Ｎ−アミノピペリジンおよびこの塩の調製方法
本発明は、式（Ｉ）のＮ−アミノピペリジンの新規な調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化３】
のＮ−アミノピペリジンの新規な調製方法を主題とする。
【背景技術】
【０００３】
文献中においては、Ｎ−アミノピペリジンのいくつかの調製方法が知られている、
ピペリジンおよびクロラミンを用いたラシヒ法；
ヒドラジンおよびＮ−アセチルアミノピペリジンを経る方法；
Ｎ−ニトロソピペリジンを経る方法（Ｌｕｎｎ，Ｋｅｅｆｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９（１９），３４７０）；
グルタルアルデヒドおよびベンゾトリアゾールを経る方法（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ａ．Ｒ．，Ｗｅｉ−Ｑｕｉａｎｇ Ｆａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，３２０５〜３２０９）。
【発明の開示】
【０００４】
本発明による、Ｎ−アミノピペリジン（Ｉ）およびこの塩の調製方法は、
ａ）式
ＮＨ２−ＮＨ−ＣＯＯＲ（ＩＩ）
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル、またはベンジルを表す）
のカルバジン酸エステルを、
式
Ｈａｌ−（ＣＨ２）５−Ｈａｌ（ＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の１，５−ジハロペンタンで処理し、
ｂ）こうして得られた式
【０００５】
【化４】
【０００６】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル、またはベンジルを表す）
のピペリジン−１−イルカルバメートを酸性媒体または塩基性媒体中において処理して、期待する式（Ｉ）の化合物を製造することを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
適当な場合には、Ｎ−アミノピペリジン（Ｉ）の塩は、無機または有機酸の作用によって調製することができる。
【０００８】
「ハロゲン原子」の語は、臭素、塩素、またはヨウ素原子を意味すると解される。
【０００９】
段階ａ）は、アセトニトリルまたはトルエンなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００１０】
段階ｂ）は、例えば塩酸もしくは臭化水素酸の存在下などの酸性媒体中、または、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下などの塩基性媒体中のいずれかにおいて、水またはエタノールなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階ａ）において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは臭素原子を表す）で、アセトニトリル中において、溶媒の還流で加熱することによって処理する。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階ｂ）において、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）は、水酸化ナトリウムで、水中において、溶媒の還流で加熱することによって処理する。
【００１３】
好ましくは、臭化水素酸塩、塩酸塩、またはシュウ酸塩などのＮ−アミノピペリジン塩を調製する。例えば、Ｎ−アミノピペリジン臭化水素酸塩は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの溶媒中において調製することができる。
【実施例】
【００１４】
Ａ−エチルピペリジン−１−イルカルバメート
５６５．３ｇのカルバジン酸エチルを３７３ｍｌのアセトニトリル中に入れた混合物を調製する。４１５．４ｇの１，５−ジブロモペンタンを、先の混合物上に投入して還流させる。還流は、３時間維持する。真空下での濃縮により、アセトニトリルを除去する。こうして得られた残渣を、トルエン／水の混合物中に溶解させる。３０％のＮａＯＨを添加することにより、二相混合物をｐＨ＝５とする。水相を、静置およびトルエンを用いた再抽出により分離する。合わせたトルエン相に、水および３６％ＨＣｌを添加する。「リッチな」水相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて３から４回洗浄し、中性物質（不純物、カルバジン酸ジエチル、残留ジブロモペンタン）を除去する。酸性の水相を、トルエン存在下において、ＮａＯＨ、次いでＮａＨＣＯ３を用いて塩基性とする。この水相を、トルエンで再抽出する。トルエン相は、水を用いて別に洗浄し、残留カルバジン酸エチル残渣を減少させる。トルエン相を、乾燥により濃縮する。２５２ｇの期待する生成物が白色粉末の形状で得られ、この白色粉末はメチルシクロヘキサンからの再結晶化により精製する。
【００１５】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２３：ｔ：３Ｈ；４．１４：ｑｄ：２Ｈ；２．７０：ｔ：４Ｈ；１．６６：ｑｔ：４Ｈ；１．３６：ｑｔ：２Ｈ；５．５４：ｂｓ：１Ｈ。
【００１６】
Ｂ−Ｎ−アミノピペリジン
先の段階において得られた化合物１６０ｇ、水２１４ｍｌ、および水酸化ナトリウムビーズ１２０ｇの混合物を、アルゴンをフラッシュさせながら３時間還流させる。冷却後、６４０ｍｌのＭＴＢＥを投入した後に、存在する無機物質を濾過除去する。こうして、粗Ｎ−アミノピペリジンのＭＴＢＥ溶液が得られる。
【００１７】
Ｃ−粗Ｎ−アミノピペリジン臭化水素酸塩の調製
３６％ｗ／ｗ臭化水素酸エタノール溶液約１体積を、先の段階において得られたＮ−アミノピペリジンのＭＴＢＥ溶液上に、２５℃で０．５時間かけて、投入する。沈殿物の生成が観察され、混合物を１時間攪拌し続ける。臭化水素酸塩を２０℃で濾過除去し、エタノール、次いでＭＴＢＥを用いて洗浄する。続いてこれを、真空下、４５〜５０℃で乾燥させ、１５６ｇの期待の化合物を得る。
【００１８】
融点＝１７７〜１７７．５℃（文献値１７４〜１７５℃）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化３】
のＮ−アミノピペリジンの新規な調製方法を主題とする。
【背景技術】
【０００３】
文献中においては、Ｎ−アミノピペリジンのいくつかの調製方法が知られている、
ピペリジンおよびクロラミンを用いたラシヒ法；
ヒドラジンおよびＮ−アセチルアミノピペリジンを経る方法；
Ｎ−ニトロソピペリジンを経る方法（Ｌｕｎｎ，Ｋｅｅｆｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９（１９），３４７０）；
グルタルアルデヒドおよびベンゾトリアゾールを経る方法（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ａ．Ｒ．，Ｗｅｉ−Ｑｕｉａｎｇ Ｆａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，３２０５〜３２０９）。
【発明の開示】
【０００４】
本発明による、Ｎ−アミノピペリジン（Ｉ）およびこの塩の調製方法は、
ａ）式
ＮＨ２−ＮＨ−ＣＯＯＲ（ＩＩ）
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル、またはベンジルを表す）
のカルバジン酸エステルを、
式
Ｈａｌ−（ＣＨ２）５−Ｈａｌ（ＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の１，５−ジハロペンタンで処理し、
ｂ）こうして得られた式
【０００５】
【化４】
【０００６】
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル、またはベンジルを表す）
のピペリジン−１−イルカルバメートを酸性媒体または塩基性媒体中において処理して、期待する式（Ｉ）の化合物を製造することを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
適当な場合には、Ｎ−アミノピペリジン（Ｉ）の塩は、無機または有機酸の作用によって調製することができる。
【０００８】
「ハロゲン原子」の語は、臭素、塩素、またはヨウ素原子を意味すると解される。
【０００９】
段階ａ）は、アセトニトリルまたはトルエンなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００１０】
段階ｂ）は、例えば塩酸もしくは臭化水素酸の存在下などの酸性媒体中、または、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下などの塩基性媒体中のいずれかにおいて、水またはエタノールなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階ａ）において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは臭素原子を表す）で、アセトニトリル中において、溶媒の還流で加熱することによって処理する。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階ｂ）において、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）は、水酸化ナトリウムで、水中において、溶媒の還流で加熱することによって処理する。
【００１３】
好ましくは、臭化水素酸塩、塩酸塩、またはシュウ酸塩などのＮ−アミノピペリジン塩を調製する。例えば、Ｎ−アミノピペリジン臭化水素酸塩は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの溶媒中において調製することができる。
【実施例】
【００１４】
Ａ−エチルピペリジン−１−イルカルバメート
５６５．３ｇのカルバジン酸エチルを３７３ｍｌのアセトニトリル中に入れた混合物を調製する。４１５．４ｇの１，５−ジブロモペンタンを、先の混合物上に投入して還流させる。還流は、３時間維持する。真空下での濃縮により、アセトニトリルを除去する。こうして得られた残渣を、トルエン／水の混合物中に溶解させる。３０％のＮａＯＨを添加することにより、二相混合物をｐＨ＝５とする。水相を、静置およびトルエンを用いた再抽出により分離する。合わせたトルエン相に、水および３６％ＨＣｌを添加する。「リッチな」水相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて３から４回洗浄し、中性物質（不純物、カルバジン酸ジエチル、残留ジブロモペンタン）を除去する。酸性の水相を、トルエン存在下において、ＮａＯＨ、次いでＮａＨＣＯ３を用いて塩基性とする。この水相を、トルエンで再抽出する。トルエン相は、水を用いて別に洗浄し、残留カルバジン酸エチル残渣を減少させる。トルエン相を、乾燥により濃縮する。２５２ｇの期待する生成物が白色粉末の形状で得られ、この白色粉末はメチルシクロヘキサンからの再結晶化により精製する。
【００１５】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２３：ｔ：３Ｈ；４．１４：ｑｄ：２Ｈ；２．７０：ｔ：４Ｈ；１．６６：ｑｔ：４Ｈ；１．３６：ｑｔ：２Ｈ；５．５４：ｂｓ：１Ｈ。
【００１６】
Ｂ−Ｎ−アミノピペリジン
先の段階において得られた化合物１６０ｇ、水２１４ｍｌ、および水酸化ナトリウムビーズ１２０ｇの混合物を、アルゴンをフラッシュさせながら３時間還流させる。冷却後、６４０ｍｌのＭＴＢＥを投入した後に、存在する無機物質を濾過除去する。こうして、粗Ｎ−アミノピペリジンのＭＴＢＥ溶液が得られる。
【００１７】
Ｃ−粗Ｎ−アミノピペリジン臭化水素酸塩の調製
３６％ｗ／ｗ臭化水素酸エタノール溶液約１体積を、先の段階において得られたＮ−アミノピペリジンのＭＴＢＥ溶液上に、２５℃で０．５時間かけて、投入する。沈殿物の生成が観察され、混合物を１時間攪拌し続ける。臭化水素酸塩を２０℃で濾過除去し、エタノール、次いでＭＴＢＥを用いて洗浄する。続いてこれを、真空下、４５〜５０℃で乾燥させ、１５６ｇの期待の化合物を得る。
【００１８】
融点＝１７７〜１７７．５℃（文献値１７４〜１７５℃）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
のＮ−アミノピペリジンおよびこの無機酸もしくは有機酸との塩の調製方法であって、
ａ）式
ＮＨ２−ＮＨ−ＣＯＯＲ（ＩＩ）
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル、またはベンジルを表す）
のカルバジン酸エステルを、
式
Ｈａｌ−（ＣＨ２）５−Ｈａｌ（ＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の１，５−ジハロペンタンで処理し、
ｂ）こうして得られた式
【化２】
（式中、Ｒは上で定義した通りのものである）
のピペリジン−１−イルカルバメートを酸性媒体または塩基性媒体中において処理して、式（Ｉ）の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項２】
段階ａ）において、アセトニトリルまたはトルエンから選択される溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で反応が行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｂ）において、塩酸もしくは臭化水素酸から選択される酸または水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムから選択される塩基のいずれかを用いて、水またはエタノールなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で反応が行われることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは臭素原子を表す）で、アセトニトリル中において、溶媒の還流で加熱することによって処理することを特徴とする、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）において、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）を、水酸化ナトリウムで、水中において、溶媒の還流で加熱することによって処理することを特徴とする、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
臭化水素酸塩、塩酸塩、またはシュウ酸塩から選択される、式（Ｉ）の化合物の塩を調製することを特徴とする、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中において調製することを特徴とする、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
のＮ−アミノピペリジンおよびこの無機酸もしくは有機酸との塩の調製方法であって、
ａ）式
ＮＨ２−ＮＨ−ＣＯＯＲ（ＩＩ）
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル、またはベンジルを表す）
のカルバジン酸エステルを、
式
Ｈａｌ−（ＣＨ２）５−Ｈａｌ（ＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の１，５−ジハロペンタンで処理し、
ｂ）こうして得られた式
【化２】
（式中、Ｒは上で定義した通りのものである）
のピペリジン−１−イルカルバメートを酸性媒体または塩基性媒体中において処理して、式（Ｉ）の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項２】
段階ａ）において、アセトニトリルまたはトルエンから選択される溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で反応が行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｂ）において、塩酸もしくは臭化水素酸から選択される酸または水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムから選択される塩基のいずれかを用いて、水またはエタノールなどの溶媒中において、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で反応が行われることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）において、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは臭素原子を表す）で、アセトニトリル中において、溶媒の還流で加熱することによって処理することを特徴とする、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）において、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒはエチル基を表す）を、水酸化ナトリウムで、水中において、溶媒の還流で加熱することによって処理することを特徴とする、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
臭化水素酸塩、塩酸塩、またはシュウ酸塩から選択される、式（Ｉ）の化合物の塩を調製することを特徴とする、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中において調製することを特徴とする、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０９１１４（Ｐ２００８−５０９１１４Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４３７２（Ｐ２００７−５２４３７２）
【出願日】平成１７年８月２日（２００５．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００２０１６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４７７８
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２日（２００５．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００２０１６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４７７８
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
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