Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド誘導体
ある種のＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド誘導体はＰＰＡＲγのアゴニスト又は部分アゴニスト又はアンタゴニストであり、２型糖尿病の症候である高血糖症と、２型糖尿病に併発することが多い脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、及び肥満症の治療及び抑制に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に２型糖尿病とこの疾患に併発することが多い症状（例えば肥満症や脂質代謝障害）の治療において治療用化合物として有用なＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は複数の原因因子に起因する疾患であり、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコース投与後の血漿グルコース値の上昇（高血糖症）を特徴とする。糖尿病には一般に２種類の型が認められている。１型糖尿病ないしインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く生産しない。２型糖尿病ないし非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、まだ体内でインスリンが生産されている。２型糖尿病患者はインスリン過剰症（血漿インスリン値上昇）を伴うことが多いが、これらの患者はインスリン抵抗性であり、即ち、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主要インスリン感受性組織でグルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に抵抗性をもつ。インスリン抵抗性であるが、糖尿病ではない患者は多量のインスリンを分泌することによりインスリン抵抗性を補償するので、血清グルコース値は２型糖尿病の基準を満たすほど上昇しない。２型糖尿病患者では、血漿インスリン値が上昇するが、著しく高いインスリン抵抗性を補償するには不十分である。
【０００３】
糖尿病に併発する持続性又は無制御な高血糖症は罹患率と死亡率の増加と早発に結び付けられる。多くの場合にグルコース恒常性異常は肥満、高血圧、脂質、リポ蛋白質及びアポリポ蛋白質代謝の変化や他の代謝及び血流疾患に直接及び間接的に結び付けられる。２型糖尿病患者はアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症、及び網膜症等の大血管及び微小血管合併症の危険が非常に大きい。従って、糖尿病の臨床管理及び治療にはグルコース恒常性、脂質代謝、肥満、及び高血圧の治療抑制が極めて重要である。
【０００４】
多くのインスリン抵抗性又は２型糖尿病患者はＸ症候群又は代謝症候群と呼ばれる数種の症状をもつことが多い。この症候群の患者は以下の５種の症状から構成される群から選択される３種以上の症状をもつことを特徴とする。（１）腹部肥満；（２）高グリセリド血症；（３）高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ）低下；（４）高血圧；及び（５）患者が糖尿病でもある場合には、２型糖尿病の特徴的範囲でよい高い空腹時血糖値。これらの症状の各々は最近発表されたＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩないしＡＴＰ ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０に定義されている。顕在的糖尿病を発症しているか否かに拘わらず、代謝症候群患者は２型糖尿病に併発する上記大血管及び微細血管合併症（例えばアテローム性動脈硬化症や冠動脈性心臓病）を発症する危険が大きい。
【０００５】
インスリン抵抗性は主にインスリン受容体数の減少に起因するのではなく、まだ完全に解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥に起因する。このインスリンに対する応答の欠如の結果、筋肉ではグルコース取込み、酸化及び貯蔵がインスリンにより十分に活性化されなくなり、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース生産及び分泌がインスリンにより十分に抑制されなくなる。
【０００６】
２型糖尿病には数種の治療法を利用できるが、各々固有の欠点と潜在的危険がある。運動と食物摂取カロリーの低下は糖尿病症状を劇的に改善することが多く、２型糖尿病の最良の最前線治療法である。座りがちな生活習慣と特に脂肪含量の高い食物の過剰な消費が定着していることため、この治療のコンプライアンスは非常に低い。広く使用されている薬剤治療はインスリン分泌促進薬であるメグリチニドやスルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）の投与である。これらの薬剤はインスリン分泌を増すように膵臓β細胞を刺激することにより血漿インスリン値を上昇させる。スルホニル尿素やメグリチニドが無効になる場合には、インスリン抵抗性組織をも刺激するに十分に高いインスリン濃度とするようにインスリン注射により体内インスリン量を補充することができる。しかし、インスリン及び／又はインスリン分泌促進薬の投与の結果として血漿グルコース値が危険なほど低レベルになったり、血漿インスリン値の上昇によりインスリン抵抗性レベルが増加する恐れがある。
【０００７】
ビグアニドは２型糖尿病を治療するために広く使用されている別の類の薬剤である。フェンホルミンとメトホルミンの２種のビグアニドが最もよく知られており、低血糖症を生じる危険なしに高血糖症をある程度改善する。ビグアニドは低血糖症の危険を増すことなしにインスリン又はインスリン分泌促進薬と併用することができる。しかし、フェンホルミンとメトホルミンは乳酸アシドーシスや悪心／下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用の危険が少なく、２型糖尿病の治療に広く処方されている。
【０００８】
グリタゾン（即ち５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は高血糖症と２型糖尿病の他の症状を緩和することができる新規類の化合物である。これらの薬剤は数種の２型糖尿病動物モデルで筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増加し、その結果、低血糖症を生じずに血漿グルコース値の上昇を部分的又は完全に補正している。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンとピオグリタゾン）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγアゴニズムは一般にグリタゾンで観察されるインスリン増感の改善に関与すると考えられている。２型糖尿病及び／又は脂質代謝異常の治療用に新規ＰＰＡＲアゴニストが開発中である。新規ＰＰＡＲ化合物の多くはＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプの１種以上のアゴニストである。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγサブタイプの両者のアゴニスト（ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト）である化合物は高血糖症を抑制すると共に脂質代謝を改善するので有望である。
【０００９】
ＰＰＡＲアゴニスト、特にグリタゾンはこれまでその魅力を減じる欠点があった。所定の化合物、特にトログリタゾンは肝毒性を示している。トログリタゾンは結局、肝毒性により市場から撤退している。現在市販されているＰＰＡＲアゴニストの別の欠点は２型糖尿病の単独療法では効力が弱く、平均血漿グルコース低下は約２０％であり、ヘモグロビンＡ１Ｃの低下は約９．０％から約８．０％に過ぎない。現状の化合物は更に脂質代謝もさほど改善せず、実際には脂質プロフィルに負の効果をもつ場合もある。これらの欠点に鑑み、同様の作用メカニズムにより機能する２型糖尿病のより良好なインスリン増感剤の開発に拍車がかかっている。
【００１０】
最近、ＰＰＡＲγアンタゴニスト又は部分アゴニストである化合物が報告されている。ＷＯ０１／３０３４３は肥満症と２型糖尿病の治療に有用なＰＰＡＲ部分アゴニスト／アンタゴニストである特定化合物を記載している。ＷＯ０２／０８１８８はインドール誘導体であり、２型糖尿病の治療に有用であり、体重及び心臓重量増加に関する副作用の少ない類のＰＰＡＲアゴニスト及び部分アゴニストを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本明細書に記載する類の化合物は１，３−チアゾリジンジオン部分を含まない新規類のＰＰＡＲアゴニストである。この類の化合物にはＰＰＡＲγ部分アゴニストである多くの化合物だけでなく、ＰＰＡＲγ完全アゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアンタゴニストも含まれる。化合物によってはＰＰＡＲγ活性に加えて又はその代わりにＰＰＡＲα活性をもつものもある。化合物によっては混合完全又は部分ＰＰＡＲα／γアゴニストであるものもある。この類の化合物にはＰＰＡＲδ活性をもつものもある。これらの化合物は糖尿病、高血糖症、及びインスリン抵抗性の治療及び抑制に有用である。
【００１２】
化合物はＬＤＬ−Ｃ及び／又は非ＨＤＬ−Ｃ上昇、高アポＢリポ蛋白血症、高グリセリド血症、トリグリセリド含有率の高いリポ蛋白の増加、及びＨＤＬコレステロール濃度低下により発現され得る１種以上の脂質代謝障害（例えば混合又は糖尿病性脂質代謝異常）、孤立性高コレステロール血症の治療にも有用であると思われる。化合物はアテローム性動脈硬化症、肥満症、血管再狭窄、炎症症状、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、及び他のＰＰＡＲに媒介される疾患、障害及び症状の治療又は改善にも有用であると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は式Ｉ：
【００１４】
【化２】
の構造をもつ化合物とこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグを提供する。
【００１５】
式Ｉにおける置換基については次のセクションに定義する。
【００１６】
本発明の化合物は糖尿病患者におけるグルコース、脂質、及びインスリンを低下させると共に、グルコース耐性に障害をもつか及び／又は前糖尿病状態の非糖尿病患者におけるインスリン抵抗性を改善することにより患者が糖尿病を発症する危険を減らすのに有効であると思われる。化合物はヒト及び哺乳動物患者における非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療と、ＮＩＤＤＭに併発する症状（例えば高血糖症、高脂血症、脂質代謝異常、肥満症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症症状、腫瘍症状、並びにＰＰＡＲに媒介される他の疾患、障害及び症状）の治療と抑制に有効であると期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は以下に要約するような多数の態様がある。式Ｉの化合物において：
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルから構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されている。好適群の化合物において、Ｒ１は場合により１〜３個のＦ原子で置換されたＣ２−３アルキルである。他の好適群の化合物において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【００１８】
Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されている。好適群の化合物において、Ｒ２はＨ、Ｆ、−ＯＣ１−３アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、−ＯＣ１−３アルキルは場合により１〜３個のＦ原子で置換されている。他の好適群の化合物において、Ｒ２は−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、及び−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から独立して選択され、Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲンで置換されている。好適群の化合物において、Ｒ５はＨであり、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。他の好適群の化合物において、Ｒ３とＲ４はＨであり、Ｒ５はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から構成される群から選択される。
【００２０】
他の好適群の化合物において、Ｒ１はＣｌ及びｎ−プロピルから選択され；Ｒ２はＨ及びＦから選択され；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。
【００２１】
Ｘ及びＹは各々独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から構成される群から選択される。好適群の化合物において、Ｘ及びＹは各々独立してＯ及びＳから選択される。他の好適群の化合物において、Ｘ及びＹは各々Ｏである。Ｘ基は場合によりスルホンアミド基に対してメタ位又はパラ位でＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド部分のフェニルに結合している。多くの好適サブグループの化合物において、Ｘはスルホンアミド基に対してパラ位に結合している。
【００２２】
ｎは１、２、３、及び４から選択される整数を表す。好適サブグループの化合物において、ｎは３又は４とすることができる。他のサブグループの化合物において、ｎは１〜３である。更に他のサブグループの化合物において、ｎは３である。
【００２３】
好適化合物の多くにおいて、Ｘ及びＹはＯであり；ｎは１〜３から選択される整数であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨであり；Ｒ１はｎ−プロピル及びＣｌから選択され；Ｒ２はＨ、Ｆ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。
【００２４】
本発明の化合物の特定態様は実施例と後記表に記載する。
【００２５】
上記化合物は以下の疾患及び以下の疾患以外の疾患を治療するために使用することができる。
【００２６】
（１）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（２）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高血糖症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（３）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における代謝症候群の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（４）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における肥満症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（５）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高コレステロール血症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（６）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高グリセリド血症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（７）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における１種以上の脂質代謝障害（例えば混合又は糖尿病性脂質代謝異常）、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症、及び高グリセリド血症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（８）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における代謝症候群に関連する後遺症の危険の低減方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；並びに
（９）治療を必要とするか又はアテローム性動脈硬化症もしくはアテローム性動脈硬化症の後遺症を発症する危険のある哺乳動物又はヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療及び後遺症の発症の危険低減及び／又は後遺症の発症遅延方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法。アテローム性動脈硬化症の後遺症としては例えば狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中等が挙げられる。
【００２７】
定義
「Ａｃ」はアセチルであり、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００２８】
「アルキル」とは炭素鎖を特に指定しない限り、直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい飽和炭素鎖を意味する。「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ及びアルカノイル）も炭素鎖を特に指定しない限り、直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル」とは特に指定しない限り、各々炭素原子数３〜１０の単環又は二環式飽和炭素環を意味する。この用語はアリール基に融合した単環も含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００３０】
「ハロゲン」とフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００３１】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００３２】
医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００３３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異性形を包含するものである。
【００３４】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ両者の幾何異性体を含むものとする。
【００３５】
本明細書に記載する化合物には異なる水素結合点と共に存在するもの（互変異性体と言う）もある。１例はケトンとそのエノール形であり、ケト−エノール互変異性体として知られる。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉの化合物に含まれる。
【００３６】
１個以上の不斉中心をもつ式Ｉの化合物は当分野で周知の方法によりジアステレオマー、エナンチオマー等に分離することができる。
【００３７】
あるいは、光学的に純粋な出発材料及び／又は公知構造の試薬を使用して立体特異的合成によりエナンチオマー及びキラル中心をもつ他の化合物を合成することもできる。
【００３８】
塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在することもできるし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００４０】
当然のことながら、本明細書で式Ｉの化合物という場合には医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００４１】
代謝産物−プロドラッグ
患者に投与している間又は患者に投与した後に請求の範囲に記載する本発明の化学物質に変換される化学物質であるプロドラッグも本発明の化合物である。どのような方法で患者に送達されたかに関係なく、これらのプロドラッグの代謝産物も、代謝産物が式Ｉの化合物である場合には本発明の化合物である。
【００４２】
用途
本発明の化合物は各種ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプの１種以上、特にＰＰＡＲγに対してアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト活性をもつ強力なリガンドである。これらの化合物はＰＰＡＲαサブタイプとＰＰＡＲγのリガンドないしアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニストでもよく、その結果、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズム又は主にＰＰＡＲαサブタイプのアゴニズムが得られる。化合物によってはＰＰＡＲδリガンドでもよく、ＰＰＡＲδ活性をもつことができる。本発明の化合物は個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えばγ又はα）又はＰＰＡＲサブタイプの組み合わせ（例えばα／γ）の１種以上のリガンドにより媒介される疾患、障害又は症状の治療又は抑制に有用である。本発明の１側面は哺乳動物におけるこのような疾患、障害又は症状の治療及び抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する方法を提供する。本発明の化合物はＰＰＡＲに媒介される多数の疾患及び症状の治療又は抑制に有用であると考えられ、限定されないが、（１）糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高グリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１７）他の炎症症状、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の疾患又は障害が挙げられる。本発明の化合物は高血圧、腫瘍症状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、血管新生、及びアルツハイマー病の治療にも有用であると考えられる。
【００４３】
本発明の化合物は骨粗鬆症の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物は骨粗鬆症をもつか又は骨粗鬆症を発症する危険のある患者における骨密度低下を遅延又は停止させることにより骨粗鬆症を治療するか又は骨粗鬆症の発症の危険を低減することができる。本発明の化合物は既に骨量が低下し始めている患者における骨量低下を逆行させることもできる。
【００４４】
本発明の１側面は混合又は糖尿病性脂質代謝異常、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、及び／又は高グリセリド血症の治療及び抑制方法として、治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。化合物は単独で使用してもよいが、コレステロール生合成阻害剤、特にロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、又はＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用投与すると有利である。化合物はコレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、チクエシド等のステロールエステル、及びエゼチミブ等のアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、ナイアシン、胆汁酸溶解剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、及び胆汁酸再取り込み阻害剤等の他の脂質低下剤と併用しても有利である。これらの併用治療は高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高グリセリド血症、脂質代謝異常、高ＬＤＬ、及び低ＨＤＬから構成される群から選択される１種以上の関連症状の治療又は抑制にも有効であると考えられる。
【００４５】
本発明の別の側面は治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症症状を治療する方法を提供する。本発明により治療することができる他の炎症性疾患としては痛風、リウマチ様関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再潅流傷害、凍傷、及び関連疾患が挙げられる。
【００４６】
投与と用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するためには適切な任意投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内等の経路を使用することができる。剤形としてはタブレット、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。式Ｉの化合物は経口投与することが好ましい。
【００４７】
使用される活性成分の有効用量は使用する特定化合物、投与方式、治療する症状及び治療する症状の重篤度によって異なる。このような用量は当業者が容易に確定することができる。
【００４８】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高グリセリド血症又は式Ｉの化合物の適応症である他の疾病を治療又は抑制する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度又は１日２〜６回に分けるか又は徐放形態で投与することが好ましい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇが好ましい。体重７０ｋｇの成人の場合には、総１日用量は一般に約１ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適治療応答が得られるようにこの範囲内又はこの範囲外で調節することができる。
【００４９】
医薬組成物
本発明の別の側面は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを活性成分として含有しており、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療成分を含有する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【００５０】
組成物としては経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼内（眼科薬）、肺（鼻腔内又は口腔吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意所与症例に最適な経路は治療する症状の種類と重篤度及び活性成分の種類により異なる。組成物は単位剤形とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００５１】
実地使用では、式Ｉの化合物を活性成分として慣用薬剤配合技術に従って医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは投与に所望される製剤形態、例えば経口か非経口（例えば静脈内）かに応じて多様な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、例えば散剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、及びタブレット等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。
【００５２】
投与し易いという理由からタブレットとカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合には当然のことながら固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術によりタブレットにコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は当然のことながら変えることができ、単位重量の約２％〜約６０％とすると好都合である。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は有効用量が得られるような量である。活性化合物は例えば滴剤又はスプレーとして鼻腔内投与することもできる。
【００５３】
タブレット、ピル、カプセル等は更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）；賦形剤（リン酸２カルシウム）；崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；及び甘味料（例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン）を添加することができる。単位剤形がカプセルである場合には、上記型の材料に加え、脂肪油等の液体キャリヤーを添加することができる。
【００５４】
コーティングとして又は用量単位の物理的形状を変化させるために他の種々の材料を使用してもよい。例えば、タブレットはシェラック、糖又はその両者でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤は活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びフレーバー（例えばチェリー又はオレンジフレーバー）を添加することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。水中でこれらの活性化合物の溶液又は懸濁液を製造することができ、ヒドロキシ−プロピルセルロース等の界面活性剤と混合すると適切である。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤は微生物増殖を防ぐために防腐剤を添加することができる。
【００５６】
注射用に適した医薬形態としては滅菌水溶液又は分散液と、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は無菌でなければならず、注射針を容易に通過する程度まで流動性でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護しなければならない。キャリヤーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００５７】
併用療法
式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善に同様に有用であると考えられる他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法も含む。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００５８】
別々又は同一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）やＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示されている化合物等の他のＰＰＡＲアゴニスト；（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばエゼチミブやアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）フェノール性抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｆ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｇ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；並びに
（ｉ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）；
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１、ＧＩＰ−１、及びＧＬＰ−１アナログ（例えばエキセンディン）。
【００５９】
上記併用は本発明の化合物と他の１種の活性化合物との併用のみならず、２種以上の他の活性化合物との併用も含む。非限定的な例としては式Ｉの化合物とビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、及び抗肥満化合物から選択される２種以上の活性化合物との併用が挙げられる。
【００６０】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲαを作製するために、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαをｇｓｔ融合蛋白として大腸菌で発現させた。ＰＰＡＲγ２の全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδとＰＰＡＲαの全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。各プラスミドを導入した大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心により回収した。再懸濁したペレットをフレンチプレスで破砕し、破片を１２，０００Ｘｇで遠心により除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロースでアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムにアプライし、１回洗浄した後に受容体をグルタチオンで溶出した。グリセロール（１０％）を加えて受容体を安定化し、アリコートを−８０℃で保存した。ＰＰＡＲγと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミジン及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を加え、±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。アッセイを〜１６時間４℃で最終容量１５０μＬとなるようにインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００６１】
ＰＰＡＲδと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ （ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．１９９９ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を加え、±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３はＷＯ９７／２８１３７の実施例２０に記載されている３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸である）。アッセイを〜１６時間４℃で最終容量１５０μＬとなるようにインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００６２】
ＰＰＡＲαと結合させるために、ＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を加え、±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３はＷＯ９７／２８１３７の実施例６２に記載されている（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸である）。アッセイを〜１６時間４℃で最終容量１５０μＬとなるようにインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００６３】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
夫々ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接するように酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによりキメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を作製した。ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーターとルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答エレメント５コピーを挿入することによりレポーター構築物ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺはサイトメガロウイルスプロモーターの制御下にガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。活性炭に吸着させた１０％ウシ胎仔血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃａｌａｂａｓａｓ，ＣＡ）、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を９６ウェル細胞培養プレートに加え、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃でＣＯＳ−１細胞１２×１０３個／ウェルを播種した。２４時間後にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を製造業者の指示に従って使用してトランスフェクションを実施した。要約すると、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ０．４８μｌ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇ及びトランス活性化効率の内部対照としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ ０．０００２μｇから各ウェルのトランスフェクション混合物を構成した。細胞を１０％ＣＯ２の雰囲気下に３７℃で５時間トランスフェクション混合物中にてインキュベートした。次に活性炭に吸着させた５％ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中で±漸増濃度の試験化合物下に細胞を〜４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯで可溶化したので、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートし、最終ＤＭＳＯ濃度はトランス活性化活性を生じないことが分かっている濃度である≦０．１％とした。レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造業者の指示に従って使用して細胞溶解液を作製した。ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してＭＬ３０００ルミノメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）で細胞抽出液中のルシフェラーゼ活性を測定した。β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
【００６４】
最大トランス活性化活性をロシグリタゾンやピオグリタゾン等の標準ＰＰＡＲアゴニストと比較することによりアゴニズムを測定した。一般に、トランス活性化の最大刺激がロシグリタゾンで観察される効果の５０％未満である場合に化合物は部分アゴニストであると言う。トランス活性化の最大刺激がロシグリタゾンで観察される効果の５０％を上回る場合に化合物は完全アゴニストであると言う。
【００６５】
Ｃ）Ｉｎ Ｖｉｖｏ試験
雄性ｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を５頭ずつケージに入れ、粉末Ｐｕｒｉｎａ齧歯類飼料と水を自由に摂取させた。動物とその飼料を２日おきに計量し、ビークル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±指定用量の試験化合物を毎日強制給餌した。薬剤懸濁液を毎日調製した。試験期間中に３〜５日間隔で尾から採血し、血漿グルコース及びトリグリセリド濃度を測定した。グルコース及びトリグリセリド測定は正常食塩水で６倍（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン処理血漿を使用してＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１自動アナライザー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で実施した。痩せた動物は同様に飼育した年齢一致ヘテロ接合マウスであった。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例により本発明を例証するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲により決定される。
【００６７】
（実施例１）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【００６８】
【化３】
【００６９】
ステップＡ：１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼンの製造
【００７０】
【化４】
【００７１】
標記化合物は米国特許第６，００８，２３７号、実施例１１、ステップＡに記載の方法に従って製造した。
【００７２】
ステップＢ：４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００７３】
【化５】
【００７４】
１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼン（１．０１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．０４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃油浴中で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応懸濁液を減圧濃縮して残渣を得た後、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を単離した。
【００７５】
ステップＣ：Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００７６】
４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド（０．０４５ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）とアセトン（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（０．０２８ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にイソシアン酸シクロヘキシル（０．０２６ｍＬ，０．２０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応懸濁液を次に６５℃油浴中で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応懸濁液を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）とヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得た。
【００７７】
【化６】
【００７８】
（実施例２）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【００７９】
【化７】
【００８０】
ステップＡ：３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの製造
【００８１】
【化８】
【００８２】
３−アミノベンゼンスルホンアミド（２．３５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の３０％硫酸（１８ｍＬ）溶液に０℃氷水浴中で撹拌下に亜硝酸ナトリウム（１．２２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応溶液を氷水浴中で３０分間撹拌し続けた。溶液を次に１００℃油浴中で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を酢酸エチルとブラインに分配した。震盪後、水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色固体が得られた（２．１１ｇ，８９％収率）。
【００８３】
ステップＢ：１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼンの製造
【００８４】
【化９】
【００８５】
標記化合物は米国特許第６，００８，２３７号、実施例１１、ステップＡに記載の方法に従って製造した。
【００８６】
ステップＣ：３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００８７】
【化１０】
【００８８】
３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼン（１．０１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．０４ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を５０℃で５時間撹拌した。反応懸濁液を室温まで冷却し、減圧濃縮してオレンジ色残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得た。
【００８９】
ステップＤ：Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００９０】
３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ，０．０９０６ｍｍｏｌ）とアセトン（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（０．０２５ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にイソシアン酸シクロヘキシル（０．０２３ｍＬ，０．１８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応懸濁液を次に６５℃油浴中で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応懸濁液を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）とヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得た。
【００９１】
【化１１】
【００９２】
（実施例３〜９）
【００９３】
以下の実施例３〜９の化合物は容易に製造されるか又は容易に入手可能な化合物から出発して実施例１及び２に記載した方法を使用して製造した。合成は当業者により容易に実施される。
【００９４】
（実施例３）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【００９５】
【化１２】
【００９６】
（実施例４）
４−｛３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］プロポキシ｝−Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【００９７】
【化１３】
【００９８】
（実施例５）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２−プロピルフェノキシ｝プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド
【００９９】
【化１４】
【０１００】
（実施例６）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１０１】
【化１５】
【０１０２】
（実施例７）
３−｛３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］プロポキシ｝−Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】
（実施例８）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０１０５】
【化１７】
【０１０６】
（実施例９）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［４−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）ブトキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１０７】
【化１８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に２型糖尿病とこの疾患に併発することが多い症状（例えば肥満症や脂質代謝障害）の治療において治療用化合物として有用なＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は複数の原因因子に起因する疾患であり、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコース投与後の血漿グルコース値の上昇（高血糖症）を特徴とする。糖尿病には一般に２種類の型が認められている。１型糖尿病ないしインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く生産しない。２型糖尿病ないし非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、まだ体内でインスリンが生産されている。２型糖尿病患者はインスリン過剰症（血漿インスリン値上昇）を伴うことが多いが、これらの患者はインスリン抵抗性であり、即ち、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主要インスリン感受性組織でグルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に抵抗性をもつ。インスリン抵抗性であるが、糖尿病ではない患者は多量のインスリンを分泌することによりインスリン抵抗性を補償するので、血清グルコース値は２型糖尿病の基準を満たすほど上昇しない。２型糖尿病患者では、血漿インスリン値が上昇するが、著しく高いインスリン抵抗性を補償するには不十分である。
【０００３】
糖尿病に併発する持続性又は無制御な高血糖症は罹患率と死亡率の増加と早発に結び付けられる。多くの場合にグルコース恒常性異常は肥満、高血圧、脂質、リポ蛋白質及びアポリポ蛋白質代謝の変化や他の代謝及び血流疾患に直接及び間接的に結び付けられる。２型糖尿病患者はアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症、及び網膜症等の大血管及び微小血管合併症の危険が非常に大きい。従って、糖尿病の臨床管理及び治療にはグルコース恒常性、脂質代謝、肥満、及び高血圧の治療抑制が極めて重要である。
【０００４】
多くのインスリン抵抗性又は２型糖尿病患者はＸ症候群又は代謝症候群と呼ばれる数種の症状をもつことが多い。この症候群の患者は以下の５種の症状から構成される群から選択される３種以上の症状をもつことを特徴とする。（１）腹部肥満；（２）高グリセリド血症；（３）高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ）低下；（４）高血圧；及び（５）患者が糖尿病でもある場合には、２型糖尿病の特徴的範囲でよい高い空腹時血糖値。これらの症状の各々は最近発表されたＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩないしＡＴＰ ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０に定義されている。顕在的糖尿病を発症しているか否かに拘わらず、代謝症候群患者は２型糖尿病に併発する上記大血管及び微細血管合併症（例えばアテローム性動脈硬化症や冠動脈性心臓病）を発症する危険が大きい。
【０００５】
インスリン抵抗性は主にインスリン受容体数の減少に起因するのではなく、まだ完全に解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥に起因する。このインスリンに対する応答の欠如の結果、筋肉ではグルコース取込み、酸化及び貯蔵がインスリンにより十分に活性化されなくなり、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース生産及び分泌がインスリンにより十分に抑制されなくなる。
【０００６】
２型糖尿病には数種の治療法を利用できるが、各々固有の欠点と潜在的危険がある。運動と食物摂取カロリーの低下は糖尿病症状を劇的に改善することが多く、２型糖尿病の最良の最前線治療法である。座りがちな生活習慣と特に脂肪含量の高い食物の過剰な消費が定着していることため、この治療のコンプライアンスは非常に低い。広く使用されている薬剤治療はインスリン分泌促進薬であるメグリチニドやスルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）の投与である。これらの薬剤はインスリン分泌を増すように膵臓β細胞を刺激することにより血漿インスリン値を上昇させる。スルホニル尿素やメグリチニドが無効になる場合には、インスリン抵抗性組織をも刺激するに十分に高いインスリン濃度とするようにインスリン注射により体内インスリン量を補充することができる。しかし、インスリン及び／又はインスリン分泌促進薬の投与の結果として血漿グルコース値が危険なほど低レベルになったり、血漿インスリン値の上昇によりインスリン抵抗性レベルが増加する恐れがある。
【０００７】
ビグアニドは２型糖尿病を治療するために広く使用されている別の類の薬剤である。フェンホルミンとメトホルミンの２種のビグアニドが最もよく知られており、低血糖症を生じる危険なしに高血糖症をある程度改善する。ビグアニドは低血糖症の危険を増すことなしにインスリン又はインスリン分泌促進薬と併用することができる。しかし、フェンホルミンとメトホルミンは乳酸アシドーシスや悪心／下痢を誘発する恐れがある。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用の危険が少なく、２型糖尿病の治療に広く処方されている。
【０００８】
グリタゾン（即ち５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は高血糖症と２型糖尿病の他の症状を緩和することができる新規類の化合物である。これらの薬剤は数種の２型糖尿病動物モデルで筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増加し、その結果、低血糖症を生じずに血漿グルコース値の上昇を部分的又は完全に補正している。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンとピオグリタゾン）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγアゴニズムは一般にグリタゾンで観察されるインスリン増感の改善に関与すると考えられている。２型糖尿病及び／又は脂質代謝異常の治療用に新規ＰＰＡＲアゴニストが開発中である。新規ＰＰＡＲ化合物の多くはＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプの１種以上のアゴニストである。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγサブタイプの両者のアゴニスト（ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト）である化合物は高血糖症を抑制すると共に脂質代謝を改善するので有望である。
【０００９】
ＰＰＡＲアゴニスト、特にグリタゾンはこれまでその魅力を減じる欠点があった。所定の化合物、特にトログリタゾンは肝毒性を示している。トログリタゾンは結局、肝毒性により市場から撤退している。現在市販されているＰＰＡＲアゴニストの別の欠点は２型糖尿病の単独療法では効力が弱く、平均血漿グルコース低下は約２０％であり、ヘモグロビンＡ１Ｃの低下は約９．０％から約８．０％に過ぎない。現状の化合物は更に脂質代謝もさほど改善せず、実際には脂質プロフィルに負の効果をもつ場合もある。これらの欠点に鑑み、同様の作用メカニズムにより機能する２型糖尿病のより良好なインスリン増感剤の開発に拍車がかかっている。
【００１０】
最近、ＰＰＡＲγアンタゴニスト又は部分アゴニストである化合物が報告されている。ＷＯ０１／３０３４３は肥満症と２型糖尿病の治療に有用なＰＰＡＲ部分アゴニスト／アンタゴニストである特定化合物を記載している。ＷＯ０２／０８１８８はインドール誘導体であり、２型糖尿病の治療に有用であり、体重及び心臓重量増加に関する副作用の少ない類のＰＰＡＲアゴニスト及び部分アゴニストを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本明細書に記載する類の化合物は１，３−チアゾリジンジオン部分を含まない新規類のＰＰＡＲアゴニストである。この類の化合物にはＰＰＡＲγ部分アゴニストである多くの化合物だけでなく、ＰＰＡＲγ完全アゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアンタゴニストも含まれる。化合物によってはＰＰＡＲγ活性に加えて又はその代わりにＰＰＡＲα活性をもつものもある。化合物によっては混合完全又は部分ＰＰＡＲα／γアゴニストであるものもある。この類の化合物にはＰＰＡＲδ活性をもつものもある。これらの化合物は糖尿病、高血糖症、及びインスリン抵抗性の治療及び抑制に有用である。
【００１２】
化合物はＬＤＬ−Ｃ及び／又は非ＨＤＬ−Ｃ上昇、高アポＢリポ蛋白血症、高グリセリド血症、トリグリセリド含有率の高いリポ蛋白の増加、及びＨＤＬコレステロール濃度低下により発現され得る１種以上の脂質代謝障害（例えば混合又は糖尿病性脂質代謝異常）、孤立性高コレステロール血症の治療にも有用であると思われる。化合物はアテローム性動脈硬化症、肥満症、血管再狭窄、炎症症状、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、及び他のＰＰＡＲに媒介される疾患、障害及び症状の治療又は改善にも有用であると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は式Ｉ：
【００１４】
【化２】
の構造をもつ化合物とこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグを提供する。
【００１５】
式Ｉにおける置換基については次のセクションに定義する。
【００１６】
本発明の化合物は糖尿病患者におけるグルコース、脂質、及びインスリンを低下させると共に、グルコース耐性に障害をもつか及び／又は前糖尿病状態の非糖尿病患者におけるインスリン抵抗性を改善することにより患者が糖尿病を発症する危険を減らすのに有効であると思われる。化合物はヒト及び哺乳動物患者における非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療と、ＮＩＤＤＭに併発する症状（例えば高血糖症、高脂血症、脂質代謝異常、肥満症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症症状、腫瘍症状、並びにＰＰＡＲに媒介される他の疾患、障害及び症状）の治療と抑制に有効であると期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は以下に要約するような多数の態様がある。式Ｉの化合物において：
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルから構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されている。好適群の化合物において、Ｒ１は場合により１〜３個のＦ原子で置換されたＣ２−３アルキルである。他の好適群の化合物において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【００１８】
Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されている。好適群の化合物において、Ｒ２はＨ、Ｆ、−ＯＣ１−３アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、−ＯＣ１−３アルキルは場合により１〜３個のＦ原子で置換されている。他の好適群の化合物において、Ｒ２は−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、及び−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から独立して選択され、Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲンで置換されている。好適群の化合物において、Ｒ５はＨであり、Ｒ３及びＲ４は各々独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。他の好適群の化合物において、Ｒ３とＲ４はＨであり、Ｒ５はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から構成される群から選択される。
【００２０】
他の好適群の化合物において、Ｒ１はＣｌ及びｎ−プロピルから選択され；Ｒ２はＨ及びＦから選択され；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。
【００２１】
Ｘ及びＹは各々独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から構成される群から選択される。好適群の化合物において、Ｘ及びＹは各々独立してＯ及びＳから選択される。他の好適群の化合物において、Ｘ及びＹは各々Ｏである。Ｘ基は場合によりスルホンアミド基に対してメタ位又はパラ位でＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド部分のフェニルに結合している。多くの好適サブグループの化合物において、Ｘはスルホンアミド基に対してパラ位に結合している。
【００２２】
ｎは１、２、３、及び４から選択される整数を表す。好適サブグループの化合物において、ｎは３又は４とすることができる。他のサブグループの化合物において、ｎは１〜３である。更に他のサブグループの化合物において、ｎは３である。
【００２３】
好適化合物の多くにおいて、Ｘ及びＹはＯであり；ｎは１〜３から選択される整数であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨであり；Ｒ１はｎ−プロピル及びＣｌから選択され；Ｒ２はＨ、Ｆ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。
【００２４】
本発明の化合物の特定態様は実施例と後記表に記載する。
【００２５】
上記化合物は以下の疾患及び以下の疾患以外の疾患を治療するために使用することができる。
【００２６】
（１）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（２）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高血糖症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（３）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における代謝症候群の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（４）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における肥満症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（５）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高コレステロール血症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（６）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高グリセリド血症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（７）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における１種以上の脂質代謝障害（例えば混合又は糖尿病性脂質代謝異常）、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症、及び高グリセリド血症の治療又は抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；
（８）治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における代謝症候群に関連する後遺症の危険の低減方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法；並びに
（９）治療を必要とするか又はアテローム性動脈硬化症もしくはアテローム性動脈硬化症の後遺症を発症する危険のある哺乳動物又はヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療及び後遺症の発症の危険低減及び／又は後遺症の発症遅延方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する方法。アテローム性動脈硬化症の後遺症としては例えば狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中等が挙げられる。
【００２７】
定義
「Ａｃ」はアセチルであり、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００２８】
「アルキル」とは炭素鎖を特に指定しない限り、直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい飽和炭素鎖を意味する。「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ及びアルカノイル）も炭素鎖を特に指定しない限り、直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル」とは特に指定しない限り、各々炭素原子数３〜１０の単環又は二環式飽和炭素環を意味する。この用語はアリール基に融合した単環も含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００３０】
「ハロゲン」とフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００３１】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００３２】
医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００３３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異性形を包含するものである。
【００３４】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ両者の幾何異性体を含むものとする。
【００３５】
本明細書に記載する化合物には異なる水素結合点と共に存在するもの（互変異性体と言う）もある。１例はケトンとそのエノール形であり、ケト−エノール互変異性体として知られる。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉの化合物に含まれる。
【００３６】
１個以上の不斉中心をもつ式Ｉの化合物は当分野で周知の方法によりジアステレオマー、エナンチオマー等に分離することができる。
【００３７】
あるいは、光学的に純粋な出発材料及び／又は公知構造の試薬を使用して立体特異的合成によりエナンチオマー及びキラル中心をもつ他の化合物を合成することもできる。
【００３８】
塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在することもできるし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００４０】
当然のことながら、本明細書で式Ｉの化合物という場合には医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００４１】
代謝産物−プロドラッグ
患者に投与している間又は患者に投与した後に請求の範囲に記載する本発明の化学物質に変換される化学物質であるプロドラッグも本発明の化合物である。どのような方法で患者に送達されたかに関係なく、これらのプロドラッグの代謝産物も、代謝産物が式Ｉの化合物である場合には本発明の化合物である。
【００４２】
用途
本発明の化合物は各種ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプの１種以上、特にＰＰＡＲγに対してアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト活性をもつ強力なリガンドである。これらの化合物はＰＰＡＲαサブタイプとＰＰＡＲγのリガンドないしアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニストでもよく、その結果、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズム又は主にＰＰＡＲαサブタイプのアゴニズムが得られる。化合物によってはＰＰＡＲδリガンドでもよく、ＰＰＡＲδ活性をもつことができる。本発明の化合物は個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えばγ又はα）又はＰＰＡＲサブタイプの組み合わせ（例えばα／γ）の１種以上のリガンドにより媒介される疾患、障害又は症状の治療又は抑制に有用である。本発明の１側面は哺乳動物におけるこのような疾患、障害又は症状の治療及び抑制方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する方法を提供する。本発明の化合物はＰＰＡＲに媒介される多数の疾患及び症状の治療又は抑制に有用であると考えられ、限定されないが、（１）糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高グリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１７）他の炎症症状、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の疾患又は障害が挙げられる。本発明の化合物は高血圧、腫瘍症状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、血管新生、及びアルツハイマー病の治療にも有用であると考えられる。
【００４３】
本発明の化合物は骨粗鬆症の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物は骨粗鬆症をもつか又は骨粗鬆症を発症する危険のある患者における骨密度低下を遅延又は停止させることにより骨粗鬆症を治療するか又は骨粗鬆症の発症の危険を低減することができる。本発明の化合物は既に骨量が低下し始めている患者における骨量低下を逆行させることもできる。
【００４４】
本発明の１側面は混合又は糖尿病性脂質代謝異常、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、及び／又は高グリセリド血症の治療及び抑制方法として、治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。化合物は単独で使用してもよいが、コレステロール生合成阻害剤、特にロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、又はＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用投与すると有利である。化合物はコレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、チクエシド等のステロールエステル、及びエゼチミブ等のアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、ナイアシン、胆汁酸溶解剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、及び胆汁酸再取り込み阻害剤等の他の脂質低下剤と併用しても有利である。これらの併用治療は高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高グリセリド血症、脂質代謝異常、高ＬＤＬ、及び低ＨＤＬから構成される群から選択される１種以上の関連症状の治療又は抑制にも有効であると考えられる。
【００４５】
本発明の別の側面は治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症症状を治療する方法を提供する。本発明により治療することができる他の炎症性疾患としては痛風、リウマチ様関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再潅流傷害、凍傷、及び関連疾患が挙げられる。
【００４６】
投与と用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するためには適切な任意投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内等の経路を使用することができる。剤形としてはタブレット、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。式Ｉの化合物は経口投与することが好ましい。
【００４７】
使用される活性成分の有効用量は使用する特定化合物、投与方式、治療する症状及び治療する症状の重篤度によって異なる。このような用量は当業者が容易に確定することができる。
【００４８】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高グリセリド血症又は式Ｉの化合物の適応症である他の疾病を治療又は抑制する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度又は１日２〜６回に分けるか又は徐放形態で投与することが好ましい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇが好ましい。体重７０ｋｇの成人の場合には、総１日用量は一般に約１ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適治療応答が得られるようにこの範囲内又はこの範囲外で調節することができる。
【００４９】
医薬組成物
本発明の別の側面は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを活性成分として含有しており、更に医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により他の治療成分を含有する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【００５０】
組成物としては経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼内（眼科薬）、肺（鼻腔内又は口腔吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意所与症例に最適な経路は治療する症状の種類と重篤度及び活性成分の種類により異なる。組成物は単位剤形とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００５１】
実地使用では、式Ｉの化合物を活性成分として慣用薬剤配合技術に従って医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは投与に所望される製剤形態、例えば経口か非経口（例えば静脈内）かに応じて多様な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、例えば散剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、及びタブレット等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。
【００５２】
投与し易いという理由からタブレットとカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合には当然のことながら固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術によりタブレットにコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は当然のことながら変えることができ、単位重量の約２％〜約６０％とすると好都合である。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は有効用量が得られるような量である。活性化合物は例えば滴剤又はスプレーとして鼻腔内投与することもできる。
【００５３】
タブレット、ピル、カプセル等は更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）；賦形剤（リン酸２カルシウム）；崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；及び甘味料（例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン）を添加することができる。単位剤形がカプセルである場合には、上記型の材料に加え、脂肪油等の液体キャリヤーを添加することができる。
【００５４】
コーティングとして又は用量単位の物理的形状を変化させるために他の種々の材料を使用してもよい。例えば、タブレットはシェラック、糖又はその両者でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤は活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びフレーバー（例えばチェリー又はオレンジフレーバー）を添加することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。水中でこれらの活性化合物の溶液又は懸濁液を製造することができ、ヒドロキシ−プロピルセルロース等の界面活性剤と混合すると適切である。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤は微生物増殖を防ぐために防腐剤を添加することができる。
【００５６】
注射用に適した医薬形態としては滅菌水溶液又は分散液と、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は無菌でなければならず、注射針を容易に通過する程度まで流動性でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護しなければならない。キャリヤーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００５７】
併用療法
式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善に同様に有用であると考えられる他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法も含む。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００５８】
別々又は同一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用投与することができる他の活性成分の例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）やＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示されている化合物等の他のＰＰＡＲアゴニスト；（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばエゼチミブやアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）フェノール性抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｆ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｇ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；並びに
（ｉ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）；
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１、ＧＩＰ−１、及びＧＬＰ−１アナログ（例えばエキセンディン）。
【００５９】
上記併用は本発明の化合物と他の１種の活性化合物との併用のみならず、２種以上の他の活性化合物との併用も含む。非限定的な例としては式Ｉの化合物とビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、及び抗肥満化合物から選択される２種以上の活性化合物との併用が挙げられる。
【００６０】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲαを作製するために、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαをｇｓｔ融合蛋白として大腸菌で発現させた。ＰＰＡＲγ２の全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδとＰＰＡＲαの全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。各プラスミドを導入した大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心により回収した。再懸濁したペレットをフレンチプレスで破砕し、破片を１２，０００Ｘｇで遠心により除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロースでアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムにアプライし、１回洗浄した後に受容体をグルタチオンで溶出した。グリセロール（１０％）を加えて受容体を安定化し、アリコートを−８０℃で保存した。ＰＰＡＲγと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミジン及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を加え、±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。アッセイを〜１６時間４℃で最終容量１５０μＬとなるようにインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００６１】
ＰＰＡＲδと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ （ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．１９９９ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を加え、±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３はＷＯ９７／２８１３７の実施例２０に記載されている３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸である）。アッセイを〜１６時間４℃で最終容量１５０μＬとなるようにインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００６２】
ＰＰＡＲαと結合させるために、ＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を加え、±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３はＷＯ９７／２８１３７の実施例６２に記載されている（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸である）。アッセイを〜１６時間４℃で最終容量１５０μＬとなるようにインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００６３】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
夫々ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接するように酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによりキメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を作製した。ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーターとルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答エレメント５コピーを挿入することによりレポーター構築物ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺはサイトメガロウイルスプロモーターの制御下にガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。活性炭に吸着させた１０％ウシ胎仔血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃａｌａｂａｓａｓ，ＣＡ）、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を９６ウェル細胞培養プレートに加え、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃でＣＯＳ−１細胞１２×１０３個／ウェルを播種した。２４時間後にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を製造業者の指示に従って使用してトランスフェクションを実施した。要約すると、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ０．４８μｌ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇ及びトランス活性化効率の内部対照としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ ０．０００２μｇから各ウェルのトランスフェクション混合物を構成した。細胞を１０％ＣＯ２の雰囲気下に３７℃で５時間トランスフェクション混合物中にてインキュベートした。次に活性炭に吸着させた５％ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中で±漸増濃度の試験化合物下に細胞を〜４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯで可溶化したので、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートし、最終ＤＭＳＯ濃度はトランス活性化活性を生じないことが分かっている濃度である≦０．１％とした。レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造業者の指示に従って使用して細胞溶解液を作製した。ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してＭＬ３０００ルミノメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）で細胞抽出液中のルシフェラーゼ活性を測定した。β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
【００６４】
最大トランス活性化活性をロシグリタゾンやピオグリタゾン等の標準ＰＰＡＲアゴニストと比較することによりアゴニズムを測定した。一般に、トランス活性化の最大刺激がロシグリタゾンで観察される効果の５０％未満である場合に化合物は部分アゴニストであると言う。トランス活性化の最大刺激がロシグリタゾンで観察される効果の５０％を上回る場合に化合物は完全アゴニストであると言う。
【００６５】
Ｃ）Ｉｎ Ｖｉｖｏ試験
雄性ｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を５頭ずつケージに入れ、粉末Ｐｕｒｉｎａ齧歯類飼料と水を自由に摂取させた。動物とその飼料を２日おきに計量し、ビークル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±指定用量の試験化合物を毎日強制給餌した。薬剤懸濁液を毎日調製した。試験期間中に３〜５日間隔で尾から採血し、血漿グルコース及びトリグリセリド濃度を測定した。グルコース及びトリグリセリド測定は正常食塩水で６倍（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン処理血漿を使用してＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１自動アナライザー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で実施した。痩せた動物は同様に飼育した年齢一致ヘテロ接合マウスであった。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例により本発明を例証するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲により決定される。
【００６７】
（実施例１）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【００６８】
【化３】
【００６９】
ステップＡ：１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼンの製造
【００７０】
【化４】
【００７１】
標記化合物は米国特許第６，００８，２３７号、実施例１１、ステップＡに記載の方法に従って製造した。
【００７２】
ステップＢ：４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００７３】
【化５】
【００７４】
１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼン（１．０１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．０４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃油浴中で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応懸濁液を減圧濃縮して残渣を得た後、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を単離した。
【００７５】
ステップＣ：Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００７６】
４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド（０．０４５ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）とアセトン（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（０．０２８ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にイソシアン酸シクロヘキシル（０．０２６ｍＬ，０．２０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応懸濁液を次に６５℃油浴中で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応懸濁液を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）とヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得た。
【００７７】
【化６】
【００７８】
（実施例２）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【００７９】
【化７】
【００８０】
ステップＡ：３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの製造
【００８１】
【化８】
【００８２】
３−アミノベンゼンスルホンアミド（２．３５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の３０％硫酸（１８ｍＬ）溶液に０℃氷水浴中で撹拌下に亜硝酸ナトリウム（１．２２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応溶液を氷水浴中で３０分間撹拌し続けた。溶液を次に１００℃油浴中で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を酢酸エチルとブラインに分配した。震盪後、水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色固体が得られた（２．１１ｇ，８９％収率）。
【００８３】
ステップＢ：１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼンの製造
【００８４】
【化９】
【００８５】
標記化合物は米国特許第６，００８，２３７号、実施例１１、ステップＡに記載の方法に従って製造した。
【００８６】
ステップＣ：３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００８７】
【化１０】
【００８８】
３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシ−２−プロピルベンゼン（１．０１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．０４ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を５０℃で５時間撹拌した。反応懸濁液を室温まで冷却し、減圧濃縮してオレンジ色残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得た。
【００８９】
ステップＤ：Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミドの製造
【００９０】
３−［３−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ，０．０９０６ｍｍｏｌ）とアセトン（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（０．０２５ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にイソシアン酸シクロヘキシル（０．０２３ｍＬ，０．１８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応懸濁液を次に６５℃油浴中で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応懸濁液を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）とヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液として油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得た。
【００９１】
【化１１】
【００９２】
（実施例３〜９）
【００９３】
以下の実施例３〜９の化合物は容易に製造されるか又は容易に入手可能な化合物から出発して実施例１及び２に記載した方法を使用して製造した。合成は当業者により容易に実施される。
【００９４】
（実施例３）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【００９５】
【化１２】
【００９６】
（実施例４）
４−｛３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］プロポキシ｝−Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【００９７】
【化１３】
【００９８】
（実施例５）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２−プロピルフェノキシ｝プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド
【００９９】
【化１４】
【０１００】
（実施例６）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１０１】
【化１５】
【０１０２】
（実施例７）
３−｛３−［２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］プロポキシ｝−Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】
（実施例８）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−｛３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０１０５】
【化１７】
【０１０６】
（実施例９）
Ｎ−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［４−（４−フェノキシ−２−プロピルフェノキシ）ブトキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１０７】
【化１８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルから構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、及び−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から独立して選択され、Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｘ及びＹは各々独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から構成される群から選択され；
ｎは１、２、３、及び４から選択される整数を表す］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨ、Ｆ、−ＯＣ１−３アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、−ＯＣ１−３アルキルは場合により１〜３個のＦ原子で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣｌ及びｎ−プロピルから選択され；
Ｒ２がＨ及びＦから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨであり；Ｒ３及びＲ４が各々独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択され、他の好適群の化合物ではＲ３とＲ４がＨであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹが各々独立してＯ及びＳから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ及びＹが各々Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ基がスルホンアミド基に対してメタ位でＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド部分のフェニルに結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ基がスルホンアミド基に対してパラ位でＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド部分のフェニルに結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１〜３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが３又は４である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ及びＹがＯであり；ｎが１〜３から選択される整数であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり；Ｒ１がｎ−プロピル及びＣｌから選択され；Ｒ２がＨ、Ｆ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が場合により１〜３個のＦ原子で置換されたＣ２−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がｎ−プロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
実施例１〜９の化合物と医薬的に許容可能なその塩から選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１７】
非インスリン依存性（２型）糖尿病をもつ哺乳動物又はヒト患者における高血糖症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項１８】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項１９】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における脂質代謝障害、高脂血症、及び低ＨＤＬの治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における肥満症の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高コレステロール血症の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高グリセリド血症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における脂質代謝異常及び／又は低ＨＤＬコレステロールの治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療又はその発症の危険の低減方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２５】
（１）非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高グリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１７）他の炎症症状、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍症状、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、（２５）前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）Ｘ症候群、（３１）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の障害から構成される群から選択される１種以上の疾患、障害、又は症状の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２６】
（１）糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高グリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１７）他の炎症症状、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍症状、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、（２５）前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）Ｘ症候群、（３１）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の障害から構成される群から選択される１種以上の疾患、障害、又は症状の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、
（ａ）２型糖尿病の治療に使用される他の化合物、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）やＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示されている化合物等のＰＰＡＲアゴニスト；（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｆ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｇ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；並びに
（ｉ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）から構成される群から選択される１種以上の他の治療有効量の化合物を投与する前記方法。
【請求項２７】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高グリセリド血症、及び脂質代謝異常から構成される群から選択される１種以上の症状の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２８】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高グリセリド血症、及び脂質代謝異常から構成される群から選択される１種以上の症状の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせを投与する前記方法。
【請求項２９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
スタチンがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンから構成される群から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
炎症症状、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される１種以上の症状の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項３２】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせを前記患者に投与する前記方法。
【請求項３３】
（１）請求項１に記載の化合物と；
（２）（ａ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）やＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示されている化合物等のＰＰＡＲγアゴニスト；（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｆ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｇ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；並びに
（ｉ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）から構成される群から選択される治療有効量の１種以上の化合物と；
（３）医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣ１−４アルキルから構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から構成される群から選択され、Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、及び−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から独立して選択され、Ｃ１−３アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは場合によりＦ及びＣｌから独立して選択される１〜３個のハロゲンで置換されており；
Ｘ及びＹは各々独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から構成される群から選択され；
ｎは１、２、３、及び４から選択される整数を表す］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨ、Ｆ、−ＯＣ１−３アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、−ＯＣ１−３アルキルは場合により１〜３個のＦ原子で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣｌ及びｎ−プロピルから選択され；
Ｒ２がＨ及びＦから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨであり；Ｒ３及びＲ４が各々独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択され、他の好適群の化合物ではＲ３とＲ４がＨであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹが各々独立してＯ及びＳから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ及びＹが各々Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ基がスルホンアミド基に対してメタ位でＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド部分のフェニルに結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ基がスルホンアミド基に対してパラ位でＮ−シクロヘキシルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド部分のフェニルに結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１〜３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが３又は４である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ及びＹがＯであり；ｎが１〜３から選択される整数であり；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり；Ｒ１がｎ−プロピル及びＣｌから選択され；Ｒ２がＨ、Ｆ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が場合により１〜３個のＦ原子で置換されたＣ２−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がｎ−プロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
実施例１〜９の化合物と医薬的に許容可能なその塩から選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１７】
非インスリン依存性（２型）糖尿病をもつ哺乳動物又はヒト患者における高血糖症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項１８】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項１９】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における脂質代謝障害、高脂血症、及び低ＨＤＬの治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における肥満症の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高コレステロール血症の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における高グリセリド血症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における脂質代謝異常及び／又は低ＨＤＬコレステロールの治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療又はその発症の危険の低減方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する前記方法。
【請求項２５】
（１）非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高グリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１７）他の炎症症状、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍症状、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、（２５）前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）Ｘ症候群、（３１）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の障害から構成される群から選択される１種以上の疾患、障害、又は症状の治療又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２６】
（１）糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質代謝障害、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高グリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ値、（１２）高ＬＤＬ値、（１３）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１７）他の炎症症状、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍症状、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、（２５）前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）Ｘ症候群、（３１）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性を伴う他の障害から構成される群から選択される１種以上の疾患、障害、又は症状の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、
（ａ）２型糖尿病の治療に使用される他の化合物、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）やＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示されている化合物等のＰＰＡＲアゴニスト；（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｆ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｇ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；並びに
（ｉ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）から構成される群から選択される１種以上の他の治療有効量の化合物を投与する前記方法。
【請求項２７】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高グリセリド血症、及び脂質代謝異常から構成される群から選択される１種以上の症状の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項２８】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高グリセリド血症、及び脂質代謝異常から構成される群から選択される１種以上の症状の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせを投与する前記方法。
【請求項２９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
スタチンがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンから構成される群から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
炎症症状、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される１種以上の症状の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する前記方法。
【請求項３２】
治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組み合わせを前記患者に投与する前記方法。
【請求項３３】
（１）請求項１に記載の化合物と；
（２）（ａ）インスリン増感剤、例えば（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）やＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示されている化合物等のＰＰＡＲγアゴニスト；（ｉｉ）メトホルミンやフェンホルミン等のビグアニド；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｄ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸溶解剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール）、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｆ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｇ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；並びに
（ｉ）炎症症状用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）から構成される群から選択される治療有効量の１種以上の化合物と；
（３）医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５０４２８５（Ｐ２００７−５０４２８５Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６５２９（Ｐ２００６−５３６５２９）
【出願日】平成１６年１月１３日（２００４．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０００６８９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６６９６３
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月１３日（２００４．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０００６８９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６６９６３
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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