説明

N−ヒドロキシアクリルアミド化合物

本発明は、新規N−ヒドロキシアクリルアミド化合物および医薬的に許容されるその塩に関する。より具体的には、HDAC阻害薬として作用する新規N−ヒドロキシアミド化合物および医薬的に許容されるその塩、これを含む医薬組成物、およびHDAC関連疾患の治療および/または予防においてこれを治療的に用いる方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
この発明は、医薬として有用な化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒストンデアセチラーゼ(以下、「HDAC」ともいう)は、遺伝子発現を調節するための転写機構において重要な役割を果たし、ヒストン過アセチル化を誘発し、および遺伝子発現に影響を与えることが知られている。したがって、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患の治療剤または予防剤として有用である。
【0003】
該酵素の機能を阻害することのできる多くの化合物(HDAC阻害剤)が広範に研究されている(たとえば国際公開番号第WO01/38322号、国際公開番号第WO02/22577号、国際公開番号第WO2004/024160号、米国特許第2004/0087631号、国際公開番号第WO2004/063169号、米国特許第2004/0092558号、国際公開番号WO2005/086898等を参照。)
【0004】
たとえば、国際公開番号第WO01/38322号は、以下の式に代表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開示する:
【化2】

(式中
Cyは、それぞれが置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり;
1は、mが0から4の整数であり、Wが−C(O)NH−、−S(O)2NH−などからなる群から選択される−(CH2m−W−であり;
Arは、置換されていてもよいアリーレンであって、アリール、ヘテロアリール環などと縮合していてもよく;
1は、化学結合または直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキレンであり、ここで前記アルキレンは置換されていてもよく、ならびに
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、およびMがHまたは医薬的に許容される陽イオンである−O−Mからなる群から選択される。)
【0005】
国際公開番号WO02/22577は、デアセチラーゼ阻害薬として以下のヒドロキサメート化合物:
【化3】

(式中
1は、H、ハロまたは直鎖C1〜C6アルキルであり;
2は、H、C1〜C10アルキル、C4〜C9シクロアルキル、C4〜C9ヘテロシクロアルキル、C4〜C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールなどから選択され;
3およびR4は、同一または異なっておよび独立して、H、C1〜C6アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または
3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になってC=O、C=Sなどを表すか、あるいは
2はその結合している窒素と一緒になっておよびR3はその結合している炭素と一緒になって、C4〜C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリへテロアリール、非芳香性ポリヘテロサイクル、または芳香性および非芳香性混合ポリヘテロサイクル環を形成し;
5は、H、C1〜C6アルキルなどから選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なっておよび独立して0〜6から選択され、n1が1〜6であるとき各炭素原子は任意におよび独立してR3および/またはR4で置換されることができ;
XおよびYは、同一または異なっておよび独立して、H、ハロ、C1〜C4アルキルなどから選択される)
またはその医薬的に許容される塩を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、医薬として有用な新規化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【0007】
より詳細には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの活性に対して強力な阻害効果を有する化合物に関する。
【0008】
本発明の発明者らはまた、式(I)の化合物(以下、化合物(I)という)などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、強力な免疫抑制効果および強力な抗腫瘍効果を有することも見出した。したがって、化合物(I)などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、免疫抑制剤および抗腫瘍剤のための有効成分として有用であり、ならびに炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような疾患のための治療または予防用の有効成分として有用である。
【0009】
したがって、本発明の一つの目的は、上記のような疾患を治療または予防するための生物学的活性を有する化合物を提供することである。
【0010】
本発明のさらなる目的は、有効成分として化合物(I)を含む医薬組成物を提供することである。
【0011】
本発明のさらなる目的は、上記のような疾病を治療または予防するための、化合物(I)のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用を提供することである。
【0012】
本発明のさらなる目的は、化合物(I)を含む医薬組成物、およびそれに関連した文書(該文書は、該医薬組成物を上記のような疾患を治療または予防するために使用することができるもしくは使用されるべきであると述べている。)を含む、市販用パッケージを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0013】
従って、本発明は、次の式(I):
【化4】

(式中
1は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、2−メチル−2−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルまたは7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、これらの基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ジメチルアミノおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
nは、2または3である)
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【0014】
上記の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下の反応式に示されるような方法、または製造例もしくは実施例に開示された方法により調製することができる。
【0015】
本明細書の上記および以下の記載において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【0016】
本発明の化合物(I)は、化合物(A)から、例えば次の方法または実施例に開示された方法に従って得られる。
【0017】
(方法1)
【化5】

(式中、R1およびnは上記のとおりであり、
2はヒドロキシ保護基である。)
【0018】
(方法1)
化合物(I)は、化合物(A)を、酸の存在下、ヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより得られる。
【0019】
該酸は、塩化水素溶液(例えばメタノール、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどのような溶媒中の塩化水素)、酢酸、p−トルエンスルホン酸、ホウ酸などを含む。
【0020】
場合により、一つまたはそれ以上の好適な脱保護用溶媒を用いてもよい。そのような溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸などを含む。
【0021】
反応温度は決定的ではなく、この反応は、通常、冷却下から加熱下において行われる。
【0022】
化合物(I)は医薬的に許容される塩であってよく、これも本発明の範囲に包含される。例えば、分子中にアミノ基のような塩基性の基が存在するときに、塩は、酸付加塩(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などのような無機酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸(例:[(1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル]メタンスルホン酸またはそのエナンチオマーなど)、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸、などのような有機酸との塩)などにより例示され、またカルボキシ基などの酸性基が存在するときに、塩は、塩基性の塩(例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのような金属との塩、リジンなどのようなアミノ酸との塩)などにより例示される。
【0023】
さらに、化合物(I)の溶媒和物(例えば水和物、エタノレートなど)、無水物およびその他の多形、または医薬的に許容される塩も本発明の範囲に包含される。
【0024】
化合物(I)が、光学活性型、幾何異性体などような不斉炭素原子または二重結合に基づく立体異性を有するとき、そのような異性体およびそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【0025】
化合物(I)の医薬的に許容されるプロドラッグが本発明の範囲に含まれることにも留意すべきである。医薬的に許容されるプロドラッグとは、生理学的条件において−COOH、−NH2、−OHなどに変換されて本発明の化合物(I)を形成することのできる官能基を有する化合物を意味する。
【0026】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【0027】
好適な「ヒドロキシ保護基」は以下の通りである:
低級アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)、好ましくはメチル;
低級アルコキシ(低級)アルキル(例えばメトキシメチルなど);
低級アルコキシ(低級)アルコキシ(低級)アルキル(例えば2−メトキシエトキシメチルなど);
アリール部分が1つまたはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル(低級)アルキル(例えばベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル、m、p−ジメトキシベンジルなど)、好ましくはベンジル;
アリール部分が1つまたはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル(低級)アルコキシ(低級)アルキル(例えばベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチルなど);
(低級)アルキルチオ(低級)アルキル(例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなど)など、好ましくはメチルチオメチル;
トリ(低級)アルキルシリル(例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリルなど)、低級アルキルジアリールシリル(例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)など)などのトリ置換シリル、好ましくはtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)およびtert−ブチルジフェニルシリル;
複素環基(例えばテトラヒドロピラニルなど);
以下に示すようなアシル[例えば低級アルカノイル(例:アセチル、プロパノイル、ピバロイルなど)などの脂肪族アシル;芳香族アシル(例:ベンゾイル(Bz)、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニル等);
低級アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)など;
アリール部分が1つまたはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル(低級)アルコキシカルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル、ブロモベンジルオキシカルボニルなど);
低級アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど);
低級アルコキシスルホニル(例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど);
アル(低級)アルカノイル(例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル、ナフチルイソブタノイル、ナフチルペンタノイル、ナフチルヘキサノイルなど);
アル(C3〜C6)アルケノイルなどのアル(低級)アルケノイル(例:フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど)など];
低級アルケニル(例えばビニル、アリルなど);など。
【0028】
本発明にとって好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルなどである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0029】
本発明の好ましい実施形態は以下のように示される。
【0030】
式(I)を有する化合物において、R1は、好ましくはシクロペンチルメチル、フルオロ(メトキシ)ベンジル、ジメチルアミノベンジルであり、より好ましくは、化合物は:
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(シクロペンチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド三塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
および
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択されるか、
または、R1は、好ましくはシクロペンチルエチル、[(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フルオロフェネチル、ジフルオロフェネチル、クロロフェネチル、ブロモフェネチル、メトキシフェネチル、フェニルプロピル、2−メチル−2−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルもしくは7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、より好ましくは、化合物は
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(1−ナフチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−チエニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩、
および
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択され、
最も好ましくは、R1はフルオロフェネチル、ジフルオロフェネチルまたはクロロフェネチルであり、その化合物は:
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
および
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される。
【0031】
本明細書において、以下の略語も使用される:HOBTまたはHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);NBS(N−ブロモスクシンイミド);WSCD(1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド);WSCD−HClまたはEDCI(1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMA(N,N−ジメチルアセトアミド);aq.(水溶液);MeOH(メタノール);MeCN(アセトニトリル)Et3N(トリエチルアミン);EtOH(エタノール);IPE(ジイソプロピルエーテル);tBu(t−ブチル);AcOEt(酢酸エチル);DIEA(ジイソプロピルエチルアミン);DIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム);THF(テトラヒドロフラン)およびNaH(水素化ナトリウム)。
【0032】
(試験法)
本発明の化合物(I)の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
【0033】
(試験1:ヒストンデアセチラーゼ阻害活性の測定)
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製、[3H]アセチルヒストンの調製、およびヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイは、基本的に、Yoshidaらにより提案された方法に従い、次のように実施された。
【0034】
(ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製)
ヒトヒストンデアセチラーゼは、ヒトT細胞白血病ジャーカット細胞から部分的に精製した。ジャーカット細胞(5×108細胞)を、15mMリン酸カリウム、pH7.5、5%グリセロールおよび0.2mM EDTAからなるHDA緩衝液40mLに懸濁した。ホモジネーション後、遠心分離(35,000×g、10分)により核を集め、1M (NH42SO4を補充した同じ緩衝液20mL中でホモジナイズした。粘性のホモジネートを超音波処理し、遠心分離(35,000×g、10分)により清澄化し、(NH42SO4の濃度を3.5Mに高めることにより、デアセチラーゼを沈澱させた。沈殿したタンパク質をHDA緩衝液10mL中に溶解し、同じ緩衝液4リットルに対して透析した。次に、同じ緩衝液を用いて平衡させたDEAE−セルロース(Whatman DE52)カラム(25×85mm)に透析物を充填し、リニアグラジエント(0〜0.6M)のNaCl 300mLで溶離した。ヒストンデアセチラーゼ活性の単一ピークが0.3から0.4M NaClの間に現れた。
【0035】
([3H]アセチルヒストンの調製)
ヒストンデアセチラーゼアッセイの基質としての[3H]アセチル標識化ヒストンを得るために、RPMI−1640培地(10%FBS、ペニシリン(50単位/mL)およびストレプトマイシン(50μg/mL)を補充)20mL中のジャーカット細胞1×108細胞を、75cm3のフラスコ中で、5%CO2−95%空気雰囲気下、5mM酪酸ナトリウムの存在下で、37℃で30分間、300MBq[3H]酢酸ナトリウムと共にインキュベートし、遠心チューブ(50mL)に移し、1000rpmで10分間遠心分離して集め、リン酸緩衝化生理食塩水で1回洗浄した。洗浄した細胞を、氷冷した溶解緩衝液15mL(10mM Tris−HCl、50mM 亜硫酸水素ナトリウム、1%トリトンX−100、10mM MgCl2、8.6%スクロース、pH6.5)中に懸濁した。Dounceホモジナイザーによるホモジネーション(30ストローク)後、1000rpmで10分間遠心分離して核を集め、溶解緩衝液15mLで3回洗浄し、氷冷した洗浄緩衝液(10mM Tris−HCl、13mM EDTA、pH7.4)15mLで引き続き1回洗浄した。ミキサーを用いてペレットを氷冷水6mL中に懸濁し、懸濁液にH2SO4 68μLを加えて、濃度を0.4Nとした。4℃で1時間インキュベートした後、懸濁液を15,000rpmで5分間遠心分離し、上清を取ってアセトン60mLと混合した。−20℃で一晩インキュベートした後、凝固した物質をマイクロ遠心分離により集め、風乾し、−80℃で保管した。
【0036】
(ヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイ)
標準アッセイとして、[3H]アセチル標識化ヒストン10μLを酵素画分90μLに加え、混合物を25℃で30分間インキュベートした。HCl 10μLを加えて反応を止めた。放出された[3H]酢酸を酢酸エチル(1mL)により抽出し、溶媒層(0.9mL)をトルエンシンチレーション溶液10mL中に取って放射能を測定した。
【0037】
(試験2:T細胞増殖阻害活性の決定)
10%ウシ胎児血清(FBS)、50mM 2−メルカプトエタノール、ペニシリン(100単位/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)を補充したRPMI−1640培地0.1mL中のルイス(Lewis)ラット脾臓細胞1.5×105個を各ウェルに含むマイクロタイタープレート中で、Tリンパ球幼若化試験を行い、これにコンカナバリンA(1μg/mL)を加えた。加湿された5%CO2雰囲気下、細胞を37℃で72時間インキュベートした。培養期間後、Tリンパ球幼若化反応における被験化合物の抑制活性をAlamarBlue(登録商標)アッセイ法により定量した。試料をDMSOに溶解し、さらにRPMI−1640培地で希釈し、培地に加えた。試験化合物の活性をIC50で表した。
【0038】
これらの試験結果を表1に示す。
表1:本発明の化合物のHDAC阻害活性およびT細胞増殖阻害活性
【表1】

【0039】
(試験3:エイムス試験)
ヒスチジン要求性変異体であるSalmonella typhimurium TA98およびTA100を、代謝活性化系を含むまたは含まない状態で、37℃で20分間振盪しながら被験物質で処理し、その後処理混合物を寒天板上に塗布して37℃で約48時間インキュベートした。各寒天板上の復帰変異体コロニー数を計数し、被験物質が遺伝子突然変異を誘発する可能性を評価した。試験の結果、全ての本発明の実施例化合物はエイムス試験で陰性であった。
【0040】
(試験4:血球の変化率の測定)
被験薬物を、ラット(雄性LEW)に1日1回、14日間連続経口投与した。最終投与から24時間後に、ヘパリンおよびEDTAを含有する血液サンプルを採取し、自動血球計(Sysmex)により分画血球数を測定した。
表2:化合物を4mg/kgで投与した後の血球変化率の結果
【表2】

このように、本発明の化合物の血小板減少率は、薬物の影響による白血球数の減少率よりも低かった。
【0041】
これらの実験の結果、本発明の化合物はHCAC阻害活性を有し、および副作用をほとんど有さないことが示された。
【0042】
化合物(I)のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、原生動物感染などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患のための治療剤または予防剤として有用である。さらに、抗腫瘍剤、または以下に例示する臓器移植拒絶および自己免疫疾患を予防する免疫抑制剤として有用である:
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、すい臓、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨などのような、臓器または組織の移植による拒絶反応;
骨髄移植後の移植片対宿主反応;
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病などのような自己免疫疾患;および
病原性微生物(例えばAspergillus fumigatus、Fusarium oxysporum、Trichophyton asteroidesなど)によって引き起こされる感染症。
【0043】
さらに、化合物(I)などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬製剤は、下記の疾患の治療または予防に有用である。
【0044】
炎症性もしくは増殖亢進性皮膚疾患、または免疫媒介型の皮膚疾患(例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症など);
眼の自己免疫疾患(例えば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス眼障害、フォーグト−小柳−原田症候群、乾燥角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害など);
可逆的閉塞性気道疾患[喘息(例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息など)、特に慢性または難治性喘息(例:遅発性喘息、気道反応性亢進など)、気管支炎など];
粘膜または血管の炎症(例えば胃潰瘍、虚血性または血栓性の血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸管の損傷、ロイコトリエンB4媒介型疾患など);
腸管の炎症/アレルギー(例えばセリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など);
消化管が遠因の症候性発現を伴う食品関連アレルギー性疾患(例えば偏頭痛、鼻炎、湿疹など)
腎臓疾患(例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害など);
神経疾患(例えば多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化(ALS)、神経根障害など);
脳虚血性疾患(例えば頭部損傷、脳の出血(例:クモ膜下出血、脳内出血など)、脳血栓、脳塞栓症、心停止、卒中、一過性脳虚血発作(TIA)、高血圧性脳障害など);
内分泌疾患(例えば甲状腺機能亢進症、バセドウ病など);
血液疾患(例えば赤芽球ろう、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全など);
骨疾患(例えば骨粗鬆症など);
呼吸器疾患(例えばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎など);
皮膚疾患(例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚T細胞リンパ腫など);
循環器疾患(例えば動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症など);
膠原病(例えば、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シューグレン症候群など)
脂肪過多症;
好酸球性筋膜炎;
歯周病(例えば、歯肉、歯周、歯槽骨またはセメント質への損傷など);
ネフローゼ症候群(例えば、糸球体腎炎など);
男性型脱毛症、老人性脱毛症;
筋ジストロフィー;
膿皮症およびセザリー症候群;
染色体異常関連疾患(例えば、ダウン症候群など)
アジソン病;
活性酸素媒介疾患{例えば臓器損傷[例:保存、移植、虚血性疾患(例:塞栓症、心筋梗塞など)に伴う臓器(例:心臓、肝臓、腎臓、消化管など)の虚血性循環障害など];
腸疾患(例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により誘発される大腸炎など);
腎臓疾患(例えば虚血性急性腎機能不全、慢性腎不全など);
肺疾患(例えば肺中酸素または薬物(例:パラコート、ブレオマイシンなど)によって引き起こされる中毒、肺癌、肺気腫など);
眼の疾患(例えば白内障、鉄沈着疾患(眼球鉄錆症)、網膜炎、色素変性症、老人性斑点、硝子体瘢痕、角膜のアルカリ火傷など);
皮膚炎(例えば多形性紅斑、線状免疫グロブリンA性皮膚炎、セメント皮膚炎など);および
その他の疾患(例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染(例:大気汚染など)、加齢、発癌物質、癌転移、高山病などによって引き起こされる疾患、)};
ヒスタミン遊離またはロイコトリエンC4遊離によって引き起こされる疾患;
血管形成術後の冠状動脈の再狭窄および外科手術後の癒着防止;
自己免疫疾患および炎症性症状(例えば原発性粘膜浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊、若年性糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感神経性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状エリテマトーデス、自己免疫性精巣炎、関節炎(例:変形性関節症など)、多発性軟骨炎など);
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、AIDS;
アレルギー性結膜炎;
外傷、火傷または外科手術による肥厚性瘢痕、ケロイド、血管内膜過形成など。
【0045】
さらに、HDAC阻害剤は、抗増殖剤として冠動脈疾患の治療、特に経皮経管冠動脈形成術(PTCA)を受けている患者の再狭窄の防止に可能性がある。
【0046】
したがって、本発明の医薬組成物は、肝臓疾患[例えば免疫原性疾患(例:自己免疫肝疾患、原発性胆管性肝硬変、硬化性胆管炎などのような慢性自己免疫性肝臓疾患)、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死(例:毒素、ウイルス性肝炎、ショック、または酸素欠乏などによって引き起こされる壊死)、B型肝炎、非A非B型肝炎、肝硬変、肝不全(例:劇症肝炎、遅発性肝炎、および「慢性から急性に移行した」肝不全(慢性肝疾患における急性肝不全など)など)など]の治療および予防に有用である。
【0047】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば、固形、半固形または液状の形態で使用可能であり、これらは、有効成分として、化合物(I)などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、外用、腸溶性または非経口的な投与に適した有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤と混合された状態で含む。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、注射剤、軟膏剤、塗布剤、点眼剤、ローション、ゲル、クリーム、および使用に適したその他の剤型用の、医薬的に許容される通常の非毒性の担体と調合してよい。
【0048】
本発明で用いることのできる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイダルシリカ、バレイショデンプン、尿素、および固形、半固形または液体の形態にある製剤の製造において使用するのに適したその他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、可溶化剤および着色剤ならびに香料を用いることもできる。
【0049】
この組成物をヒトに適用するためには、静脈内、筋肉内、局所または経口投与により、あるいは化合物(I)を含浸させた血管ステントにより適用するのが好ましい。化合物(I)などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療有効量は、治療される個々の患者の年齢および症状により変動し、またこれに依存するが、個々の患者を治療するとき、静脈内投与の場合は、化合物(I)などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重kgあたり1日用量0.01〜10mgが、筋肉内投与の場合には、式(I)の化合物などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重kgあたりの1日用量0.1〜10mgが、および経口投与の場合は、化合物(I)などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重kgあたりの1日用量0.5〜50mgが、一般に治療用に投与される。
【0050】
上記の医薬剤型を製造する際に、化合物(I)またはその塩は、その他の免疫抑制物質、例えばラパマイシン、ミコフェノール酸、シクロスポリンA、タクロリムスまたはブレキナールナトリウムと組み合わせることもできる。
【0051】
以下に、本発明の化合物(I)を調製するための製造例および実施例における反応をより詳しく説明する。本発明は、決して以下の製造例および実施例により限定されるべきものではない。
【0052】
(製造例1)
DMF(50mL)中の(3−フルオロフェニル)酢酸(5g)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.48g)、HOBT(4.82g)およびWSCD−HCl(6.84g)に、Et3N(9.5mL)を加えた。混合物を16時間攪拌し、水を加え、AcOEtで抽出した。有機層を水で洗い、MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させて2−(3−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(3.92g)を油状物質として得た。
ESI−MS;198(M+H)+
【0053】
製造例1の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0054】
(製造例2)
2−(2−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
ESI−MS;198(M+H)+
【0055】
(製造例3)
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
ESI−MS;216(M+H)+
【0056】
(製造例4)
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
ESI−MS;216(M+H)+
【0057】
(製造例5)
N−メトキシ−N−メチル−2−(2−チエニル)アセトアミド
ESI−MS;186(M+H)+
【0058】
(製造例6)
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.11(3H,s),3.70(3H,s),3.76(2H,s),7.06−7.09(1H,m),7.27−7.38(2H,m)
【0059】
(製造例7)
−40℃に冷却した2−(3−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(613mg)のTHF(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、−20℃で0.99M DIBALヘキサン溶液(3.14mL)を1滴ずつ加えた。0.5時間攪拌した後、1N HCl aq.(20mL)を反応液に加え、混合物を5分間撹拌した。混合液にIPEを加えた。有機層を1N HCl aq.(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣および(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩(500mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に、NaBH(OAc)3およびDIEAを加えた。混合物を周囲温度で24時間攪拌し、NaHCO3 aq.およびCH2Cl2を加えた。0.5時間攪拌した後、有機層を真空中で蒸発させた。CHCl3−MeOH(20:1)混合物を用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけた。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させて(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル(242mg)を固形物として得た。
ESI−MS;371(M+H)+
【0060】
製造例7の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0061】
(製造例8)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;389(M+H)+
【0062】
(製造例9)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;389(M+H)+
【0063】
(製造例10)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−チエニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;359(M+H)+
【0064】
(製造例11)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;389(M+H)+
【0065】
(製造例12)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;385(M+H)+
【0066】
(製造例13)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;385(M+H)+
【0067】
(製造例14)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;403(M+H)+
【0068】
(製造例15)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;403(M+H)+
【0069】
(製造例16)
MeOH(4.7mL)中の(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル(235mg)と1N NaOH aq.(1.3mL)との混合物を、50℃で3時間加熱した。冷却後、1N HCl(1.37mL)を溶液に加えた。混合物を蒸発させ、ジオキサンおよびトルエンで共沸して粗(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸(226mg)を得た。
ESI−MS;357(M+H)+
【0070】
製造例16の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0071】
(製造例17)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;375(M+H)+
【0072】
(製造例18)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;375(M+H)+
【0073】
(製造例19)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−チエニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;345(M+H)+
【0074】
(製造例20)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;375(M+H)+
【0075】
(製造例21)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;371(M+H)+
【0076】
(製造例22)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;371(M+H)+
【0077】
(製造例23)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;389(M+H)+
【0078】
(製造例24)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;389(M+H)+
【0079】
(製造例25)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸(226mg)、2−(アミノオキシ)テトラヒドロ−2H−ピランおよびWSCD−HClの混合物を、周囲温度で24時間攪拌した。混合物にCH2Cl2を加えた。CH2Cl2層を水洗し、真空中で蒸発させた。残渣を、CHCl3−MeOH(10:1)混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィにかけ、(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(160mg)を固形物として得た。
ESI−MS;456(M+H)+
【0080】
製造例25の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0081】
(製造例26)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;474(M+H)+
【0082】
(製造例27)
(2E)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−チエニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラリジニル]アクリルアミド
ESI−MS;444(M+H)+
【0083】
(製造例28)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラリジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;474(M+H)+
【0084】
(製造例29)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;474(M+H)+
【0085】
(製造例30)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;470(M+H)+
【0086】
(製造例31)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;470(M+H)+
【0087】
(製造例32)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;488(M+H)+
【0088】
(製造例33)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;488(M+H)+
【0089】
(製造例34)
(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩(240mg)のCH2Cl2(2.4mL)懸濁液に、DIEA(260uL)、2−(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(122.6mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(317mg)を加え、室温で15時間攪拌した。生成物に飽和NaHCO3 aq.を加え、20分間攪拌した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンで洗浄し、(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチルを淡褐色の粉末として得た。
ESI−MS;382(M+H)+
【0090】
製造例34の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0091】
(製造例35)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;387(M+H)+
【0092】
(製造例36)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(シクロペンチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;331(M+H)+
【0093】
(製造例37)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;375(M+H)+
【0094】
(製造例38)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;387(M+H)+
【0095】
(製造例39)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル(235mg)のMeOH(1.9mL)溶液に、1N NaOH aq.(1.2mL)を加え、55℃で1時間攪拌した。反応混合物に1N HCl aq.(1.2mL)を加え、真空中で蒸発させて、粗(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸(310mg)を褐色の固形物として得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
ESI−MS;368(M+H)+
【0096】
製造例39の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0097】
(製造例40)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;373(M+H)+
【0098】
(製造例41)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(シクロペンチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;317(M+H)+
【0099】
(製造例42)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;361(M+H)+
【0100】
(製造例43)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;345(M+H)+
【0101】
(製造例44)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;373(M+H)+
【0102】
(製造例45)
DMF(2.4mL)中の粗(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸(311mg)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(108mg)およびHOBT(125mg)の混合液に、WSCD(164uL)を加え、室温で17時間攪拌した。生成物に飽和NaHCO3 aq.を加えた。混合物をAcOEtで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(195mg)を黄色の非結晶性物質として得た。
ESI−MS;467(M+H)+
【0103】
製造例45の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0104】
(製造例46)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;472(M+H)+
【0105】
(製造例47)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(シクロペンチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;416(M+H)+
【0106】
(製造例48)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;460(M+H)+
【0107】
(製造例49)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;444(M+H)+
【0108】
(製造例50)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;472(M+H)+
【0109】
(製造例51)
[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]カルバミン酸tert−ブチル(377mg)のAcOEt(3.8mL)溶液に、4N HCl AcOEt溶液(3.2mL)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥し、(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジンアミン二塩酸塩(370mg)を橙色の非結晶性物質として得た。
ESI−MS;197(M+H)+
【0110】
(製造例52)
DMA(1.9mL)中の(2E)−3−(5−クロロピラジン−2−イル)アクリル酸エチル(242.8mg)の混合物に、(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(370mg)およびEt3N(796uL)を加え、100℃で24時間攪拌した。生成物にH2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸エチル(425mg)を褐色固形物として得た。
ESI−MS;373(M+H)+
【0111】
(製造例53)
4−メチレンシクロヘキサノール(1.88g)のCH2Cl2(37.6mL)溶液に、窒素雰囲気下、N−ヨードスクシンイミド(4.5g)を加え、周囲温度で3時間攪拌した。生成物をNa223 aq.、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、1−(ヨードメチル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.5g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.60−1.81(6H,m),1.85−1.97(2H,m),3.55(2H,s),4.65(1H,t,J=5.2Hz).
【0112】
(製造例54)
DMF(5mL)中の(3R)−3−ピロリジニルカルバミン酸tert−ブチル(500mg)、1−(ヨードメチル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン(639mg)およびK2CO3(742mg)の混合物を、75℃で32時間攪拌した。生成物にH2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]カルバミン酸tert−ブチル(416mg)を橙色油状物として得た。
ESI−MS;297(M+H)+
【0113】
(製造例55)
ジクロロメタン(20mL)中の1−ナフトアルデヒド(143μL)、(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩(260mg)およびDIEA(282μL)の混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(515mg)を加えて一晩攪拌した。反応混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、合わせた有機層を2回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(1−ナフチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル(480mg)を得た。
ESI−MS;389(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3,δ):δ1.65−1.75(1H,m),2.32−2.51(2H,m),2.68−2.78(2H,m),2.98(1H,dt,J=4,8.7Hz),3.79(3H,s),4.05(1H,d,J=13Hz),4.12(1H,d,J=13Hz),4.44−4.52(1H,m),5.27(1H,d,J=7.2Hz),6.67(1H,d,J=15.8Hz),7.39−7.58(5H,m),7.56(1H,d,J=15.8Hz),7.77−7.9(2H,m),7.82(1H,d,J=1.4Hz),8.02(1H,d,J=1.4Hz),8.26(1H,d,J=8Hz).
【0114】
製造例55の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0115】
(製造例56)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(1−ナフチル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;403(M+H)+.
1H−NMR(CDCl3,δ):1.72−1.82(1H,m),2.37−2.50(2H,m),2.71−2.77(1H,m),2.81−2.93(2H,m),3.08−3.14(1H,m),3.31(2H,t,J=8.2Hz),3.80(3H,s),4.48−4.56(1H,m),5.35(1H,d,J=7.6Hz),6.70(1H,d,J=15.5Hz),7.36−7.42(2H,m),7.46−7.54(2H,m),7.59(1H,d,J=15.5Hz),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,dd,J=7.8および1.6Hz),7.89(1H,d,J=1.2Hz),8.04−8.07(1H,m),8.06(1H,d,J=1.2Hz).
【0116】
(製造例57)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(1−ナフチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
1H−NMR(CDCl3,δ):δ1.50−1.94(7H,m),2.34−2.6(2H,m),2.75−2.85(2H,m),3−3.13(2H,m),3.61−3.7(1H,m),3.96(1H,t,J=8.2Hz),4.12(1H,d,J=12.9Hz),4.19(1H,d,J=12.9Hz),4.48−4.57(1H,m),5.99(1H,br.s),7.4−7.64(6H,m),7.81(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,s),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8(1H,s),8.25(1H,d,J=8.6Hz).
ESI−MS;474(M+H)+.
【0117】
(製造例58)
DMA(25mL)中の(2E)−3−(5−クロロ−2−ピラジニル)アクリル酸メチル(10.00g)、(3R)−3−アミノ−1−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル(14.01g)およびリン酸カリウム(21.30g)の混合物を、窒素雰囲気下、90〜95℃で6時間加熱した。水を加えた後、反応混合物をAcOEtで抽出した。有機層に水を加え、1N HCl aq.で混合物をpH8に調節し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル(chromatorex NH)で精製し(ヘキサン−AcOEt 60:40 v/v)、(3R)−3−({5−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−2−ピラジニル}アミノ)−1−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル(10.64g)を固形物として得た。
融点:138〜140℃
IR(KBr):3319,1718,1676,1635,1591,1525cm-1
ESI−MS;719(2M+Na)+,371(M+Na)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.47(9H,s),3.80(3H,s),6.71(1H,d),7.59(1H,d),7.95(1H,s),8.08(1H,s)
【0118】
製造例58の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0119】
(製造例59)
(3R)−3−({5−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−2−ピラジニル}アミノ)−1−ピペリジニルカルボン酸tert−ブチル
融点:153〜155℃
IR(KBr):3342,1695,1631,1593,1531cm-1
ESI−MS;747(2M+Na)+,385(M+Na)+
ESI−MS;361(M−H)−
1H−NMR(DMSO−d6,δ):3.70(3H,s),6.53(1H,d,J=15.49Hz),7.58(1H,d,J=15.49Hz),7.71(1H,d,J=6.86Hz),8.04(1H,s),8.25(1H,s)
【0120】
(製造例60)
氷冷下において、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.42g)を、ジクロロメタン(30mL)中の(2−クロロフェニル)酢酸(3.41g)およびWSCD(2.05g)の混合物に加えた。混合物を、0〜10℃で1時間および20〜25℃で20時間攪拌し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル(chromatorex NH)で精製し(ヘキサン−AcOEt 50:50 v/v)、2−(2−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(3.99g)を油状物として得た。ESI−MS;238および236(M+Na)+、216および214(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):3.23(3H,s),3.70(3H,s),3.92(2H,s),7.18−7.41(4H,m)
【0121】
製造例60の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0122】
(製造例61)
N−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルアセトアミド
ESI−MS;232(M+Na)+,210(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):3.19(3H,s),3.62(3H,s),3.71(2H,s),3.79(3H,s),6.82−6.88(2H,m),7.18−7.25(2H,m)
【0123】
(製造例62)
2−(4−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
融点:47〜49℃
IR(KBr):1672cm-1
ESI−MS;238および236(M+Na)+、216および214(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):3.19(3H,s),3.63(3H,s),3.74(2H,s),7.09−7.31(4H,m)
【0124】
(製造例63)
2−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
融点:64〜66℃
IR(KBr):1670cm-1
ESI−MS;282および280(M+Na)+、260および258(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):3.19(3H,s),3.63(3H,s),3.72(2H,s),7.14−7.22(2H,m),7.40−7.47(2H,m)
【0125】
(製造例64)
(R)−3−Boc−アミノピペリジン(1.01g)、3−フェニルプロパナール(817mg)およびDIEA(1.31g)のCH2Cl2(5mL)懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.15g)を加え、反応混合物を周囲温度で5時間攪拌した。生成物に飽和NaHCO3 aq.(15mL)を加えた。30分間攪拌した後、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、[(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル]カルバミン酸tert−ブチル(1.47g)を白色結晶として得た。
融点:73〜74.5℃
IR(KBr):3361,1684,1531cm-1
ESI−MS;341(M+Na)+,319(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):1.49(9H,s),7.14−7.33(5H,m)
【0126】
(製造例65)
(3R)−3−({5−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−2−ピラジニル}アミノ)−1−ピロリジンカルボシキラート(10.50g)の1,2−ジクロロエタン(100mL)溶液に、4N HClジオキサン溶液(100mL)を加え、混合物を、窒素雰囲気下20〜25℃で2時間攪拌して固形物を得た。固形物を濾取して(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩(9.73g)を得た。
ESI−MS;249(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.92−2.06(1H,m),2.05−2.29(1H,m),3.06−3.50(4H,m),3.71(3H,s),4.43−4.52(1H,m),6.57(1H,d,J=15.53Hz),7.60(1H,d,J=15.53Hz),8.11(1H,s),8.29(1H,s),8.47(1H,br.s),9.59(1H,br.s)
【0127】
製造例65の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0128】
(製造例66)
(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピペリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩
ESI−MS;263(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.50−1.96(4H,m),2.70−3.60(4H,m),3.71(3H,s),4.10−4.25(1H,m),6.56(1H,d,J=15.53Hz),7.60(1H,d,J=15.53Hz),8.10(1H,s),8.20(1H,br.s),8.28(1H,s),9.35(1H,br.s)
【0129】
(製造例67)
[(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル]カルバミン酸tert−ブチル(880mg)のAcOEt(1.3mL)溶液に、4N HCl−AcOEt(8.8mL)を加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)を加えた。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で蒸発させ、(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジンアミン(586mg)を黄色油状物として得た。
ESI−MS;241(M+Na)+,219(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):1.05−2.90(15H,m),7.02−7.32(5H,m)
【0130】
(製造例68)
(2E)−3−(5−クロロピラジン−2−イル)アクリル酸メチル(300mg)のDMA(1.9mL)混合物に、(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジンアミン(495mg)およびリン酸カリウム(642mg)を加えた。反応混合物を90〜95℃で2時間攪拌した。生成物にH2O(7.5mL)を加え、1N HCl aq.でpHを8.0に調節し、混合物をAcOEtで2回抽出した(3mL、2回)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、精製した画分を蒸発させた。残渣にアセトンとIPEを加えた。生成した固形物を濾取して(2E)−3−[5−[{(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]アクリル酸メチル(202mg)を淡黄色固形物として得た。
融点:122〜123.5℃
IR(KBr):3230,2939,1714,1637,1595,1527cm-1
ESI−MS;403(M+Na)+,381(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):1.50−2.70(14H,m),3.79(3H,s),4.10−4.20(1H,m),5.60(1H,br.s),6.68(1H,d,J=15.54Hz),7.14−7.34(5H,m),7.58(1H,d,J=15.54Hz),7.92(1H,s),8.04(1H,s)
【0131】
(製造例69)
(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル(335mg)のジクロロメタン懸濁液(5mL)に、DIEA(870uL)、3−フェニルプロパナール(157uL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424mg)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。生成物に飽和aq. NaHCO3を加え、30分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をアセトンおよびIPEから結晶化し、(2E)−3−[5−[{(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]アクリル酸メチル(183mg)を淡黄色結晶として得た。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:AcOEt=25:75)にかけて生成物84mgを得た。
融点:122〜123.5℃
IR(KBr):3230,2939,1714,1637,1595,1527cm-1
ESI−MS;403(M+Na)+,381(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):1.50−2.70(14H,m),3.79(3H,s),4.10−4.20(1H,m),5.60(1H,br.s),6.68(1H,d,J=15.54Hz),7.14−7.34(5H,m),7.58(1H,d,J=15.54Hz),7.92(1H,s),8.04(1H,s)
【0132】
(製造例70)
(2E)−3−[5−[{(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]アクリル酸メチル(365mg)のMeOH(7.2mL)溶液に、1N NaOH aq.(2.4mL)を加え、反応混合物を50〜55℃で3時間攪拌した。混合物に1N HCl aq.(1.5mL)を加え、混合物を真空中で蒸発させ、ジオキサン、ジオキサン−トルエンおよびトルエンで共蒸発させ、粗(2E)−3−[5−{(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル}アミノ−2−ピラジニル]アクリル酸(365mg)を黄色の固形物として得た。
ESI−MS;367(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.45(1H,d,J=15.50Hz),7.13−7.28(5H,m),7.47(1H,d,J=15.50Hz),7.63(1H,d,J=7.60Hz),8.03(1H,s),8.18(1H,s)
【0133】
製造例70の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0134】
(製造例71)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;397および395(M+Na)+,375および373(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.60−1.72(1H,m),2.15−2.28(1H,m),2.45−2.94(8H,m),4.30−4.35(1H,m),6.46(1H,d,J=15.44Hz),7.21−7.30(2H,m),7.36−7.42(2H,m),7.47(1H,d,J=15.44Hz),7.94(1H,d,J=6.40Hz),8.02(1H,s),8.19(1H,s)
【0135】
(製造法72)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;397および395(M+Na)+、375および373(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.60−1.1.70(1H,m),2.13−2.25(1H,m),2.42−2.85(8H,m),4.25−4.37(1H,m),6.47(1H,d,J=15.48Hz),7.22−7.35(4H,m),7.45(1H,d,J=15.48Hz),7.95(1H,d,J=6.48Hz),8.02(1H,s),8.17(1H,s)
【0136】
(製造例73)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;369(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.60−1.70(1H,m),2.15−2.25(1H,m),2.45−2.86(8H,m),3.71(3H,s),4.28−4.35(1H,m),6.47(1H,d,J=15.50Hz),6.81−6.85(2H,m),7.11−7.15(2H,m),7.46(1H,d,J=15.50Hz),7.97(1H,d,J=6.67Hz),8.02(1H,d),8.18(1H,d)
【0137】
(製造例74)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;441および439(M+Na)+、419および417(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.60−1.70(1H,m),2.15−2.25(1H,m),2.45−2.86(8H,m),3.71(3H,s),4.28−4.35(1H,m),6.47(1H,d,J=15.50Hz),6.81−6.85(2H,m),7.11−7.15(2H,m),7.46(1H,d,J=15.50Hz),7.97(1H,d,J=6.67Hz),8.02(1H,d),8.18(1H,d)
【0138】
(製造例75)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;369(M+K)+,353(M+Na)+,331(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.46(1H,d,J=15.48Hz),7.44(1H,d,J=15.48Hz),7.91(1H,d,J=6.68Hz),8.00(1H,s),8.17(1H,s)
【0139】
(製造例76)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;383(M+K)+,367(M+Na)+,345(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.46(1H,d,J=15.50Hz),7.47(1H,d,J=15.50Hz),7.97(1H,d,J=6.32Hz),8.02(1H,s),8.18(1H,s)
【0140】
(製造例77)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;383(M+K)+,367(M+Na)+,345(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.46(1H,d,J=15.48Hz),7.43(1H,d,J=15.48Hz),7.63(1H,d,J=7.60Hz),8.03(1H,s),8.16(1H,s)
【0141】
(製造例78)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;397(M+K)+,381M+Na)+,359(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.45(1H,d,J=15.50Hz),7.43(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J=7.72Hz),8.01(1H,s),8.16(1H,s)
【0142】
(製造例79)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;399(M+Na)+,367(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.29(6H,s),6.45(1H,d,J=15.46Hz),7.47(1H,d,J=15.46Hz),7.99(1H,s),8.14(1H,s)
【0143】
(製造例80)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;411および409(M+Na)+、389および387(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.46(1H,d,J=15.50Hz),7.16−7.41(4H,m),7.45(1H,d,J=15.50Hz),7.64(1H,d,J=7.72Hz),8.03(1H,s),8.18(1H,s)
【0144】
(製造例81)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸
ESI−MS;411および409(M+Na)+、389および387(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.45(1H,d,J=15.50Hz),7.23−7.33(4H,m),7.48(1H,d,J=15.50Hz),7.63(1H,d,J=7.58Hz),8.01(1H,s),8.18(1H,s)
【0145】
(製造例82)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸
ESI−MS;381(M+Na)+,359(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.46(1H,d,J=15.50Hz),7.47(1H,d,J=15.50Hz),7.97(1H,d,J=6.56Hz),8.02(1H,s),8.18(1H,s)
【0146】
(製造例83)
ジクロロメタン(8.6mL)中の粗(2E)−3−[5−({(3R)−1−[3−フェニルプロピル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸(345mg)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(166mg)およびHOBTの混合物に、WSCD(271mL)を加え、室温で17時間攪拌した。生成物に水を加えた。有機層を抽出してNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し[chromatorex NH、5g、ヘキサン:AcOEt=25:75)、(2E)−3−[5−({(3R)−1−[3−フェニルプロピル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(277mg)を淡黄色の固形物として得た。
ESI−MS;953(2M+Na)+,488(M+Na)+,466(M+H)+
1H−NMR(CDCl3,δ):0.81−0.88(2H,m),1.23−1.35(2H,m),1.50−2.10(11H,m),2.28(2H,t,J=7.24Hz),2.55−2.60(3H,m),2.80−2.85(1H,m),3.87−4.00(2H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.20Hz),7.13−7.19(3H,m),7.23−7.28(2H,m),7.39(1H,d,J=15.20Hz),7.46(1H,d,J=7.44Hz),7.99(1H,s),8.11(1H,s)
【0147】
製造例83の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0148】
(製造例84)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
融点:146〜148℃
ESI−MS;967および965(2M+Na)+,496および494(M+Na)+,474および472(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.48−1.72(7H,m),2.18−2.29(1H,m),2.42−2.92(8H,m),3.50−3.58(1H,m),3.92−4.00(1H,m),4.28−4.36(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.20Hz),7.21−7.29(2H,m),7.36−7.42(3H,m),7.78(1H,d,J=6.56Hz),7.98(1H,s),8.12(1H,s),11.18(1H,s))
【0149】
(製造例85)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
融点:178〜180℃
ESI−MS;967および965(2M+Na)+,496および494(M+Na)+,474および472(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.48−2.77(7H,m),2.14−2.25(1H,m),2.42−2.82(8H,m),3.50−3.57(1H,m),3.90−4.00(1H,m),4.25−4.35(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.22Hz),7.24−7.34(4H,),7.39(1H,d,J=15.22Hz),7.75(1H,d,J=6.60Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.18(1H,s)
【0150】
(製造例86)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
融点:167〜169℃
ESI−MS;490(M+Na)+,468(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.48−2.77(7H,m),2.17−2.28(1H,m),2.42−2.84(8H,m),3.48−3.60(1H,m),3.71(3H,s),3.90−4.00(1H,m),4.25−4.36(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.20Hz),6.80−6.85(2H,m),7.11−7.15(2H,m),7.39(1H,d,J=15.20Hz),7.76(1H,d,J=6.52Hz),7.98(1H,s),8.11(1H,s),11.18(1H,s)
【0151】
(製造例87)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
融点:183〜185℃
ESI−MS;540および538(M+Na)+,518および516(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.48−2.77(7H,m),2.11−2.25(1H,m),2.40−2.85(8H,m),2.47−2.55(1H,m),2.88−4.00(1H,m),4.25−4.34(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.22Hz),7.20(2H,d,J=8.26Hz),7.39(1H,d,J=15.22Hz),7.45(2H,d,J=8.26Hz),7.75(1H,d,J=6.28Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.18(1H,s)
【0152】
(製造例88)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;468(M+K)+,452(M+Na)+,430(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.98−1.1.12(2H,m),1.38−1.82(16H,m),2.10−2.22(1H,m),2.28−2.45(4H,m),2.60−2.74(2H,m),3.50−3.54(1H,m),3.91−4.03(1H,m),4.23−4.32(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.20Hz),7.38(1H,d,J=15.20Hz),7.75(1H,d,J=6.42Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.18(1H,s)
【0153】
(製造例89)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;482(M+K)+,466(M+Na)+,444(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.80−1.95(2H,m),1.05−1.38(6H,m),1.50−1.80(12H,m),2.10−2.24(1H,m),2.30−2.45(4H,m),2.50−2.75(2H,m),3.50−3.54(1H,m),3.98−4.00(1H,m),4.22−4.34(1H,m),4.89(1H,s),6.58(1H,d,J=15.26Hz),7.38(1H,d,J=15.28Hz),7.75(1H,d,J=6.36Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.81(1H,s)
【0154】
(製造例90)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;482(M+K)+,446(M+Na)+,444(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.95−2.30(25H,m),2.60−2.68(1H,m),2.80−2.90(1H,m),3.50−3.58(1H,m),3.85−4.00(2H,m),4.90(1H,s),6.59(1H,d,J=15.28Hz),7.38(1H,d,J=15.28Hz),7.44(1H,d,J=7.60Hz),7.98(1H,s),8.10(1H,s),11.18(1H,s)
【0155】
(製造例91)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;480(M+Na)+,458(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.80−0.90(2H,m),1.08−2.00(23H,m),2.25−2.30(2H,m),2.58−2.67(1H,m),2.84−2.89(1H,m),3.48−3.58(1H,m),3.85−4.00(2H,m),4.90(1H,s),6.59(1H,d,J=15.32Hz),7.38(1H,d,J=15.32Hz),7.44(1H,d,J=7.58Hz),7.98(1H,s),8.10(1H,s),11.17(1H,s)
【0156】
(製造例92)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;466(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.5−2.7(14H,m),3.5−4.9(4H,m),6.59(1H,d,J=15.44Hz),7.1−7.4(6H,m),7.59(1H,d,J=6.60Hz),7.94(1H,s),8.06(1H,s),11.17(1H,br.s)
【0157】
(製造例93)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;510および508(M+Na)+,488および486(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.28Hz),7.22−7.41(5H,m),7.47(1H,d,J=7.56Hz),8.00(1H,s),8.12(1H,s),11.18(1H,br.s)
【0158】
(製造例94)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;510および508(M+Na)+,488および486(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.26Hz),7.23−7.33(4H,m),7.39(1H,d,J=15.26Hz),7.45(1H,d,J=7.52Hz),7.98(1H,s),8.12(1H,s),11.17(1H,br.s)
【0159】
(製造例95)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド
ESI−MS;480(M+Na)+,458(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.81−0.85(2H,m),1.04−2.09(20H,m),2.12−2.72(7H,m),3.50−3.54(1H,m),3.94−3.97(1H,m),4.27−4.30(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.20Hz),7.38(1H,d,J=15.20Hz),7.74(1H,d,J=6.48Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.17(1H,br.s)
【0160】
(製造例96)
2−(2−クロロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(320mg)のTHF溶液(6mL)に、1M DIBALトルエン溶液(1.65mL)を−40℃未満で1滴ずつ加え、同じ温度で30分間攪拌した。1N HCl aq.(10mL)を加えた後、混合物を20〜25℃で30分間攪拌し、IPEで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣のジクロロメタン溶液(6mL)に、(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩(322mg)、DIEA(0.35mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424mg)を加え、混合物を20〜25℃で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を同じ温度で30分攪拌した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチルを得た。
融点:113〜114.5℃
ESI−MS;411および409(M+Na)+,389および387(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.60−1.70(1H,m),2.18−2.28(1H,m),2.45−2.92(8H,m),3.70(3H,s),4.31−4.35(1H,m),6.52(1H,d,J=15.52Hz),7.20−7.30(2H,m),7.36−7.42(2H,m),7.57(1H,d,J=15.52Hz),7.95(1H,d,J=6.64Hz),8.01(1H,s),8.23(1H,s)
【0161】
製造例96の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0162】
(製造例97)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
融点:123〜124.5℃
ESI−MS;411および409(M+Na)+,389および387(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.58−2.69(1H,m),2.15−2.25(1H,m),2.40−2.85(8H,m),3.70(3H,s),4.28−4.35(1H,m),6.52(1H,d,J=15.52Hz),7.24−7.27(2H,m),7.30−7.34(2H,m),7.57(1H,d),7.93(1H,d,J=6.68Hz),8.00(1H,s),8.22(1H,s))
【0163】
(製造例98)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
融点:138.5〜140.5℃
ESI−MS;405(M+Na)+,383(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.60−1.70(1H,m),2.15−2.25(1H,m),2.40−2.80(8H,m),3.70(3H,s),3.71(3H,s),4.25−4.35(1H,m),6.52(1H,d,J=15.50Hz),6.81−6.84(2H,m),7.10−7.14(2H,m),7.57(1H,d,J=15.50Hz),7.93(1H,d,J=6.66Hz),8.00(1H,s),8.22(1H,s)
【0164】
(製造例99)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
融点:129〜130.5℃
ESI−MS;433および431(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.60−1.70(1H,m),2.15−2.25(1H,m),2.42−2.82(8H,m),3.70(3H,s),4.27−4.38(1H,m),6.52(1H,d,J=15.52Hz),7.18−7.22(2H,m),7.43−7.47(2H,m),7.57(1H,d,J=15.52Hz),7.93(1H,d,J=6.64Hz),8.00(1H,s),8.22(1H,s)
【0165】
(製造例100)
シクロペンチル酢酸メチル(299mg)のジエチルエーテル溶液(8.4mL)に、1M DIBALトルエン溶液(2.31mL)を−30℃未満で1滴ずつ加え、同じ温度で1時間攪拌した。1N HCl aq.(15mL)を加えた後、混合物を20〜25℃で30分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮して残渣を得た。残渣のジクロロメタン溶液(5.6mL)に、(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピロリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩(450mg)、DIEA(0.49mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(594mg)を加え、混合物を20〜25℃で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を同じ温度で30分攪拌した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮して固形物を得た。固形物をシリカゲル(chromatorex NH)で精製し(ヘキサン−AcOEt 70:30 v/v)、固形物(429mg)を得た。固形物をアセトン−IPEで粉砕し、濾取して(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル(365mg)を得た。
ESI−MS;345(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.97−1.14(2H,m),1.40−1.80(10H,m),2.15−2.25(1H,m),2.29−2.45(4H,m),2.60−2.72(2H,m),3.70(3H,s),4.23−4.32(1H,m),6.51(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J=15.50Hz),7.91(1H,d,J=6.68Hz),8.00(1H,s),8.21(1H,s)
【0166】
製造例100の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0167】
(製造例101)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;381(M+Na)+,359(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.31−1.42(1H,m),1.01−1.35(6H,m),1.57−1.73(6H,m),2.14−2.24(1H,m),2.30−2.45(4H,m),2.60−2.74(2H,m),3.70(3H,s),4.25−4.34(1H,m),6.51(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J=15.50Hz),7.92(1H,d,J=6.64Hz),7.99(1H,s),8.22(1H,s)
【0168】
(製造例102)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;359(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.99−1.11(2H,m),1.22−1.32(1H,m),1.40−1.51(7H,m),1.62−2.10(7H,m),2.25−2.29(2H,m),2.58−2.67(1H,m),2.81−2.86(1H,m),3.70(3H,s),3.88−3.97(1H,m),6.50(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J=15.50Hz),7.61(1H,d,J=7.72Hz),8.01(1H,s),8.21(1H,s)
【0169】
(製造例103)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;395(M+Na)+,373(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.80−1.95(2H,m),1.02−2.08(17H,m),2.25−2.30(2H,m),2.55−2.65(1H,m),2.76−2.85(1H,m),3.70(3H,s),3.85−3.98(1H,m),6.51(1H,d,J=15.48Hz),7.56(1H,d,J=15.48Hz),7.61(1H,d,J=7.64Hz),8.01(1H,s),8.21(1H,s)
【0170】
(製造例104)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;381(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.28(6H,s),1.43−1.58(1H,m),1.98−2.10(1H,m),2.20−2.32(2H,m),2.42−2.53(1H,m),2.58−2.70(3H,m),3.69(3H,s),4.12−4.22(1H,m),6.50(1H,d,J=15.56Hz),7.10−7.15(1H,m),7.22−7.27(2H,m),7.35−7.39(2H,m),7.55(1H,d,J=15.56Hz),7.78(1H,d,J=6.72Hz),7.96(1H,s),8.17(1H,s)
【0171】
(製造例105)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリル酸メチル
ESI−MS;373(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.78−0.88(2H,m),1.50−2.22(6H,m),1.37−1.46(2H,m),1.56−1.70(6H,m),2.15−2.23(1H,m),2.30−2.44(4H,m),2.61−2.71(2H,m),3.70(3H,s),4.26−4.33(1H,m),6.51(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J=15.50Hz),7.91(1H,d,J=6.68Hz),8.00(1H,s),8.21(1H,s)
【0172】
(製造例106)
−40℃に冷却した2−クロロフェニル酢酸メチル(388mg)のTHF(8.4mL)溶液に、窒素雰囲気下、1.0M DIBALヘキサン溶液(2.34mL)を−30℃未満で1滴ずつ加えた。−30℃未満で3時間攪拌した後、反応混合物に1N HCl水溶液(15mL)を加えた。周囲温度で30分間攪拌した後、IPE(15mL)を加えた。有機層を分離し、水洗し(15mL)、MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣および(2E)−3−{5−[(3R)−3−ピペリジニルアミノ]−2−ピラジニル}アクリル酸メチル二塩酸塩(470mg)のジクロロメタン(5.6mL)溶液に、NaBH(OAc)3(594mg)およびDIEA(0.49mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を加えた。0.5時間攪拌した後、有機層を分離し、水洗し、MgSO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:AcOEt=75:25)にかけた。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させた。IPEおよびヘキサンより結晶化して(2E)−3−[5−[{(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]アクリル酸メチル(310mg)を淡黄色結晶として得た。
ESI−MS;403および401(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.28−1.34(1H,m),1.47−1.58(1H,m),1.68−1.78(1H,m),1.80−1.90(1H,m),2.02−2.10(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.50−2.55(2H,m),2.70−2.78(1H,m),2.82−2.90(2H,m),2.90−3.00(1H,m),3.70(3H,s),3.90−4.01(1H,m),6.51(1H,d,J=15.54Hz),7.20−7.28(2H,m),7.35−7.41(2H,m),7.578(1H,d,J=15.54Hz),7.64(1H,d,J=7.74Hz),8.02(1H,s),8.23(1H,s)
【0173】
製造例106の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0174】
(製造例107)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリル酸メチル
ESI−MS;403および401(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.27−1.35(1H,m),1.44−1.55(1H,m),1.68−1.75(1H,m),1.79−1.87(1H,m),1.95−2.04(1H,m),2.07−2.15(1H,m),2.50−2.54(2H,m),2.69−2.74(3H,m),2.90−2.97(1H,m),3.70(3H,s),3.90−3.99(1H,m),6.51(1H,d,J=15.44Hz),7.23−7.26(2H,m),7.29−7.33(2H,m),7.57(1H,d,J=15.44Hz),7.62(1H,d,J=7.72Hz),8.01(1H,s),8.23(1H,s)
【0175】
(実施例1)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(160mg)のEtOH(1.6mL)溶液に、2N HClのEtOH(0.9mL)溶液を加え、周囲温度で3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣にIPEを加えた。生成した固形物を濾取して(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩(116mg)を得た。
ESI−MS;372(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);2.01−3.93(11H,m),6.64(1H,d,J=15Hz),7.09−7.42(6H,m),8.05−8.16(3H,m),11.08−11.16(1H,m)
【0176】
実施例1の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0177】
(実施例2)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;390(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);1.9−4.18(11H,m),6.61−8.26(8H,m),11.22−11.34(1H,m)
【0178】
(実施例3)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;390(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);2.0−4.58(11H,m),6.62−6.66(1H,m),7.11−7.15(2H,m),7.36−7.44(2H,m),8.06(1H,s),8.16(1H,s),11.24−11.39(1H,m)
【0179】
(実施例4)
(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−チエニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;360(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);2.0−4.57(11H,m),6.61−8.23(9H,m),11.15−11.26(1H,m)
【0180】
(実施例5)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;390(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);1.9−4.18(11H,m),6.63(1H,d,J=15Hz),7.14−7.43(4H,m),8.05−8.28(3H,m),11.16−11.24(1H,m)
【0181】
(実施例6)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;386(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);1.9−4.18(13H,m),6.64(1H,d,J=15.3Hz),7.06−7.18(5H,m),7.4(1H,d,J=15.3Hz),8.05(1H,s),8.17(1H,s),10.92(1H,br.s)
【0182】
(実施例7)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;386(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);1.9−4.18(13H),6.63(1H,d,J=15Hz),7.17−8.16(9H,m)
【0183】
(実施例8)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;404(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);1.98−4.18(13H,m),6.5−11(8H,m)
【0184】
(実施例9)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
ESI−MS;404(M+H)+
1H−NMR(DMSO−d6,δ);1.9−4.18(13H,m),6.6−6.67(1H,m),7.1−7.2(1H,m),7.3−7.4(3H,m),8.0−8.1(2H,m),10.5−10.9(1H,m)
【0185】
(実施例10)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(236mg)のMeOH(3.5mL)溶液に、2N HClのEtOH溶液(1.27mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にIPE(9.4mL)を滴下し、さらに1時間攪拌した。沈殿物を濾取して(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド三塩酸塩を黄色の粉末として得た(241mg)。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.01−2.14(1H,m),2.36−2.52(1H,m),2.93(6H,br),3.28(1H,br),3.47(1H,br),3.57(1H,br),3.66−4.92(4H,m),6.63(1H,d,J=15.1Hz),7.39(1H,d,J=15.1Hz),7.35−7.45(1H,b),7.51−7.73(2H,m),7.80−7.90(1H,br,m),8.01−8.34(3H,m),11.16(1H,br).
ESI−MS;383(M+H)+.
【0186】
実施例10の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0187】
(実施例11)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.94−2.14(1H,m),2.24−2.57(1H,m),2.98−4.80(10H,m),6.62(1H,dd,J=2.0,15.1Hz),7.11−7.18(1H,m),7.23−7.31(1H,m),7.39(1H,d,J=15.1Hz),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.99−8.39(3H,m),11.45(1H,br).
ESI−MS;388(M+H)+.
【0188】
(実施例12)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(シクロペンチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.18−1.32(2H,m),1.42−1.66(4H,m),1.75−1.88(2H,m),1.96−2.09(1H,m),2.12−2.57(2H,m),2.94−5.13(7H,m),6.63(1H,d,J=15.6Hz),7.39(1H,d,J=15.6Hz),8.01−8.56(3H,m),10.65(1H,br).
ESI−MS;332(M+H)+.
【0189】
(実施例13)
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.27−1.52(10H,m),1.98−2.10(1H,m),2.30−2.52(1H,m),3.10−4.11(9H,m),4.47−4.64(1H,m),6.64(1H,d,J=15.3Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,15.3Hz),8.02−8.46(3H,m),9.81(1H,br).
ESI−MS;376(M+H)+.
【0190】
(実施例14)
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.48−1.83(8H,m),1.99−2.11(1H,m),2.30−2.57(1H,m),3.09−4.06(7H,m),4.48−4.66(2H,m),6.65(1H,d,J=15.3Hz),7.40(1H,d,J=15.3Hz),8.02−8.52(3H,m),10.68−10.91(1H,m).
ESI−MS;360(M+H)+.
【0191】
(実施例15)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.96−2.15(1H,m),2.26−2.55(1H,m),3.07−3.81(4H,m),3.78−3.85(3H,m),4.33−4.66(3H,m),6.64(1H,dd,J=3.1,15.3Hz),7.07−7.17(1H,m),7.23−7.33(1H,m),7.39(1H,d,J=15.3Hz),7.55(1H,dd,J=3.1,9.2Hz),8.00−8.43(3H,m),11.02(1H,br).
ESI−MS;388(M+H)+.
【0192】
(実施例16)
(2E)−3−[5−[{(3R)−1−(1−ナフチルメチル)−3−ピペリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(350mg)および2N HCl溶液のEtOH(10mL)溶液を、周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物にAcOEt(10mL)およびIPE(50mL)を加えた。生成した固形物を濾取して(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−[{(3R)−1−(1−ナフチルメチル)−3−ピロリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩(275mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.96−2.17(2H,m),2.26−2.62(2H,m),3.16−3.41(2H,m),4.42−4.67(1H,m),4.94(1H,d,J=2.7Hz),5(1H,d,J=2.7Hz),6.63(1H,dd,J=3.6,7.6Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.57−7.7(3H,m),7.9(1H,t,J=3.1Hz),8−8.12(5H,m),8.38(1H,t,J=4.1Hz),.
ESI−MS;390(M+H)+.
【0193】
(実施例17)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[3−フェニルプロピル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(265mg)のEtOH(1.5mL)溶液に、2N HClのEtOH(1.5mL)溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。混合液にIPE(1.5mL)を加えた。生成した固形物を濾取して(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−[{(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩(148mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.62(1H,d,J=15.24Hz),7.39(1H,d,J=15.24Hz),8.03(1H,s),8.15(1H,s)
ESI−MS;382(M+H)+
【0194】
実施例17の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0195】
(実施例18)
(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.94−2.12(1H,m),2.21−2.54(1H,m),3.73(3H,s),2.91−4.3(8H,m),4.44−4.61(1H,m),6.64(1H,d,J=15.2Hz),6.88−6.92(2H,m),7.17−7.23(2H,m),7.4(1H,d,J=15.2Hz),8.05−8.25(3H,m),10.94−11.13(1H,m)
ESI−MS;384(M+H)+
【0196】
(実施例19)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.64(1H,d,J=15.24Hz),7.25−7.29(2H,m),6.64(1H,d,J=15.24Hz),7.25−7.55(2H,m),8.05−8.25(3H,m),11.05−11.25(1H,br.ピーク)
ESI−MS;434および432(M+H)+
【0197】
(実施例20)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.64(1H,d,J=15.28Hz),7.40(1H,d,J=15.28Hz),8.04(1H,s),8.16(1H,s)
ESI−MS;346(M+H)+
【0198】
(実施例21)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.64(1H,d,J=15.26Hz),7.40(1H,d,J=15.26Hz),8.04(1H,s),8.16(1H,
ESI−MS;360(M+H)+
【0199】
(実施例22)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(95mg)のEtOH(1mL)溶液に、2N HClのEtOH(0.5mL)溶液を加え、混合物を20〜25℃で2時間攪拌した。EtOHを蒸発により除去した後、IPE(2mL)を混合物に加えて固形物を得た。固形物を濾取して減圧下、乾燥し、(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩(86mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.97−2.16(1H,m),2.24−2.56(1H,m),3.06−4.03(8H,m),4.45−4.65(1H,m),6.65(1H,d,J=15.2Hz),7.29−7.49(5H,m),8.06−8.40(3H,m),11.30−11.60(1H,m)
ESI−MS;390および388(M+H)+
【0200】
実施例22の方法と同様の方法で以下の化合物を得た。
【0201】
(実施例23)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.95−2.15(1H,m),2.2−2.56(1H,m),3−4(8H,m),4.45−4.63(1H,m),6.65(1H,d,J=15.2Hz),7.31−7.35(2H,m),7.38−7.43(3H,m),8.04−8.40(3H,m),11.20−11.40(1H,m)
ESI−MS;390および388(M+H)+
【0202】
(実施例24)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.62(1H,d,J=15.24Hz),7.38(1H,d,J=15.24Hz),8.04(1H,s),8.14(1H,s)
ESI−MS;360(M+H)+
【0203】
(実施例25)
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.63(1H,d,J=15.26Hz),7.40(1H,d,J=15.26Hz),8.03(1H,s),8.15(1H,s)
ESI−MS;374(M+H)+
【0204】
(実施例26)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.45−1.57(1H,m),1.78−2.17(3H,m),2.66−4.50(9H,m),6.63(1H,d,J=15.4Hz),7.30−7.49(5H,m),7.86(1H,b.s),8.04(1H,s),8.17(1H,s),10.94(1H,b.s)
ESI−MS;404および402(M+H)+
【0205】
(実施例27)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.42−1.57(1H,m),1.75−2.18(3H,m),2.65−4.46(9H,m),6.63(1H,d,J=15.2Hz),7.29−7.34(2H,m),7.37−7.43(2H,m),7.40(1H,d,J=15.2Hz),7.88(1H,b.s),8.05(1H,s),8.17(1H,s),10.92(1H,b.s)
ESI−MS;404および402(M+H)+
【0206】
(実施例28)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−メチル−2−フェニルプロピル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(130mg)のEtOH(0.7mL)溶液に、2N HClのEtOH(0.7mL)溶液を加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。混合物にアセトンを加え、濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥して(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−[{(3R)−1−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3−ピロリジニル}アミノ]−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩(108mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.47(3H,s),1.48(3H,s),6.63(1H,d,J=15.24Hz)
ESI−MS;382(M+H)+
【0207】
(実施例29)
(2E)−3−[5−({(3R)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アクリルアミド(151mg)のEtOH(0.75mL)溶液に、2N HClのEtOH(0.75mL)溶液を加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。混合物を蒸発させ、アセトンを加えた。生成した固形物を濾取して(2E)−3−[5−({(3R)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩(117mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.64(1H,d,J=15.3Hz),7.40(1H,d,J=15.3Hz)
ESI−MS;374(M+H)+

【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式(I):
【化1】

(式中
1は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、2−メチル−2−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルまたは7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、これらの基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ジメチルアミノおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
nは、2または3である)
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
1が、シクロペンチルメチル、フルオロ(メトキシ)ベンジルまたはジメチルアミノベンジルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(シクロペンチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(ジメチルアミノ)ベンジル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド三塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
および
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
1が、シクロペンチルエチル、[(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、フルオロフェネチル、ジフルオロフェネチル、クロロフェネチル、ブロモフェネチル、メトキシフェネチル、フェニルプロピル、2−メチル−2−フェニルプロピル、ナフチルメチル、チエニルエチルまたは7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロペンチルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−(5−{[(3R)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−ピペリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(1−ナフチルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−N−ヒドロキシ−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−チエニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]アクリルアミド二塩酸塩、
および
(2E)−N−ヒドロキシ−3−(5−{[(3R)−1−(7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルメチル)−3−ピロリジニル]アミノ}−2−ピラジニル)アクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
1が、フルオロフェネチル、ジフルオロフェネチルまたはクロロフェネチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピロリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩、
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩
および
(2E)−3−[5−({(3R)−1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−ピペリジニル}アミノ)−2−ピラジニル]−N−ヒドロキシアクリルアミド二塩酸塩からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
請求項1に記載の化合物を含む、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項9】
請求項1に記載の化合物を含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を、治療または予防するための医薬組成物。
【請求項10】
有効成分としての請求項1に記載の化合物を、医薬的に許容され、実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項11】
医薬として使用するための請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
請求項1に記載の化合物の使用を含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
【請求項13】
ヒストンデアセチラーゼを阻害するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物の有効量をヒトもしくは動物に投与することを含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を、治療または予防するための方法。
【請求項15】
炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感症または腫瘍を、治療または予防するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項16】
請求項9に記載の医薬組成物およびそれに関連する文書(該文書は、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を、治療または予防するために、医薬組成物を使用することができるもしくは使用すべきであることを述べている)を含む市販用パッケージ。

【公表番号】特表2009−525945(P2009−525945A)
【公表日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−533306(P2008−533306)
【出願日】平成19年2月6日(2007.2.6)
【国際出願番号】PCT/JP2007/052447
【国際公開番号】WO2007/091703
【国際公開日】平成19年8月16日(2007.8.16)
【出願人】(000006677)アステラス製薬株式会社 (274)
【Fターム(参考)】