９７４ ５７６ Ｂ１の実施例６に記載の方法に従って製造できる。
【００２０】
当方法に従って製造された本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、少なくとも９４％、好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．５％の化学的純度を有するであろう。
【００２１】
本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂには全く結晶多形Ａの形態が含まれないことに注意するべきである。
例えば、ステップｃ）を終えた後に、不十分な純度のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドが測定された場合、より高い純度は先に触れた方法のステップｂ）とステップｃ）を繰り返すことによって達成できる。
【００２２】
１つの実施形態は、いかなる他の固体状形態（例えば、別の結晶多形）を実質的に含まないＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂを提供する。
更なる実施形態は、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａを実質的に含まないＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂを提供する。
【００２３】
本明細書中で言及するとき、「実質的に含まない」という用語は、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの他の固体状形態を完全に含まない固体状態の組成物を包含する。「実質的に含まない」という用語はまた、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、若しくは０．５％未満の他の固体状形態又は他の結晶多形を含んでいる結晶多形Ｂの固体状態の組成物も含有する；ここで、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの他の形態の内容は、様々な解析法、例えば、粉末Ｘ線回折法、ＦＴ‐ラマン分光法、ＩＲ分光法と、示差走査熱量測定、微小熱量測定及び固体ＮＭＲによって測定される。
【００２４】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］ベンズアミドの結晶多形Ｂに加えて、第３の無水形態であるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｃ及び非晶相を発見した。
よって、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｃ及び非晶相もまた本発明の対象である。
【００２５】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂは、無水の形態であり、且つ、１５６〜１５８℃の融点（ｍｐ）を有する（実施例２を参照のこと）。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｃは、その１５２〜１５５℃の融点によって特徴づけられる。非晶相は、３０℃〜５０℃のガラス転移温度によって特徴づけられる。加熱速度に依存して、非晶相が加熱中に結晶多形の１つに再結晶する。
【００２６】
融点と並んで、結晶多形Ａ、結晶多形Ｂ、及び結晶多形Ｃはまた、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの反射位置によっても区別できる（実施例３を参照のこと）。非晶相は、１つ若しくは２つだけの広範な拡散極大を示すが、ＸＲＰＤ反射と規定されない粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
３つの異なった結晶多形、並びに非晶相は、ＦＴ‐ラマンスペクトルのそれらの特徴的なバンドによってさらに識別できる（実施例４を参照のこと）。
【００２７】
現在の最新技術であるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａと、新しい結晶多形Ｂの間の区別はまた、ＩＲ分光法によっても可能である（実施例５を参照のこと）。
結晶多形Ｂは、少なくとも６０℃未満の関連温度領域にて熱力学的に安定したＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形であり、そのため、それは薬剤としての使用のために好ましい形態である。
【００２８】
よって、結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、そのＸ線回折図が２θ＝２１．１°に反射を持つことを特徴とする。
さらに、結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、そのＸ線回折図が２θ＝２１．１°、２０．４°、及び２７．４°に反射を持つことを特徴とする。
【００２９】
追加的な特徴づけは、ラマンスペクトルによって与えられる、ここで、結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、９０２ｃｍ-1、３０３６ｃｍ-1、１６３９ｃｍ-1及び９１６ｃｍ-1にそのバンドを持つ。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形ＢのＩＲスペクトルは、以下の特徴的なバンド：ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：：３３４９、３３１１、１７０５、１６４１、１２６２及び７５１、並びにＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ-1：３３４９、３３０９、１７０２、１６３８、１２６０及び７４９を示す。
【００３０】
よって、純粋な結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの特徴は、２θ＝２１．１°、２０．４°及び２７．４°に反射を持つそのＸ線回折図、並びに１７０５ｃｍ-1、１６４１ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1及び７５１ｃｍ-1にバンドを持つそのＦＴ‐ラマンスペクトル、並びに１７０２ｃｍ-1、１６３８ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1及び７４９ｃｍ-1にバンドがあるそのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルである。
【００３１】
結晶多形Ｂが少なくとも６０℃未満の関連温度領域にて熱力学的に安定したＭＳ‐２７５の結晶多形であるという事実のおかげで、より大きいスケールにおける非常に純粋な形態でのその製造は、ＭＳ‐２７５の結晶多形Ａの製造に比べて簡単である。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、様々な疾患の治療薬の製造のため、並びに確立された試験システムにおいて使用できる。
【００３２】
例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚科的疾患、及び寄生虫感染症の治療薬として使用できる。
「悪性腫瘍」という用語には、急性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及びマクログロブリン血症などの血液悪性腫瘍、並びに結腸癌、脳腫瘍、頭頚部腫瘍、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、膵島細胞腺腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍及び網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が含まれる。
【００３３】
「自己免疫疾患」という用語には、リウマチ疾患、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。
「皮膚病」という用語には、乾癬、にきび、湿疹及びアトピー性皮膚炎が含まれる。
「寄生虫感染症」という用語には、寄生虫感染によって引き起こされる疾患、例えばマラリアなどが含まれる。
【００３４】
よって、本発明には、前述の疾患の処置のためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用、並びに前述の疾患の治療薬製造のためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用がさらに含まれる。
悪性腫瘍の治療薬としてのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用が好まれる。
【００３５】
薬剤／製剤の製造を、当該技術分野で知られている方法に従って実施することもできる。一般的に知られており、そして使用されるアジュバント、及び更なる好適な担体又は希釈剤を使用することもできる。
好適な担体及びアジュバントは、例えば、調剤、化粧品、及びＵｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４、（１９５３年）、１‐３９ページ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５２（１９６３年）、９１８ページ以降；Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ‐Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ、「Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．２、１９６１年、７２ページ以降；Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ、Ｃａｎｔｏｒ ＫＧ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ ｉｎ Ｗｕｒｔｔｅｍｂｅｒｇ、１９７１年における関連分野のために推薦されるものなどであってもよい。前記文献を本明細書中に援用する。
【００３６】
前述の薬剤及び製剤もまた、本発明の対象である。
治療的効果に関して、妥当な用量は異なり、そして医薬組成物の濃度、宿主、適用の形態、及び処置される疾患の重さによる。
本発明はまた医薬組成物も含み、その医薬組成物を、例えば、経口、経腸、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下又は経皮適用のための既知のガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃｓ）調製方法によって調製できる。本発明の組み合わせ剤を、組織中に埋め込むこともできる。
【００３７】
よって、本発明は、特にヒトが特に好まれる、温血動物に対する経腸投与のための、例えば、経鼻、頬側、直腸など若しくは、特に経口投与のための、並びに非経口投与のための、例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下投与などのためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ組成物の使用を含む。前記組成物は、単独で、又は好ましくは医薬的に許容し得る希釈剤及び／又は担体と一緒にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる。有効成分の投薬量は、処置されるべき疾患、そして種、性別、年齢、体重、及び個々の健康状態、個々の薬物動力学データ、並びに投与方法に依存する。
【００３８】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの好ましい量は、１日あたり０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、そして、最も好ましくは１日あたり０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。
患者の処置に必要な量によっては、同じか若しくは異なる用量により１日又は数日間で規定した量の活性化合物を適用することが有用であることもある。
【００３９】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、（特に腫瘍の処置用組成物の形の）組成物の調製工程に対して、及び多くの疾患、特に腫瘍疾患、より特に本明細書中で先に言及したものの処置方法に対して予防的に、又は特に治療的に使用されることもできる。
好ましい実施形態において、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、疾患、特に新生物疾患に罹患している温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳動物への投与に好適であり、そしてその疾患の処置のために前述の化合物の有効量を少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体と一緒に含んでなる。
【００４０】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、錠剤、フィルムコート錠剤、ウエハー、坐剤、丸薬、糖衣錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤、坐剤、インプラント、注射可能な無菌水性若しくは油性溶液、懸濁液若しくは乳濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮投与用パッチ剤、吸入による投与に好適な製剤、例えば鼻腔用スプレーの形態でも投与できる。
【００４１】
少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体との組み合わせ剤の場合、前述の組み合わせ剤は、約０．１％〜約９５％のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなり、好ましい実施形態において、単回投与形態は、約１％〜約２０％の有効成分を含んでなる。例えば、単位投与形態は、例えば、コート及び非コート錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐剤又はカプセル剤である。更なる剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、リップスティック剤、ドロップ剤、スプレー剤、分散液などである。例は、約０．０５ｍｇ〜約１．０ｇの有効成分を含有しているカプセル剤である。
【００４２】
経口投与用の医薬組成物の調製のために、先に規定した本発明の対象に好適な活性物質は、一般的に知られていて、使用されているアジュバント及び担体、例えば、アラビアゴム、滑石、デンプン、例えば、マンニトースのような糖、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性賦形剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存料及び着香料（例えば、エーテル油）と混合され得る。
【００４３】
医薬組成物において、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを、微小粒子、例えば、ナノ粒子、組成物の状態で分散させてもよい。
よって、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを、生理学的に許容し得る医薬アジュバント及び担体の１つ又は複数と組み合わせて、薬剤として許容し得る製剤を得ることができる。
【００４４】
さらなる薬理学的に有効なアジュバント及び担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に記載されている。前記文献を本明細書中に援用する。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの生物学的利用能をさらに増強するために、先に規定した本発明の目的に好適な化合物はまた、それらとα‐、β‐又はγ‐シクロデキストリン又はその誘導体とをＷＯ ９６／０２２７７に開示されている方法に従って反応させることによってシクロデキストリン包接化合物として処方され得る。
【００４５】
非経口投与のために、先に規定した本発明の目的のために好適なＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、生理学的に許容され得る希釈剤、例えば、可溶化剤、界面活性剤、分散剤又は乳化剤を含んでいるか否かにかかわらずオイルなどの中に溶解されるか又は懸濁され得る。オイルとして、例えば、これだけに限定されるものではないが、オリーブ油、ラッカセイ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油及びゴマ油を使用することもできる。
【００４６】
本発明によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、任意に（単数若しくは複数の）活性物質の徐放性デリバリーのために、蓄積注射（ａ ｄｅｐｏｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又はインプラント調製物を介して投与され得る。
【００４７】
インプラントには、不活性物質として、例えば、生物学的分解性高分子又は合成シリコーン、例えば、シリコーンゴムなどが含まれ得る。
経皮適用のために、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、粘着剤中に処方されることもできる。
好ましい投与様式は経口投与である。
【００４８】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる製剤は、例えば、従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥工程によって、自体公知の様式で調製され得る。
【００４９】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの溶液、また懸濁液又は分散液、特に等張の水溶液、分散液又は懸濁液の使用が優先され、例えば、有効成分を単独で又は担体、例えば、マンニトールと一緒に含んでなる凍結乾燥組成物の場合には、使用前に製造されればよい。医薬組成物は、滅菌されてもよく、そして／あるいは、賦形剤、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩、及び／又は緩衝剤を含んでもよく、自体公知の様式で、例えば、従来の溶解及び凍結乾燥工程によって調製される。前述の溶液又は懸濁液には、増粘剤、典型的には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニールピロリドン、又はゼラチン、あるいはまた可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート；ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ． ＵＳＡの商標（RTM）］を含み得る。
【００５０】
油中懸濁液には、オイル成分として注射目的のための通例の植物油、合成油又は反合成油が含まれる。これに関しては、所望であれば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β‐カロテン又は３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシトルエンとともに、酸性成分として、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、又は対応するその不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸若しくはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルが特に挙げられる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分としては、最大６個の炭素原子を有し、一価又は多価、例えば一価、二価又は三価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール、又はその異性体があるが、特にグリコール及びグリセロールである。従って、脂肪酸エステルとしては、以下のもの：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２３７５」（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｐａｒｉｓ製ポリエチレングリセロールトリオレエート）、「Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ ＣＳ」（登録商標）（アプリコット核油のアルコール分解によって調製された、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール化グリセリド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、「Ｌａｂｒａｓｏｌ」（登録商標）（ＴＣＭのアルコール分解によって製造された、グリセリドとポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリセリド；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、及び／又は「Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２」（登録商標）（Ｈｕｅｌｓ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ製Ｃ8〜Ｃ12の鎖長の飽和脂肪酸からなるトリグリセリド）が挙げられるが、特に植物油、例えば、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油などであり、より特にラッカセイ油である。
【００５１】
注射製剤の製造は通常、無菌条件下、例えば、アンプル又はバイアル内に充填し、そしてその容器を密封して行われる。
経口投与用の医薬組成物は、例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂと１つ又は複数の固体担体とを配合し、所望により得られた混合物を造粒し、顆粒の混合物を加工し、所望により又は必要により追加の賦形剤を加えて、錠剤又は錠剤核を形成することによって得られる。
【００５２】
好適な担体としては、特に増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール若しくはソルビトールなど、セルロース調製物、及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウムなど、また結合剤、例えば、デンプン、例えば、トウモロコシ、小麦、米若しくはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンなど、及び／又は、所望により、崩壊剤、例えば、先に触れたデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどがある。追加の賦形剤としては、特に流動調節剤及び滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなど、及び／又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体がある。
【００５３】
錠剤核は、とりわけ（アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／若しくは二酸化チタンを含んでいてもよい）濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒若しくはその混合物中のコーティング溶液、又は腸溶性コーティングの調製のために、好適なセルロース調製物、例えば、アセチルセルロースフタラート若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートなどの溶液の使用による好適で、所望により腸溶性であるコーティングを伴って提供され得る。例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの識別目的のため、又はその異なる用量を表示するために、色素又は顔料を錠剤又は錠剤コーティングに加えてもよい。
【００５４】
経口投与用の医薬製剤としてはまた、ゼラチンからなる硬カプセル、またゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールなどかならる軟質の封入カプセルも挙げられる。硬カプセルは、例えば、増量剤、例えば、トウモロコシデンプンなど、結合剤、及び／又は流動促進剤、例えば、タルク若しくはステアリン酸マグネシウムなど、並びに所望により安定化剤と混合した、顆粒の形態でＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含有してもよい。軟カプセルにおいて、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、好ましくは、好適な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、又は液体ポリエチレングリコール若しくはエチレンかプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの中に溶解又は懸濁され、そこへ安定化剤及び、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系の界面活性剤が加えられてもよい。
【００５５】
他の経口剤形は、例えば、懸濁された形態で、そして約５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度、又は、例えば、５ｍｌ又は１０ｍｌの一定量で投与されるときに好適な単回投与を提供する同様の濃度で有効成分を含んでなる、通例の様式で調製されたシロップである。同様に、例えば、ミルク中、シェイクの調製のため粉末又は液体の濃縮物も好適である。こうした濃縮物もまた、単回投与単位にパッケージされ得る。
【００５６】
直腸投与に好適な医薬組成物には、例えば、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂと坐剤基剤の組み合わせからなる坐剤がある。好適な坐剤基剤には、例えば、天然若しくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールがある。
【００５７】
非経口投与としては、水溶型のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ、例えば水溶性塩の水溶液、又は増粘物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び所望により安定化剤を含む水性注射懸濁液が特に好適である。所望により賦形剤を伴うＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂはまた、凍結乾燥物の形態であってもよいので、好適な溶媒を添加することによって非経口投与前に溶液にしてもよい。
【００５８】
例えば、非経口投与に用いられるような溶液はまた、輸液として使用することもできる。
好ましい保存料は、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌剤である。
【００５９】
本発明はまた、特に、本明細書中で先に触れた疾患のうちの１以上、特に新生物疾患の治療学的管理、そしてまた予防的管理のための組み合わせ物それ自体の使用、又は少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体を伴った医薬製剤の形態での組み合わせ物の使用にも関する。
任意に、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、１以上の薬理学的活性物質と組み合わせられ得る。
【００６０】
例えば、本願発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤又は抗ウイルス剤など、並びにその混合物及び組み合わせ物と組み合わせられ得る。
細胞毒性薬を伴ったＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの組み合わせ物が好まれる。
【００６１】
追加の医薬品は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン（エキセメスタン）、５‐アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ又は２回ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、
【００６２】
セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、２‐クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポ‐メドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ‐１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ））、
【００６３】
エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸、５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ‐ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ‐２、インターフェロンアルファ‐２Ａ、
【００６４】
インターフェロンアルファ‐２Ｂ、インターフェロンアルファ‐ｎ１、インターフェロンアルファ‐ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ‐１ａ、インターロイキン‐２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６‐メルカプトプリン、メスナ（Ｍｅｓｎａ）、
【００６５】
メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、マイオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ‐６３１５７０、ＯＣＴ‐４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、エチドロン酸レニウム‐１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）‐Ａ、
【００６６】
ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム‐８９、シントロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチマラマー、
【００６７】
ゾフラン、ＡＢＩ‐００７、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、アクティミューン、アフィニタック（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アミノプテリン、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、ＢＡＹ４３‐９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ‐７７９、ＣＤＣ‐５０１、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ‐１０１、ドキソルビシン‐ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム‐１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン‐ＰＥＧ、イクサベピロン、
【００６８】
キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ‐６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミノドロナート、ＭＳ‐２０９、リポソームＭＴＰ‐ＰＥ、ＭＸ‐６、ナファレリン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン、オンコ‐ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ‐４０１、ＱＳ‐２１、クアゼパム、Ｒ‐１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、１３‐シス‐レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ‐１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ‐２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ‐１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ‐１００、ゾレドロン酸又はそれらの組み合わせであり得る。
【００６９】
追加の医薬品はまた、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５‐ＦＵ、ドキソルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７‐ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＰＴＰ‐１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤、１１‐ベータ‐ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ‐１、ＧＬＰ‐１誘導体、ＧＩＦ、ＧＩＦ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体でもあり得る。
【００７０】
組成物に添加できる任意の抗過剰増殖剤には、本明細書中に援用するＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１１版（１９９６年）の癌の化学療法薬レジメンに挙げられている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ））、エピルビシン、エトポシド、５‐フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６‐メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンなどが含まれるが、これだけに限定されるものではない。
【００７１】
本発明の組成物と共に使用するのに好適な他の抗過剰増殖剤には、本明細書中に援用するＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編、ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ刊行、１２２５〜１２８７ページ（１９９６年）で、新生物性疾患の処置に使用できると認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ‐アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５‐アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５‐フルオロデオキシウリジン、５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ‐ホスホノアセチル‐Ｌ‐アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどが含まれるが、これだけに限定されるものではない。
【００７２】
本発明の組成物と共に使用するのに好適な他の抗過剰増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンなどが含まれるが、これだけに限定されるものではない。
上記のいくつかの化合物が登録商標（RTM）であることに注意するべきである。
【００７３】
一般に、本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂと組み合わせた細胞毒性薬、及び／又は細胞増殖抑制薬の使用は、以下のことに役立つ：
ｉ）単独でのいずれかの作用物質の投与と比較して、腫瘍の増殖を低減するのにより高い有効性をもたらすか、又は腫瘍を排除することさえあり、
ｉｉ）より少量の投与化学療法剤の投与を提供し、
ｉｉｉ）単剤化学療法や他の特定の併用療法で観察されるのに比べて、より少ない有害な薬理学的合併症しか持たない、患者において耐容性良好である化学療法剤処置を提供し、
ｉｖ）哺乳動物、特にヒトにおいてより広範囲の様々な癌タイプの処置を提供し、
ｖ）処置した患者の間でより高い奏功率を提供し、
ｖｉ）標準的な化学療法処置と比べて、処置した患者の間により長い生存期間を提供し、
ｖｉｉ）他の癌用作用物質の組み合わせが拮抗作用を生じる既知の例と比較して、その作用物質が単独で使用されたのと少なくとも同程度、癌の進行を遅らせ、及び／又は有効性及び耐容性の結果を得る。
【００７４】
本発明は、細胞毒性薬、例えば、Ｆｏｌｆｏｘ４（フルオロウラシル／ロイコボリン／オキサリプラチン）；Ｆｏｌｆｉｒｉ（ロイコボリン、５‐フルオロウラシル、イリノテカン）；ＤＨＡＰ（シスプラチン／シタラビン／デキサメタゾン）、ＣＥＯＰ（シクロホスファミド／エピルビシン／ビンクリスチン／プレドニゾン）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＦＬＡＧ（フルダラビン／シタラビン／フィルグラスチム）、Ｍ＆Ｐ（ミトキサントロン＋プレドニゾン；メルファラン＋プレドニゾン）、ＡＢＭＣ（ドキソルビシン／カルムスチン／メルファラン／シクロホスファミド）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）、ＤＶＰ（ダウノルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＡＴＲＡ（オールトランス型レチノイン酸）、ＡＢＶＤ（ブレオマイシン、ダカルバジン、ドキソルビシン及びビンクリスチン）、ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＶＡＤ（ビンクリスチン、アドリアマイシン及びデキサメタゾン）、並びにＭＯＰＰ（メクロレタミン、プレドニゾン、プロカルバジン及びビンクリスチン）の1つ又は複数のレジメンとＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの組み合わせをさらに含む。
【００７５】
細胞毒性薬自体又はレジメンによるものは、市販されているか、又は標準的な文献手順によって調製できる。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂは、医薬的に有効な量で、１種類又は複数のこれらの細胞毒性薬と一緒に、同時に、別々に又は連続して適用され得る。
【００７６】
投与されるべき併用活性物質の量（「医薬的に有効な量」）は、広範囲の中で変化し、そして処置されるべき病状及び投与方法による。それらは対象とする処置に効果的なあらゆる量におよび得る。
併用活性物質の「医薬的に有効な量」を決定することは、当業者の範囲内にある。
【００７７】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを細胞毒性薬、及び／又は細胞増殖抑制薬と一緒に含んでなるそれらの組み合わせもまた、本発明の対象である。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ａ及び結晶多形ＢのＤＳＣトレースを示す。
【図２】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＣのＤＳＣトレースを示す。
【図３】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の非晶相のＤＳＣトレースを示す。
【図４】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図７】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の非晶相の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図８】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＡのＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図９】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＢのＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図１０】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＣのＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図１１】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の非晶相のＦＴ‐ラマンスペクトルを示す。
【図１２】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＢのＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、並びに主要な赤外線バンド及びそれらの割り当てを示す。
【図１３】Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形ＢのＩＲスペクトル（ＡＴＲ）、並びに主要な赤外線バンド及びそれらの割り当てを示す。
【図１４】対照（ビヒクルＤＭＳＯ）に対する異なる濃度で適用された本発明のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５）の結晶多形Ｂ（ＺＫ２４４８９４）の生物学的活性を示す。
【実施例】
【００７９】
実施例１
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド、結晶多形Ｂ形態の製造方法
３０ｋｇの未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド（ＭＳ‐２７５、未精製）を反応器に移し、そして約３００ｋｇの水を加えた（懸濁させた）。その反応混合物に、内部温度を常に５℃未満に維持しながら、約１８ｋｇの塩酸（３６％（ｗ／ｗ）、約６６ｋｇの水中に希釈されたもの）を加えた。内部温度の制御の下、１５ｋｇの炭を加え、そしてその反応混合物を約１０時間撹拌した。
【００８０】
その反応時間の後、反応液を濾過して溶液から炭を取り除き、そして適宜に約９０ｋｇの水ですすいだ。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの純度を測定した。純度が不十分であれば、再び１５ｋｇの炭を濾液に加え、更に１０時間撹拌し、再度反応液を濾過して溶液から炭を取り除き、そして適宜に約９０ｋｇの水ですすいだ。
内部温度を５℃未満に維持しながら、希釈した水酸化ナトリウム水溶液を使用することによって、反応混合物のｐＨを≧８に調製した。前述の処理後に、沈殿したＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド生成物を、約１２０ｋｇの水、そして約６８ｋｇのエタノールで洗浄した。
【００８１】
そして、沈殿物を、３０〜６０℃の温度にて乾燥させた。沈殿物が乾燥した後、それを、５倍量（例えば、約６３ｋｇ）のエタノールと７倍量（例えば、約１１１ｋｇ）の水の混合物中に懸濁し、そしてそれを５時間で４０〜９０℃まで加熱した。その反応時間の後、反応混合物を冷ました。沈殿物を、約１２０ｋｇの水、そして約５２ｋｇのエタノールですすいだ。
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド生成物を、３０〜６０℃の温度にて乾燥させた。
収率：９ｋｇ〜２４ｋｇ（理論値の３０％〜８０％）
融点：：１５６〜１５８℃
【００８２】
実施例２
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形と非晶相の分析
ＤＳＣトレースを、窒素雰囲気下、アルミニウムパンの中で５Ｋ／分の加熱速度を用いて記録した。以下の表１に測定した３種類の結晶多形の融解温度を提示した。
【００８３】
【表１】
【００８４】
当業者によると、測定される融解温度は、実験条件、特に使用した加熱速度に依存する。加えて、融解温度は、材料の化学的純度に影響を受ける。報告した融解温度は、少なくとも９８．５％の純度を有するバッチについて測定した。
【００８５】
実施例３
粉末Ｘ線回折によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形と非晶相の分析
粉末Ｘ線回折データを、ゲルマニウム‐単色化ＣｕＫα１放射線照射（λ＝１．５４０６Å）を使用して室温にて記録した。２θスキャンを、３°≦２θ≦３５°（ステップ幅０．５°）の間で０．０８°の角度分解能を有する小型の一次元位置感応型検出器を使用することで室温にて実施した。
粉末Ｘ線パターンにおける３種類の結晶多形の最強反射の２θ値を、以下の表２に提示する。
【００８６】
【表２】
【００８７】
当業者は、Ｘ線回折パターンが測定条件に依存する測定誤差と一緒に得られることがあることを理解している。特に、材料の結晶型と用いた測定条件によってＸ線回折パターンの強度が変動することもあることが一般に知られている。さらに、所定の温度における従来のＸ線回折パターンの回折角θの測定誤差は典型的には約±０．１°であるので、その程度の測定誤差が回折角に付随するものとして考慮すべきである。その結果、添付の図中に開示したものに関して実質的に同一であるＸ線回折パターンを示するあらゆる結晶形が、本発明の範囲内に入る。
【００８８】
実施例４
ＦＴ‐ラマン分光法によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形と非晶相の分析
ＦＴ‐ラマンスペクトルを、２５０ｍＷのレーザ出力にて２及び６４のｓａｎｓの分解能を使用して記録した。
ラマン分析の結果を表３に示す。データは、結晶多形Ａ、結晶多形Ｂ、結晶多形Ｃ、及び非晶相のＦＴ‐ラマンスペクトルの特徴的なバンドの波数（ｃｍ-1）を示す。
【００８９】
【表３】
【００９０】
当業者によると、波数シフトに関する許容され得る許容誤差は、使用した機械及び測定条件に左右されて±２ｃｍ-1である。その結果、添付の図中に開示したものと実質的に同一のであるＦＴ‐ラマンスペクトルを示すあらゆる固体状形態が、本発明の範囲内に入る。
【００９１】
実施例５
ＩＲ分光法によるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの分析
結晶多形ＢのＩＲスペクトルを、拡散反射（ＫＢｒ）とＡＴＲを使用して記録した。主要な赤外線バンドとそれらの割り当てを、以下の表４にまとめる。
【００９２】
【表４】
【００９３】
当業者によると、波数シフトに関する許容され得る許容誤差は、使用した機械及び測定条件に左右されて±２ｃｍ-1である。その結果、添付の図中に開示したものと実質的に同一のであるＦＴ‐ラマンスペクトルを示すあらゆる固体状形態が、本発明の範囲内に入る。
【００９４】
実施例６
ヌードマウスによるＤＵ‐１４５ヒト前立腺癌モデルにおけるＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの生物学的活性
腫瘍移植後に、ヌードマウスを、１０、２０又は３０ｍｇ／ｋｇのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂによって経口的に処置した。活性化合物を、３０％のＨＰβＣＤで適用した。対照として、０．０８５％のＭｙｒｊ／ＮａＣｌ／３０％のＨＰβＣＤ中、ＤＭＳＯ／エタノール１：１のビヒクルを使用した。腫瘍増殖を、腫瘍移植した後、２７〜５６日後に測定した。
【００９５】
その実験の結果を、図８に示す。
結果によると、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂが適用された場合に、腫瘍増殖に関して明確な阻害があることが、当業者にはわかる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
によって表される結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂであって、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシ-カルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａを実質的に含んでいないもの。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
によって表される結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂ化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノメチル］‐ベンズアミドを水中に懸濁し、５℃未満の一定の反応器内温度にて、希塩酸をその反応混合物に加え、そして
ｂ）前記反応混合物に炭を加え、その後、反応混合物を５℃未満の温度にて１〜２０時間撹拌し、そして
ｃ）濾過して溶液から炭を取り除き、水ですすぎ、そして
ｄ）５℃未満の容器内温度を維持しながら、希釈した水酸化ナトリウム水溶液で反応混合物のｐＨを≧８に調整し、そして
ｅ）得られた沈殿Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノメチル］‐ベンズアミドを、水及びエタノールで洗浄し、それを乾燥させ、そして
ｆ）沈殿物を、エタノールと水の混合物中に懸濁し、４０〜９０℃の温度まで１時間〜１０時間かけて加熱し、そして
ｇ）混合物を冷ました後に、得られた沈殿物を、水及びエタノールですすぎ、続いて３０〜６０℃の温度にて乾燥させて純粋なＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを得ること、
を特徴とする前記製造方法。
【請求項３】
ステップｃ）の後にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの純度が不十分であった場合に、ステップｂ）及びステップｃ）を繰り返すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項２及び３に従って製造されることを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項５】
そのＸ線回折図が、２θ＝２１．１°に反射をもつことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項６】
そのＸ線回折図が、２θ＝２１．１°、２０．４°及び２７．４°に反射を持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項７】
ラマンスペクトルが、９０２ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項８】
ラマンスペクトルが、９０２ｃｍ-1、３０３６ｃｍ-1、１６３９ｃｍ-1及び９１６ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項９】
ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）が、１７０２ｃｍ-1、３３０９ｃｍ-1、１６３８ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1及び７４９ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項１０】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）が、１７０５ｃｍ-1、３３１１ｃｍ-1、１６４１ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1及び７５１ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項１１】
そのＸ線回折図が、２θ＝２１．１°、２０．４°及び２７．４°に反射を持ち、且つ、ラマンスペクトルが、９０２ｃｍ-1、３０３６ｃｍ-1、１６３９ｃｍ-1及び９１６ｃｍ-1にバンドを持ち、且つ、ＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルが、１７０２ｃｍ-1、３３１１ｃｍ-1、１６４１ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1及び７５１ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項１２】
悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚科的疾患及び寄生虫感染症の治療薬の製造のためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用。
【請求項１３】
単独で、又は医薬的に許容し得る希釈剤及び／又は担体と組み合わせてＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる組成物。
【請求項１４】
１種類又は複数の細胞毒性薬又は細胞溶解薬と一緒にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる組み合わせ剤。
【請求項１５】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを、細胞毒性薬又は細胞溶解薬と一緒に、同時に、別々に又は連続して投与することを特徴とする、請求項１３に記載の組み合わせ剤。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
によって表される結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂであって、Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシ-カルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ａを実質的に含んでいないもの。
【請求項２】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
によって表される結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの結晶多形Ｂ化合物の製造方法であって、以下の：
ａ）未精製のＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノメチル］‐ベンズアミドを水中に懸濁し、５℃未満の一定の反応器内温度にて、希塩酸をその反応混合物に加え、そして
ｂ）前記反応混合物に炭を加え、その後、反応混合物を５℃未満の温度にて１〜２０時間撹拌し、そして
ｃ）濾過して溶液から炭を取り除き、水ですすぎ、そして
ｄ）５℃未満の容器内温度を維持しながら、希釈した水酸化ナトリウム水溶液で反応混合物のｐＨを≧８に調整し、そして
ｅ）得られた沈殿Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノメチル］‐ベンズアミドを、水及びエタノールで洗浄し、それを乾燥させ、そして
ｆ）沈殿物を、エタノールと水の混合物中に懸濁し、４０〜９０℃の温度まで１時間〜１０時間かけて加熱し、そして
ｇ）混合物を冷ました後に、得られた沈殿物を、水及びエタノールですすぎ、続いて３０〜６０℃の温度にて乾燥させて純粋なＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを得ること、
を特徴とする前記製造方法。
【請求項３】
ステップｃ）の後にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミドの純度が不十分であった場合に、ステップｂ）及びステップｃ）を繰り返すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項２及び３に従って製造されることを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項５】
そのＸ線回折図が、２θ＝２１．１°に反射をもつことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項６】
そのＸ線回折図が、２θ＝２１．１°、２０．４°及び２７．４°に反射を持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項７】
ラマンスペクトルが、９０２ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項８】
ラマンスペクトルが、９０２ｃｍ-1、３０３６ｃｍ-1、１６３９ｃｍ-1及び９１６ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項９】
ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）が、１７０２ｃｍ-1、３３０９ｃｍ-1、１６３８ｃｍ-1、１２６０ｃｍ-1及び７４９ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項１０】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）が、１７０５ｃｍ-1、３３１１ｃｍ-1、１６４１ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1及び７５１ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項１１】
そのＸ線回折図が、２θ＝２１．１°、２０．４°及び２７．４°に反射を持ち、且つ、ラマンスペクトルが、９０２ｃｍ-1、３０３６ｃｍ-1、１６３９ｃｍ-1及び９１６ｃｍ-1にバンドを持ち、且つ、ＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルが、１７０２ｃｍ-1、３３１１ｃｍ-1、１６４１ｃｍ-1、１２６２ｃｍ-1及び７５１ｃｍ-1にバンドを持つことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂ。
【請求項１２】
悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚科的疾患及び寄生虫感染症の治療薬の製造のためのＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂの使用。
【請求項１３】
単独で、又は医薬的に許容し得る希釈剤及び／又は担体と組み合わせてＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニルアミノ-メチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる組成物。
【請求項１４】
１種類又は複数の細胞毒性薬又は細胞溶解薬と一緒にＮ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを含んでなる組み合わせ剤。
【請求項１５】
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐メトキシカルボニル‐アミノメチル］‐ベンズアミド結晶多形Ｂを、細胞毒性薬又は細胞溶解薬と一緒に、同時に、別々に又は連続して投与することを特徴とする、請求項１３に記載の組み合わせ剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１２−５００８１９（Ｐ２０１２−５００８１９Ａ）
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２４２７２（Ｐ２０１１−５２４２７２）
【出願日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００６３８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２２９８８
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００６３８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２２９８８
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
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