Ｎ−アシルオキシスルホンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アシルスルホンアミド誘導体
本発明は、特定のＮ−アシルオキシスルホンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アシルスルホンアミド誘導体化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびキット、ならびにそのような化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。特に、本発明は、そのような化合物または医薬組成物を、疾患または状態の発病および／または発症を処置し、防止し、または遅延させるために使用する方法を提供する。いくつかの態様において、疾患または状態は、心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
ただし、Ｌが−ＳＯ２−であり、Ｒがメチルである場合には、Ｙはフェニルではなく；また
ただし、ＹがＷであり、Ｗが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが−ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがフェニルであり、前記フェニルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗがハロまたは−ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗがクロロ、ブロモまたは−ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、請求項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、以下：
Ｎ−アセチルオキシ−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンゾイルオキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパノイルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルカルボニル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−トリメチルアセチル−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキサミド；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
（１−アセチルピペリジン−４−イル）（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドカーボネート；
２−メタンスルホニル−Ｎ−［（メトキシカルボニル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝−ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝−オキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
（４Ｓ）−４−［（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
Ｎ−（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）プロパン−１，２−ジオール；
４−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）−ブタン−１−オール；
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）エタン−１−オール；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドモルホリン−４−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドピロリジン−１−カルボキシレート；
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝（メチル）−アミノ）酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート；
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドベンゾエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート；
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミドアセテート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルアセテート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−フェニルブタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチル−２−フェニルプロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエート；
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−（メチルアミノ）アセテート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノエート；
メタンスルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
［（４−クロロフェニル）メタン］−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
から選択された請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化２】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、またＲ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールであり；
ただし、ＹがＷであり、Ｗが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）
【化３】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＩＩａ）
【化４】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下のもの：
請求項１に記載の化合物；および
薬学的に許容し得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
疾患または状態が心血管疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
心血管疾患が心不全である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
心不全がうっ血性心不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
心不全が急性うっ血性心不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
心不全が急性非代償性心不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
疾患または状態が虚血または再灌流傷害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
疾患または状態が癌性疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
癌性疾患が乳癌、膵臓癌、前立腺癌または結腸直腸癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患または状態が肺高血圧症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
肺高血圧症が肺動脈高血圧症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
肺高血圧症が左心疾患による肺高血圧症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
左心疾患が左心不全である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
左心不全が収縮心不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
左心不全が拡張心不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
左心不全が慢性的に、または急性的に非代償である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
in vivoでのニトロキシルレベルを変調させる方法であって、請求項１に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
以下のもの：
請求項１に記載の化合物；ならびに
心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態を処置するための使用説明書
を含む、キット。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｎ（ＯＲ３）Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
ただし、Ｌが−ＳＯ２−であり、Ｒがメチルである場合には、Ｙはフェニルではなく；また
ただし、ＹがＷであり、Ｗが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが−ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがアリールであり、前記アリールが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがフェニルであり、前記フェニルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗがハロまたは−ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗがクロロ、ブロモまたは−ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、請求項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがアルキルであり、前記アルキルが、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上のハロで置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがアルキルまたはフェニルであり、ここで前記アルキルおよびフェニルが、非置換であるかまたは独立してハロ、ニトロ、アルキルスルホニルおよびトリハロメチルから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、以下：
Ｎ−アセチルオキシ−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチルオキシ−２，６−ジブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンゾイルオキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリフルオロアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（トリメチルアセチルオキシ）−２−ブロモベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（プロパノイルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（フェニルカルボニル）オキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−トリメチルアセチル−２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキサミド；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド−オキサン−４−イルカーボネート；
（１−アセチルピペリジン−４−イル）（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドカーボネート；
２−メタンスルホニル−Ｎ−［（メトキシカルボニル）オキシ］ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−｛［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝−ベンゼン−１−スルホンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−（｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル｝−オキシ）ベンゼン−１−スルホンアミド；
（４Ｓ）−４−［（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
Ｎ−（｛［（１，３−ジエトキシプロパン−２イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホンアミド；
３−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）プロパン−１，２−ジオール；
４−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）−ブタン−１−オール；
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝オキシ）エタン−１−オール；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドモルホリン−４−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−アセチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバメート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドピロリジン−１−カルボキシレート；
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；
２−（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝（メチル）−アミノ）酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート；
２−［（カルボキシメチル）（｛［（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミドオキシ］カルボニル｝）アミノ］酢酸；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミドベンゾエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート；
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミドアセテート；
［２−クロロ−５−（ジメチルカルバモイル）ベンゼン］−スルホンアミド２−（アセチルオキシ）ベンゾエート；
（２−クロロベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルアセテート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−フェニルブタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−フェニルブタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチルブタノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド２−メチル−２−フェニルプロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキシレート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド１−アセチルピロリジン−２−カルボキシレート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−フェニルプロパノエート；
（２−ブロモベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−フェニルプロパノエート；
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
（３−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−メチルプロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド２−（Ｎ−メチルアセトアミド）アセテート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）スルホンアミド（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノエート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド２−（メチルアミノ）アセテート；
（２−メタンスルホニルベンゼン）−スルホンアミド（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノエート；
メタンスルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
［（４−クロロフェニル）メタン］−スルホンアミド２，２−ジメチルプロパノエート；
から選択された請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化２】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
ＹはＷ、アルキルまたはアリールであり、ここで前記アルキルおよびアリールは、非置換であるかまたは独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、またＲ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールであり；
ただし、ＹがＷであり、Ｗが−ＯＨである場合には、Ｌは結合である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）
【化３】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＩＩａ）
【化４】
式中：
Ｌは結合、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；
Ｙはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してＷから選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｗは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）２、−ＳＯ２Ｒ１または−ＣＯＸであり、ここでＸはハロであり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；
Ｒは水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシまたは−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで前記アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシおよびベンジルオキシは、非置換であるかまたは１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており；また
Ｒ３およびＲ４は独立してアルキルまたはアリールである、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下のもの：
請求項１に記載の化合物；および
薬学的に許容し得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
疾患または状態が心血管疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
心血管疾患が心不全である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
心不全がうっ血性心不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
心不全が急性うっ血性心不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
心不全が急性非代償性心不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
疾患または状態が虚血または再灌流傷害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
疾患または状態が癌性疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
癌性疾患が乳癌、膵臓癌、前立腺癌または結腸直腸癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患または状態が肺高血圧症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
肺高血圧症が肺動脈高血圧症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
肺高血圧症が左心疾患による肺高血圧症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
左心疾患が左心不全である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
左心不全が収縮心不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
左心不全が拡張心不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
左心不全が慢性的に、または急性的に非代償である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
in vivoでのニトロキシルレベルを変調させる方法であって、請求項１に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
以下のもの：
請求項１に記載の化合物；ならびに
心血管疾患、虚血、再灌流傷害、癌性疾患、肺高血圧症およびニトロキシル療法に応答する状態から選択された疾患または状態を処置するための使用説明書
を含む、キット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１３−５１２９６２（Ｐ２０１３−５１２９６２Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３２１３（Ｐ２０１２−５４３２１３）
【出願日】平成２２年１２月７日（２０１０．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９３３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１９５１
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（３０１０５９６４０）ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ (34)
【出願人】（５１００８２４００）カルディオキル ファーマシューティカルズ，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月７日（２０１０．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９３３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１９５１
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（３０１０５９６４０）ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ (34)
【出願人】（５１００８２４００）カルディオキル ファーマシューティカルズ，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
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