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N−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる医薬
説明

N−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる医薬

【課題】統合失調症における陽性症状、陰性症状、および認知機能障害に高い有効性を発揮し、従来の副作用リスクを軽減するとともに、統合失調症以外の認知機能障害を伴う中枢神経疾患にも優れた効果を示す化合物からなる医薬の提供。
【解決手段】式(1)のN−アシル環状アミン誘導体またはその塩からなる医薬。


[式中、Ar1及びAr2はアリール基またはヘテロアリール基;Vは窒素原子、またはCR3;W1は単結合、−C(O)−等;W2は、C1-3アルキレン基;W3は、単結合、メチレン基、−NH−、−CR4=CR5-等;環Qは、式(a)で表される基(nは0又は1;mは0〜2;kは1〜3;Zは単結合、メチレン基、酸素原子等;R1a、R1bおよびR1cは、それぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基等。)]


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(1)で表される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【化1】

[式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり;
Vは、窒素原子、またはCR3(ここにおいて、R3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
Vが窒素原子の場合、W1は単結合または−C(O)−であり、
VがCR3の場合、W1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−C(O)−または−NR2−(ここにおいて、R2は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり、
Vが窒素原子の場合のピペラジン環およびVがCR3の場合のピペリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよく;
2は、置換されていてもよいエチレン基であり;
3は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−NH−、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−CR4=CR5−(ここにおいて、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
環Qは、
下記式(a)
【化2】

で表される基であり、ここにおいて、
nは0であり;
mは0、1または2であり;
kは1、2または3であり;
Zは単結合、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
1a、R1bおよびR1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ、または置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルアミノ基、または置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基であるか、
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環(該C3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-10アリール基、ヘテロアリール基および4員〜7員の飽和複素環基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよい。)を形成してもよい。]
【請求項2】
下記式(2)で表される請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【化3】

[式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり;
1は、単結合または−C(O)−であり;
3は、単結合、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−CR4=CR5−(ここにおいて、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはシアノ基であり;
環Qは、
下記式(a−1)
【化4】

で表される基であり、ここにおいて、
mは0、1または2であり;
kは1、2または3であり;
Zは単結合、メチレン基、酸素原子、または−NR21−(ここにおいて、R21は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。)であり;
1a、R1bおよびR1cは、請求項1と同じものを意味する。]
【請求項3】
Ar1が下記式(b−1)〜(b−17):
【化5】

で表される基のいずれかであり、ここにおいて、式(b−1)〜(b−17)で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよい請求項1又は2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項4】
Ar2が下記式(c−1)〜(c−19):
【化6】

で表される基のいずれかであり、
ここにおいて、式(c−1)〜(c−19)で表される基の炭素原子は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよく;
式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよい請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項5】
式(c−1)〜(c−19)で表される基の炭素原子が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよく;
式(c−1)〜(c−19)で表される基のNHが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されてもよい請求項4に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項6】
1a、R1bおよびR1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されてもよいC3-7シクロアルキルC1-4アルキル基、置換されていてもよいC7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環C1-4アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ基、または置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基であるか、
あるいは、R1aおよびR1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキル環、または飽和複素環(該C3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基およびシアノ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基で置換されていてもよい。)を形成してもよい請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項7】
環Qが、下記式(a−2)〜(a−7):
【化7】

(ここにおいて、R1a、R1bおよびR1cは、請求項6と同じものを意味する。)
で表される環のいずれかである請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項8】
Ar1が下記式(b−1)〜(b−4):
【化8】

で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる1つまたは同一もしくは異なる2つ以上の基により置換されてもよい請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項9】
Ar2が下記式(c−1)〜(c−3):
【化9】

で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびNHは、それぞれ請求項5に記載の置換基と同じ基により置換されてもよい請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項10】
環Qが、請求項7に記載の式(a−3)で表される基である請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項11】
3が単結合であり、VがCHである請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項12】
下記式(3)で表される請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【化10】

[式中、Ar1は下記式(b−1’)、式(b−2’)、式(b−3’)または式(b−4’)
【化11】

(ここにおいて、R17は水素原子またはハロゲン原子である。)で表される基のいずれかであり;
1は、単結合または−C(O)−であり;
1a、R1bおよびR1cは、請求項6と同じものを意味し;
11は、請求項5に記載の式(c−1)で表される基のNHの置換基の定義と同じものを意味し、
12、R13、R14、R15およびR16は、請求項5に記載の式(c−1)で表される基の炭素原子の置換基の定義と同じものを意味する。]
【請求項13】
下記式(4)で表される請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【化12】

[式中、Ar1は請求項12に記載の式(b−1’)、式(b−2’)、式(b−3’)または式(b−4’)で表される基であり;
1は、単結合または−C(O)−であり;
1a、R1bおよびR1cは、請求項6と同じものを意味し;
11は、請求項5に記載の式(c−3)で表される基のNHの置換基の定義と同じものを意味し、
12およびR13は、請求項5に記載の式(c−3)で表される基の炭素原子の置換基の定義と同じものを意味する。]
【請求項14】
下記式(5)で表される請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【化13】

[式中、Ar1は請求項12に記載の式(b−1’)、式(b−2’)、式(b−3’)または式(b−4’)で表される基であり;
1は、単結合または−C(O)−であり;
1a、R1bおよびR1cは、請求項6と同じものを意味し;
11は、請求項5に記載の式(c−2)で表される基のNHの置換基の定義と同じものを意味し、
12、R13、R14、およびR16は、請求項5に記載の式(c−2)で表される基の炭素原子の置換基の定義と同じものを意味する。]
【請求項15】
以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩からなる医薬:
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H -インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン;
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メタノンおよび
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン。
【請求項16】
統合失調症の治療および予防に用いる、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項17】
請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬の治療上の有効量を必要な哺乳動物に投与することを含む、統合失調症治療方法。
【請求項18】
統合失調症治療薬を製造するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬の使用。

【公開番号】特開2013−75894(P2013−75894A)
【公開日】平成25年4月25日(2013.4.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−202153(P2012−202153)
【出願日】平成24年9月14日(2012.9.14)
【出願人】(000002912)大日本住友製薬株式会社 (332)
【Fターム(参考)】