Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド化合物
以下の式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロサイクリル、またはアリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは式（ＩＩ）：
であり、Ｒ3は−ＯＨもしくは置換されてもよいアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは置換されてもよい低級アルキレンである）
を有する化合物またはその塩。該化合物はヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用である。
（式中、Ｒ1は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロサイクリル、またはアリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは式（ＩＩ）：
であり、Ｒ3は−ＯＨもしくは置換されてもよいアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは置換されてもよい低級アルキレンである）
を有する化合物またはその塩。該化合物はヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医薬として有用な化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（以下、「ＨＤＡＣ」ともいう）は、遺伝子発現を調節するための転写機構において重要な役割を果たし、ヒストン過アセチル化を誘発し、および遺伝子発現に影響を与えることが知られている。従って、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患の治療剤または予防剤として有用である。
【０００３】
該酵素の機能を阻害することのできる多くの化合物（ＨＤＡＣ阻害剤）が広範に研究されている（例えば国際公開番号第ＷＯ２００４／０２４１６０号、米国特許第２００４／０８７６３１号、国際公開番号第ＷＯ２００４／０６３１６９号、米国特許第２００４／０９２５５８号、国際公開番号第ＷＯ２００５／０８６８９８号、国際公開番号第ＷＯ２００６／０１６６８０号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１０２７６０号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１０５９７９号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１１７５４８号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１２２３１９号などを参照）。
【０００４】
例えば、国際公開番号第ＷＯ０１／３８３２２号は、以下の式に代表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開示する：
【化１】
（式中
Ｃｙは、それぞれが置換されてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｌ1は、ｍが０から４の整数であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−などからなる群から選択される−（ＣＨ2）m−Ｗ−であり；
Ａｒは、置換されてもよいアリーレンであって、アリール、ヘテロアリール環などと縮合していてもよく；
Ｙ1は、化学結合または直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキレンであり、ここで前記アルキレンは置換されてもよく；ならびに
Ｚは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、およびＭがＨまたは医薬的に許容される陽イオンである−Ｏ−Ｍからなる群から選択される。
【０００５】
国際公開番号第ＷＯ０２／２２５７７号は、デアセチラーゼ阻害剤として以下のヒドロキサメート化合物：
【化２】
（式中
Ｒ1は、Ｈ、ハロまたは直鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ9シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールなどから選択され；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっておよび独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓなどを表すか、または
Ｒ2はその結合している窒素と一緒になっておよびＲ3はその結合している炭素と一緒になって、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリへテロアリール、非芳香性ポリヘテロサイクル、または芳香性および非芳香性混合ポリヘテロサイクル環を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルなどから選択され；
ｎ、ｎ1、ｎ2およびｎ3は、同一または異なっておよび独立して０〜６から選択され、ｎ1が１〜６であるとき各炭素原子は任意におよび独立してＲ3および／またはＲ4で置換されることができ；
ＸおよびＹは、同一または異なっておよび独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルなどから選択される）
またはその医薬的に許容される塩を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬として有用な新規化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００７】
より詳細には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの活性に対して強力な阻害効果を有する化合物に関する。
【０００８】
本発明の発明者らはまた、式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）という）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、強力な免疫抑制効果および強力な抗腫瘍効果を有することも見出した。従って、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、免疫抑制剤および抗腫瘍剤のための有効成分として有用であり、ならびに炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような疾患のための治療または予防用の有効成分として有用である。
【０００９】
従って、本発明の一つの目的は、上記のような疾患を治療または予防するための生物学的活性を有する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、有効成分として化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、上記のような疾病を治療または予防するための、化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物、およびそれに関連した文書（該文書は、該医薬組成物を上記のような疾患を治療または予防するために使用することができるもしくは使用されるべきであると述べている）を含む、市販用パッケージを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は以下の式（Ｉ）：
【化３】
（式中
Ｒ1は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロサイクリル、またはアリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは
【化４】
であり、
Ｒ3は−ＯＨもしくは置換されてもよいアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは置換されてもよいアルキレンである）
を有する化合物またはその塩を提供する。
【００１４】
上記の化合物またはその塩は、以下の反応式に示されるような方法、または製造例もしくは実施例に開示された方法により調製することができる。
【００１５】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）から、例えば次の方法または実施例に開示された方法に従って得られる。
【００１７】
（方法１）
【化５】
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ上記に定義され、Ｒ5はヒドロキシ保護基である。）
【００１８】
（方法１）
化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）を、酸の存在下でヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより得られる。
【００１９】
該酸は、塩化水素溶液（例えばメタノール、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどのような溶媒中の塩化水素）、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸などを含む。
【００２０】
場合により、一つまたはそれ以上の好適な脱保護用溶媒を用いてもよい。そのような溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸などを含む。
【００２１】
反応温度は決定的ではなく、この反応は、通常、冷却下から加熱下において行われる。
【００２２】
化合物（Ｉ）は塩であってもよく、これも本発明の範囲に包含される。例えば、分子中にアミノ基のような塩基性の基が存在するときに、塩は、酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などのような無機酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（例：［（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸またはそのエナンチオマーなど）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸、などのような有機酸との塩）などにより例示され、またカルボキシル基などの酸性基が存在するときに、塩は、塩基性の塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのような金属との塩、リジンなどのようなアミノ酸との塩）などにより例示される。
【００２３】
さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和物（例えば水和物、エタノレートなど）、無水物およびその他の多形、または医薬的に許容される塩も本発明の範囲に包含される。
【００２４】
化合物（Ｉ）が、光学活性型、幾何異性体などのような不斉炭素原子または二重結合に基づく立体異性を有するとき、そのような異性体およびそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００２５】
化合物（Ｉ）の医薬的に許容されるプロドラッグが本発明の範囲に含まれることにも留意すべきである。医薬的に許容されるプロドラッグとは、生理的条件において−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨなどに変換されて本発明の化合物（Ｉ）を形成することのできる官能基を有する化合物を意味する。
【００２６】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【００２７】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２８】
「低級」は特に示さない限り１から６個の炭素原子「Ｃ1〜Ｃ6」を意味することを意図する。
【００２９】
「高級」は特に示さない限り７から１１個の炭素原子を意味することを意図する。
【００３０】
好適な「１つまたはそれ以上」は１から６の数、好ましくは１から３の数を含んでもよい。
【００３１】
好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを含んでもよい。
【００３２】
好適な「シクロ（低級）アルキル」および「シクロ（低級）アルキル」部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３から６個の炭素原子を有するシクロアルキルを含んでもよい。
【００３３】
好適な「シクロ（高級）アルキル」および「シクロ（高級）アルキル」部分は、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの７から１１個の炭素原子を有するシクロアルキルを含んでもよい。
【００３４】
好適な「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレンなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレンを含んでもよい。
【００３５】
好適な「アリール」または「アル」部分はフェニル、ナフチル、アントリル、ピレニル、フェナントリル、アズレニルなどのＣ6〜Ｃ16アリールを含んでもよく、またこの「アリール」または「アル」部分はハロゲンおよびヘテロサイクリル（低級）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３６】
好適な「アル（低級）アルキル」はベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシルなどのフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシルなどのナフチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを含んでもよい。
【００３７】
好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを含んでもよい。
【００３８】
好適な「アル（低級）アルコキシ」はベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルヘキシルオキシなどのフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、ナフチルブトキシ、ナフチルペンチルオキシ、ナフチルヘキシルオキシなどのナフチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシを含んでもよい。
【００３９】
好適な「アリール縮合シクロ（低級）アルキル」および「アリール縮合シクロ（低級）アルキル」部分は、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾシクロブタニルなどの８から１２個の炭素原子を有するアリール縮合シクロアルキルを含んでもよい。
【００４０】
好適な「低級アルカノイル」は、ホルミル、およびアセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニルなどのアルキル部分が１から５個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであるアルカノイルを含んでもよい。
【００４１】
好適な「低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイル」はカルバモイル；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ネオペンチルカルバモイル、Ｎ−イソペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなどのアルキル部分が１から６個の炭素原子を有するアルキルであるＮ−（低級）アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイルなどのアルキル部分がそれぞれ１から６個の炭素原子を有するアルキルであるＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイルを含む。これらのカルバモイルはそれぞれ１つまたはそれ以上の好適な置換基によって置換されてもよい。
【００４２】
好適な「好適な置換基」は低級アルキル、アリール、シクロ（低級）アルキルなどを含んでもよい。
【００４３】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール」部分の好適な例は、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；の１から４個の窒素原子を含有する不飽和三から八員（より好ましくは五または六員）複素単環基を含んでもよい。
【００４４】
「ヘテロサイクリル」または「ヘテロサイクリル」部分の好適な例は
例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニルなどの１から４個の窒素原子を含有する飽和三から八員（より好ましくは五または六員）複素単環基；
例えばモルホリノなどの１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する飽和三から八員（より好ましくは五または六員）複素単環基を含んでもよく；
ならびにこの「ヘテロサイクリル」または「ヘテロサイクリル」部分は１つまたはそれ以上の低級アルキルによって置換されてもよい。
【００４５】
好適な「ヒドロキシ保護基」は以下の通りである：
低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、好ましくはメチル；
低級アルコキシ（低級）アルキル（例えばメトキシメチルなど）；
低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば２−メトキシエトキシメチルなど）；
アリール部分が１つまたはそれ以上の好適な置換基で置換されてもよいアル（低級）アルキル（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｍ、ｐ−ジメトキシベンジルなど）、好ましくはベンジル；
アリール部分が１つまたはそれ以上の好適な置換基で置換されてもよいアル（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えばベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルなど）；
（低級）アルキルチオ（低級）アルキル（例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなど）など、好ましくはメチルチオメチル；
トリ（低級）アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）など）などのトリ−置換シリル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；
複素環基（例えばテトラヒドロピラニルなど）；
以下に示すようなアシル［例えば低級アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ピバロイルなど）などの脂肪族アシル；芳香族アシル（例えばベンゾイル（Ｂｚ）、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニルなど）；
低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）など；
アリール部分が１つまたはそれ以上の好適な置換基で置換されてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、ブロモベンジルオキシカルボニルなど）；
低級アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；
低級アルコキシスルホニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；
アル（低級）アルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル、ナフチルイソブタノイル、ナフチルペンタノイル、ナフチルヘキサノイルなど）；
アル（Ｃ3〜Ｃ6）アルケノイルなどのアル（低級）アルケノイル（例えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど）など］；
低級アルケニル（例えばビニル、アリルなど）；など。
【００４６】
本発明にとって好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどである。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態は以下のように示される。
【００４８】
（１）以下の式（Ｉ’）の化合物；
【化６】
（２）Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル（低級）アルキル、置換されてもよいアル（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、低級アルキルヘテロサイクリル、アリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、好ましくは、Ｒ1はシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ハロゲン置換されてもよいアル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、またはハロゲン置換されてもよいアリールであり、より好ましくは、Ｒ1はシクロヘキシルメチル、ベンジル、クロロベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニルまたはクロロフェニルであり；
（３）Ｒ2は水素またはハロゲンであり、ＺはＣＨまたはＮであり、好ましくはＲ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はハロゲンでＺはＣＨであり、より好ましくは、Ｒ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はフッ素または塩素でＺはＣＨであり；
（４）Ｘは
【化７】
である（式中、好ましくはＲ3は−ＯＨもしくはハロゲン置換されたアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、より好ましくは、Ｒ3は低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、より好ましくは、Ｒ3はメチルまたはアセチルであり、最も好ましくは、Ｒ3はメチルであり、およびＲ4は水素または低級アルキルであり、より好ましくは、Ｒ4は水素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ4は水素である）。
（５）Ｙはヒドロキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、または低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイルで置換されてもよい低級アルキレンであり、好ましくはＹは低級アルキレンであり、より好ましくは、Ｙはエチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン、プロピレンまたはイソブチルメチレンである。；
（６）上述の（１）〜（５）のうち２つまたはそれ以上を組み合わせた化合物である、式（Ｉ）を有する化合物。
【００４９】
（７）Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル（低級）アルキル、置換されてもよいアル（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、低級アルキルヘテロサイクリル、アリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは
【化８】
であり、
Ｒ3は−ＯＨもしくはハロゲン置換されたアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙはヒドロキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、または低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイルで置換されてもよい低級アルキレンである上記の（１）の化合物。
【００５０】
（８）Ｒ1はシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ハロゲン置換されてもよいアル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、またはハロゲン置換されてもよりアリール、
Ｒ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はハロゲンでＺはＣＨであり、
Ｘは
【化９】
であり、
Ｒ3は低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは低級アルキレンである上記の（７）の化合物。
【００５１】
（９）Ｒ1はシクロヘキシルメチル、ベンジル、クロロベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニル、またはクロロフェニルであり、
Ｒ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はフッ素もしくは塩素でＺはＣＨであり、
Ｘは
【化１０】
であり、
Ｒ3はメチルまたはアセチルであり、
Ｒ4は水素またはメチルであり、
Ｙはエチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン、プロピレン、またはイソブチルメチレンである上記の（８）の化合物。
【００５２】
（試験法）
本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
【００５３】
（試験１：ヒストンデアセチラーゼ阻害活性の測定）
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製、［3Ｈ］アセチルヒストンの調製、およびヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイは、基本的に、Ｙｏｓｈｉｄａらにより提案された方法に従い、次のように実施された。
【００５４】
（ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製）
ヒトヒストンデアセチラーゼは、ヒトＴ細胞白血病ジャーカット細胞から部分的に精製した。ジャーカット細胞（５×１０8細胞）を、１５ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、５％グリセロールおよび０．２ｍＭ ＥＤＴＡからなるＨＤＡ緩衝液４０ｍＬに懸濁した。ホモジネーション後、遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により核を集め、１Ｍ （ＮＨ4）2ＳＯ4を補充した同じ緩衝液２０ｍＬ中でホモジナイズした。粘性のホモジネートを超音波処理し、遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により清澄化し、（ＮＨ4）2ＳＯ4の濃度を３．５Ｍに高めることにより、デアセチラーゼを沈澱させた。沈殿したタンパク質をＨＤＡ緩衝液１０ｍＬ中に溶解し、同じ緩衝液４リットルに対して透析した。次に、同じ緩衝液を用いて平衡させたＤＥＡＥ−セルロース（Ｗｈａｔｍａｎ ＤＥ５２）カラム（２５×８５ｍｍ）に透析物を充填し、リニアグラジエント（０〜０．６Ｍ）のＮａＣｌ ３００ｍＬで溶離した。ヒストンデアセチラーゼ活性の単一ピークが０．３から０．４Ｍ ＮａＣｌの間に現れた。
【００５５】
（［3Ｈ］アセチルヒストンの調製）
ヒストンデアセチラーゼアッセイの基質としての［3Ｈ］アセチル標識化ヒストンを得るために、ＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ＦＢＳ、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）を補充）２０ｍＬ中のジャーカット細胞１×１０8細胞を、７５ｃｍ3のフラスコ中で、５％ＣＯ2−９５％空気雰囲気下、５ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下で、３７℃で３０分間、３００ＭＢｑ［3Ｈ］酢酸ナトリウムと共にインキュベートし、遠心チューブ（５０ｍＬ）に移し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して集め、リン酸緩衝化生理食塩水で１回洗浄した。洗浄した細胞を、氷冷した溶解緩衝液１５ｍＬ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ 亜硫酸水素ナトリウム、１％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、８．６％スクロース、ｐＨ６．５）中に懸濁した。Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーによるホモジネーション（３０ストローク）後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して核を集め、溶解緩衝液１５ｍＬで３回洗浄し、氷冷した洗浄緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）１５ｍＬで引き続き１回洗浄した。ミキサーを用いてペレットを氷冷水６ｍＬ中に懸濁し、懸濁液にＨ2ＳＯ4 ６８μＬを加えて、濃度を０．４Ｎとした。４℃で１時間インキュベートした後、懸濁液を１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取ってアセトン６０ｍＬと混合した。−２０℃で一晩インキュベートした後、凝固した物質をマイクロ遠心分離により集め、風乾し、−８０℃で保管した。
【００５６】
（ヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイ）
標準アッセイとして、［3Ｈ］アセチル標識化ヒストン１０μＬを酵素画分９０μＬに加え、混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。ＨＣｌ水溶液１０μＬを加えて反応を止めた。放出された［3Ｈ］酢酸を酢酸エチル（１ｍＬ）により抽出し、溶媒層（０．９ｍＬ）をトルエンシンチレーション溶液１０ｍＬ中に取って放射能を測定した。
【００５７】
（試験２：Ｔ細胞増殖阻害活性の決定）
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ ２−メルカプトエタノール、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地０．１ｍＬ中のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラット脾臓細胞１．５×１０5細胞を各ウェルに含むマイクロタイタープレート中で、Ｔリンパ球幼若化試験を行い、これにコンカナバリンＡ（１μｇ／ｍＬ）を加えた。加湿された５％ＣＯ2雰囲気下、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。培養期間後、Ｔリンパ球幼若化反応における被験化合物の抑制活性をＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ法により定量した。試料をＤＭＳＯに溶解し、さらにＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈し、培地に加えた。被験化合物の活性をＩＣ50で表した。
【００５８】
それらの試験の結果を表１に示す。
表１：本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害活性およびＴ細胞増殖阻害活性
【表１】
【００５９】
エイムス試験は陰性であり、目的化合物は、その有効性用量において、血中の血小板／好中球の減少を伴わず、血圧の低下を伴わず、また心拍数の増加を伴わないと予測される。
【００６０】
化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む本発明の医薬組成物は、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、原生動物感染などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患のための治療剤または予防剤として有用である。さらに、抗腫瘍剤、または以下に例示する臓器移植拒絶および自己免疫疾患を予防する免疫抑制剤として有用である：
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、すい臓、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨などのような、臓器または組織の移植による拒絶反応；
骨髄移植後の移植片対宿主反応；
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病などのような自己免疫疾患；および
病原性微生物（例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓなど）によって引き起こされる感染症。
【００６１】
さらに、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬製剤は、下記の疾患の治療または予防に有用である。
【００６２】
炎症性もしくは増殖亢進性皮膚疾患、または免疫媒介型の皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症など）；
眼の自己免疫疾患（例えば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス眼障害、フォーグト−小柳−原田症候群、乾燥角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害など）；
可逆的閉塞性気道疾患［喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息など）、特に慢性または難治性喘息（例：遅発性喘息、気道反応性亢進など）、気管支炎など］；
粘膜または血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血性または血栓性の血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸管の損傷、ロイコトリエンＢ４媒介型疾患など）；
腸管の炎症／アレルギー（例えばセリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）；
消化管が遠因の症候性発現を伴う食品関連アレルギー性疾患（例えば偏頭痛、鼻炎、湿疹など）
腎臓疾患（例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害など）；
神経疾患（例えば多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、神経根障害など）；
脳虚血性疾患（例えば頭部損傷、脳の出血（例：クモ膜下出血、脳内出血など）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳障害など）；
内分泌疾患（例えば甲状腺機能亢進症、バセドウ病など）；
血液疾患（例えば赤芽球ろう、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全など）；
骨疾患（例えば骨粗鬆症など）；
呼吸器疾患（例えばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎など）；
皮膚疾患（例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫など）；
循環器疾患（例えば動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症など）；
膠原病（例えば強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シューグレン症候群など）
脂肪過多症；
好酸球性筋膜炎；
歯周病（例えば歯肉、歯周、歯槽骨またはセメント質への損傷など）；
ネフローゼ症候群（例えば糸球体腎炎など）；
男性型脱毛症、老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；
膿皮症およびセザリー症候群；
染色体異常関連疾患（例えばダウン症候群など）
アジソン病；
活性酸素媒介疾患｛例えば臓器損傷［例：保存、移植、虚血性疾患（例：塞栓症、心筋梗塞など）に伴う臓器（例：心臓、肝臓、腎臓、消化管など）の虚血性循環障害など］；
腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により誘発される大腸炎など）；
腎臓疾患（例えば虚血性急性腎機能不全、慢性腎不全など）；
肺疾患（例えば肺中酸素または薬物（例：パラコート、ブレオマイシンなど）によって引き起こされる中毒、肺癌、肺気腫など）；
眼の疾患（例えば白内障、鉄沈着疾患（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素変性症、老人性斑点、硝子体瘢痕、角膜のアルカリ火傷など）；
皮膚炎（例えば多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ性皮膚炎、セメント皮膚炎など）；および
その他の疾患（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例：大気汚染など）、加齢、発癌物質、癌転移、高山病などによって引き起こされる疾患、）｝；
ヒスタミン遊離またはロイコトリエンＣ４遊離によって引き起こされる疾患；
血管形成術後の冠状動脈の再狭窄および外科手術後の癒着防止；
自己免疫疾患および炎症性症状（例えば原発性粘膜浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊、若年性糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感神経性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状エリテマトーデス、自己免疫性精巣炎、関節炎（例：変形性関節症など）、多発性軟骨炎など）；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ＡＩＤＳ；
アレルギー性結膜炎；
外傷、火傷または外科手術による肥厚性瘢痕、ケロイド、血管内膜過形成など。
【００６３】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、抗増殖剤として冠動脈疾患の治療、特に経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けている患者の再狭窄の防止に可能性がある。
【００６４】
従って、本発明の医薬組成物は、肝臓疾患［例えば免疫原性疾患（例：自己免疫肝疾患、原発性胆管性肝硬変、硬化性胆管炎などのような慢性自己免疫性肝臓疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例：毒素、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏などによって引き起こされる壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、肝不全（例：劇症肝炎、遅発性肝炎、「慢性から急性に移行した」肝不全（慢性肝疾患における急性肝不全など）など）など］の治療および予防に有用である。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば、固形、半固形または液状の形態で使用可能であり、これらは、有効成分として、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、外用、腸溶性または非経口的な投与に適した有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤と混合された状態で含む。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、注射剤、軟膏剤、塗布剤、点眼剤、ローション、ゲル、クリーム、および使用に適したその他の剤型用の、医薬的に許容される通常の非毒性の担体と調合してよい。
【００６６】
本発明で用いることのできる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイダルシリカ、バレイショデンプン、尿素、および固形、半固形または液状の形態にある製剤の製造において使用するのに適したその他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、可溶化剤、着色剤および香料を用いることもできる。
【００６７】
この組成物をヒトに適用するためには、静脈内、筋肉内、局所もしくは経口投与により、または化合物（Ｉ）を含浸させた血管ステントにより適用するのが好ましい。化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療有効量は、治療される個々の患者の年齢および症状により変動し、またこれに依存するが、個々の患者を治療するとき、静脈内投与の場合は、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたり１日用量０．０１〜１０ｍｇが、筋肉内投与の場合には、式（Ｉ）の化合物などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたりの１日用量０．１〜１０ｍｇが、および経口投与の場合は、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたりの１日用量０．５〜５０ｍｇが、一般に治療用に投与される。
【００６８】
上記の医薬剤型を製造する際に、化合物（Ｉ）またはその塩は、その他の免疫抑制物質、例えばラパマイシン、ミコフェノール酸、シクロスポリンＡ、タクロリムスまたはブレキナールナトリウムと共に用いることもできる。
【００６９】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）を調製するための製造例および実施例における反応をより詳しく説明する。本発明は、決して以下の製造例および実施例により限定されるべきものではない。
【００７０】
本明細書において、以下の略語も使用される：ＨＣｌ（塩化水素）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＷＳＣＤ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ａｑ．（水溶液）；Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬｉＢＨ4（水素化ホウ素リチウム）；ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）；ＭｎＯ2（酸化マンガン（ＩＶ））。
【００７１】
（製造例１）
５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチン酸エチル（１．６ｇ）のＴＨＦ（２４．０ｍＬ）溶液に、０．９４Ｍ ＤＩＢＡＬヘキサン溶液（１５．９ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）および酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（４．２ｇ）を０℃で加えた後、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。単離した沈殿を濾過し、溶媒を濃縮により除去して｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝メタノール（１．２６ｇ）を得た。
【００７２】
製造例２、３、４、５、６、７、８、９および１０に開示された化合物は、製造例１と同様の方法で得られた。
【００７３】
（製造例１１）
ＬＡＨ（１．６８ｇ）のＴＨＦ（３４．０ｍＬ）混合物に、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．７ｇ）のＴＨＦ（５．１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５０℃で１滴ずつ加え、混合物を還流下で加熱しながら２時間攪拌した。水（１．６８ｍＬ）を加えた後、氷冷下で４Ｎ−ＮａＯＨａｑ．（１．６８ｍＬ）および水（５．０４ｍＬ）。単離した沈殿を濾過し、濃縮により溶媒を除去して（２Ｒ）−Ｎ1−ベンジル−Ｎ1−メチル−１，２−プロパンジアミン（１．４３ｇ）を得た。
【００７４】
製造例１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２に開示された化合物は、製造例１１と同様の方法で得られた。
【００７５】
（製造例２３）
５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）ニコチン酸エチル（３．５ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（１．２ｇ）を氷冷下で加え、混合物を周囲温度で４０時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．（６０．０ｍＬ）を氷冷下で加えた後、炭酸カリウムで混合物をｐＨ９に調節した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出層を真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＭｅＯＨ（１９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する画分を捕集し、真空中で蒸発させて２−｛［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．７１ｇ）を得た。
【００７６】
製造例２４、２５、２６、２７および２８に開示された化合物は、製造例２３と同様の方法で得られた。
【００７７】
（製造例２９）
５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アミノ）ニコチン酸エチル（１．２５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物に氷冷下でＬｉＢＨ４（０．８４ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（４４．４ｍＬ）を氷冷下で１滴ずつ加えた。混合物をＡｃＯＥｔおよび氷水の混合物に注ぎ入れた後、２０％炭酸カリウム水溶液で混合物をｐＨ９．０に調節した。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させてＮ−（２−｛［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）−４−フルオロベンズアミド（１．０８ｇ）を得た。
【００７８】
（製造例３０）
クロロホルム（２４．０ｍＬ）中の｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝メタノール（１．２ｇ）およびＭｎＯ2（３．７ｇ）の混合物を５０℃で４時間攪拌した。酸化マグネシウムを濾過し、濃縮により溶媒を除去した。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチンアルデヒド（０．７８ｇ）を得た。
【００７９】
製造例３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５および４６に開示された化合物は、製造例３０と同様の方法で得られた。
【００８０】
（製造例４７）
クロロホルム（１１．０ｍＬ）中の（６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）メタノール（０．５５ｇ）およびＭｎＯ2（１．８ｇ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。酸化マンガンを濾過して取り除き、濃縮により溶媒を除去して６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチンアルデヒド（０．５３ｇ）を得た。
【００８１】
製造例４８および４９に開示された化合物は、製造例４７と同様の方法で得られた。
【００８２】
（製造例５０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ニコチン酸エチル（２．０ｇ）およびＮａＢＨ4（１．２ｇ）の混合物に還流下でＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）を１滴ずつ加え、同じ温度で４時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した。残渣に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて｛５−クロロ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝メタノール（１．４６ｇ）を得た。
【００８３】
製造例５１に開示された化合物は、製造例５０と同様の方法で得られた。
【００８４】
（製造例５２）
ＴＨＦ（５４．０ｍＬ）中の６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロニコチン酸エチル（５．４ｇ）およびＮａＢＨ4（２．４ｇ）の混合物にＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）を５０から５６℃で１滴ずつ加え、混合物を還流下で加熱しながら２．５時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＡｃＯＥｔの混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２−｛［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５１ｇ）を得た。
【００８５】
（製造例５３）
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸（０．５ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２５ｇ）およびＨＯＢＴ（０．２８ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３３ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＩＰＥ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、３０分間攪拌した。単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．６２ｇ）を得た。
【００８６】
（製造例５４）
ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝アクリル酸（０．６ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２７ｇ）およびＨＯＢＴ（０．３１ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７６ｇ）を得た。
【００８７】
製造例５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１および７５に開示された化合物は、製造例５４と同様の方法で得られた。
【００８８】
（製造例７２）
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸（０．５ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１９ｇ）およびＨＯＢＴ（０．２１ｇ）の混合物にＷＳＣＤ（０．２５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕して４−クロロ−Ｎ−｛２−［（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド（０．５５ｇ）を得た。
【００８９】
製造例７３および７４に開示された化合物は、製造例７２と同様の方法で得られた。
【００９０】
（製造例７６）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５，６−ジクロロニコチン酸（５．０ｇ）および塩酸Ｎ−メトキシメタンアミン（３．１ｇ）の混合物にＷＳＣＤ（４．９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して５，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチン酸アミド（４．７７ｇ）を得た。
【００９１】
（製造例７７）
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中で攪拌中のジエトキシホスホリル酢酸エチル（２．６７ｍＬ）および６０％ＮａＨ（０．５４ｇ）の混合物に｛２−［（３−クロロ−５−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で１滴ずつ加え、その後、混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロ−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（３．８ｇ）を得た。
【００９２】
（製造例７８）
ピリジン（６．１ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチンアルデヒド（０．７０ｇ）、マロン酸（０．５３ｇ）およびピペリジン（５４ｍｇ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび水の混合物を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝アクリル酸（０．７９ｇ）を得た。
【００９３】
製造例７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３および９４に開示された化合物は、製造例７８と同様の方法で得られた。
【００９４】
（製造例９５）
ピリジン（４．７ｍＬ）中の６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチンアルデヒド（０．５ｇ）、マロン酸（０．４ｇ）およびピペリジン（４１ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）、ＩＰＥ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物を攪拌しながら加えた。単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−（６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）アクリル酸（０．４２ｇ）を得た。
【００９５】
（製造例９６）
ピリジン（６．２ｍＬ）中のＮ−｛２−［（３−クロロ−５−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝−４−フルオロベンズアミド（０．９０ｇ）、マロン酸（０．５４ｇ）およびピペリジン（５５ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸（０．７２ｇ）を得た。
【００９６】
（製造例９７）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（１．０ｇ）、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ブタンアミド（１．５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（２．１１ｍＬ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を１１５℃で１０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．２３ｇ）を得た。
【００９７】
製造例９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９および２６０に開示された化合物は、製造例９７と同様の方法で得られた。
【００９８】
（製造例１２５）
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（３．０ｇ）、２−メチル−１，２−プロパンジアミン（１．７ｇ）およびＤＩＥＡ（５．２ｍＬ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３０．０ｍＬ）溶液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて６−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−５−クロロニコチン酸エチル（３．１５ｇ）を得た。
【００９９】
（製造例１２６）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．５ｇ）、（２Ｒ）−Ｎ1−ベンジル−Ｎ1−メチル−１，２−プロパンジアミン（０．６７ｇ）およびＥｔ3Ｎ（１．０５ｍＬ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液を１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合物で抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＭｅＯＨ（１９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（０．７１ｇ）を得た。
【０１００】
製造例１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６および１３７に開示された化合物は、製造例１２６と同様の方法で得られた。
【０１０１】
（製造例１３８）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．５ｇ）、［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミン（０．６５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（１．０５ｍＬ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．７２ｇ）を得た。
【０１０２】
製造例１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６および１４７に開示された化合物は、製造例１３８と同様の方法で得られた。
【０１０３】
（製造例１４８）
ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（６−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．６ｇ）、（２−フェノキシエチル）アミン（０．４８ｍＬ）、炭酸セシウム（１．４８ｇ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（０．１９ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４．０ｍｇ）混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ヘキサンおよびＡｃＯＥｔ（７：３ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−｛６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル（０．７５ｇ）を得た。
【０１０４】
（製造例１４９）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（１．１ｇ）、［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（２．３２ｍＬ）のＤＭＡ（１１ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．０ｇ）を得た。
【０１０５】
製造例１５０および１５１に開示された化合物は、製造例１４９と同様の方法で得られた。
【０１０６】
（製造例１５２）
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．２ｇ）、２−フェノキシエタンアミン（０．７９ｍＬ）および炭酸カリウム（２．２６ｍＬ）のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）溶液を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチン酸エチル（１．６７ｇ）を得た。
【０１０７】
製造例１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１および１６２に開示された化合物は、製造例１５２と同様の方法で得られた。
【０１０８】
（製造例１６３）
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０．０ｍＬ）中の５，６−ジクロロニコチン酸エチル（５．０ｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシンアミド塩酸塩（６．３ｇ）およびＤＩＥＡ（８．７ｍＬ）の混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を水の混合物に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）ニコチン酸エチル（７．５７ｇ）を得た。
【０１０９】
製造例１６４、１６５、１６６、１６７および１６８に開示された化合物は、製造例１６３と同様の方法で得られた。
【０１１０】
（製造例１６９）
（２Ｅ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（０．５ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０．９ｍＬ）および（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）プロパンアミド（０．６ｇ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液を１４５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタンおよびＡｃＯＥｔ（４：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチル（０．３２ｇ）を得た。
【０１１１】
製造例１７０に開示された化合物は、製造例１６９と同様の方法で得られた。
【０１１２】
（製造例１７１）
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（５．０ｇ）、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）および炭酸カリウム（９．４ｇ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）溶液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロニコチン酸エチル（５．５５ｇ）を得た。
【０１１３】
（製造例１７２）
ＭｅＯＨ（１１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液中の（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル（０．５５ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（５．５ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した。残渣にＡｃＯＥｔおよび塩水を加え、１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．で混合物をｐＨ５に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸（０．５１ｇ）を得た。
【０１１４】
（製造例１７３）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（０．６ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（７．３ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した。残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加え、１Ｎ−ＨＣｌで混合物をｐＨ５に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸（０．５２ｇ）を得た。
【０１１５】
製造例１７４および１７５に開示された化合物は、製造例１７３と同様の方法で得られた。
【０１１６】
（製造例１７６）
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．２ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（８．３ｍＬ）の混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（８．３ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ）、ＨＯＢＴ（０．６８ｇ）およびＷＳＣＤ（０．７８ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＩＰＥおよび２％炭酸水素ナトリウムａｑ．の混合物に攪拌しながら注ぎ入れた。単離した沈殿を濾取して（２Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（０．８２ｇ）を得た。
【０１１７】
製造例１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５および２７６に開示された化合物は、製造例１７６と同様の方法で得られた。
【０１１８】
（製造例１９９）
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−１−［ベンジルカルバモイル］−４−メチルペンチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．１ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（２９ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（２９ｍＬ）で中和し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４０４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３８８ｍｇ）およびＷＳＣＤ（６７０ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。酢酸エチルおよび水の混合物を反応混合物に注ぎ入れた。水層を分離し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を合わせて水で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。Ｙａｍａｚｅｎ充填カラムを用いて残渣をカラムクロマトグラフィにかけ（３５×１００ｍｍ、クロロホルム／ＡｃＯＥｔ）、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］−４−メチルペンタンアミド（８８３ｍｇ）を非晶質として得た。
【０１１９】
製造例２００、２０１、２０２および２０３に開示された化合物は、製造例１９９と同様の方法で得られた。
【０１２０】
（製造例２０４）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（０．６ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（３．５ｍＬ）の混合物を５５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（３．５ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３１ｇ）、ＨＯＢＴ（０．３６ｇ）およびＷＳＣＤ（０．４１ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合物で抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＭｅＯＨ（１９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７１ｇ）を得た。
【０１２１】
製造例２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４および２１５に開示された化合物は、製造例２０４と同様の方法で得られた。
【０１２２】
（製造例２１６）
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）およびＴＨＦ（７．０ｍＬ）の溶液中の（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．７ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（４．２ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（４．２ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。
ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３７ｇ）、ＨＯＢＴ（０．４３ｇ）およびＷＳＣＤ（０．４９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７ｇ）を得た。
【０１２３】
製造例２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４および２２５に開示された化合物は、製造例２１６と同様の方法で得られた。
【０１２４】
（製造例２２６）
ＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（０．４７ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（３．８ｍＬ）の混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（３．８ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２２ｇ）、ＨＯＢＴ（０．２５ｇ）およびＷＳＣＤ（０．２９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を２％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの溶液で抽出した。抽出層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦ（９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて４−クロロ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド（０．４５ｇ）を得た。
【０１２５】
製造例２２７、２２８、２２９および２３０に開示された化合物は、製造例２２６と同様の方法で得られた。
【０１２６】
（製造例２３１）
ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチル（０．４５ｇ）および４Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（０．８９ｍＬ）の混合物を５５℃で３．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（３．５５ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ）、ＨＯＢＴ（０．２４ｇ）およびＷＳＣＤ（０．２８ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ＡｃＯＥｔおよびヘキサン（３：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させてＮ2−（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−アラニンアミド（０．３３ｇ）を得た。
【０１２７】
製造例２３２に開示された化合物は、製造例２３１と同様の方法で得られた。
【０１２８】
（製造例２３３）
１）５，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（４．７ｇ）のトルエン（１４１．０ｍＬ）溶液に０．９９Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（２２．２ｍＬ）を窒素雰囲気下、−３０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４．１ｍＬ）でクエンチングし、０℃で３０分間攪拌した。（溶液Ａ）
２）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３．４ｍＬ）のトルエン（１０３ｍＬ）溶液に６０％ＮａＨ（０．９６ｇ）を窒素雰囲気下、２０から３０℃で少量ずつ加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。混合物に溶液Ａを０から１０℃で１滴ずつ加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れ、１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．でｐＨ２に調節した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（２．８３ｇ）を得た。
【０１２９】
（製造例２３４）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）アクリル酸メチル二塩酸塩（０．５２ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０．４７ｍＬ）、４−クロロ安息香酸（０．３２ｇ）、およびＨＯＢＴ（０．２７ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３１ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水およびＩＰＥに注ぎ入れ、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（０．４８ｇ）を得た。
【０１３０】
製造例２３５および２３６に開示された化合物は、製造例２３４と同様の方法で得られた。
【０１３１】
（製造例２３７）
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（ベンジルアミノ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．５０ｇ）、ＡｃＯＨ（９６ｍｇ）、およびＨＯＢＴ（０．２４ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２７ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−（｛２−［アセチル（ベンジル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（０．４７ｇ）を得た。
【０１３２】
（製造例２３８）
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−クロロ−３−ピリジニル｝アクリル酸エチル二塩酸塩（１．０ｇ）、４−クロロ安息香酸（０．５ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０．８５ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．４３ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．５０ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．およびＡｃＯＥｔの混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（１．１８ｇ）を得た。
【０１３３】
製造例２３９および２４０に開示された化合物は、製造例２３８と同様の方法で得られた。
【０１３４】
（製造例２４１）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−５−クロロニコチン酸エチル（１．０ｇ）およびＥｔ3Ｎ（０．６２ｍＬ）の混合物に塩化４−フルオロベンゾイル（０．４４ｍＬ）を氷冷下で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．およびクロロホルムの混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ヘキサンおよびＡｃＯＥｔ（１：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アミノ）ニコチン酸エチル（１．３０ｇ）を得た。
【０１３５】
（製造例２４２）
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液中の５−クロロ−６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチン酸エチル（１．５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（０．６８ｍＬ）に１０％パラジウム担持活性炭（１．５ｇ、５０％湿重量）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で６時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、濃縮により溶媒を除去した。残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕し、６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチン酸エチル（０．７８ｇ）を得た。
【０１３６】
（製造例２４３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（０．９６ｇ）のＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）溶液に４Ｎ−ＨＣｌ ＡｃＯＥｔ溶液（１４．３ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で５時間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（４８ｍＬ）を加えた後、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）アクリル酸メチル二塩酸塩（０．８０ｇ）を得た。
【０１３７】
（製造例２４４）
（２Ｅ）−３−［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロ−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（３．８ｇ）のＥｔＯＨ（３８．０ｍＬ）溶液に４Ｎ−ＨＣｌ ＡｃＯＥｔ溶液（２５．７ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。ＩＰＥ（１００ｍＬ）を加えた後、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−クロロ−３−ピリジニル｝アクリル酸エチル二塩酸塩（３．２ｇ）を得た。
【０１３８】
（製造例２７７）
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸エチル（８２０ｍｇ）、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−バリンアミド（９１４ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（１．４４ｍＬ）のＤＭＡ（８．２ｍＬ）溶液を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を７％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２６×１５０ｍｍ（シリカゲル）、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９０／１０〜４０／６０）、２−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（９８０ｍｇ）を得た。
【０１３９】
（製造例２７８）
窒素雰囲気下において、２−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（９７０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．０３ｇ）およびパラジウム１０重量％担持活性炭（水５０％）（３００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）溶液を攪拌しながら４５分間還流した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、ＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を５％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（９１０ｍｇ）を得た。
【０１４０】
（製造例２７９）
６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（３００ｍｇ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１Ｍ−ＮａＯＨ ａｑ．（１．５８ｍＬ）を周囲温度で溶液に加えた。混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、生成した残渣を水、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合物に注ぎ入れた。１Ｍ−ＨＣｌ ａｑ．で水層のｐＨを約２に調節した。有機層を分離し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸（２６５ｍｇ）を得た。
【０１４１】
（製造例２８０）
窒素大気圧下において、６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸（２６０ｍｇ）および４−メチルモルホリン（０．１２２ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（２．６ｍＬ）溶液に、クロロ炭酸イソブチル（０．１２ｍＬ）を攪拌しながら０℃未満で１滴ずつ加え、反応混合物を０℃未満で３０分間攪拌した。不溶性物質を濾過により取り除き、ＮａＢＨ4（９８ｍｇ）の水（２ｍＬ）懸濁液を０℃未満で一度に濾液に加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。再度ＮａＢＨ4（８０ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）懸濁液を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、水、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合溶液に注ぎ入れた。１Ｍ−ＨＣｌ ａｑ．で水層のｐＨを約２に調節した。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２０×６５ｍｍ（シリカゲル）、クロロホルム／ＭｅＯＨ＝９４／６〜８８／１２）、Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｄ−バリンアミド（２５５ｍｇ）を得た。
【０１４２】
（製造例２８１）
Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｄ−バリンアミド（２４５ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（５．６ｍＬ）溶液に活性化ＭｎＯ2（５６８ｍｇ）を周囲温度で加えた。７０℃で２時間攪拌した後、活性化ＭｎＯ2（１４０ｍｇ）を混合物に加え、７０℃で１時間攪拌した。冷却後、無水硫酸マグネシウムを反応混合物に加え、周囲温度で１０分間攪拌した。不溶性物質を濾過により取り除き、ＡｃＯＥｔ、クロロホルムで洗った。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発させた。生成した残渣をトルエンと共に真空中で蒸発させてシロップ状物質を得た。
一方、氷冷した６０％水素化ナトリウム（３３．４ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（０．１６ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、その後混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。上記のシロップ状物質を周囲温度で混合物に加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔおよび５％塩化ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２０×６５ｍｍ（シリカゲル）、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８６／１４〜３４／６６）、（２Ｅ）−３−［６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル］アクリル酸エチル（２４７ｍｇ）を得た。
【０１４３】
（製造例２８２）
（２Ｅ）−３−［６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル］アクリル酸エチル（２４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．９６ｍＬ）およびＴＨＦ（１．９２ｍＬ）の混合溶媒溶液に１Ｍ−ＮａＯＨ ａｑ．（１．１８ｍＬ）を周囲温度で加え、混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ−ＨＣｌ ａｑ．（１．１８ｍＬ）で中和し、減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび５％塩化ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１０４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ）およびＷＳＣＤ（１３８ｍｇ）を周囲温度で加え、混合物を周囲温度で６２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２０×６５ｍｍ（シリカゲル）、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５０／５０〜１０／９０）、無色の泡状物質を得た。得られた泡状物質をＡｃＯＥｔで粉砕してＮ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−（３−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｄ−バリンアミド（２２９ｍｇ）を得た。
【０１４４】
表２：製造例番号および化学構造
Ｐｒ：製造例番号；Ｓｔｒ．：化学構造
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
【０１４５】
表３：製造法番号および分析データ
Ｐｒ：製造法番号；Ｄａｔ．：分析データ
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
【０１４６】
（実施例１）
（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７０ｇ）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩（０．５４ｇ）を得た。
【０１４７】
実施例２、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、５２および５３に開示された化合物は、実施例１と同様の方法で得られた。
【０１４８】
（実施例３）
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド（０．４５ｇ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．４ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ、ＴＨＦおよびＡｃＯＥｔの混合物で粉砕して４−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］ベンズアミド塩酸塩（０．３２ｇ）を得た。
【０１４９】
実施例４および１０に開示された化合物は、実施例３と同様の方法で得られた。
【０１５０】
（実施例２４）
Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−Ｄ−アラニンアミド（０．４６ｇ）のＭｅＯＨ（６．９ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．６ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔおよびＩＰＥの溶液を加え、単離した沈殿を濾取してＮ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−｛５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ１−エン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−Ｄ−アラニンアミド塩酸塩（０．１７ｇ）を得た。
【０１５１】
実施例４２、４３、６０、６４、６５，７１、７４および９６に開示された化合物は、実施例２４と同様の方法で得られた。
【０１５２】
（実施例３３）
４−クロロ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド（０．４２ｇ）のＥｔＯＨ（８．４ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．４ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔおよびエーテルの溶液を加え、単離した沈殿を濾取して４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（｛５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）プロピル］ベンズアミド塩酸塩（０．３１ｇ）を得た。
【０１５３】
実施例４１、４４および６６に開示された化合物は、実施例３３と同様の方法で得られた。
【０１５４】
（実施例４９）
Ｎ2−（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−アラニンアミド（０．３ｇ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．３ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ７に調節した。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕してＮ2−｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−アラニンアミド（９５ｍｇ）を得た。
【０１５５】
実施例５６に開示された化合物は、実施例４９と同様の方法で得られた。
【０１５６】
（実施例５０）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルプロピル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．８ｇ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（３．１ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え、分離した沈殿を濾取した。沈殿にＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ８に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルプロピル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（０．１５ｇ）を得た。
【０１５７】
（実施例５１）
（２Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（０．８ｇ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（２．７ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間溶解した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ５に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕して（２Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミド（０．４５ｇ）を得た。
【０１５８】
実施例５４、５５、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６８、６９、７０、７２、７３、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４および９５に開示された化合物は、実施例５１と同様の方法で得られた。
【０１５９】
（実施例６７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．３ｇ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ６に調節し、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（０．２１ｇ）を得た。
【０１６０】
（実施例９７）
Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−（３−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｄ−バリンアミド（２２０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液に２Ｍ−ＨＣｌ ＥｔＯＨ（０．９２ｍＬ）溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣に水およびＡｃＯＥｔの混合物を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のｐＨを約７に調節した。分離した有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成した残渣をＩＰＥで粉砕してＮ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−｛３−フルオロ−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｄ−バリンアミド（１２０ｍｇ）を得た。
【０１６１】
表４：実施例番号および化学構造
Ｅｘ：実施例番号；Ｓｔｒ．：化学構造
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
【０１６２】
表５：実施例番号および分析データ
Ｅｘ：実施例番号；Ｄａｔ．：分析データ
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医薬として有用な化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（以下、「ＨＤＡＣ」ともいう）は、遺伝子発現を調節するための転写機構において重要な役割を果たし、ヒストン過アセチル化を誘発し、および遺伝子発現に影響を与えることが知られている。従って、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患の治療剤または予防剤として有用である。
【０００３】
該酵素の機能を阻害することのできる多くの化合物（ＨＤＡＣ阻害剤）が広範に研究されている（例えば国際公開番号第ＷＯ２００４／０２４１６０号、米国特許第２００４／０８７６３１号、国際公開番号第ＷＯ２００４／０６３１６９号、米国特許第２００４／０９２５５８号、国際公開番号第ＷＯ２００５／０８６８９８号、国際公開番号第ＷＯ２００６／０１６６８０号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１０２７６０号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１０５９７９号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１１７５４８号、国際公開番号第ＷＯ２００６／１２２３１９号などを参照）。
【０００４】
例えば、国際公開番号第ＷＯ０１／３８３２２号は、以下の式に代表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開示する：
【化１】
（式中
Ｃｙは、それぞれが置換されてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｌ1は、ｍが０から４の整数であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−などからなる群から選択される−（ＣＨ2）m−Ｗ−であり；
Ａｒは、置換されてもよいアリーレンであって、アリール、ヘテロアリール環などと縮合していてもよく；
Ｙ1は、化学結合または直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキレンであり、ここで前記アルキレンは置換されてもよく；ならびに
Ｚは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、およびＭがＨまたは医薬的に許容される陽イオンである−Ｏ−Ｍからなる群から選択される。
【０００５】
国際公開番号第ＷＯ０２／２２５７７号は、デアセチラーゼ阻害剤として以下のヒドロキサメート化合物：
【化２】
（式中
Ｒ1は、Ｈ、ハロまたは直鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ9シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールなどから選択され；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっておよび独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシルもしくはアシルアミノであるか、または
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓなどを表すか、または
Ｒ2はその結合している窒素と一緒になっておよびＲ3はその結合している炭素と一緒になって、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリへテロアリール、非芳香性ポリヘテロサイクル、または芳香性および非芳香性混合ポリヘテロサイクル環を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルなどから選択され；
ｎ、ｎ1、ｎ2およびｎ3は、同一または異なっておよび独立して０〜６から選択され、ｎ1が１〜６であるとき各炭素原子は任意におよび独立してＲ3および／またはＲ4で置換されることができ；
ＸおよびＹは、同一または異なっておよび独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルなどから選択される）
またはその医薬的に許容される塩を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬として有用な新規化合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００７】
より詳細には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの活性に対して強力な阻害効果を有する化合物に関する。
【０００８】
本発明の発明者らはまた、式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）という）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、強力な免疫抑制効果および強力な抗腫瘍効果を有することも見出した。従って、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、免疫抑制剤および抗腫瘍剤のための有効成分として有用であり、ならびに炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような疾患のための治療または予防用の有効成分として有用である。
【０００９】
従って、本発明の一つの目的は、上記のような疾患を治療または予防するための生物学的活性を有する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、有効成分として化合物（Ｉ）を含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、上記のような疾病を治療または予防するための、化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物、およびそれに関連した文書（該文書は、該医薬組成物を上記のような疾患を治療または予防するために使用することができるもしくは使用されるべきであると述べている）を含む、市販用パッケージを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は以下の式（Ｉ）：
【化３】
（式中
Ｒ1は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロサイクリル、またはアリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは
【化４】
であり、
Ｒ3は−ＯＨもしくは置換されてもよいアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは置換されてもよいアルキレンである）
を有する化合物またはその塩を提供する。
【００１４】
上記の化合物またはその塩は、以下の反応式に示されるような方法、または製造例もしくは実施例に開示された方法により調製することができる。
【００１５】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）から、例えば次の方法または実施例に開示された方法に従って得られる。
【００１７】
（方法１）
【化５】
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ上記に定義され、Ｒ5はヒドロキシ保護基である。）
【００１８】
（方法１）
化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）を、酸の存在下でヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより得られる。
【００１９】
該酸は、塩化水素溶液（例えばメタノール、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどのような溶媒中の塩化水素）、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸などを含む。
【００２０】
場合により、一つまたはそれ以上の好適な脱保護用溶媒を用いてもよい。そのような溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸などを含む。
【００２１】
反応温度は決定的ではなく、この反応は、通常、冷却下から加熱下において行われる。
【００２２】
化合物（Ｉ）は塩であってもよく、これも本発明の範囲に包含される。例えば、分子中にアミノ基のような塩基性の基が存在するときに、塩は、酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などのような無機酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（例：［（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸またはそのエナンチオマーなど）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸、などのような有機酸との塩）などにより例示され、またカルボキシル基などの酸性基が存在するときに、塩は、塩基性の塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのような金属との塩、リジンなどのようなアミノ酸との塩）などにより例示される。
【００２３】
さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和物（例えば水和物、エタノレートなど）、無水物およびその他の多形、または医薬的に許容される塩も本発明の範囲に包含される。
【００２４】
化合物（Ｉ）が、光学活性型、幾何異性体などのような不斉炭素原子または二重結合に基づく立体異性を有するとき、そのような異性体およびそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００２５】
化合物（Ｉ）の医薬的に許容されるプロドラッグが本発明の範囲に含まれることにも留意すべきである。医薬的に許容されるプロドラッグとは、生理的条件において−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨなどに変換されて本発明の化合物（Ｉ）を形成することのできる官能基を有する化合物を意味する。
【００２６】
本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲に含むことを意図している種々の定義の好適な例および説明を、以下に詳細に説明する。
【００２７】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２８】
「低級」は特に示さない限り１から６個の炭素原子「Ｃ1〜Ｃ6」を意味することを意図する。
【００２９】
「高級」は特に示さない限り７から１１個の炭素原子を意味することを意図する。
【００３０】
好適な「１つまたはそれ以上」は１から６の数、好ましくは１から３の数を含んでもよい。
【００３１】
好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを含んでもよい。
【００３２】
好適な「シクロ（低級）アルキル」および「シクロ（低級）アルキル」部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３から６個の炭素原子を有するシクロアルキルを含んでもよい。
【００３３】
好適な「シクロ（高級）アルキル」および「シクロ（高級）アルキル」部分は、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの７から１１個の炭素原子を有するシクロアルキルを含んでもよい。
【００３４】
好適な「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレンなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレンを含んでもよい。
【００３５】
好適な「アリール」または「アル」部分はフェニル、ナフチル、アントリル、ピレニル、フェナントリル、アズレニルなどのＣ6〜Ｃ16アリールを含んでもよく、またこの「アリール」または「アル」部分はハロゲンおよびヘテロサイクリル（低級）アルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３６】
好適な「アル（低級）アルキル」はベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシルなどのフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシルなどのナフチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを含んでもよい。
【００３７】
好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキシ」部分は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを含んでもよい。
【００３８】
好適な「アル（低級）アルコキシ」はベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルヘキシルオキシなどのフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、ナフチルブトキシ、ナフチルペンチルオキシ、ナフチルヘキシルオキシなどのナフチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシを含んでもよい。
【００３９】
好適な「アリール縮合シクロ（低級）アルキル」および「アリール縮合シクロ（低級）アルキル」部分は、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾシクロブタニルなどの８から１２個の炭素原子を有するアリール縮合シクロアルキルを含んでもよい。
【００４０】
好適な「低級アルカノイル」は、ホルミル、およびアセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニルなどのアルキル部分が１から５個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであるアルカノイルを含んでもよい。
【００４１】
好適な「低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイル」はカルバモイル；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ネオペンチルカルバモイル、Ｎ−イソペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなどのアルキル部分が１から６個の炭素原子を有するアルキルであるＮ−（低級）アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイルなどのアルキル部分がそれぞれ１から６個の炭素原子を有するアルキルであるＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイルを含む。これらのカルバモイルはそれぞれ１つまたはそれ以上の好適な置換基によって置換されてもよい。
【００４２】
好適な「好適な置換基」は低級アルキル、アリール、シクロ（低級）アルキルなどを含んでもよい。
【００４３】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール」部分の好適な例は、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；の１から４個の窒素原子を含有する不飽和三から八員（より好ましくは五または六員）複素単環基を含んでもよい。
【００４４】
「ヘテロサイクリル」または「ヘテロサイクリル」部分の好適な例は
例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニルなどの１から４個の窒素原子を含有する飽和三から八員（より好ましくは五または六員）複素単環基；
例えばモルホリノなどの１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する飽和三から八員（より好ましくは五または六員）複素単環基を含んでもよく；
ならびにこの「ヘテロサイクリル」または「ヘテロサイクリル」部分は１つまたはそれ以上の低級アルキルによって置換されてもよい。
【００４５】
好適な「ヒドロキシ保護基」は以下の通りである：
低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、好ましくはメチル；
低級アルコキシ（低級）アルキル（例えばメトキシメチルなど）；
低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば２−メトキシエトキシメチルなど）；
アリール部分が１つまたはそれ以上の好適な置換基で置換されてもよいアル（低級）アルキル（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｍ、ｐ−ジメトキシベンジルなど）、好ましくはベンジル；
アリール部分が１つまたはそれ以上の好適な置換基で置換されてもよいアル（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えばベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルなど）；
（低級）アルキルチオ（低級）アルキル（例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなど）など、好ましくはメチルチオメチル；
トリ（低級）アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）など）などのトリ−置換シリル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；
複素環基（例えばテトラヒドロピラニルなど）；
以下に示すようなアシル［例えば低級アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ピバロイルなど）などの脂肪族アシル；芳香族アシル（例えばベンゾイル（Ｂｚ）、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニルなど）；
低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）など；
アリール部分が１つまたはそれ以上の好適な置換基で置換されてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、ブロモベンジルオキシカルボニルなど）；
低級アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；
低級アルコキシスルホニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；
アル（低級）アルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル、ナフチルイソブタノイル、ナフチルペンタノイル、ナフチルヘキサノイルなど）；
アル（Ｃ3〜Ｃ6）アルケノイルなどのアル（低級）アルケノイル（例えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど）など］；
低級アルケニル（例えばビニル、アリルなど）；など。
【００４６】
本発明にとって好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどである。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態は以下のように示される。
【００４８】
（１）以下の式（Ｉ’）の化合物；
【化６】
（２）Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル（低級）アルキル、置換されてもよいアル（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、低級アルキルヘテロサイクリル、アリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、好ましくは、Ｒ1はシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ハロゲン置換されてもよいアル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、またはハロゲン置換されてもよいアリールであり、より好ましくは、Ｒ1はシクロヘキシルメチル、ベンジル、クロロベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニルまたはクロロフェニルであり；
（３）Ｒ2は水素またはハロゲンであり、ＺはＣＨまたはＮであり、好ましくはＲ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はハロゲンでＺはＣＨであり、より好ましくは、Ｒ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はフッ素または塩素でＺはＣＨであり；
（４）Ｘは
【化７】
である（式中、好ましくはＲ3は−ＯＨもしくはハロゲン置換されたアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、より好ましくは、Ｒ3は低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、より好ましくは、Ｒ3はメチルまたはアセチルであり、最も好ましくは、Ｒ3はメチルであり、およびＲ4は水素または低級アルキルであり、より好ましくは、Ｒ4は水素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ4は水素である）。
（５）Ｙはヒドロキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、または低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイルで置換されてもよい低級アルキレンであり、好ましくはＹは低級アルキレンであり、より好ましくは、Ｙはエチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン、プロピレンまたはイソブチルメチレンである。；
（６）上述の（１）〜（５）のうち２つまたはそれ以上を組み合わせた化合物である、式（Ｉ）を有する化合物。
【００４９】
（７）Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル（低級）アルキル、置換されてもよいアル（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、低級アルキルヘテロサイクリル、アリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは
【化８】
であり、
Ｒ3は−ＯＨもしくはハロゲン置換されたアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙはヒドロキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、または低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイルで置換されてもよい低級アルキレンである上記の（１）の化合物。
【００５０】
（８）Ｒ1はシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ハロゲン置換されてもよいアル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、またはハロゲン置換されてもよりアリール、
Ｒ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はハロゲンでＺはＣＨであり、
Ｘは
【化９】
であり、
Ｒ3は低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは低級アルキレンである上記の（７）の化合物。
【００５１】
（９）Ｒ1はシクロヘキシルメチル、ベンジル、クロロベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニル、またはクロロフェニルであり、
Ｒ2は水素でＺはＮであるか、またはＲ2はフッ素もしくは塩素でＺはＣＨであり、
Ｘは
【化１０】
であり、
Ｒ3はメチルまたはアセチルであり、
Ｒ4は水素またはメチルであり、
Ｙはエチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン、プロピレン、またはイソブチルメチレンである上記の（８）の化合物。
【００５２】
（試験法）
本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
【００５３】
（試験１：ヒストンデアセチラーゼ阻害活性の測定）
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製、［3Ｈ］アセチルヒストンの調製、およびヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイは、基本的に、Ｙｏｓｈｉｄａらにより提案された方法に従い、次のように実施された。
【００５４】
（ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的な精製）
ヒトヒストンデアセチラーゼは、ヒトＴ細胞白血病ジャーカット細胞から部分的に精製した。ジャーカット細胞（５×１０8細胞）を、１５ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、５％グリセロールおよび０．２ｍＭ ＥＤＴＡからなるＨＤＡ緩衝液４０ｍＬに懸濁した。ホモジネーション後、遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により核を集め、１Ｍ （ＮＨ4）2ＳＯ4を補充した同じ緩衝液２０ｍＬ中でホモジナイズした。粘性のホモジネートを超音波処理し、遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により清澄化し、（ＮＨ4）2ＳＯ4の濃度を３．５Ｍに高めることにより、デアセチラーゼを沈澱させた。沈殿したタンパク質をＨＤＡ緩衝液１０ｍＬ中に溶解し、同じ緩衝液４リットルに対して透析した。次に、同じ緩衝液を用いて平衡させたＤＥＡＥ−セルロース（Ｗｈａｔｍａｎ ＤＥ５２）カラム（２５×８５ｍｍ）に透析物を充填し、リニアグラジエント（０〜０．６Ｍ）のＮａＣｌ ３００ｍＬで溶離した。ヒストンデアセチラーゼ活性の単一ピークが０．３から０．４Ｍ ＮａＣｌの間に現れた。
【００５５】
（［3Ｈ］アセチルヒストンの調製）
ヒストンデアセチラーゼアッセイの基質としての［3Ｈ］アセチル標識化ヒストンを得るために、ＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ＦＢＳ、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）を補充）２０ｍＬ中のジャーカット細胞１×１０8細胞を、７５ｃｍ3のフラスコ中で、５％ＣＯ2−９５％空気雰囲気下、５ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下で、３７℃で３０分間、３００ＭＢｑ［3Ｈ］酢酸ナトリウムと共にインキュベートし、遠心チューブ（５０ｍＬ）に移し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して集め、リン酸緩衝化生理食塩水で１回洗浄した。洗浄した細胞を、氷冷した溶解緩衝液１５ｍＬ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ 亜硫酸水素ナトリウム、１％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、８．６％スクロース、ｐＨ６．５）中に懸濁した。Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーによるホモジネーション（３０ストローク）後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して核を集め、溶解緩衝液１５ｍＬで３回洗浄し、氷冷した洗浄緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）１５ｍＬで引き続き１回洗浄した。ミキサーを用いてペレットを氷冷水６ｍＬ中に懸濁し、懸濁液にＨ2ＳＯ4 ６８μＬを加えて、濃度を０．４Ｎとした。４℃で１時間インキュベートした後、懸濁液を１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取ってアセトン６０ｍＬと混合した。−２０℃で一晩インキュベートした後、凝固した物質をマイクロ遠心分離により集め、風乾し、−８０℃で保管した。
【００５６】
（ヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイ）
標準アッセイとして、［3Ｈ］アセチル標識化ヒストン１０μＬを酵素画分９０μＬに加え、混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。ＨＣｌ水溶液１０μＬを加えて反応を止めた。放出された［3Ｈ］酢酸を酢酸エチル（１ｍＬ）により抽出し、溶媒層（０．９ｍＬ）をトルエンシンチレーション溶液１０ｍＬ中に取って放射能を測定した。
【００５７】
（試験２：Ｔ細胞増殖阻害活性の決定）
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ ２−メルカプトエタノール、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地０．１ｍＬ中のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラット脾臓細胞１．５×１０5細胞を各ウェルに含むマイクロタイタープレート中で、Ｔリンパ球幼若化試験を行い、これにコンカナバリンＡ（１μｇ／ｍＬ）を加えた。加湿された５％ＣＯ2雰囲気下、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。培養期間後、Ｔリンパ球幼若化反応における被験化合物の抑制活性をＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ法により定量した。試料をＤＭＳＯに溶解し、さらにＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈し、培地に加えた。被験化合物の活性をＩＣ50で表した。
【００５８】
それらの試験の結果を表１に示す。
表１：本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害活性およびＴ細胞増殖阻害活性
【表１】
【００５９】
エイムス試験は陰性であり、目的化合物は、その有効性用量において、血中の血小板／好中球の減少を伴わず、血圧の低下を伴わず、また心拍数の増加を伴わないと予測される。
【００６０】
化合物（Ｉ）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む本発明の医薬組成物は、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、原生動物感染などのような、異常な遺伝子発現により引き起こされる疾患のための治療剤または予防剤として有用である。さらに、抗腫瘍剤、または以下に例示する臓器移植拒絶および自己免疫疾患を予防する免疫抑制剤として有用である：
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、すい臓、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨などのような、臓器または組織の移植による拒絶反応；
骨髄移植後の移植片対宿主反応；
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病などのような自己免疫疾患；および
病原性微生物（例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓなど）によって引き起こされる感染症。
【００６１】
さらに、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬製剤は、下記の疾患の治療または予防に有用である。
【００６２】
炎症性もしくは増殖亢進性皮膚疾患、または免疫媒介型の皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症など）；
眼の自己免疫疾患（例えば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス眼障害、フォーグト−小柳−原田症候群、乾燥角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害など）；
可逆的閉塞性気道疾患［喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息など）、特に慢性または難治性喘息（例：遅発性喘息、気道反応性亢進など）、気管支炎など］；
粘膜または血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血性または血栓性の血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸管の損傷、ロイコトリエンＢ４媒介型疾患など）；
腸管の炎症／アレルギー（例えばセリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）；
消化管が遠因の症候性発現を伴う食品関連アレルギー性疾患（例えば偏頭痛、鼻炎、湿疹など）
腎臓疾患（例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害など）；
神経疾患（例えば多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、神経根障害など）；
脳虚血性疾患（例えば頭部損傷、脳の出血（例：クモ膜下出血、脳内出血など）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳障害など）；
内分泌疾患（例えば甲状腺機能亢進症、バセドウ病など）；
血液疾患（例えば赤芽球ろう、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全など）；
骨疾患（例えば骨粗鬆症など）；
呼吸器疾患（例えばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎など）；
皮膚疾患（例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫など）；
循環器疾患（例えば動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症など）；
膠原病（例えば強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シューグレン症候群など）
脂肪過多症；
好酸球性筋膜炎；
歯周病（例えば歯肉、歯周、歯槽骨またはセメント質への損傷など）；
ネフローゼ症候群（例えば糸球体腎炎など）；
男性型脱毛症、老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；
膿皮症およびセザリー症候群；
染色体異常関連疾患（例えばダウン症候群など）
アジソン病；
活性酸素媒介疾患｛例えば臓器損傷［例：保存、移植、虚血性疾患（例：塞栓症、心筋梗塞など）に伴う臓器（例：心臓、肝臓、腎臓、消化管など）の虚血性循環障害など］；
腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により誘発される大腸炎など）；
腎臓疾患（例えば虚血性急性腎機能不全、慢性腎不全など）；
肺疾患（例えば肺中酸素または薬物（例：パラコート、ブレオマイシンなど）によって引き起こされる中毒、肺癌、肺気腫など）；
眼の疾患（例えば白内障、鉄沈着疾患（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素変性症、老人性斑点、硝子体瘢痕、角膜のアルカリ火傷など）；
皮膚炎（例えば多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ性皮膚炎、セメント皮膚炎など）；および
その他の疾患（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例：大気汚染など）、加齢、発癌物質、癌転移、高山病などによって引き起こされる疾患、）｝；
ヒスタミン遊離またはロイコトリエンＣ４遊離によって引き起こされる疾患；
血管形成術後の冠状動脈の再狭窄および外科手術後の癒着防止；
自己免疫疾患および炎症性症状（例えば原発性粘膜浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊、若年性糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感神経性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状エリテマトーデス、自己免疫性精巣炎、関節炎（例：変形性関節症など）、多発性軟骨炎など）；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ＡＩＤＳ；
アレルギー性結膜炎；
外傷、火傷または外科手術による肥厚性瘢痕、ケロイド、血管内膜過形成など。
【００６３】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、抗増殖剤として冠動脈疾患の治療、特に経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けている患者の再狭窄の防止に可能性がある。
【００６４】
従って、本発明の医薬組成物は、肝臓疾患［例えば免疫原性疾患（例：自己免疫肝疾患、原発性胆管性肝硬変、硬化性胆管炎などのような慢性自己免疫性肝臓疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例：毒素、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏などによって引き起こされる壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変、肝不全（例：劇症肝炎、遅発性肝炎、「慢性から急性に移行した」肝不全（慢性肝疾患における急性肝不全など）など）など］の治療および予防に有用である。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば、固形、半固形または液状の形態で使用可能であり、これらは、有効成分として、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、外用、腸溶性または非経口的な投与に適した有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤と混合された状態で含む。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、注射剤、軟膏剤、塗布剤、点眼剤、ローション、ゲル、クリーム、および使用に適したその他の剤型用の、医薬的に許容される通常の非毒性の担体と調合してよい。
【００６６】
本発明で用いることのできる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイダルシリカ、バレイショデンプン、尿素、および固形、半固形または液状の形態にある製剤の製造において使用するのに適したその他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、可溶化剤、着色剤および香料を用いることもできる。
【００６７】
この組成物をヒトに適用するためには、静脈内、筋肉内、局所もしくは経口投与により、または化合物（Ｉ）を含浸させた血管ステントにより適用するのが好ましい。化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療有効量は、治療される個々の患者の年齢および症状により変動し、またこれに依存するが、個々の患者を治療するとき、静脈内投与の場合は、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたり１日用量０．０１〜１０ｍｇが、筋肉内投与の場合には、式（Ｉ）の化合物などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたりの１日用量０．１〜１０ｍｇが、および経口投与の場合は、化合物（Ｉ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の、ヒト体重ｋｇあたりの１日用量０．５〜５０ｍｇが、一般に治療用に投与される。
【００６８】
上記の医薬剤型を製造する際に、化合物（Ｉ）またはその塩は、その他の免疫抑制物質、例えばラパマイシン、ミコフェノール酸、シクロスポリンＡ、タクロリムスまたはブレキナールナトリウムと共に用いることもできる。
【００６９】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）を調製するための製造例および実施例における反応をより詳しく説明する。本発明は、決して以下の製造例および実施例により限定されるべきものではない。
【００７０】
本明細書において、以下の略語も使用される：ＨＣｌ（塩化水素）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＷＳＣＤ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ａｑ．（水溶液）；Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬｉＢＨ4（水素化ホウ素リチウム）；ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）；ＭｎＯ2（酸化マンガン（ＩＶ））。
【００７１】
（製造例１）
５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチン酸エチル（１．６ｇ）のＴＨＦ（２４．０ｍＬ）溶液に、０．９４Ｍ ＤＩＢＡＬヘキサン溶液（１５．９ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）および酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（４．２ｇ）を０℃で加えた後、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。単離した沈殿を濾過し、溶媒を濃縮により除去して｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝メタノール（１．２６ｇ）を得た。
【００７２】
製造例２、３、４、５、６、７、８、９および１０に開示された化合物は、製造例１と同様の方法で得られた。
【００７３】
（製造例１１）
ＬＡＨ（１．６８ｇ）のＴＨＦ（３４．０ｍＬ）混合物に、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．７ｇ）のＴＨＦ（５．１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、５０℃で１滴ずつ加え、混合物を還流下で加熱しながら２時間攪拌した。水（１．６８ｍＬ）を加えた後、氷冷下で４Ｎ−ＮａＯＨａｑ．（１．６８ｍＬ）および水（５．０４ｍＬ）。単離した沈殿を濾過し、濃縮により溶媒を除去して（２Ｒ）−Ｎ1−ベンジル−Ｎ1−メチル−１，２−プロパンジアミン（１．４３ｇ）を得た。
【００７４】
製造例１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２に開示された化合物は、製造例１１と同様の方法で得られた。
【００７５】
（製造例２３）
５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）ニコチン酸エチル（３．５ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ4（１．２ｇ）を氷冷下で加え、混合物を周囲温度で４０時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ ａｑ．（６０．０ｍＬ）を氷冷下で加えた後、炭酸カリウムで混合物をｐＨ９に調節した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出層を真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＭｅＯＨ（１９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する画分を捕集し、真空中で蒸発させて２−｛［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．７１ｇ）を得た。
【００７６】
製造例２４、２５、２６、２７および２８に開示された化合物は、製造例２３と同様の方法で得られた。
【００７７】
（製造例２９）
５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アミノ）ニコチン酸エチル（１．２５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物に氷冷下でＬｉＢＨ４（０．８４ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（４４．４ｍＬ）を氷冷下で１滴ずつ加えた。混合物をＡｃＯＥｔおよび氷水の混合物に注ぎ入れた後、２０％炭酸カリウム水溶液で混合物をｐＨ９．０に調節した。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させてＮ−（２−｛［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）−４−フルオロベンズアミド（１．０８ｇ）を得た。
【００７８】
（製造例３０）
クロロホルム（２４．０ｍＬ）中の｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝メタノール（１．２ｇ）およびＭｎＯ2（３．７ｇ）の混合物を５０℃で４時間攪拌した。酸化マグネシウムを濾過し、濃縮により溶媒を除去した。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチンアルデヒド（０．７８ｇ）を得た。
【００７９】
製造例３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５および４６に開示された化合物は、製造例３０と同様の方法で得られた。
【００８０】
（製造例４７）
クロロホルム（１１．０ｍＬ）中の（６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）メタノール（０．５５ｇ）およびＭｎＯ2（１．８ｇ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。酸化マンガンを濾過して取り除き、濃縮により溶媒を除去して６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチンアルデヒド（０．５３ｇ）を得た。
【００８１】
製造例４８および４９に開示された化合物は、製造例４７と同様の方法で得られた。
【００８２】
（製造例５０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ニコチン酸エチル（２．０ｇ）およびＮａＢＨ4（１．２ｇ）の混合物に還流下でＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）を１滴ずつ加え、同じ温度で４時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した。残渣に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて｛５−クロロ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝メタノール（１．４６ｇ）を得た。
【００８３】
製造例５１に開示された化合物は、製造例５０と同様の方法で得られた。
【００８４】
（製造例５２）
ＴＨＦ（５４．０ｍＬ）中の６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロニコチン酸エチル（５．４ｇ）およびＮａＢＨ4（２．４ｇ）の混合物にＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）を５０から５６℃で１滴ずつ加え、混合物を還流下で加熱しながら２．５時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＡｃＯＥｔの混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２−｛［３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５１ｇ）を得た。
【００８５】
（製造例５３）
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸（０．５ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２５ｇ）およびＨＯＢＴ（０．２８ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３３ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＩＰＥ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、３０分間攪拌した。単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．６２ｇ）を得た。
【００８６】
（製造例５４）
ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝アクリル酸（０．６ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２７ｇ）およびＨＯＢＴ（０．３１ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７６ｇ）を得た。
【００８７】
製造例５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１および７５に開示された化合物は、製造例５４と同様の方法で得られた。
【００８８】
（製造例７２）
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸（０．５ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１９ｇ）およびＨＯＢＴ（０．２１ｇ）の混合物にＷＳＣＤ（０．２５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕して４−クロロ−Ｎ−｛２−［（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド（０．５５ｇ）を得た。
【００８９】
製造例７３および７４に開示された化合物は、製造例７２と同様の方法で得られた。
【００９０】
（製造例７６）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５，６−ジクロロニコチン酸（５．０ｇ）および塩酸Ｎ−メトキシメタンアミン（３．１ｇ）の混合物にＷＳＣＤ（４．９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して５，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチン酸アミド（４．７７ｇ）を得た。
【００９１】
（製造例７７）
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中で攪拌中のジエトキシホスホリル酢酸エチル（２．６７ｍＬ）および６０％ＮａＨ（０．５４ｇ）の混合物に｛２−［（３−クロロ−５−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で１滴ずつ加え、その後、混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロ−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（３．８ｇ）を得た。
【００９２】
（製造例７８）
ピリジン（６．１ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチンアルデヒド（０．７０ｇ）、マロン酸（０．５３ｇ）およびピペリジン（５４ｍｇ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび水の混合物を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝アクリル酸（０．７９ｇ）を得た。
【００９３】
製造例７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３および９４に開示された化合物は、製造例７８と同様の方法で得られた。
【００９４】
（製造例９５）
ピリジン（４．７ｍＬ）中の６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチンアルデヒド（０．５ｇ）、マロン酸（０．４ｇ）およびピペリジン（４１ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）、ＩＰＥ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物を攪拌しながら加えた。単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−（６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）アクリル酸（０．４２ｇ）を得た。
【００９５】
（製造例９６）
ピリジン（６．２ｍＬ）中のＮ−｛２−［（３−クロロ−５−ホルミル−２−ピリジニル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝−４−フルオロベンズアミド（０．９０ｇ）、マロン酸（０．５４ｇ）およびピペリジン（５５ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸（０．７２ｇ）を得た。
【００９６】
（製造例９７）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（１．０ｇ）、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ブタンアミド（１．５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（２．１１ｍＬ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を１１５℃で１０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．２３ｇ）を得た。
【００９７】
製造例９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９および２６０に開示された化合物は、製造例９７と同様の方法で得られた。
【００９８】
（製造例１２５）
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（３．０ｇ）、２−メチル−１，２−プロパンジアミン（１．７ｇ）およびＤＩＥＡ（５．２ｍＬ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３０．０ｍＬ）溶液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて６−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−５−クロロニコチン酸エチル（３．１５ｇ）を得た。
【００９９】
（製造例１２６）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．５ｇ）、（２Ｒ）−Ｎ1−ベンジル−Ｎ1−メチル−１，２−プロパンジアミン（０．６７ｇ）およびＥｔ3Ｎ（１．０５ｍＬ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液を１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合物で抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＭｅＯＨ（１９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（０．７１ｇ）を得た。
【０１００】
製造例１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６および１３７に開示された化合物は、製造例１２６と同様の方法で得られた。
【０１０１】
（製造例１３８）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．５ｇ）、［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミン（０．６５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（１．０５ｍＬ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．７２ｇ）を得た。
【０１０２】
製造例１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６および１４７に開示された化合物は、製造例１３８と同様の方法で得られた。
【０１０３】
（製造例１４８）
ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（６−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．６ｇ）、（２−フェノキシエチル）アミン（０．４８ｍＬ）、炭酸セシウム（１．４８ｇ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（０．１９ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４．０ｍｇ）混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ヘキサンおよびＡｃＯＥｔ（７：３ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−｛６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル（０．７５ｇ）を得た。
【０１０４】
（製造例１４９）
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（１．１ｇ）、［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（２．３２ｍＬ）のＤＭＡ（１１ｍＬ）溶液を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．０ｇ）を得た。
【０１０５】
製造例１５０および１５１に開示された化合物は、製造例１４９と同様の方法で得られた。
【０１０６】
（製造例１５２）
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１．２ｇ）、２−フェノキシエタンアミン（０．７９ｍＬ）および炭酸カリウム（２．２６ｍＬ）のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）溶液を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ニコチン酸エチル（１．６７ｇ）を得た。
【０１０７】
製造例１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１および１６２に開示された化合物は、製造例１５２と同様の方法で得られた。
【０１０８】
（製造例１６３）
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０．０ｍＬ）中の５，６−ジクロロニコチン酸エチル（５．０ｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシンアミド塩酸塩（６．３ｇ）およびＤＩＥＡ（８．７ｍＬ）の混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を水の混合物に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）ニコチン酸エチル（７．５７ｇ）を得た。
【０１０９】
製造例１６４、１６５、１６６、１６７および１６８に開示された化合物は、製造例１６３と同様の方法で得られた。
【０１１０】
（製造例１６９）
（２Ｅ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（０．５ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０．９ｍＬ）および（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）プロパンアミド（０．６ｇ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）溶液を１４５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタンおよびＡｃＯＥｔ（４：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチル（０．３２ｇ）を得た。
【０１１１】
製造例１７０に開示された化合物は、製造例１６９と同様の方法で得られた。
【０１１２】
（製造例１７１）
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（５．０ｇ）、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）および炭酸カリウム（９．４ｇ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）溶液を１００℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロニコチン酸エチル（５．５５ｇ）を得た。
【０１１３】
（製造例１７２）
ＭｅＯＨ（１１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液中の（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸メチル（０．５５ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（５．５ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した。残渣にＡｃＯＥｔおよび塩水を加え、１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．で混合物をｐＨ５に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−｛５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−ピラジニル｝アクリル酸（０．５１ｇ）を得た。
【０１１４】
（製造例１７３）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（０．６ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（７．３ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去した。残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加え、１Ｎ−ＨＣｌで混合物をｐＨ５に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸（０．５２ｇ）を得た。
【０１１５】
製造例１７４および１７５に開示された化合物は、製造例１７３と同様の方法で得られた。
【０１１６】
（製造例１７６）
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．２ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（８．３ｍＬ）の混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（８．３ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ）、ＨＯＢＴ（０．６８ｇ）およびＷＳＣＤ（０．７８ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＩＰＥおよび２％炭酸水素ナトリウムａｑ．の混合物に攪拌しながら注ぎ入れた。単離した沈殿を濾取して（２Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（０．８２ｇ）を得た。
【０１１７】
製造例１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５および２７６に開示された化合物は、製造例１７６と同様の方法で得られた。
【０１１８】
（製造例１９９）
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−１−［ベンジルカルバモイル］−４−メチルペンチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（１．１ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（２９ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（２９ｍＬ）で中和し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４０４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３８８ｍｇ）およびＷＳＣＤ（６７０ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。酢酸エチルおよび水の混合物を反応混合物に注ぎ入れた。水層を分離し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を合わせて水で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。Ｙａｍａｚｅｎ充填カラムを用いて残渣をカラムクロマトグラフィにかけ（３５×１００ｍｍ、クロロホルム／ＡｃＯＥｔ）、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］−４−メチルペンタンアミド（８８３ｍｇ）を非晶質として得た。
【０１１９】
製造例２００、２０１、２０２および２０３に開示された化合物は、製造例１９９と同様の方法で得られた。
【０１２０】
（製造例２０４）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（０．６ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（３．５ｍＬ）の混合物を５５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（３．５ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３１ｇ）、ＨＯＢＴ（０．３６ｇ）およびＷＳＣＤ（０．４１ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合物で抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。クロロホルムおよびＭｅＯＨ（１９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−ピラジニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７１ｇ）を得た。
【０１２１】
製造例２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４および２１５に開示された化合物は、製造例２０４と同様の方法で得られた。
【０１２２】
（製造例２１６）
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）およびＴＨＦ（７．０ｍＬ）の溶液中の（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．７ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（４．２ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（４．２ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。
ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３７ｇ）、ＨＯＢＴ（０．４３ｇ）およびＷＳＣＤ（０．４９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７ｇ）を得た。
【０１２３】
製造例２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４および２２５に開示された化合物は、製造例２１６と同様の方法で得られた。
【０１２４】
（製造例２２６）
ＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（０．４７ｇ）および１Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（３．８ｍＬ）の混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（３．８ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２２ｇ）、ＨＯＢＴ（０．２５ｇ）およびＷＳＣＤ（０．２９ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を２％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの溶液で抽出した。抽出層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦ（９：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて４−クロロ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド（０．４５ｇ）を得た。
【０１２５】
製造例２２７、２２８、２２９および２３０に開示された化合物は、製造例２２６と同様の方法で得られた。
【０１２６】
（製造例２３１）
ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチル（０．４５ｇ）および４Ｎ−ＮａＯＨ ａｑ．（０．８９ｍＬ）の混合物を５５℃で３．５時間攪拌した。反応混合物に対して１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．（３．５５ｍＬ）で中和し、混合物を真空中で蒸発させた。ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ）、ＨＯＢＴ（０．２４ｇ）およびＷＳＣＤ（０．２８ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ＡｃＯＥｔおよびヘキサン（３：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させてＮ2−（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−アラニンアミド（０．３３ｇ）を得た。
【０１２７】
製造例２３２に開示された化合物は、製造例２３１と同様の方法で得られた。
【０１２８】
（製造例２３３）
１）５，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（４．７ｇ）のトルエン（１４１．０ｍＬ）溶液に０．９９Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（２２．２ｍＬ）を窒素雰囲気下、−３０℃で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４．１ｍＬ）でクエンチングし、０℃で３０分間攪拌した。（溶液Ａ）
２）（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３．４ｍＬ）のトルエン（１０３ｍＬ）溶液に６０％ＮａＨ（０．９６ｇ）を窒素雰囲気下、２０から３０℃で少量ずつ加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。混合物に溶液Ａを０から１０℃で１滴ずつ加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れ、１Ｎ−ＨＣｌ ａｑ．でｐＨ２に調節した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（２．８３ｇ）を得た。
【０１２９】
（製造例２３４）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）アクリル酸メチル二塩酸塩（０．５２ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０．４７ｍＬ）、４−クロロ安息香酸（０．３２ｇ）、およびＨＯＢＴ（０．２７ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３１ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水およびＩＰＥに注ぎ入れ、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（０．４８ｇ）を得た。
【０１３０】
製造例２３５および２３６に開示された化合物は、製造例２３４と同様の方法で得られた。
【０１３１】
（製造例２３７）
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（５−｛［２−（ベンジルアミノ）エチル］アミノ｝−２−ピラジニル）アクリル酸メチル（０．５０ｇ）、ＡｃＯＨ（９６ｍｇ）、およびＨＯＢＴ（０．２４ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２７ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。抽出層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−（｛２−［アセチル（ベンジル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−ピラジニル］アクリル酸メチル（０．４７ｇ）を得た。
【０１３２】
（製造例２３８）
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−クロロ−３−ピリジニル｝アクリル酸エチル二塩酸塩（１．０ｇ）、４−クロロ安息香酸（０．５ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（０．８５ｍＬ）およびＨＯＢＴ（０．４３ｇ）の混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．５０ｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．およびＡｃＯＥｔの混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕して（２Ｅ）−３−［５−クロロ−６−（｛２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（１．１８ｇ）を得た。
【０１３３】
製造例２３９および２４０に開示された化合物は、製造例２３８と同様の方法で得られた。
【０１３４】
（製造例２４１）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−５−クロロニコチン酸エチル（１．０ｇ）およびＥｔ3Ｎ（０．６２ｍＬ）の混合物に塩化４−フルオロベンゾイル（０．４４ｍＬ）を氷冷下で１滴ずつ加え、混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．およびクロロホルムの混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。ヘキサンおよびＡｃＯＥｔ（１：１ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する溶離画分を捕集し、真空中で蒸発させて５−クロロ−６−（｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アミノ）ニコチン酸エチル（１．３０ｇ）を得た。
【０１３５】
（製造例２４２）
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液中の５−クロロ−６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチン酸エチル（１．５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（０．６８ｍＬ）に１０％パラジウム担持活性炭（１．５ｇ、５０％湿重量）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、周囲温度で６時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、濃縮により溶媒を除去した。残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加えた。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥおよびヘキサンで粉砕し、６−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝ニコチン酸エチル（０．７８ｇ）を得た。
【０１３６】
（製造例２４３）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］アクリル酸メチル（０．９６ｇ）のＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）溶液に４Ｎ−ＨＣｌ ＡｃＯＥｔ溶液（１４．３ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で５時間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（４８ｍＬ）を加えた後、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ピラジン−２−イル）アクリル酸メチル二塩酸塩（０．８０ｇ）を得た。
【０１３７】
（製造例２４４）
（２Ｅ）−３−［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−クロロ−３−ピリジニル］アクリル酸エチル（３．８ｇ）のＥｔＯＨ（３８．０ｍＬ）溶液に４Ｎ−ＨＣｌ ＡｃＯＥｔ溶液（２５．７ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。ＩＰＥ（１００ｍＬ）を加えた後、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−クロロ−３−ピリジニル｝アクリル酸エチル二塩酸塩（３．２ｇ）を得た。
【０１３８】
（製造例２７７）
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸エチル（８２０ｍｇ）、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−バリンアミド（９１４ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（１．４４ｍＬ）のＤＭＡ（８．２ｍＬ）溶液を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を７％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２６×１５０ｍｍ（シリカゲル）、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９０／１０〜４０／６０）、２−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（９８０ｍｇ）を得た。
【０１３９】
（製造例２７８）
窒素雰囲気下において、２−クロロ−６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（９７０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．０３ｇ）およびパラジウム１０重量％担持活性炭（水５０％）（３００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）溶液を攪拌しながら４５分間還流した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、ＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を５％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（９１０ｍｇ）を得た。
【０１４０】
（製造例２７９）
６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（３００ｍｇ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１Ｍ−ＮａＯＨ ａｑ．（１．５８ｍＬ）を周囲温度で溶液に加えた。混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、生成した残渣を水、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合物に注ぎ入れた。１Ｍ−ＨＣｌ ａｑ．で水層のｐＨを約２に調節した。有機層を分離し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸（２６５ｍｇ）を得た。
【０１４１】
（製造例２８０）
窒素大気圧下において、６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロニコチン酸（２６０ｍｇ）および４−メチルモルホリン（０．１２２ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（２．６ｍＬ）溶液に、クロロ炭酸イソブチル（０．１２ｍＬ）を攪拌しながら０℃未満で１滴ずつ加え、反応混合物を０℃未満で３０分間攪拌した。不溶性物質を濾過により取り除き、ＮａＢＨ4（９８ｍｇ）の水（２ｍＬ）懸濁液を０℃未満で一度に濾液に加え、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。再度ＮａＢＨ4（８０ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）懸濁液を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、水、ＡｃＯＥｔおよびＴＨＦの混合溶液に注ぎ入れた。１Ｍ−ＨＣｌ ａｑ．で水層のｐＨを約２に調節した。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２０×６５ｍｍ（シリカゲル）、クロロホルム／ＭｅＯＨ＝９４／６〜８８／１２）、Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｄ−バリンアミド（２５５ｍｇ）を得た。
【０１４２】
（製造例２８１）
Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｄ−バリンアミド（２４５ｍｇ）のＡｃＯＥｔ（５．６ｍＬ）溶液に活性化ＭｎＯ2（５６８ｍｇ）を周囲温度で加えた。７０℃で２時間攪拌した後、活性化ＭｎＯ2（１４０ｍｇ）を混合物に加え、７０℃で１時間攪拌した。冷却後、無水硫酸マグネシウムを反応混合物に加え、周囲温度で１０分間攪拌した。不溶性物質を濾過により取り除き、ＡｃＯＥｔ、クロロホルムで洗った。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発させた。生成した残渣をトルエンと共に真空中で蒸発させてシロップ状物質を得た。
一方、氷冷した６０％水素化ナトリウム（３３．４ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（０．１６ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、その後混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。上記のシロップ状物質を周囲温度で混合物に加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔおよび５％塩化ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２０×６５ｍｍ（シリカゲル）、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８６／１４〜３４／６６）、（２Ｅ）−３−［６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル］アクリル酸エチル（２４７ｍｇ）を得た。
【０１４３】
（製造例２８２）
（２Ｅ）−３−［６−（｛（１Ｒ）−１−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル］アクリル酸エチル（２４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．９６ｍＬ）およびＴＨＦ（１．９２ｍＬ）の混合溶媒溶液に１Ｍ−ＮａＯＨ ａｑ．（１．１８ｍＬ）を周囲温度で加え、混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ−ＨＣｌ ａｑ．（１．１８ｍＬ）で中和し、減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび５％塩化ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中の残渣にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１０４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ）およびＷＳＣＤ（１３８ｍｇ）を周囲温度で加え、混合物を周囲温度で６２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離した有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィによるカラムクロマトグラフィにかけ（Ｙａｍａｚｅｎ充填ハイフラッシュカラム、２０×６５ｍｍ（シリカゲル）、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５０／５０〜１０／９０）、無色の泡状物質を得た。得られた泡状物質をＡｃＯＥｔで粉砕してＮ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−（３−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｄ−バリンアミド（２２９ｍｇ）を得た。
【０１４４】
表２：製造例番号および化学構造
Ｐｒ：製造例番号；Ｓｔｒ．：化学構造
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
表２（続き）
【０１４５】
表３：製造法番号および分析データ
Ｐｒ：製造法番号；Ｄａｔ．：分析データ
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
表３（続き）
【０１４６】
（実施例１）
（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．７０ｇ）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−｛５−クロロ−６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩（０．５４ｇ）を得た。
【０１４７】
実施例２、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、４６、４７、４８、５２および５３に開示された化合物は、実施例１と同様の方法で得られた。
【０１４８】
（実施例３）
４−クロロ−Ｎ−｛２−［（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］−１−プロペン−１−イル｝−２−ピリジニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド（０．４５ｇ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．４ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ、ＴＨＦおよびＡｃＯＥｔの混合物で粉砕して４−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］ベンズアミド塩酸塩（０．３２ｇ）を得た。
【０１４９】
実施例４および１０に開示された化合物は、実施例３と同様の方法で得られた。
【０１５０】
（実施例２４）
Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−Ｄ−アラニンアミド（０．４６ｇ）のＭｅＯＨ（６．９ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．６ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔおよびＩＰＥの溶液を加え、単離した沈殿を濾取してＮ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−｛５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ１−エン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−Ｄ−アラニンアミド塩酸塩（０．１７ｇ）を得た。
【０１５１】
実施例４２、４３、６０、６４、６５，７１、７４および９６に開示された化合物は、実施例２４と同様の方法で得られた。
【０１５２】
（実施例３３）
４−クロロ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド（０．４２ｇ）のＥｔＯＨ（８．４ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．４ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔおよびエーテルの溶液を加え、単離した沈殿を濾取して４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（｛５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）プロピル］ベンズアミド塩酸塩（０．３１ｇ）を得た。
【０１５３】
実施例４１、４４および６６に開示された化合物は、実施例３３と同様の方法で得られた。
【０１５４】
（実施例４９）
Ｎ2−（３−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−アラニンアミド（０．３ｇ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．３ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ７に調節した。分離した有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕してＮ2−｛３−クロロ−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−アラニンアミド（９５ｍｇ）を得た。
【０１５５】
実施例５６に開示された化合物は、実施例４９と同様の方法で得られた。
【０１５６】
（実施例５０）
（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルプロピル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．８ｇ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（３．１ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え、分離した沈殿を濾取した。沈殿にＡｃＯＥｔ、ＴＨＦおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ８に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をＩＰＥで粉砕して（２Ｅ）−３−（５−｛［（１Ｒ）−１−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルプロピル］アミノ｝ピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（０．１５ｇ）を得た。
【０１５７】
（実施例５１）
（２Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピラジン−２−イル）アミノ］ブタンアミド（０．８ｇ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（２．７ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間溶解した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥｔおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ５に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕して（２Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミド（０．４５ｇ）を得た。
【０１５８】
実施例５４、５５、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６８、６９、７０、７２、７３、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４および９５に開示された化合物は、実施例５１と同様の方法で得られた。
【０１５９】
（実施例６７）
（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（０．３ｇ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）溶液に２Ｍ ＨＣｌ ＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。濃縮により溶媒を除去し、残渣にＡｃＯＥおよび水の混合物を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムａｑ．で混合物をｐＨ６に調節し、単離した沈殿を濾取して（２Ｅ）−３−［５−（｛（１Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−１−メチルエチル｝アミノ）ピラジン−２−イル］Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（０．２１ｇ）を得た。
【０１６０】
（実施例９７）
Ｎ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−（３−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］プロパ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｄ−バリンアミド（２２０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液に２Ｍ−ＨＣｌ ＥｔＯＨ（０．９２ｍＬ）溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣に水およびＡｃＯＥｔの混合物を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のｐＨを約７に調節した。分離した有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成した残渣をＩＰＥで粉砕してＮ1−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ2−｛３−フルオロ−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｄ−バリンアミド（１２０ｍｇ）を得た。
【０１６１】
表４：実施例番号および化学構造
Ｅｘ：実施例番号；Ｓｔｒ．：化学構造
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
表４（続き）
【０１６２】
表５：実施例番号および分析データ
Ｅｘ：実施例番号；Ｄａｔ．：分析データ
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
表５（続き）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１１】
（式中
Ｒ1は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロサイクリル、またはアリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは
【化１２】
であり、
Ｒ3は−ＯＨもしくは置換されてもよいアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは置換されてもよいアルキレンである）
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ’）の化合物
【化１３】
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル（低級）アルキル、置換されてもよいアル（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、低級アルキルヘテロサイクリル、アリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2が水素またはハロゲンであり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｘが
【化１４】
であり、
Ｒ3が−ＯＨまたはハロゲン置換されたアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4が水素または低級アルキルであり、
Ｙがヒドロキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、または低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイルで置換されてもよい低級アルキレンである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1がシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ハロゲン置換されてもよいアル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、またはハロゲン置換されてもよいアリール、
Ｒ2が水素でＺがＮである、またはＲ2がハロゲンでＺがＣＨであり、
Ｘが
【化１５】
であり、
Ｒ3が低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ4が水素または低級アルキルであり、
Ｙが低級アルキレンである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がシクロヘキシルメチル、ベンジル、クロロベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニル、またはクロロフェニルであり、
Ｒ2が水素でＺがＮである、またはＲ2がフッ素もしくは塩素でＺがＣＨであり、
Ｘが
【化１６】
であり、
Ｒ3がメチルまたはアセチルであり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｙがエチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン、プロピレン、またはイソブチルメチレンである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を含む、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項８】
有効成分として請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容される、実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬としての使用を目的とした請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の使用を含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害するための方法。
【請求項１１】
ヒストンデアセチラーゼを阻害するための医薬の製造を目的とした請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に対して投与することを含む、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための方法。
【請求項１３】
炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の医薬組成物およびそれに関連する文書（該文書は、該医薬組成物を炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するために使用することができるもしくは使用されるべきであると述べている）を含む市販用パッケージ。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１１】
（式中
Ｒ1は水素、置換されてもよい低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロサイクリル、またはアリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2は水素またはハロゲンであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｘは
【化１２】
であり、
Ｒ3は−ＯＨもしくは置換されてもよいアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであり、
Ｙは置換されてもよいアルキレンである）
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下の式（Ｉ’）の化合物
【化１３】
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル（低級）アルキル、置換されてもよいアル（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、置換されてもよいアリール、低級アルキルヘテロサイクリル、アリール縮合シクロ（低級）アルキルであり、
Ｒ2が水素またはハロゲンであり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｘが
【化１４】
であり、
Ｒ3が−ＯＨまたはハロゲン置換されたアリールで置換されてもよい低級アルキル、または低級アルカノイルであり、
Ｒ4が水素または低級アルキルであり、
Ｙがヒドロキシ、アリール、アリール（低級）アルコキシ、または低級アルキルでモノ−またはジ−置換されてもよいカルバモイルで置換されてもよい低級アルキレンである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1がシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル、ハロゲン置換されてもよいアル（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（高級）アルキル、またはハロゲン置換されてもよいアリール、
Ｒ2が水素でＺがＮである、またはＲ2がハロゲンでＺがＣＨであり、
Ｘが
【化１５】
であり、
Ｒ3が低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、
Ｒ4が水素または低級アルキルであり、
Ｙが低級アルキレンである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1がシクロヘキシルメチル、ベンジル、クロロベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニル、またはクロロフェニルであり、
Ｒ2が水素でＺがＮである、またはＲ2がフッ素もしくは塩素でＺがＣＨであり、
Ｘが
【化１６】
であり、
Ｒ3がメチルまたはアセチルであり、
Ｒ4が水素またはメチルであり、
Ｙがエチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン、プロピレン、またはイソブチルメチレンである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を含む、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項８】
有効成分として請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容される、実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬としての使用を目的とした請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の使用を含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害するための方法。
【請求項１１】
ヒストンデアセチラーゼを阻害するための医薬の製造を目的とした請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に対して投与することを含む、炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための方法。
【請求項１３】
炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の医薬組成物およびそれに関連する文書（該文書は、該医薬組成物を炎症性障害、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するために使用することができるもしくは使用されるべきであると述べている）を含む市販用パッケージ。
【公表番号】特表２０１０−５１３２２３（Ｐ２０１０−５１３２２３Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２４０３７（Ｐ２００９−５２４０３７）
【出願日】平成１９年１２月１４日（２００７．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７４６０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７５７５７
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１４日（２００７．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７４６０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７５７５７
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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