Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドの医薬組成物
【課題】アキシチニブを含有する光安定な医薬組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、光分解を包含する分解からアキシチニブを保護する、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールとして知られているアキシチニブ、またはその結晶型を含有する医薬組成物、ならびにそのような組成物の治療的使用に関する。本発明は、アキシチニブの新規光分解物にも関する。
【解決手段】本発明は、光分解を包含する分解からアキシチニブを保護する、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールとして知られているアキシチニブ、またはその結晶型を含有する医薬組成物、ならびにそのような組成物の治療的使用に関する。本発明は、アキシチニブの新規光分解物にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２０１１年９月３０日出願の米国仮特許出願第６１／５４１，５２５号への優先権の利益を主張し、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、光分解を包含する分解からアキシチニブを保護する、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはＮ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドとして知られているアキシチニブ、またはその結晶型を含有する医薬組成物、ならびにそのような組成物の治療的使用に関する。本発明は、アキシチニブの新規光分解物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
下記の構造：
【０００４】
【化１】
の化合物、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールは、アキシチニブまたはＡＧ−０１３７３６として知られている。
【０００５】
アキシチニブは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体１、２および３の強力かつ選択的な阻害剤である。これらの受容体は、病的血管新生、腫瘍成長、およびがんの転移性進行に関与している。アキシチニブは、ＶＥＧＥが仲介する内皮細胞の増殖および生存を強力に阻害することが明らかにされている。肝がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟組織肉腫および固形腫瘍を包含する様々ながんを治療するためのアキシチニブの使用を研究するための臨床試験が現在進行中である。Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）（アキシチニブ）は、腎細胞癌の治療用に米国、欧州、日本および他の管轄区域で認可されている。
【０００６】
アキシチニブ、ならびに薬学的に許容できるその塩は、米国特許第６，５３４，５２４号に記載されている。アキシチニブを製造する方法は、米国特許第６，８８４，８９０号および第７，２３２，９１０号、米国出願公開第２００６−００９１０６７号および第２００７−０２０３１９６号、ならびに国際出願公開第ＷＯ２００６／０４８７４５号に記載されている。アキシチニブの剤形は、米国出願公開第２００４−０２２４９８８号に記載されている。アキシチニブの多形型および医薬組成物も、米国出願公開第２００６−００９４７６３号、第２００８−０２７４１９２号および第２０１０−０１７９３２９号に記載されている。上に列挙されている特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
薬物開発の過程で、活性医薬成分、アキシチニブは、光分解を包含する分解を極めて受けやすいことが判明した。薬物開発の成功は、患者が、活性医薬成分の最適用量を投与されることを必要とする。成功した薬物製剤または組成物は、活性医薬成分の最適用量を送達し、治療を必要としている患者への分配の成功を可能にするのに十分な貯蔵寿命を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮特許出願第６１／５４１，５２５号
【特許文献２】米国特許第６，５３４，５２４号
【特許文献３】米国特許第６，８８４，８９０号
【特許文献４】米国特許第７，２３２，９１０号
【特許文献５】米国出願公開第２００６−００９１０６７号
【特許文献６】米国出願公開第２００７−０２０３１９６号
【特許文献７】国際出願公開第ＷＯ２００６／０４８７４５号
【特許文献８】米国出願公開第２００４−０２２４９８８号
【特許文献９】米国出願公開第２００６−００９４７６３号
【特許文献１０】米国出願公開第２００８−０２７４１９２号
【特許文献１１】米国出願公開第２０１０−０１７９３２９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
【非特許文献２】Ｃｈｅｎ他、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、２６：６３（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
錠剤コーティングの構成成分が、光分解から活性医薬成分を保護し得ることは、当業者に知られているとはいえ、どのコーティング添加剤が十分な光保護を提供するかを予測することは困難である。アキシチニブのための製剤開発中に、従来のコーティング添加剤は、光からアキシチニブを保護しないことが判明した。したがって、アキシチニブの開発に成功するためには、光安定な医薬組成物が必要であった。
【００１１】
今回、本発明者らは、驚いたことにかつ予想外に、アキシチニブを含有する光安定な医薬組成物を発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
下に記載されている実施形態の各々は、組み合わせる実施形態と矛盾しない本明細書に記載されている任意の他の実施形態と組み合わせることができる。
【００１３】
一部の実施形態は、コアおよびコーティングを含む医薬組成物（「組成物Ａ」）であって、コアが、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含み、コーティングが、金属酸化物を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
さらなる実施形態は、コーティングが、充填剤、ポリマー、可塑剤、もしくは乳白剤、またはそれらの組合せをさらに含む、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００１５】
追加の実施形態は、コーティングが、着色剤をさらに含む、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１６】
追加の実施形態は、金属酸化物が、酸化鉄を含む、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１７】
さらなる実施形態は、コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ（登録商標）、およびＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｇｒａｙ（登録商標）からなる群から選択される、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１８】
さらに他の実施形態は、コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）である、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１９】
追加の実施形態は、組成物が、錠剤である、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２０】
一部の実施形態は、フィルムコーティング錠である、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２１】
一部の実施形態は、組成物が、カプセルである、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２２】
さらに他の実施形態は、組成物が、乾燥充填カプセルである、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２３】
さらなる実施形態は、組成物が、ミクロスフェア充填カプセルである、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２４】
追加の実施形態は、コーティングが、組成物の約４重量パーセントを占める、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２５】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、Ｄ（ｖ、０．５）ＮＭＴ２５ミクロンの平均粒子を有する、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２６】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、Ｄ（ｖ、０．９）ＮＭＴ８１ミクロンの平均粒子を有する、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２７】
一部の実施形態は、
【００２８】
【化２】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｂ」）に関する。
【００２９】
追加の実施形態は、
【００３０】
【化３】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｃ」）に関する。
【００３１】
さらなる実施形態は、
【００３２】
【化４】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｄ」）に関する。
【００３３】
さらに他の実施形態は、
【００３４】
【化５】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｅ」）に関する。
【００３５】
一部の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約５重量パーセント未満を含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３６】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約２重量パーセント未満を含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３７】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約１重量パーセント未満を含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３８】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０１重量パーセントから約５重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３９】
追加の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０５重量パーセントから約５重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００４０】
追加の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０１重量パーセントから約２重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００４１】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０５重量パーセントから約２重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００４２】
一部の実施形態は、
【００４３】
【化６】
である化合物約１．０重量パーセント未満を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００４４】
さらなる実施形態は、
【００４５】
【化７】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４６】
追加の実施形態は、
【００４７】
【化８】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４８】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに、
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８９重量パーセント〜約９７重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００４９】
一部の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに、
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９２重量パーセント〜約９７重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５０】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５１】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９０重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５２】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５３】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９０重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５４】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５５】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９０重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５６】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５７】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５８】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５９】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６０】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６１】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６２】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６３】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６４】
一部の実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約５重量パーセントから約２０重量パーセントまでを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６５】
追加の実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約７重量パーセントを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６６】
さらなる実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約９重量パーセントを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６７】
さらに他の実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約１８重量パーセントを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６８】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１５．７±０．１および１９．１±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００６９】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７０】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７１】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７２】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７３】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１、８．０±０．１、１０．１±０．１および１０．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７４】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１２８．８±０．２、１２３．７±０．２、１２０．５±０．２および２５．４±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７５】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７６６±２、８２２±２、８６６±２、９６２±２、９８９±２、１２１２±２、１２３８±２、１３５０±２、１６３７±２、および３０６７±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７６】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１および１０．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１２８．８±０．２、１２３．７±０．２、１２０．５±０．２および２５．４±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７７】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１および１０．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７６６±２、８２２±２、８６６±２、９６２±２、９８９±２、１２１２±２、１２３８±２、１３５０±２、１６３７±２および３０６７±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７８】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１、１１．９±０．１、１４．８±０．１および１５．６±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７９】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８０】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８１】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８２】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８３】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約１％未満である、組成物Ａの実施形態のいずれかに関する。
【００８４】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０５％未満である、組成物Ａの実施形態のいずれかに関する。
【００８５】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０１％未満である、組成物Ａの実施形態のいずれかに関する。
【００８６】
一部の実施形態は、対象において異常な細胞成長を治療する方法であって、異常な細胞成長を治療するのに有効である量の組成物Ａの実施形態のいずれかを対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００８７】
さらに他の実施形態は、異常な細胞成長ががんである、異常な細胞成長を治療する方法に関する。
【００８８】
追加の実施形態は、がんが、肝がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟組織肉腫および固形腫瘍からなる群から選択される、がんを治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計、（λ＝１．５４０５６Å）で行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の注釈付き粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計、（λ＝１．５４０５６Å）で行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の注釈付き粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計、（λ＝１．５４０５６Å）で行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の注釈付き粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われるアキシチニブＩＶ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図５】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図６】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の注釈付き炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図７】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図８】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の注釈付き炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図９】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図１０】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の注釈付き炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図１１】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われるアキシチニブＩＶ型のフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１２】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の注釈付きフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１３】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の注釈付きフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１４】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の注釈付きフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本明細書で使用されている場合、「ｃｃ」は、立方センチメートルを意味し、「ｃＰ」は、センチポアズでの粘度を意味し、「ＦＣＴ」は、フィルムコーティング錠を意味し、「ＦＴ」は、フーリエ変換を意味し、「等級」という用語は、品質標準または純度標準を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＤＰＥ」は、高密度ポリエチレンを意味し、「ＨＰＭＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味し、「ＩＣＨ」は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅを意味し、「ｍｇＷ」は、ミリグラム重量を意味し、「Ｎ／Ａ」は、該当なしを意味し、「Ｎｏ．」は、番号を意味し、「開放（ｏｐｅｎ）」は、開放された浅いガラス皿を意味し、「ＰＳＩ」は、平方インチ当たりポンドを意味し、「ＰＸＲＤ」は、粉末Ｘ線回折を意味し、「ＰＴＦＥ」は、ポリテトラフルオロエチレンを意味し、「ＱＴ」は、クオートを意味し、「ｔａｂ」は、錠剤を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＳＮＭＲ」は、固体状態核磁気共鳴を意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＵＶ」は、紫外を意味し、「ｗ／ｗ」は、重量／重量を意味し、「ｗ／ｗ％」は、重量／重量パーセントを意味する。
【００９１】
本明細書で使用されている場合、「活性医薬成分」または「ＡＰＩ」は、医薬組成物、製剤、薬物製品または単位剤形中の生物学的に活性な物質である。具体的には、アキシチニブが、本発明の医薬組成物または薬物製品中の活性医薬成分である。
【００９２】
本明細書で使用されている場合、「薬物製品」とは、製剤化された活性医薬成分を指す。例えば、薬物製品は、活性医薬成分および添加剤を含有する錠剤またはカプセルを指すことがある。具体的には、薬物製品が、本発明の医薬組成物である。「薬物製品」および「医薬組成物」という用語は、互換的に使用されてもよい。
【００９３】
本明細書で使用されている場合、「有効」量とは、疾患症状の重症度の減少、疾患症状が無い期間の頻度および持続期間の増加、または疾患苦痛に起因する機能障害または能力障害の予防をもたらすのに十分な量である化合物、薬剤、物質、製剤または組成物の量を指す。量は、単独でまたは他の化合物、薬剤もしくは物質との組合せで、単一投与量としてのまたは複数の投与量レジメンに従った量であってよい。当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度、および選択される特定の組成物または投与経路などの要因に基づいてそのような量を決定することができるであろう。
【００９４】
「薬学的に許容できる塩（複数可）」という語句は、本明細書で使用されている場合、他に指示がない限り、アキシチニブ中に存在し得る塩基性基の塩を包含する。アキシチニブは、塩基性の性質であり、様々な無機酸および有機酸と多種多様の塩を形成する能力がある。アキシチニブの薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用されてもよい酸は、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの、薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成するものである。アキシチニブは、上に述べられている酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
【００９５】
「対象」という用語は、本明細書で使用されている場合、ヒトまたは非ヒト哺乳類（例えば、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、サル、他の下等霊長類など）であってよい。
【００９６】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用されている場合、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されている場合、他に指示がない限り、「治療すること」が直前で定義されているように、治療する行為を指す。
【００９７】
「単位剤形」とは、本明細書で使用されている場合、治療される対象にとって適切な本発明製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の全１日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象にとっての具体的な有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全般的健康、性別および食事、投与の時間、治療の継続期間、本発明組成物と組合せてまたは同時に使用される薬物および／または追加の治療法を包含する様々な要因、ならびに医学的技術においてよく知られているような要因によって異なるであろう。
【００９８】
本発明の薬学的に許容できる組成物または医薬組成物は、経口投与に適している固体医薬組成物または製剤であってよい。固体製剤は、錠剤またはハードシェルカプセルなどのカプセルであってよい。一実施形態において、錠剤は、フィルムコーティング錠である。カプセルは、乾燥充填カプセルまたはミクロスフェア充填カプセルであってよい。
【００９９】
医薬組成物は、アキシチニブまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む。ある実施形態において、アキシチニブは、含量が均一であるために許容できる平均粒径を有する。アキシチニブに適している粒径は、Ｄ（ｖ、０．５）ＮＭＴ２５ミクロンまたはＤ（ｖ、０．９）ＮＭＴ８１ミクロンであってよい。Ｄ（ｖ、０．５）ＮＭＴ２５ミクロンは、粒子の５０％が、２５ミクロンより小さく、５０％が、より大きいことを意味している。Ｄ（ｖ、０．９）ＮＭＴ８１ミクロンは、粒子の９０％が、８１ミクロンより小さく、１０％が、より大きいことを意味している。
【０１００】
ある実施形態において、本発明は、アキシチニブまたはその医薬塩を含む光安定な医薬組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、アキシチニブおよび添加剤を含む光安定な医薬組成物、またはその医薬塩に関する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、コアおよびコーティングを含む光安定な医薬組成物であって、コアが、アキシチニブまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含み、コーティングが、金属酸化物を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、コアおよびコーティングを包含する。コアは、アキシチニブまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を包含する。薬学的に許容できるコア添加剤は、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を包含し得る。
【０１０３】
適当な充填剤または賦形剤は、当技術分野において知られている。適当な充填剤は、延性充填剤および脆性充填剤を包含する。例えば、適当な充填剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、ラクチトール、デンプン、デキストリン、グルコース、ケイ酸、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウムなどの適当な無機カルシウム塩、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびポリメタクリレート、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物、またはそれらの組合せからなる群から選択される薬剤を包含する。充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約８７重量パーセントから約９７重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約８９重量パーセントから約９７重量パーセントまでを占める。別の実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約９２重量パーセントから約９７重量パーセントまでを占める。別の実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約８７重量パーセントから約９５重量パーセントまでを占める。別の実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約９０重量パーセントから約９５重量パーセントまでを占める。
【０１０４】
適当な崩壊剤も、当技術分野において知られている。適当な崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウム、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを包含する。崩壊剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約２重量パーセントから約５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約２重量パーセントから約４重量パーセントまでを占める。
【０１０５】
適当な滑沢剤も、当技術分野において知られている。適当な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを包含する。滑沢剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約０．２５重量パーセントから約５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、滑沢剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約０．２５重量パーセントから約３重量パーセントまでを占める。
【０１０６】
本発明の適当なコーティングまたはコーティング添加剤は、金属酸化物を包含する。ある実施形態において、金属酸化物コーティングまたはコーティング添加剤は、酸化鉄を包含する。酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング製剤または組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約５重量パーセントから約２０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約７重量パーセント、約９重量パーセントまたは約１８重量パーセントを占める。ある実施形態において、酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約７重量パーセント、約９．５重量パーセントまたは約１７．５重量パーセントを占める。ある実施形態において、酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約７重量パーセントを占める。
【０１０７】
ある実施形態において、コーティングまたはコーティング添加剤は、酸化鉄などの金属酸化物を包含し、ポリマー、可塑剤、乳白剤、賦形剤または充填剤、および着色剤をさらに包含し得る。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明のコーティングは、水性コーティングである。本発明のコーティングまたは水性コーティングは、ポリマー、可塑剤、乳白剤、薬学的に許容できる賦形剤または充填剤および場合により着色剤を含む。
【０１０９】
適当なポリマーは、当技術分野において知られている。適当なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体を包含するが、それらに限定されるものではない。ポリマーのさらなる例は、ポリビニルピロリドンなどのビニルを包含する。ある実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ポリマーは、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約２５重量パーセントから約３０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、ポリマーは、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約２８重量パーセントを占める。
【０１１０】
適当な可塑剤は、当技術分野において知られている。適当な可塑剤は、グリセロールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコールならびにトリアセチンとして知られているグリセロールトリアセテートまたはグリセリルトリアセテートなどの酢酸エステル、ならびにクエン酸トリエチルを包含するが、それらに限定されるものではない。ある実施形態において、可塑剤は、トリアセチンである。可塑剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約５重量パーセントから約１０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、可塑剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約８重量パーセントを占める。
【０１１１】
適当な乳白剤は、当技術分野において知られている。適当な乳白剤は、二酸化チタンまたは酸化鉄などの金属酸化物、およびタルクを包含するが、それらに限定されるものではない。ある実施形態において、乳白剤は、二酸化チタンおよび酸化鉄である。ある実施形態において、乳白剤は、二酸化チタンである。ある実施形態において、乳白剤は、酸化鉄である。乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約４重量パーセントから約２５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約４重量パーセントから約２０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約２４重量パーセントを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約６重量パーセント、約１４重量パーセントまたは約１７重量パーセントを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約１７重量パーセントを占める。
【０１１２】
適当な充填剤または賦形剤は、当技術分野において知られている。適当な充填剤は、延性充填剤および脆性充填剤を包含する。例えば、適当な充填剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、ラクチトール、デンプン、デキストリン、グルコース、ケイ酸、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウムなどの適当な無機カルシウム塩、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびポリメタクリレート、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、充填剤は、ラクトース一水和物である。充填剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約４０重量パーセントを占める。
【０１１３】
場合により、本発明の組成物は、着色剤または流動促進剤を包含し得る。そのような着色剤は、多くの商業ベンダーから入手可能であり、当業者によく知られている。ある実施形態において、着色剤は、酸化鉄などの金属酸化物である。適当な流動促進剤は、当技術分野において知られている。適当な流動促進剤は、二酸化ケイ素、タルクおよびコーンスターチを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１１４】
ある種の実施形態において、フィルムコーティング錠のためのコーティングは、充填剤、ポリマー、可塑剤、乳白剤および着色酸化鉄を含有するフィルムコーティングシステムを包含する。適当なフィルムコーティングシステムは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｉｌｍ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）である。一実施形態において、コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙからなる群から選択される。別の実施形態において、コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄである。
【０１１５】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＹｅｌｌｏｗおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙフィルムコーティングシステムの組成は、下の表１に示されている。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
本発明のコーティングまたはコーティング添加剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約１重量パーセントから約８重量パーセントまでを占める。本発明のコーティングまたはコーティング添加剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約１重量パーセントから約９重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、本発明のコーティングは、組成物の総重量を基準として、組成物の約２重量パーセントから約５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、本発明のコーティングは、組成物の総重量を基準として、組成物の約４重量パーセントを占める。
【０１１８】
ある実施形態において、アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２に示されている。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
本発明の組成物の実施形態において、秤量されるアキシチニブの正確な量は、効力に合わせて調整されることが理解されるであろう。アキシチニブの効力は、遊離塩基型またはその医薬塩で、組成物において、アキシチニブの遊離塩基の望ましいｍｇに達するのに必要とされる遊離塩基型またはその医薬塩でのアキシチニブの正確な重量を計算するために決定されるであろう。
【０１２１】
ある実施形態において、アキシチニブ３ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表３に示されている。
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
ある実施形態において、アキシチニブ５ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表４に示されている。
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
ある実施形態において、アキシチニブ７ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表５に示されている。
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
本発明の医薬組成物または固形製剤は、医薬産業において一般に利用可能な機器を使用する従来の乾式造粒、直接圧縮、湿式造粒、薬物レイヤリングまたは液体充填製造プロセスにより製造することができる。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物または固体製剤は、医薬産業において一般に利用可能な機器を使用するブレンディング、ミル粉砕、ブレンド滑沢化、ローラー圧密およびミル粉砕、ブレンド滑沢化、圧縮、および水性ベースのフィルムコーティングを包含する従来の乾式造粒製造プロセスにより製造することができる。
【０１２９】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、下に記載されているプロセスを使用して製造することができる。
ブレンドし乾式造粒する
ステップ１．適当な拡散式混合機中に微結晶性セルロース、アキシチニブ、クロスカルメロースナトリウムおよびラクトース一水和物を投入し、ブレンドする。
ステップ２．適当な拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを通してステップ１のブレンドをミル粉砕する。
任意選択のステップ３．場合により、適当な拡散式混合機中にステップ２のブレンドを投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ４．ステップ２またはステップ３の適当な拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の１）を投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ５．乾式造粒機を使用してステップ４のブレンドを乾式造粒する。
ステップ６．適当な拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを使用してステップ５の圧密されたブレンドをミル粉砕する。
任意選択のステップ７．場合により、適当な拡散式混合機中にステップ６のブレンドを投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ８．ステップ６の適当な拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の２）を投入し、次いで、ブレンドする。
コア錠剤の調製
ステップ９．錠剤プレスでステップ８の造粒されたブレンドを圧縮し、コア錠剤に圧縮する。
フィルムコーティング錠の調製
ステップ１０．容器に精製水を添加する。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、適当なコーティング添加剤を添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合する。
任意選択のステップ１１．容器に精製水を添加する。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−２−１９１１４−Ａ）を添加し、固形物が、完全に溶解されるまで混合する。
ステップ１２．適当なパンコーター中にステップ９の適当なパン負荷量の錠剤コアを投入する。
ステップ１３．適切な速度でコーティングパンを回転させながら、適切なレベルのコーティングが達成されるまでステップ１０のコーティング懸濁液を適用する。
任意選択のステップ１４．適切な速度でコーティングパンを回転させながら、適切なレベルのコーティングが達成されるまでステップ１１のコーティング懸濁液を適用する。
【０１３０】
ある実施形態において、アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠は、下に記載されている手順に従って調製される。
ステップ１．適当な拡散式混合機中に微結晶性セルロース、アキシチニブ、クロスカルメロースナトリウムおよびラクトース一水和物を投入し、ブレンドする。
ステップ２．拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを通してステップ１のブレンドをミル粉砕する。
ステップ３．ステップ２の拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の１）を投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ４．乾式造粒機を使用してステップ３のブレンドを乾式造粒する。
ステップ５．拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを使用してステップ４の圧密されたブレンドをミル粉砕する。
ステップ６．ステップ５の拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の２）を投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ７．錠剤プレスでステップ６の造粒されたブレンドを圧縮し、錠剤に圧縮する。
ステップ８．容器に精製水を添加する。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄを添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合する。
ステップ９．適当なパンコーター中にステップ７の適当なパン負荷量の錠剤コアを投入する。
ステップ１０．適切な速度でコーティングパンを回転させながら、適切なレベルのコーティングが達成されるまでステップ８のコーティング懸濁液を適用する。
【０１３１】
ある実施形態において、アキシチニブ３ｍｇ、５ｍｇおよび７ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠は、５ｍｇ錠剤が、２つの部分でフィルムコーティングされることを除いて、アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠について直前に記載されている手順に従って調製される。
【０１３２】
あるいは、本発明の活性医薬成分および添加剤は、乾燥充填カプセルまたはミクロスフェア充填カプセルとも呼ばれるハードシェルカプセル中に充填されてもよい。カプセル製剤および製造プロセスは、錠剤コア製剤および製造プロセスと同様である。ハードシェルカプセルは、ゼラチンおよび水またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、水およびゲル化剤（ゲランガムまたはカラギーナン）からなってもよい。そのようなカプセル組成物は、水性コーティングを利用しない。カプセル化された医薬組成物は、崩壊剤約２．０重量パーセントから約１０重量パーセント、流動促進剤約０．１重量パーセントから約０．５重量パーセント、滑沢剤約０．２５重量パーセントから約５．０重量パーセントおよび賦形剤または充填剤約８１．０重量パーセントから約９６重量パーセントを含む。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、単位剤形に製剤化されてもよい。そのような製剤は、当業者によく知られている。ある実施形態において、本発明は、錠剤として固体単位剤形を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、本発明は、ミクロスフェア充填カプセルまたは乾燥充填カプセルとして単位剤形を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇまたは１０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇまたは５ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇまたは５ｍｇを含有する錠剤を含む。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇと１０ｍｇの間を包含的に含有する。
【０１３４】
一部の実施形態において、満足のいく結果は、アキシチニブ、または薬学的に許容できるその塩が、１日２回の分割投与量で与えられてもよい、約１ｍｇから約２５ｍｇまでの１日用量で投与される場合に得られる。総１日用量は、１日２回の約１ｍｇから約１０ｍｇまで、好ましくは、１日２回の約５から約１０ｍｇまでであると予測される。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整されてもよい。例えば、いくつかの分割投与量が、治療状況の緊急性により指示されるように比例して減量または増量されてもよい。
【０１３５】
ある実施形態は、対象において異常な細胞成長を治療する方法であって、ある量の本発明による医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。ある実施形態において、異常な細胞成長は、がんである。別の実施形態において、がんは、肝がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟組織肉腫および固形腫瘍である。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、光分解および酸化的分解を包含する分解からのアキシチニブの保護を提供する。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、光分解からのアキシチニブの保護を提供する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、長期貯蔵の間中の分解からのアキシチニブの保護を提供する。長期貯蔵は、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも２４カ月または少なくとも３６カ月であってよい。ある実施形態において、長期貯蔵は、少なくとも３６カ月であってよい。
【０１３８】
本発明の医薬組成物の分解生成物は、光分解物および酸化的分解物を包含する。光分解物は、下に示されている式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を包含する。式Ｉの化合物は、２＋２二量体と呼ばれることがあり、式ＩＩの化合物は、非対称二量体と呼ばれることがあり、式ＩＩＩの化合物は、シス異性体と呼ばれることがある。酸化的分解物は、スルホキシド誘導体と呼ばれることがある式ＩＶの化合物を包含する。
【０１３９】
【化９】
【０１４０】
２＋２二量体およびシス異性体は、アキシチニブＩＶ型およびＸＸＶ型を含む医薬組成物の主要な光分解物である。非対称二量体およびシス異性体は、アキシチニブＸＬＩ型を含む医薬組成物の主要な光分解物である。
【０１４１】
ＨＰＬＣ、ＳＦＣ、ＴＬＣは、光分解物および酸化的分解物を包含する分解生成物を検出するために使用することができる技法である。
【０１４２】
適当なＨＰＬＣアッセイの例は、分解生成物および製剤添加剤からアキシチニブを分離するために使用することができるグラジエント溶離逆相液体クロマトグラフィーである。試料および標準品についてのアキシチニブのピーク面積応答および保持時間の比較は、アキシチニブの定量的アッセイおよび同定試験を提供する。本発明の分解生成物は、アキシチニブに対するそれらの保持時間により同定され、面積パーセントにより定量化される。
【０１４３】
アッセイは、当技術分野においてよく知られている機器、方法論および試薬で行うことができる。例えば、アッセイは、適当な液体クロマトグラフを利用することができる。適当な液体クロマトグラフは、ポンプ、定流量送達、紫外（ＵＶ）検出器、インジェクターまたはオートサンプラー、および／またはカラムヒーターを包含することができる。適当な液体クロマトグラフは、約２０５ｎｍと約４００ｎｍの間で動作する能力があるＵＶ検出器、約１から約１００マイクロリットル注入を行う能力のあるインジェクターまたはオートサンプラー、および／または２５℃の温度を維持する能力のあるカラムヒーターを包含することができる。適当な液体クロマトグラフは、インテグレーター／データ取得システムを包含することできる。アッセイは、ＨＰＬＣカラムを利用することができる。適当なカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５ミクロン４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ長カラムである。アッセイは、試料フィルターを利用することができる。適当な試料フィルターは、０．４５μｍＰＴＦＥ膜付きのＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルター（ＰＡＬＬ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、部品番号４２１９Ｔ）である。アッセイは、分析用天秤を利用することができる。適当な分析用天秤は、±０．０１ｍｇまで測定する能力がある。アッセイは、超音波浴を利用することができる。適当な超音波浴は、Ｂｒａｎｓｏｎｉｃ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｃｌｅａｎｅｒ ３２１０Ｒ−ＭＴである。アッセイは、往復式メカニカルシェーカーを利用することができる。適当な往復式メカニカルシェーカーは、ＩＫＡ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＨＳ５０１シェーカーである。アッセイは、琥珀色の容積測定ガラス器具およびオートサンプラーバイアルを利用することもできる。
【０１４４】
アキシチニブは、活性医薬成分として、複数の結晶型または多形型で存在することができる。アキシチニブの結晶型は、ＩＶ型、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型を包含する。アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型は、米国出願公開第２００６−００９４７６３号に記載されている。アキシチニブＡＰＩの結晶性ＸＸＶ型およびＸＬＩ型は、米国出願公開第２０１０−０１７９３２９号に記載されている。これらの形は、本発明の医薬組成物などの薬物製品に製剤化されてもよい。各結晶型は、生物学的利用能、安定性、および製造可能性などの特性の点で他の型を上回る利点を有し得る。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、ＡＰＩ、アキシチニブ、または薬学的に許容できるその塩を含有する。本発明の医薬組成物または薬物製品で製剤化されるようなアキシチニブの各結晶型は、下記のうちの１つまたは複数により特徴付けることができる：粉末Ｘ線回折パターン（すなわち、様々な回折角（２θ）におけるＸ線回折ピーク）、固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、水溶性、ＩＣＨ高強度光条件下での光安定性、ならびに物理的および化学的貯蔵安定性。
【０１４６】
本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、各々、それらの粉末Ｘ線回折パターン中のピークの位置により特徴付けられた。粉末Ｘ線回折パターンは、製剤化されたアキシチニブの多形型の各々について異なる。例えば、薬物製品中のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、粉末Ｘ線回折を使用することにより互いにおよび製剤化されたアキシチニブの他の多形型と区別することができる。本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークの検出は、薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の一意的同定を可能にする。
【０１４７】
アキシチニブ医薬組成物の粉末Ｘ線回折パターンは、銅放射線（Ｃｕ Ｋα１、波長：１．５４０５６Å）を使用するＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計を使用して作成した。機器に、直線集束Ｘ線管を取り付けた。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ３８ｋＶおよび３８ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、１ｍｍに設定し、受光スリットは、０．６ｍｍに設定した。回折されたＣｕ Ｋα１放射線は、Ｓｏｌ−Ｘエネルギー分散型Ｘ線検出器により検出した。錠剤は、小さな瑪瑙乳鉢および乳棒で軽く粉砕することにより分析用に調製した。次いで、粉末試料を石英ホルダーに入れた。３．０から４０°２θまでの０．２°２θ／分（１２秒／０．０４°２θステップ）におけるθ２θ連続スキャンを使用した。データを集め、ＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ ＤＩＦＦＲＡＣ ＰＬＵＳソフトウェアバージョン２．０を使用して分析した。アルミナ標準品を分析し、機器アラインメントをチェックした。試料は、石英ホルダーに試料を入れることにより調製した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓは、Ｓｉｅｍｅｎｓから購入したことが留意されるべきであり、したがってＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００機器は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００と本質的に同じである。Ｅｖａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ９．０．０．２ソフトウェアを使用し、ＰＸＲＤスペクトルを可視化して評価した。一般的に、１の閾値および０．３の幅値を使用し、予備的なピーク帰属を行った。自動化された帰属の出力を、視覚的にチェックし、妥当性および調整が、必要ならば手動で行われることを保証した。加えて、ピークを、適切ならばスペクトル内において手動で帰属した。薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型についての特徴的なピーク値は、下の表４、５、および６に要約されている。
【０１４８】
本明細書で報告される測定のために使用されるＢｒｕｋｅｒシステムのようなＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ機器でＸ線回折測定を行うため、試料を、典型的には、空洞を有するホルダーの中に入れる。試料粉末をガラススライドまたは同等物により押し付け、ランダムな表面および適切な試料高を確保する。次いで、試料ホルダーを機器の中に入れる。入射Ｘ線ビームを、初めはホルダー面に対して小さな角度で試料に向け、次いで、入射ビームとホルダー面の間の角度を連続的に増加させる円弧に沿って移動させる。
【０１４９】
そのようなＸ線粉末分析に関連した測定差は、（ａ）試料調製における誤差（例えば、試料高）、（ｂ）機器誤差（例えば、平面試料誤差）、（ｃ）較正誤差、（ｄ）操作者誤差（ピーク位置を決定する場合に存在する誤差を包含する）、および（ｅ）材料の性質（例えば、好ましい配向性および透明度誤差）を包含する様々な要因から生じる。較正誤差および試料高誤差は、同じ方向で全てのピークのシフトをもたらすことが多い。平面ホルダーを使用する場合の試料高における小さな差は、ＸＲＰＤピーク位置における大きな移動につながるであろう。系統的な研究は、典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置でＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００を使用すると、１ｍｍの試料高差が、１°２θと同じ高さのピークシフトにつながることを明らかにした（Ｃｈｅｎ他、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、２６：６３（２００１））。これらのシフトは、Ｘ線ディフラクトグラムから識別することができ、シフトについて補正すること（系統的な補正係数をすべてのピーク位置値に適用すること）、または機器を再較正することにより除去することができる。上に述べられているように、ピーク位置を一致させるために系統的な補正係数を適用することにより、様々な機械からの測定値を修正することが可能である。一般に、この補正係数は、Ｂｒｕｋｅｒからの測定ピーク位置を、期待されるピーク位置と一致させるはずであり、０〜０．２°２θの範囲であってよい。
【０１５０】
当業者は、ピーク位置（２θ）が、一部の装置間変動、典型的には、約０．１°２θを示すことを理解しているであろう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告される場合、当業者は、そのような数字が、そのような装置間変動を包含することが意図されていることを理解しているであろう。さらに、本発明の結晶型が、所与の図に示されているものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有していると記載されている場合、「本質的に同じ」という用語は、回折ピーク位置におけるそのような装置間変動を包含することも意図されている。
【０１５１】
粉末Ｘ線回折ピークリスト内の反射の強度は、典型的には、試料スペクトル内の最大強度反射に関して表される。当業者は、ＡＰＩ ＰＸＲＤピークリスト内の反射の相対ピーク強度が、装置間変動ならびにＸ線ビーム中の結晶の好ましい配向効果、分析されている材料の純度、または試料の結晶化度などの多くの要因に起因する変動を示すことを理解しているであろう。薬物製品試料内のＡＰＩ反射の相対強度は、上に述べられている要因ならびに製剤化の結果としてもたらされる追加の要因によって変わることがある。薬物製品製剤の大部分は、典型的には、添加剤からなることから、Ｘ線ビーム中の添加剤結晶の好ましい配向効果、薬物製品試料内の結晶性添加剤材料の純度、薬物製品試料内の添加剤の結晶化度、薬物製品内の各添加剤の負荷、および薬物製品内のＡＰＩ負荷も、薬物製品ＰＸＲＤピークリスト内で反射の相対強度を変化させることがある。
【０１５２】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型は、図１に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。°２θおよび相対強度で表されるＰＸＲＤパターンは、表６に示されている。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
本発明の医薬組成物中のＩＶ型アキシチニブは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１５．７±０．１および１９．１±０．１のいずれか１つまたは複数を含む粉末Ｘ線回折パターンにより同定することができる。
【０１５５】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型は、図２に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。°２θおよび相対強度で表されるＰＸＲＤパターンは、表７に示されている。
【０１５６】
【表７】
【０１５７】
本発明の医薬組成物中のＸＸＶ型アキシチニブは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１、８．０±０．１、１０．１±０．１および１０．７±０．１のいずれか１つまたは複数を含む粉末Ｘ線回折パターンにより同定することができる。
【０１５８】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型は、図３に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。°２θおよび相対強度で表されるＰＸＲＤパターンは、表８に示されている。
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
本発明の医薬組成物中のＸＬＩ型アキシチニブは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１、１１．９±０．１、１４．８±０．１および１５．６±０．１のいずれか１つまたは複数を含む粉末Ｘ線回折パターンにより同定することができる。
【０１６１】
アキシチニブＡＰＩの多形性のＩＶ型ならびに本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの多形のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、各々、１３Ｃ ＳＳＮＭＲ分光法を使用して特徴付けられた。１３Ｃ固体状態スペクトルは、製剤化されたアキシチニブの多形型の各々について異なる。例えば、薬物製品中のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、１３Ｃ ＳＳＮＭＲを使用することにより互いにおよび製剤化されたアキシチニブの他の多形型と区別することができる。本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの特徴的な１３Ｃ固体状態スペクトルの検出は、薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の一意的同定を可能にする。
【０１６２】
アキシチニブＡＰＩのＩＶ型の１３Ｃ固体状態スペクトルは、下記の通り集めた。試料おおよそ８０ｍｇを、４ｍｍのＺｒＯ２ローターに密に充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＣＰＭＡＳプローブで周囲の温度および圧力にて集めた。充填したローターを、マジック角に方向を合わせ、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体状態スペクトルは、プロトンデカップル交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ９０ｋＨｚのプロトンデカップリング磁場を印加した。５５０のスキャンを、３０秒のリサイクルディレイで集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。
【０１６３】
本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の１３Ｃ固体状態スペクトルは、下記の通り集めた。本発明のフィルムコーティング錠を、乳鉢および乳棒で軽く粉砕した。粉砕された試料おおよそ３００ｍｇを、７ｍｍのＺｒＯ２ローターに密に充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ７ｍｍ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）プローブで周囲の温度および圧力にて集めた。充填したローターを、マジック角に方向を合わせ、７．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体状態スペクトルは、スピニングサイドバンドの全抑制と併せてプロトンデカップルＣＰＭＡＳ実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ７６ｋＨｚのプロトンデカップリング磁場を印加した。アキシチニブＩＶ型製剤のスペクトルは、２２．５秒のリサイクルディレイで６，８００のスキャンについて取得した。アキシチニブＸＸＶ型製剤のスペクトルは、１１０秒のリサイクルディレイで１，５３６のスキャンについて取得した。アキシチニブＸＬＩ型製剤のスペクトルは、２２０秒のリサイクルディレイで７６８のスキャンについて取得した。リサイクルディレイは、対応するＡＰＩ参照のプロトン縦緩和時間のおおよそ１．２５倍に調整した。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。
【０１６４】
自動ピークピッキングは、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン２．１ソフトウェアを使用して行った。ピークピッキング領域を規定し、添加剤共鳴を排除した。自動化されたピークピッキングの出力を、視覚的にチェックし、妥当性および調整が、必要ならば手動で行われることを保証した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳ ＴＯＳＳ実験において抑制されないスピニングサイドバンド強度は、ピークリストから手動で除去した。
【０１６５】
ＣＰＭＡＳ炭素スペクトル内の化学シフトの強度は、試料スペクトル内の最大強度化学シフトに関するピーク高として表すことができる。当業者により理解されているように、活性医薬成分固体状態ＮＭＲピークリスト内の化学シフトの相対強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定、試料の熱履歴、分析されている材料の純度、および試料の結晶化度などの多くの要因によって変わる可能性がある。薬物製品試料内の活性医薬成分化学シフトの相対強度は、上に述べられている要因ならびに製剤化の結果としてもたらされる追加の要因によって変わる可能性がある。当業者は、強められたＣＰＭＡＳが、必ずしも定量的でないことも理解しているであろう。薬物製品製剤の大部分は、典型的には、添加剤からなることから、薬物製品試料内の添加剤材料の純度、薬物製品試料内の添加剤の結晶化度、薬物製品内の各添加剤の負荷、および薬物製品内の活性医薬成分負荷も、薬物製品固体状態ＮＭＲピークリスト内で化学シフトの相対強度を変化させる可能性がある。
【０１６６】
アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型は、図４に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型の１３Ｃ化学シフトは、表９に示されている。
【０１６７】
【表９】
【０１６８】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型は、図５および６に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型の１３Ｃ化学シフトは、表１０に示されている。
【０１６９】
【表１０】
【０１７０】
本発明の医薬組成物中のＩＶ型アキシチニブは、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１７０．０±０．２、１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１４２．１±０．２、１３３．４±０．２、１２６．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２のいずれか１つまたは複数を含む固体状態核磁気共鳴により同定することができる。
【０１７１】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型は、図７および８に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型の１３Ｃ化学シフトは、表１１に示されている。
【０１７２】
【表１１】
【０１７３】
本発明の医薬組成物中のＸＸＶ型アキシチニブは、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１６７．４±０．２、１５７．７±０．２、１４４．９±０．２、１４０．９±０．２、１２９．７±０．２、１２８．８±０．２、１２７．３±０．２、１２３．７±０．２、１２０．５±０．２、１１６．５±０．２および２５．４±０．２のいずれか１つまたは複数を含む固体状態核磁気共鳴により同定することができる。
【０１７４】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型は、図９および１０に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型の１３Ｃ化学シフトは、表１２に示されている。
【０１７５】
【表１２】
【０１７６】
本発明の医薬組成物中のＸＬＩ型アキシチニブは、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３６．８±０．２、１３６．２±０．２、１３３．７±０．２、１３２．１±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２のいずれか１つまたは複数を含む固体状態核磁気共鳴により同定することができる。
【０１７７】
アキシチニブＡＰＩの多形性ＩＶ型ならびに本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの多形性ＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、ラマン分光法を使用して各々特徴付けられた。ラマンスペクトルは、製剤化されたアキシチニブの多形型の各々について異なる。例えば、薬物製品中のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、ラマン分光法を使用することにより互いにおよび製剤化されたアキシチニブの他の多形型と区別することができる。本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの特徴的なラマンスペクトルの検出は、薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性ＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の一意的同定を可能にする。
【０１７８】
アキシチニブＡＰＩのＩＶ型のラマンスペクトルは、ＫＢｒビームスプリッターおよびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ６７００ ＦＴＩＲ分光計に接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して集めた。分光計に、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素冷却Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付ける。データ取得に先立って、機器性能および較正検証を、ポリスチレンを使用して行った。試料は、スペクトル収集中に回転させるガラスのＮＭＲ管内で分析した。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および４００の同時加算スキャンを使用して集めた。収集範囲は、３７００〜３００ｃｍ−１とした。ＡＰＩスペクトルは、２ｃｍ−１の分解能を使用して記録し、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを、スペクトルのすべてについて利用した。単一のスペクトルを各試料について記録し、ピークピッキングに先立って強度正規化した。
【０１７９】
ピークは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ７．３ａソフトウェアを使用して手動で同定した。ピーク位置は、ピーク最大値でピッキングし、したがってピークは、各側に勾配がある場合のみ同定し、ピーク上のショルダーは包含しなかった。ピーク位置と相対強度値は共に、ニートＡＰＩについてのピークテーブルに報告される。ピーク位置は、標準実施法（０．５切り上げ、０．４切り下げ）を使用して最も近い整数に丸めた。相対強度値は、下記の区分：強（１〜０．７５）、中（０．７４〜０．３）および弱（０．２９以下）を使用してニートＡＰＩについて強（Ｓ）、中（Ｍ）および弱（Ｗ）にグループ化した。
【０１８０】
本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型のラマンスペクトルは、ＫＢｒビームスプリッターおよびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ６７００ ＦＴＩＲ分光計に接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して集めた。分光計に、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素冷却Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付ける。錠剤試料は、静止錠剤ホルダー中で分析し、実験中に試料回転は行わなかった。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および１００の同時加算スキャンを使用して集めた。収集範囲は、３７００〜３００ｃｍ−１とした。スペクトルは、４ｃｍ−１の分解能およびＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを使用して記録した。
【０１８１】
単一のスペクトルを各試料について記録し、ピークピッキングに先立って強度正規化した。ピークは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ７．３ａソフトウェアを使用して手動で同定した。ピーク位置は、ピーク最大値で選び、したがってピークは、各側に勾配がある場合のみ同定し、ピーク上のショルダーは包含しなかった。ＡＰＩピーク強度は、錠剤強度および組成物によって変わるであろう。ピーク位置は、標準実施法（０．５切り上げ、０．４切り下げ）を使用して最も近い整数に丸めた。相対強度値は、下記の区分：強（１〜０．７５）、中（０．７４〜０．３）および弱（０．２９以下）を使用して薬物製品について強（Ｓ）、中（Ｍ）および弱（Ｗ）にグループ化した。
【０１８２】
当業者により理解されているように、活性医薬成分ラマンピークリスト内のバンドの相対強度は、利用される実験パラメーター、使用されるラマン分光計のタイプ（ＦＴ対分散型）、励起源の強度、分析されている材料の粒径および配向、分析されている材料の純度、ならびに試料の結晶化度などの多くの要因によって変わることがある。薬物製品試料内の活性医薬成分ラマンバンドの相対強度は、上に述べられている要因ならびに製剤化の結果としてもたらされる追加の要因によって変わることがある。薬物製品製剤の大部分は、添加剤からなることから、薬物製品試料内の結晶性添加剤材料の純度、薬物製品試料内の添加剤の結晶化度、薬物製品内の各添加剤の負荷、添加剤の同一性、ならびに薬物製品内の活性医薬成分負荷も、薬物製品ラマンピークリスト内でラマンバンドの相対強度を変化させることがある。
【０１８３】
アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型は、図１１に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１３に示されている。
【０１８４】
【表１３−１】
【０１８５】
【表１３−２】
【０１８６】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型は、図１２に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１４に示されている。
【０１８７】
【表１４】
【０１８８】
本発明の医薬組成物中のＩＶ型アキシチニブは、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：６９０±２、７９１±２、８０６±２、８５０±２、９９７±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２、１５６０±２、１５８９±２、１６４５±２および３０５４±２のいずれか１つまたは複数を含むラマンスペクトルにより同定することができる。
【０１８９】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型は、図１３に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１５に示されている。
【０１９０】
【表１５】
【０１９１】
本発明の医薬組成物中のＸＸＶ型アキシチニブは、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：６８９±２、７６６±２、８２２±２、８６６±２、９６２±２、９８９±２、１２１２±２、１２３８±２、１３５０±２、１５６０±２、１５８７±２、１６３７±２および３０６７±２のいずれか１つまたは複数を含むラマンスペクトルにより同定することができる。
【０１９２】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型は、図１４に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１６に示されている。
【０１９３】
【表１６】
【０１９４】
本発明の医薬組成物中のＸＬＩ型アキシチニブは、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：３９９±２、６９２±２、７６０±２、８３５±２、９９５±２、１２３４±２、１５６４±２、１５８８±２、１６４７±２および３０５８±２のいずれか１つまたは複数を含むラマンスペクトルにより同定することができる。
【０１９５】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかしながら、本発明は、下の実施例に記載されている具体的な条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例１】
【０１９６】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅ、Ｏｒａｎｇｅ、Ｒｅｄ、ＹｅｌｌｏｗおよびＧｒａｙフィルムコーティングシステムの組成
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＢｌｕｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｏｒａｎｇｅフィルムコーティングシステムの組成は、下の表１７に示されている。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＹｅｌｌｏｗおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙフィルムコーティングシステムの組成は、上の表１に示されている。
【０１９７】
【表１７】
【実施例２】
【０１９８】
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠の組成は、下の表１８に示されている。
【０１９９】
【表１８】
【０２００】
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠は、下に記載されている手順に従って調製された。
【０２０１】
調製１．アキシチニブ１ｍｇＩＶ型コア錠剤の調製
ツインシェルブレンダーにおける初期ブレンド
ステップ１．微結晶セルロース３１６１．５ｇを添加した
ステップ２．アキシチニブＩＶ型５１．０ｇを添加した
ステップ３．Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｒｍｓ）１６００．０ｇを添加した
ステップ４．Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ１５０．０ｇを添加した
ステップ５．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした。
ミル粉砕
ステップ１．適当なスクリーニングミルを通してブレンドされた材料をミル粉砕した
ブレンド
ステップ１．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
最終ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム１２．５ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
ロール圧密化
ステップ１．適当なローラー圧密機を利用した。
ミル粉砕
ステップ１．適当な造粒機中でミル粉砕した。
ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム２５．０ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
錠剤化
ステップ１．適当な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮した。
【０２０２】
調製２．アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠のフィルムコーティング
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩフィルムコーティングシステムは、容器に精製水を添加することにより調製した。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩフィルムコーティングシステムを添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合した。
【０２０３】
コア錠剤は、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ２０／３０コーティングパン中でＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｏｒａｎｇｅ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＹｅｌｌｏｗおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙフィルムコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【実施例３】
【０２０４】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＷｈｉｔｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｃｌｅａｒフィルムコーティングシステムの組成
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＷｈｉｔｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒフィルムコーティングシステムの組成は、下の表１９に示されている。
【０２０５】
【表１９】
【実施例４】
【０２０６】
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型白色フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型白色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２０に示されている。
【０２０７】
【表２０】
【０２０８】
コア錠剤は、実施例３、調製１に記載されているように製造した。コア錠剤は、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ２０／３０コーティングパン中で上の表１９に記載されているようなＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。パン速度は、２０ｒｐｍとし、溶液流速は、５ｇ／分とし、排気温度は、３８〜４２℃とし、パン負荷量は、錠剤８６０グラムとし、空気圧は、２０ＰＳＩとした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【実施例５】
【０２０９】
１ｍｇアキシチニブＩＶ型薬物製品コアおよび青色、白色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠の光安定性研究
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型コア錠剤、青色フィルムコーティング錠、橙色フィルムコーティング錠、赤色フィルムコーティング錠、黄色フィルムコーティング錠および灰色フィルムコーティング錠の光安定性研究を行い、薬物物質および薬物製品の分解傾向を決定した。試験される錠剤の試料は、実施例２および４で示されるように調製した。
【０２１０】
試料は、２つの貯蔵条件、開放皿および密閉瓶の下で試験した。開放皿試料については、錠剤を、覆われていないアルミニウムパンの底全体へ均等に広げた。瓶試料については、錠剤を、６０ｃｃの熱誘導密封された高密度ポリエチレン瓶（白色ポリエチレン栓付きの不透明な青色−白色；Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）に入れた。
【０２１１】
試料は、暴露環境および対照環境においても試験した。開放皿試料および密閉瓶試料を光に直接暴露し、暴露環境とした。対照環境については、錠剤を、暴露に先立って蓋の付いたアルミニウムパンに入れた。
【０２１２】
Ａｔｌａｓ Ｓｕｎｔｅｓｔチャンバーを使用し、「Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年１１月」に記載されているような光安定性ＩＣＨガイドラインに基づいて光に試料を暴露した。ＩＣＨガイドラインは、試料が、薬物物質と薬物製品の間で直接比較することができるように１２０万ルクス・時間以上の総照度および２００ワット・時間／平方メートル以上の積算近紫外エネルギーを提供する光に暴露されるべきであることを述べている。
【０２１３】
試料は、アキシチニブおよび光分解生成物の分離、検出および定量を可能にするＨＰＬＣ条件を使用して分析した。
【０２１４】
試料についての主要な光分解物のパーセンテージは、下の表２１に提示されている。
【０２１５】
製造、取扱および貯蔵中に光から錠剤を保護する努力はしなかった。したがって、この実験に先立つ光分解物形成が可能であった。光分解の証拠は、例えば、２．８９％固形物における赤色フィルムコーティングが、暗対照よりＨＤＰＥ瓶においてより少ない２＋２二量体を有していた表２１に見られる。
【０２１６】
すべての試料について、結果は、コーティングされていないコア錠剤よりフィルムコーティング錠において実質的に少ない光分解物があったことを示している。結果は、４％固形物における白色フィルムコーティングとＨＤＰＥ瓶が共に、光分解を防止するのに十分効果的でなかったことも示している。青色フィルムコーティング付きの錠剤は、低めのコーティングレベルにおける橙色フィルムコーティング錠がそうであったように、直接露光後に０．５％より高い２＋２二量体を有していた。ＨＤＰＥ瓶からのコア錠剤、ならびに橙色フィルムコーティング錠および青色フィルムコーティング錠における光分解物の量は、開放皿において光に暴露された同じ錠剤より低かった。このことは、ＨＤＰＥ瓶が、光からの一部の保護を提供することを立証した。
【０２１７】
驚いたことに、酸化鉄フィルムコーティングのみが、アキシチニブの光分解に対する優れた保護を提供した。直接光に暴露された酸化鉄赤色フィルムコーティング錠、酸化鉄黄色フィルムコーティング錠および酸化鉄灰色フィルムコーティング錠は、暗対照と同様である２＋２二量体の量を有していた。これらのコーティング製剤は、ＨＤＰＥ瓶の有益性なしに有効であることが明らかであった。酸化鉄を含有しない橙色フィルムコーティングおよび青色フィルムコーティングは、それらの色の結果として光を吸収したが、アキシチニブについての酸化鉄コーティング製剤の安定化保護を欠いていた。
【０２１８】
【表２１】
【実施例６】
【０２１９】
アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の調製
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＷｈｉｔｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒフィルムコーティングシステムの組成は、上の表１９に示されている。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄフィルムコーティングシステムの組成は、上の表１に示されている。
【０２２０】
アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２２に提供される。
【０２２１】
【表２２】
【０２２２】
調製１．アキシチニブ１ｍｇＸＬＶ型コア錠剤の調製
１０Ｌビンブレンダーにおける初期ブレンド
ステップ１．微結晶セルロース１８９７．５ｇを添加した
ステップ２．アキシチニブＸＬＩ型３０．０ｇを添加した
ステップ３．Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｒｍｓ）９６０．０ｇを添加した
ステップ４．Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ９０．０ｇを添加した
ステップ５．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした。
ミル粉砕
ステップ１．適当なスクリーニングミルを通してブレンドされた材料をミル粉砕した
ブレンド
ステップ１．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
最終ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム７．５０ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
ロール圧密化
ステップ１．適当なローラー圧密機を利用した。
ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム１３．０ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
錠剤化
ステップ１．適当な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮した。
ステップ２．硬度、厚さ、分解および脆さについて錠剤を試験する
【０２２３】
調製２．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠のためのクリアコーティングの調製
ステップ１．溶液を混合する：脱イオン水５０１．６７ｇを添加した
ステップ２．溶液を混合する：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｃｌｅａｒ２６．４０ｇを添加した
ステップ３．溶液が形成されるまで混合した。
【０２２４】
調製３．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型白色フィルムコーティング錠のための白色フィルムコーティングの調製
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅフィルムコーティングシステムは、容器に精製水を添加することにより調製した。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅを添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合した。
【０２２５】
調製４．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠のための赤色フィルムコーティングの調製
ステップ１．懸濁液を混合する：脱イオン水５９８．５３ｇを添加した
ステップ２．懸濁液を混合する：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ１０５．６１ｇを添加した
ステップ３．４５分以上にわたって混合した。
【０２２６】
調製５．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型白色フィルムコーティング錠の調製
コア錠剤は、適当なコーティングパン中でＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅフィルムコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【０２２７】
調製６．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の調製
コア錠剤は、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ２０／３０コーティングパン中でＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄフィルムコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【実施例７】
【０２２８】
１ｍｇアキシチニブＸＬＩ型薬物製品コアおよびフィルムコーティング錠の光安定性研究
アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の光安定性研究を行い、薬物物質および薬物製品の分解傾向を決定した。アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の試料は、実施例６で示されるように調製した。
【０２２９】
試料は、２つの貯蔵条件、開放皿および密閉瓶の下で試験した。開放皿試料については、錠剤を、浅いガラス皿の底全体へ均等に広げた。瓶試料については、錠剤を、握り回し栓付きの四角い高密度ポリエチレン瓶に入れた。栓は、熱密封しなかった。
【０２３０】
試料は、暴露環境および対照環境においても試験した。開放皿試料および密閉瓶試料を光に直接暴露し、暴露環境とした。対照環境については、錠剤を、暴露に先立ってアルミニウムホイルに包んだ。
【０２３１】
試料は、「Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年１１月」に記載されているような光安定性ＩＣＨガイドラインに基づいて光に暴露した。Ａｔｌａｓ Ｓｕｎｔｅｓｔ ＸＬＳ＋機器を使用し、試料をＵＶ光および蛍光に暴露した。光安定性研究は、蛍光について１×ＩＣＨおよび５×ＩＣＨと等しい暴露に試料を暴露するように設計した。光ボックスの性質のため、最終暴露は、蛍光については１×ＩＣＨおよび５×ＩＣＨと、ＵＶについては２．５×ＩＣＨおよび１２．５×ＩＣＨと等しかった。
【０２３２】
試験された試料配置および光条件については表２３を参照されたい。
【０２３３】
試料は、アキシチニブおよび光分解生成物の分離、検出および定量を可能にするＨＰＬＣ条件を使用して分析した。
【０２３４】
試料についての主要な光分解物のパーセンテージは、下の表２３に提示されている。
【０２３５】
すべての試料について、結果は、コーティングされていないコア錠剤よりフィルムコーティング錠において実質的に少ない光分解物があったことを示している。ＨＤＰＥ瓶からのコア錠剤および白色フィルムコーティング錠における光分解物の量は、開放パンにおいて光に暴露された同じ錠剤より低かった。このことは、ＨＤＰＥ瓶が、光からの一部の保護を提供することを立証した。
【０２３６】
驚いたことに、酸化鉄フィルムコーティングのみが、アキシチニブの光分解に対する優れた保護を提供した。直接光に暴露された酸化鉄赤色フィルムコーティング錠は、暗対照と同様である２＋２二量体の量を有していた。このコーティング製剤は、ＨＤＰＥ瓶の有益性なしに有効であることが明らかであった。
【０２３７】
１ｍｇ錠剤について得られる結果は、露光の性質および添加剤比に対する薬物への依存性の欠如によって５ｍｇ錠剤について得られる結果と著しく異なるべきではないことが留意される。
【０２３８】
【表２３】
【実施例８】
【０２３９】
固体状態評価のためのアキシチニブ５ｍｇＩＶ型、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の調製
固体状態評価のために使用されるアキシチニブ５ｍｇＩＶ型、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２４に示されている。
【０２４０】
アキシチニブ５ｍｇフィルムコーティング錠は、結晶性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型を使用して調製した。ＡＰＩ負荷を調整し、ＡＰＩ効力に基づいて錠剤製剤中の５ｍｇ活性レベルを調製した。微結晶性セルロース負荷を調整し、おおよそ１８３ｍｇの共通錠剤重量を維持するためにＡＰＩレベルの変化を補った。
【０２４１】
【表２４】
【０２４２】
調製１．アキシチニブ５ｍｇＩＶ型フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ５ｍｇＩＶ型フィルムコーティング錠は、適当なブレンダーに微結晶性セルロース２４８８グラム、アキシチニブＩＶ型１１６グラム、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース１２４５グラム、およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ１２０グラムを添加し、適当な時間にわたってブレンドすることにより調製した。ブレンドを、適当なスクリーニングミルを通してミル粉砕し、次いで、適当な拡散式混合機中でブレンドした。顆粒内ステアリン酸マグネシウム１０．０グラムを、ミル粉砕したブレンドに添加し、混合物を、適当な拡散式混合機中でブレンドした。ブレンドを、ローラー圧密し、次いで、適当な造粒機中でミル粉砕した。次いで、ミル粉砕した材料を、ある量の顆粒外ステアリン酸マグネシウムと共に適当なブレンダーに添加し、適当な時間にわたってブレンドした。次いで、ブレンドを、適当な錠剤プレスを使用して錠剤化した。得られた錠剤を、先ず、Ｒｅｄ Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングした。目標重量増加は、４％とした。次いで、得られたフィルムコーティング錠を、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉでフィルムコーティングした。目標重量増加は、０．５％とした。
【０２４３】
調製２．アキシチニブ５ｍｇＸＸＶ型フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ５ｍｇＸＸＶ型フィルムコーティング錠は、アキシチニブＩＶ型の代わりにアキシチニブＸＸＶ型を使用したことを除いて、上の調製１に記載されている手順に従って調製した。
【０２４４】
調製３．アキシチニブ５ｍｇＸＬＩ型フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ５ｍｇＸＬＩ型フィルムコーティング錠は、適当なブレンダーに微結晶性セルロース１８６８グラム、アキシチニブＸＬＩ型８６グラム、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース９３４グラム、およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ９０グラムを添加し、適当な時間にわたってブレンドすることにより調製した。ブレンドを、適当なスクリーニングミルを通してミル粉砕し、次いで、適当な拡散式混合機中でブレンドした。顆粒内ステアリン酸マグネシウム７．５グラムを、ミル粉砕したブレンドに添加し、混合物を、適当な拡散式混合機中でブレンドした。ブレンドを、ローラー圧密し、次いで、適当な造粒機中でミル粉砕した。次いで、ミル粉砕した材料を、ある量の顆粒外ステアリン酸マグネシウムと共に適当なブレンダーに添加し、適当な時間にわたってブレンドした。次いで、ブレンドを、適当な錠剤プレスを使用して錠剤化した。得られた錠剤を、先ず、Ｒｅｄ Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングした。目標重量増加は、４％とした。次いで、得られたフィルムコーティング錠を、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉでフィルムコーティングした。目標重量増加は、０．５％とした。
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２０１１年９月３０日出願の米国仮特許出願第６１／５４１，５２５号への優先権の利益を主張し、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、光分解を包含する分解からアキシチニブを保護する、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはＮ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドとして知られているアキシチニブ、またはその結晶型を含有する医薬組成物、ならびにそのような組成物の治療的使用に関する。本発明は、アキシチニブの新規光分解物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
下記の構造：
【０００４】
【化１】
の化合物、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールは、アキシチニブまたはＡＧ−０１３７３６として知られている。
【０００５】
アキシチニブは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体１、２および３の強力かつ選択的な阻害剤である。これらの受容体は、病的血管新生、腫瘍成長、およびがんの転移性進行に関与している。アキシチニブは、ＶＥＧＥが仲介する内皮細胞の増殖および生存を強力に阻害することが明らかにされている。肝がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟組織肉腫および固形腫瘍を包含する様々ながんを治療するためのアキシチニブの使用を研究するための臨床試験が現在進行中である。Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）（アキシチニブ）は、腎細胞癌の治療用に米国、欧州、日本および他の管轄区域で認可されている。
【０００６】
アキシチニブ、ならびに薬学的に許容できるその塩は、米国特許第６，５３４，５２４号に記載されている。アキシチニブを製造する方法は、米国特許第６，８８４，８９０号および第７，２３２，９１０号、米国出願公開第２００６−００９１０６７号および第２００７−０２０３１９６号、ならびに国際出願公開第ＷＯ２００６／０４８７４５号に記載されている。アキシチニブの剤形は、米国出願公開第２００４−０２２４９８８号に記載されている。アキシチニブの多形型および医薬組成物も、米国出願公開第２００６−００９４７６３号、第２００８−０２７４１９２号および第２０１０−０１７９３２９号に記載されている。上に列挙されている特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
薬物開発の過程で、活性医薬成分、アキシチニブは、光分解を包含する分解を極めて受けやすいことが判明した。薬物開発の成功は、患者が、活性医薬成分の最適用量を投与されることを必要とする。成功した薬物製剤または組成物は、活性医薬成分の最適用量を送達し、治療を必要としている患者への分配の成功を可能にするのに十分な貯蔵寿命を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮特許出願第６１／５４１，５２５号
【特許文献２】米国特許第６，５３４，５２４号
【特許文献３】米国特許第６，８８４，８９０号
【特許文献４】米国特許第７，２３２，９１０号
【特許文献５】米国出願公開第２００６−００９１０６７号
【特許文献６】米国出願公開第２００７−０２０３１９６号
【特許文献７】国際出願公開第ＷＯ２００６／０４８７４５号
【特許文献８】米国出願公開第２００４−０２２４９８８号
【特許文献９】米国出願公開第２００６−００９４７６３号
【特許文献１０】米国出願公開第２００８−０２７４１９２号
【特許文献１１】米国出願公開第２０１０−０１７９３２９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
【非特許文献２】Ｃｈｅｎ他、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、２６：６３（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
錠剤コーティングの構成成分が、光分解から活性医薬成分を保護し得ることは、当業者に知られているとはいえ、どのコーティング添加剤が十分な光保護を提供するかを予測することは困難である。アキシチニブのための製剤開発中に、従来のコーティング添加剤は、光からアキシチニブを保護しないことが判明した。したがって、アキシチニブの開発に成功するためには、光安定な医薬組成物が必要であった。
【００１１】
今回、本発明者らは、驚いたことにかつ予想外に、アキシチニブを含有する光安定な医薬組成物を発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
下に記載されている実施形態の各々は、組み合わせる実施形態と矛盾しない本明細書に記載されている任意の他の実施形態と組み合わせることができる。
【００１３】
一部の実施形態は、コアおよびコーティングを含む医薬組成物（「組成物Ａ」）であって、コアが、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含み、コーティングが、金属酸化物を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
さらなる実施形態は、コーティングが、充填剤、ポリマー、可塑剤、もしくは乳白剤、またはそれらの組合せをさらに含む、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００１５】
追加の実施形態は、コーティングが、着色剤をさらに含む、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１６】
追加の実施形態は、金属酸化物が、酸化鉄を含む、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１７】
さらなる実施形態は、コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ（登録商標）、およびＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｇｒａｙ（登録商標）からなる群から選択される、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１８】
さらに他の実施形態は、コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）である、上に記載されている医薬組成物の実施形態のいずれかに関する。
【００１９】
追加の実施形態は、組成物が、錠剤である、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２０】
一部の実施形態は、フィルムコーティング錠である、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２１】
一部の実施形態は、組成物が、カプセルである、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２２】
さらに他の実施形態は、組成物が、乾燥充填カプセルである、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２３】
さらなる実施形態は、組成物が、ミクロスフェア充填カプセルである、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２４】
追加の実施形態は、コーティングが、組成物の約４重量パーセントを占める、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２５】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、Ｄ（ｖ、０．５）ＮＭＴ２５ミクロンの平均粒子を有する、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２６】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、Ｄ（ｖ、０．９）ＮＭＴ８１ミクロンの平均粒子を有する、上に記載されている医薬組成物に関する。
【００２７】
一部の実施形態は、
【００２８】
【化２】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｂ」）に関する。
【００２９】
追加の実施形態は、
【００３０】
【化３】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｃ」）に関する。
【００３１】
さらなる実施形態は、
【００３２】
【化４】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｄ」）に関する。
【００３３】
さらに他の実施形態は、
【００３４】
【化５】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物（「組成物Ｅ」）に関する。
【００３５】
一部の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約５重量パーセント未満を含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３６】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約２重量パーセント未満を含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３７】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約１重量パーセント未満を含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３８】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０１重量パーセントから約５重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００３９】
追加の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０５重量パーセントから約５重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００４０】
追加の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０１重量パーセントから約２重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００４１】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、少なくとも１種の化合物約０．０５重量パーセントから約２重量パーセントまでを含む、組成物Ｂ、組成物Ｃ、組成物Ｄまたは組成物Ｅのいずれかに関する。
【００４２】
一部の実施形態は、
【００４３】
【化６】
である化合物約１．０重量パーセント未満を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００４４】
さらなる実施形態は、
【００４５】
【化７】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４６】
追加の実施形態は、
【００４７】
【化８】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４８】
さらに他の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに、
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８９重量パーセント〜約９７重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００４９】
一部の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに、
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９２重量パーセント〜約９７重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５０】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５１】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９０重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５２】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５３】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９０重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５４】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５５】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約９０重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｄ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５６】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５７】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５８】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００５９】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６０】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６１】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約５ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６２】
追加の実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６３】
さらなる実施形態は、医薬組成物が、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約５５重量パーセント〜約７０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約２８重量パーセント〜約３６重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約４重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約３重量パーセント、および
ｅ．コーティング約２重量パーセント〜約５重量パーセント
を含む、組成物Ａに関する。
【００６４】
一部の実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約５重量パーセントから約２０重量パーセントまでを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６５】
追加の実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約７重量パーセントを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６６】
さらなる実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約９重量パーセントを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６７】
さらに他の実施形態は、コーティングが、コーティングの総重量を基準として、酸化鉄約１８重量パーセントを含む、組成物Ａに関する前記実施形態のいずれかにさらに関する。
【００６８】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１５．７±０．１および１９．１±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００６９】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７０】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７１】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７２】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７３】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１、８．０±０．１、１０．１±０．１および１０．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７４】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１２８．８±０．２、１２３．７±０．２、１２０．５±０．２および２５．４±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７５】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７６６±２、８２２±２、８６６±２、９６２±２、９８９±２、１２１２±２、１２３８±２、１３５０±２、１６３７±２、および３０６７±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７６】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１および１０．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１２８．８±０．２、１２３．７±０．２、１２０．５±０．２および２５．４±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７７】
追加の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１および１０．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７６６±２、８２２±２、８６６±２、９６２±２、９８９±２、１２１２±２、１２３８±２、１３５０±２、１６３７±２および３０６７±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＸＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７８】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１、１１．９±０．１、１４．８±０．１および１５．６±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００７９】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８０】
さらに他の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８１】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８２】
さらなる実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、組成物Ａに関する。
【００８３】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約１％未満である、組成物Ａの実施形態のいずれかに関する。
【００８４】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０５％未満である、組成物Ａの実施形態のいずれかに関する。
【００８５】
一部の実施形態は、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０１％未満である、組成物Ａの実施形態のいずれかに関する。
【００８６】
一部の実施形態は、対象において異常な細胞成長を治療する方法であって、異常な細胞成長を治療するのに有効である量の組成物Ａの実施形態のいずれかを対象に投与するステップを含む方法に関する。
【００８７】
さらに他の実施形態は、異常な細胞成長ががんである、異常な細胞成長を治療する方法に関する。
【００８８】
追加の実施形態は、がんが、肝がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟組織肉腫および固形腫瘍からなる群から選択される、がんを治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計、（λ＝１．５４０５６Å）で行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の注釈付き粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計、（λ＝１．５４０５６Å）で行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の注釈付き粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計、（λ＝１．５４０５６Å）で行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の注釈付き粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われるアキシチニブＩＶ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図５】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図６】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の注釈付き炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図７】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図８】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の注釈付き炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図９】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図１０】ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置された７ｍｍのＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の注釈付き炭素交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）固体状態核磁気共鳴スペクトルを示す図である。アスタリスクの印が付いているピークは、スピニングサイドバンドである。
【図１１】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われるアキシチニブＩＶ型のフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１２】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われる薬物製品中のアキシチニブＩＶ型の注釈付きフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１３】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＸＶ型の注釈付きフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１４】Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲ分光計に接続されたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーで行われる薬物製品中のアキシチニブＸＬＩ型の注釈付きフーリエ変換（ＦＴ）−ラマンスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本明細書で使用されている場合、「ｃｃ」は、立方センチメートルを意味し、「ｃＰ」は、センチポアズでの粘度を意味し、「ＦＣＴ」は、フィルムコーティング錠を意味し、「ＦＴ」は、フーリエ変換を意味し、「等級」という用語は、品質標準または純度標準を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＤＰＥ」は、高密度ポリエチレンを意味し、「ＨＰＭＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味し、「ＩＣＨ」は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅを意味し、「ｍｇＷ」は、ミリグラム重量を意味し、「Ｎ／Ａ」は、該当なしを意味し、「Ｎｏ．」は、番号を意味し、「開放（ｏｐｅｎ）」は、開放された浅いガラス皿を意味し、「ＰＳＩ」は、平方インチ当たりポンドを意味し、「ＰＸＲＤ」は、粉末Ｘ線回折を意味し、「ＰＴＦＥ」は、ポリテトラフルオロエチレンを意味し、「ＱＴ」は、クオートを意味し、「ｔａｂ」は、錠剤を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＳＮＭＲ」は、固体状態核磁気共鳴を意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＵＶ」は、紫外を意味し、「ｗ／ｗ」は、重量／重量を意味し、「ｗ／ｗ％」は、重量／重量パーセントを意味する。
【００９１】
本明細書で使用されている場合、「活性医薬成分」または「ＡＰＩ」は、医薬組成物、製剤、薬物製品または単位剤形中の生物学的に活性な物質である。具体的には、アキシチニブが、本発明の医薬組成物または薬物製品中の活性医薬成分である。
【００９２】
本明細書で使用されている場合、「薬物製品」とは、製剤化された活性医薬成分を指す。例えば、薬物製品は、活性医薬成分および添加剤を含有する錠剤またはカプセルを指すことがある。具体的には、薬物製品が、本発明の医薬組成物である。「薬物製品」および「医薬組成物」という用語は、互換的に使用されてもよい。
【００９３】
本明細書で使用されている場合、「有効」量とは、疾患症状の重症度の減少、疾患症状が無い期間の頻度および持続期間の増加、または疾患苦痛に起因する機能障害または能力障害の予防をもたらすのに十分な量である化合物、薬剤、物質、製剤または組成物の量を指す。量は、単独でまたは他の化合物、薬剤もしくは物質との組合せで、単一投与量としてのまたは複数の投与量レジメンに従った量であってよい。当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度、および選択される特定の組成物または投与経路などの要因に基づいてそのような量を決定することができるであろう。
【００９４】
「薬学的に許容できる塩（複数可）」という語句は、本明細書で使用されている場合、他に指示がない限り、アキシチニブ中に存在し得る塩基性基の塩を包含する。アキシチニブは、塩基性の性質であり、様々な無機酸および有機酸と多種多様の塩を形成する能力がある。アキシチニブの薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用されてもよい酸は、無毒性の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などの、薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成するものである。アキシチニブは、上に述べられている酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
【００９５】
「対象」という用語は、本明細書で使用されている場合、ヒトまたは非ヒト哺乳類（例えば、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、サル、他の下等霊長類など）であってよい。
【００９６】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用されている場合、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されている場合、他に指示がない限り、「治療すること」が直前で定義されているように、治療する行為を指す。
【００９７】
「単位剤形」とは、本明細書で使用されている場合、治療される対象にとって適切な本発明製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の全１日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象にとっての具体的な有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全般的健康、性別および食事、投与の時間、治療の継続期間、本発明組成物と組合せてまたは同時に使用される薬物および／または追加の治療法を包含する様々な要因、ならびに医学的技術においてよく知られているような要因によって異なるであろう。
【００９８】
本発明の薬学的に許容できる組成物または医薬組成物は、経口投与に適している固体医薬組成物または製剤であってよい。固体製剤は、錠剤またはハードシェルカプセルなどのカプセルであってよい。一実施形態において、錠剤は、フィルムコーティング錠である。カプセルは、乾燥充填カプセルまたはミクロスフェア充填カプセルであってよい。
【００９９】
医薬組成物は、アキシチニブまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む。ある実施形態において、アキシチニブは、含量が均一であるために許容できる平均粒径を有する。アキシチニブに適している粒径は、Ｄ（ｖ、０．５）ＮＭＴ２５ミクロンまたはＤ（ｖ、０．９）ＮＭＴ８１ミクロンであってよい。Ｄ（ｖ、０．５）ＮＭＴ２５ミクロンは、粒子の５０％が、２５ミクロンより小さく、５０％が、より大きいことを意味している。Ｄ（ｖ、０．９）ＮＭＴ８１ミクロンは、粒子の９０％が、８１ミクロンより小さく、１０％が、より大きいことを意味している。
【０１００】
ある実施形態において、本発明は、アキシチニブまたはその医薬塩を含む光安定な医薬組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、アキシチニブおよび添加剤を含む光安定な医薬組成物、またはその医薬塩に関する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、コアおよびコーティングを含む光安定な医薬組成物であって、コアが、アキシチニブまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含み、コーティングが、金属酸化物を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、コアおよびコーティングを包含する。コアは、アキシチニブまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を包含する。薬学的に許容できるコア添加剤は、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を包含し得る。
【０１０３】
適当な充填剤または賦形剤は、当技術分野において知られている。適当な充填剤は、延性充填剤および脆性充填剤を包含する。例えば、適当な充填剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、ラクチトール、デンプン、デキストリン、グルコース、ケイ酸、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウムなどの適当な無機カルシウム塩、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびポリメタクリレート、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物、またはそれらの組合せからなる群から選択される薬剤を包含する。充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約８７重量パーセントから約９７重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約８９重量パーセントから約９７重量パーセントまでを占める。別の実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約９２重量パーセントから約９７重量パーセントまでを占める。別の実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約８７重量パーセントから約９５重量パーセントまでを占める。別の実施形態において、充填剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約９０重量パーセントから約９５重量パーセントまでを占める。
【０１０４】
適当な崩壊剤も、当技術分野において知られている。適当な崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウム、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを包含する。崩壊剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約２重量パーセントから約５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約２重量パーセントから約４重量パーセントまでを占める。
【０１０５】
適当な滑沢剤も、当技術分野において知られている。適当な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを包含する。滑沢剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約０．２５重量パーセントから約５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、滑沢剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約０．２５重量パーセントから約３重量パーセントまでを占める。
【０１０６】
本発明の適当なコーティングまたはコーティング添加剤は、金属酸化物を包含する。ある実施形態において、金属酸化物コーティングまたはコーティング添加剤は、酸化鉄を包含する。酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング製剤または組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約５重量パーセントから約２０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約７重量パーセント、約９重量パーセントまたは約１８重量パーセントを占める。ある実施形態において、酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約７重量パーセント、約９．５重量パーセントまたは約１７．５重量パーセントを占める。ある実施形態において、酸化鉄などの金属酸化物は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約７重量パーセントを占める。
【０１０７】
ある実施形態において、コーティングまたはコーティング添加剤は、酸化鉄などの金属酸化物を包含し、ポリマー、可塑剤、乳白剤、賦形剤または充填剤、および着色剤をさらに包含し得る。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明のコーティングは、水性コーティングである。本発明のコーティングまたは水性コーティングは、ポリマー、可塑剤、乳白剤、薬学的に許容できる賦形剤または充填剤および場合により着色剤を含む。
【０１０９】
適当なポリマーは、当技術分野において知られている。適当なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体を包含するが、それらに限定されるものではない。ポリマーのさらなる例は、ポリビニルピロリドンなどのビニルを包含する。ある実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ポリマーは、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約２５重量パーセントから約３０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、ポリマーは、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約２８重量パーセントを占める。
【０１１０】
適当な可塑剤は、当技術分野において知られている。適当な可塑剤は、グリセロールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコールならびにトリアセチンとして知られているグリセロールトリアセテートまたはグリセリルトリアセテートなどの酢酸エステル、ならびにクエン酸トリエチルを包含するが、それらに限定されるものではない。ある実施形態において、可塑剤は、トリアセチンである。可塑剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約５重量パーセントから約１０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、可塑剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約８重量パーセントを占める。
【０１１１】
適当な乳白剤は、当技術分野において知られている。適当な乳白剤は、二酸化チタンまたは酸化鉄などの金属酸化物、およびタルクを包含するが、それらに限定されるものではない。ある実施形態において、乳白剤は、二酸化チタンおよび酸化鉄である。ある実施形態において、乳白剤は、二酸化チタンである。ある実施形態において、乳白剤は、酸化鉄である。乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約４重量パーセントから約２５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約４重量パーセントから約２０重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約２４重量パーセントを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約６重量パーセント、約１４重量パーセントまたは約１７重量パーセントを占める。ある実施形態において、乳白剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約１７重量パーセントを占める。
【０１１２】
適当な充填剤または賦形剤は、当技術分野において知られている。適当な充填剤は、延性充填剤および脆性充填剤を包含する。例えば、適当な充填剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、ラクチトール、デンプン、デキストリン、グルコース、ケイ酸、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウムなどの適当な無機カルシウム塩、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびポリメタクリレート、またはそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。一実施形態において、充填剤は、ラクトース一水和物である。充填剤は、コーティング組成物の総重量を基準として、重量でコーティングの約４０重量パーセントを占める。
【０１１３】
場合により、本発明の組成物は、着色剤または流動促進剤を包含し得る。そのような着色剤は、多くの商業ベンダーから入手可能であり、当業者によく知られている。ある実施形態において、着色剤は、酸化鉄などの金属酸化物である。適当な流動促進剤は、当技術分野において知られている。適当な流動促進剤は、二酸化ケイ素、タルクおよびコーンスターチを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１１４】
ある種の実施形態において、フィルムコーティング錠のためのコーティングは、充填剤、ポリマー、可塑剤、乳白剤および着色酸化鉄を含有するフィルムコーティングシステムを包含する。適当なフィルムコーティングシステムは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｉｌｍ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）である。一実施形態において、コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙからなる群から選択される。別の実施形態において、コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄである。
【０１１５】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＹｅｌｌｏｗおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙフィルムコーティングシステムの組成は、下の表１に示されている。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
本発明のコーティングまたはコーティング添加剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約１重量パーセントから約８重量パーセントまでを占める。本発明のコーティングまたはコーティング添加剤は、組成物の総重量を基準として、組成物の約１重量パーセントから約９重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、本発明のコーティングは、組成物の総重量を基準として、組成物の約２重量パーセントから約５重量パーセントまでを占める。ある実施形態において、本発明のコーティングは、組成物の総重量を基準として、組成物の約４重量パーセントを占める。
【０１１８】
ある実施形態において、アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２に示されている。
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
本発明の組成物の実施形態において、秤量されるアキシチニブの正確な量は、効力に合わせて調整されることが理解されるであろう。アキシチニブの効力は、遊離塩基型またはその医薬塩で、組成物において、アキシチニブの遊離塩基の望ましいｍｇに達するのに必要とされる遊離塩基型またはその医薬塩でのアキシチニブの正確な重量を計算するために決定されるであろう。
【０１２１】
ある実施形態において、アキシチニブ３ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表３に示されている。
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
ある実施形態において、アキシチニブ５ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表４に示されている。
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
ある実施形態において、アキシチニブ７ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表５に示されている。
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
本発明の医薬組成物または固形製剤は、医薬産業において一般に利用可能な機器を使用する従来の乾式造粒、直接圧縮、湿式造粒、薬物レイヤリングまたは液体充填製造プロセスにより製造することができる。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物または固体製剤は、医薬産業において一般に利用可能な機器を使用するブレンディング、ミル粉砕、ブレンド滑沢化、ローラー圧密およびミル粉砕、ブレンド滑沢化、圧縮、および水性ベースのフィルムコーティングを包含する従来の乾式造粒製造プロセスにより製造することができる。
【０１２９】
ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、下に記載されているプロセスを使用して製造することができる。
ブレンドし乾式造粒する
ステップ１．適当な拡散式混合機中に微結晶性セルロース、アキシチニブ、クロスカルメロースナトリウムおよびラクトース一水和物を投入し、ブレンドする。
ステップ２．適当な拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを通してステップ１のブレンドをミル粉砕する。
任意選択のステップ３．場合により、適当な拡散式混合機中にステップ２のブレンドを投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ４．ステップ２またはステップ３の適当な拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の１）を投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ５．乾式造粒機を使用してステップ４のブレンドを乾式造粒する。
ステップ６．適当な拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを使用してステップ５の圧密されたブレンドをミル粉砕する。
任意選択のステップ７．場合により、適当な拡散式混合機中にステップ６のブレンドを投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ８．ステップ６の適当な拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の２）を投入し、次いで、ブレンドする。
コア錠剤の調製
ステップ９．錠剤プレスでステップ８の造粒されたブレンドを圧縮し、コア錠剤に圧縮する。
フィルムコーティング錠の調製
ステップ１０．容器に精製水を添加する。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、適当なコーティング添加剤を添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合する。
任意選択のステップ１１．容器に精製水を添加する。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ（ＹＳ−２−１９１１４−Ａ）を添加し、固形物が、完全に溶解されるまで混合する。
ステップ１２．適当なパンコーター中にステップ９の適当なパン負荷量の錠剤コアを投入する。
ステップ１３．適切な速度でコーティングパンを回転させながら、適切なレベルのコーティングが達成されるまでステップ１０のコーティング懸濁液を適用する。
任意選択のステップ１４．適切な速度でコーティングパンを回転させながら、適切なレベルのコーティングが達成されるまでステップ１１のコーティング懸濁液を適用する。
【０１３０】
ある実施形態において、アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠は、下に記載されている手順に従って調製される。
ステップ１．適当な拡散式混合機中に微結晶性セルロース、アキシチニブ、クロスカルメロースナトリウムおよびラクトース一水和物を投入し、ブレンドする。
ステップ２．拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを通してステップ１のブレンドをミル粉砕する。
ステップ３．ステップ２の拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の１）を投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ４．乾式造粒機を使用してステップ３のブレンドを乾式造粒する。
ステップ５．拡散式混合機中に適当なスクリーニングミルを使用してステップ４の圧密されたブレンドをミル粉砕する。
ステップ６．ステップ５の拡散式混合機中にステアリン酸マグネシウム（おおよそ３分の２）を投入し、次いで、ブレンドする。
ステップ７．錠剤プレスでステップ６の造粒されたブレンドを圧縮し、錠剤に圧縮する。
ステップ８．容器に精製水を添加する。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄを添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合する。
ステップ９．適当なパンコーター中にステップ７の適当なパン負荷量の錠剤コアを投入する。
ステップ１０．適切な速度でコーティングパンを回転させながら、適切なレベルのコーティングが達成されるまでステップ８のコーティング懸濁液を適用する。
【０１３１】
ある実施形態において、アキシチニブ３ｍｇ、５ｍｇおよび７ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠は、５ｍｇ錠剤が、２つの部分でフィルムコーティングされることを除いて、アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠について直前に記載されている手順に従って調製される。
【０１３２】
あるいは、本発明の活性医薬成分および添加剤は、乾燥充填カプセルまたはミクロスフェア充填カプセルとも呼ばれるハードシェルカプセル中に充填されてもよい。カプセル製剤および製造プロセスは、錠剤コア製剤および製造プロセスと同様である。ハードシェルカプセルは、ゼラチンおよび水またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、水およびゲル化剤（ゲランガムまたはカラギーナン）からなってもよい。そのようなカプセル組成物は、水性コーティングを利用しない。カプセル化された医薬組成物は、崩壊剤約２．０重量パーセントから約１０重量パーセント、流動促進剤約０．１重量パーセントから約０．５重量パーセント、滑沢剤約０．２５重量パーセントから約５．０重量パーセントおよび賦形剤または充填剤約８１．０重量パーセントから約９６重量パーセントを含む。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、単位剤形に製剤化されてもよい。そのような製剤は、当業者によく知られている。ある実施形態において、本発明は、錠剤として固体単位剤形を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、本発明は、ミクロスフェア充填カプセルまたは乾燥充填カプセルとして単位剤形を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇまたは１０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇまたは５ｍｇを含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇまたは５ｍｇを含有する錠剤を含む。一部の実施形態において、単位剤形は、アキシチニブ１ｍｇと１０ｍｇの間を包含的に含有する。
【０１３４】
一部の実施形態において、満足のいく結果は、アキシチニブ、または薬学的に許容できるその塩が、１日２回の分割投与量で与えられてもよい、約１ｍｇから約２５ｍｇまでの１日用量で投与される場合に得られる。総１日用量は、１日２回の約１ｍｇから約１０ｍｇまで、好ましくは、１日２回の約５から約１０ｍｇまでであると予測される。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整されてもよい。例えば、いくつかの分割投与量が、治療状況の緊急性により指示されるように比例して減量または増量されてもよい。
【０１３５】
ある実施形態は、対象において異常な細胞成長を治療する方法であって、ある量の本発明による医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。ある実施形態において、異常な細胞成長は、がんである。別の実施形態において、がんは、肝がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎細胞癌、軟組織肉腫および固形腫瘍である。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、光分解および酸化的分解を包含する分解からのアキシチニブの保護を提供する。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、光分解からのアキシチニブの保護を提供する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、長期貯蔵の間中の分解からのアキシチニブの保護を提供する。長期貯蔵は、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも２４カ月または少なくとも３６カ月であってよい。ある実施形態において、長期貯蔵は、少なくとも３６カ月であってよい。
【０１３８】
本発明の医薬組成物の分解生成物は、光分解物および酸化的分解物を包含する。光分解物は、下に示されている式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を包含する。式Ｉの化合物は、２＋２二量体と呼ばれることがあり、式ＩＩの化合物は、非対称二量体と呼ばれることがあり、式ＩＩＩの化合物は、シス異性体と呼ばれることがある。酸化的分解物は、スルホキシド誘導体と呼ばれることがある式ＩＶの化合物を包含する。
【０１３９】
【化９】
【０１４０】
２＋２二量体およびシス異性体は、アキシチニブＩＶ型およびＸＸＶ型を含む医薬組成物の主要な光分解物である。非対称二量体およびシス異性体は、アキシチニブＸＬＩ型を含む医薬組成物の主要な光分解物である。
【０１４１】
ＨＰＬＣ、ＳＦＣ、ＴＬＣは、光分解物および酸化的分解物を包含する分解生成物を検出するために使用することができる技法である。
【０１４２】
適当なＨＰＬＣアッセイの例は、分解生成物および製剤添加剤からアキシチニブを分離するために使用することができるグラジエント溶離逆相液体クロマトグラフィーである。試料および標準品についてのアキシチニブのピーク面積応答および保持時間の比較は、アキシチニブの定量的アッセイおよび同定試験を提供する。本発明の分解生成物は、アキシチニブに対するそれらの保持時間により同定され、面積パーセントにより定量化される。
【０１４３】
アッセイは、当技術分野においてよく知られている機器、方法論および試薬で行うことができる。例えば、アッセイは、適当な液体クロマトグラフを利用することができる。適当な液体クロマトグラフは、ポンプ、定流量送達、紫外（ＵＶ）検出器、インジェクターまたはオートサンプラー、および／またはカラムヒーターを包含することができる。適当な液体クロマトグラフは、約２０５ｎｍと約４００ｎｍの間で動作する能力があるＵＶ検出器、約１から約１００マイクロリットル注入を行う能力のあるインジェクターまたはオートサンプラー、および／または２５℃の温度を維持する能力のあるカラムヒーターを包含することができる。適当な液体クロマトグラフは、インテグレーター／データ取得システムを包含することできる。アッセイは、ＨＰＬＣカラムを利用することができる。適当なカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５ミクロン４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ長カラムである。アッセイは、試料フィルターを利用することができる。適当な試料フィルターは、０．４５μｍＰＴＦＥ膜付きのＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルター（ＰＡＬＬ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、部品番号４２１９Ｔ）である。アッセイは、分析用天秤を利用することができる。適当な分析用天秤は、±０．０１ｍｇまで測定する能力がある。アッセイは、超音波浴を利用することができる。適当な超音波浴は、Ｂｒａｎｓｏｎｉｃ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｃｌｅａｎｅｒ ３２１０Ｒ−ＭＴである。アッセイは、往復式メカニカルシェーカーを利用することができる。適当な往復式メカニカルシェーカーは、ＩＫＡ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＨＳ５０１シェーカーである。アッセイは、琥珀色の容積測定ガラス器具およびオートサンプラーバイアルを利用することもできる。
【０１４４】
アキシチニブは、活性医薬成分として、複数の結晶型または多形型で存在することができる。アキシチニブの結晶型は、ＩＶ型、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型を包含する。アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型は、米国出願公開第２００６−００９４７６３号に記載されている。アキシチニブＡＰＩの結晶性ＸＸＶ型およびＸＬＩ型は、米国出願公開第２０１０−０１７９３２９号に記載されている。これらの形は、本発明の医薬組成物などの薬物製品に製剤化されてもよい。各結晶型は、生物学的利用能、安定性、および製造可能性などの特性の点で他の型を上回る利点を有し得る。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、ＡＰＩ、アキシチニブ、または薬学的に許容できるその塩を含有する。本発明の医薬組成物または薬物製品で製剤化されるようなアキシチニブの各結晶型は、下記のうちの１つまたは複数により特徴付けることができる：粉末Ｘ線回折パターン（すなわち、様々な回折角（２θ）におけるＸ線回折ピーク）、固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、水溶性、ＩＣＨ高強度光条件下での光安定性、ならびに物理的および化学的貯蔵安定性。
【０１４６】
本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、各々、それらの粉末Ｘ線回折パターン中のピークの位置により特徴付けられた。粉末Ｘ線回折パターンは、製剤化されたアキシチニブの多形型の各々について異なる。例えば、薬物製品中のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、粉末Ｘ線回折を使用することにより互いにおよび製剤化されたアキシチニブの他の多形型と区別することができる。本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの特徴的な粉末Ｘ線回折ピークの検出は、薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の一意的同定を可能にする。
【０１４７】
アキシチニブ医薬組成物の粉末Ｘ線回折パターンは、銅放射線（Ｃｕ Ｋα１、波長：１．５４０５６Å）を使用するＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計を使用して作成した。機器に、直線集束Ｘ線管を取り付けた。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ３８ｋＶおよび３８ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは、１ｍｍに設定し、受光スリットは、０．６ｍｍに設定した。回折されたＣｕ Ｋα１放射線は、Ｓｏｌ−Ｘエネルギー分散型Ｘ線検出器により検出した。錠剤は、小さな瑪瑙乳鉢および乳棒で軽く粉砕することにより分析用に調製した。次いで、粉末試料を石英ホルダーに入れた。３．０から４０°２θまでの０．２°２θ／分（１２秒／０．０４°２θステップ）におけるθ２θ連続スキャンを使用した。データを集め、ＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ ＤＩＦＦＲＡＣ ＰＬＵＳソフトウェアバージョン２．０を使用して分析した。アルミナ標準品を分析し、機器アラインメントをチェックした。試料は、石英ホルダーに試料を入れることにより調製した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓは、Ｓｉｅｍｅｎｓから購入したことが留意されるべきであり、したがってＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００機器は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００と本質的に同じである。Ｅｖａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ９．０．０．２ソフトウェアを使用し、ＰＸＲＤスペクトルを可視化して評価した。一般的に、１の閾値および０．３の幅値を使用し、予備的なピーク帰属を行った。自動化された帰属の出力を、視覚的にチェックし、妥当性および調整が、必要ならば手動で行われることを保証した。加えて、ピークを、適切ならばスペクトル内において手動で帰属した。薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型についての特徴的なピーク値は、下の表４、５、および６に要約されている。
【０１４８】
本明細書で報告される測定のために使用されるＢｒｕｋｅｒシステムのようなＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ機器でＸ線回折測定を行うため、試料を、典型的には、空洞を有するホルダーの中に入れる。試料粉末をガラススライドまたは同等物により押し付け、ランダムな表面および適切な試料高を確保する。次いで、試料ホルダーを機器の中に入れる。入射Ｘ線ビームを、初めはホルダー面に対して小さな角度で試料に向け、次いで、入射ビームとホルダー面の間の角度を連続的に増加させる円弧に沿って移動させる。
【０１４９】
そのようなＸ線粉末分析に関連した測定差は、（ａ）試料調製における誤差（例えば、試料高）、（ｂ）機器誤差（例えば、平面試料誤差）、（ｃ）較正誤差、（ｄ）操作者誤差（ピーク位置を決定する場合に存在する誤差を包含する）、および（ｅ）材料の性質（例えば、好ましい配向性および透明度誤差）を包含する様々な要因から生じる。較正誤差および試料高誤差は、同じ方向で全てのピークのシフトをもたらすことが多い。平面ホルダーを使用する場合の試料高における小さな差は、ＸＲＰＤピーク位置における大きな移動につながるであろう。系統的な研究は、典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置でＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００を使用すると、１ｍｍの試料高差が、１°２θと同じ高さのピークシフトにつながることを明らかにした（Ｃｈｅｎ他、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、２６：６３（２００１））。これらのシフトは、Ｘ線ディフラクトグラムから識別することができ、シフトについて補正すること（系統的な補正係数をすべてのピーク位置値に適用すること）、または機器を再較正することにより除去することができる。上に述べられているように、ピーク位置を一致させるために系統的な補正係数を適用することにより、様々な機械からの測定値を修正することが可能である。一般に、この補正係数は、Ｂｒｕｋｅｒからの測定ピーク位置を、期待されるピーク位置と一致させるはずであり、０〜０．２°２θの範囲であってよい。
【０１５０】
当業者は、ピーク位置（２θ）が、一部の装置間変動、典型的には、約０．１°２θを示すことを理解しているであろう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告される場合、当業者は、そのような数字が、そのような装置間変動を包含することが意図されていることを理解しているであろう。さらに、本発明の結晶型が、所与の図に示されているものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有していると記載されている場合、「本質的に同じ」という用語は、回折ピーク位置におけるそのような装置間変動を包含することも意図されている。
【０１５１】
粉末Ｘ線回折ピークリスト内の反射の強度は、典型的には、試料スペクトル内の最大強度反射に関して表される。当業者は、ＡＰＩ ＰＸＲＤピークリスト内の反射の相対ピーク強度が、装置間変動ならびにＸ線ビーム中の結晶の好ましい配向効果、分析されている材料の純度、または試料の結晶化度などの多くの要因に起因する変動を示すことを理解しているであろう。薬物製品試料内のＡＰＩ反射の相対強度は、上に述べられている要因ならびに製剤化の結果としてもたらされる追加の要因によって変わることがある。薬物製品製剤の大部分は、典型的には、添加剤からなることから、Ｘ線ビーム中の添加剤結晶の好ましい配向効果、薬物製品試料内の結晶性添加剤材料の純度、薬物製品試料内の添加剤の結晶化度、薬物製品内の各添加剤の負荷、および薬物製品内のＡＰＩ負荷も、薬物製品ＰＸＲＤピークリスト内で反射の相対強度を変化させることがある。
【０１５２】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型は、図１に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。°２θおよび相対強度で表されるＰＸＲＤパターンは、表６に示されている。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
本発明の医薬組成物中のＩＶ型アキシチニブは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１５．７±０．１および１９．１±０．１のいずれか１つまたは複数を含む粉末Ｘ線回折パターンにより同定することができる。
【０１５５】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型は、図２に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。°２θおよび相対強度で表されるＰＸＲＤパターンは、表７に示されている。
【０１５６】
【表７】
【０１５７】
本発明の医薬組成物中のＸＸＶ型アキシチニブは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：５．１±０．１、８．０±０．１、１０．１±０．１および１０．７±０．１のいずれか１つまたは複数を含む粉末Ｘ線回折パターンにより同定することができる。
【０１５８】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型は、図３に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。°２θおよび相対強度で表されるＰＸＲＤパターンは、表８に示されている。
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
本発明の医薬組成物中のＸＬＩ型アキシチニブは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１、１１．９±０．１、１４．８±０．１および１５．６±０．１のいずれか１つまたは複数を含む粉末Ｘ線回折パターンにより同定することができる。
【０１６１】
アキシチニブＡＰＩの多形性のＩＶ型ならびに本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの多形のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、各々、１３Ｃ ＳＳＮＭＲ分光法を使用して特徴付けられた。１３Ｃ固体状態スペクトルは、製剤化されたアキシチニブの多形型の各々について異なる。例えば、薬物製品中のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、１３Ｃ ＳＳＮＭＲを使用することにより互いにおよび製剤化されたアキシチニブの他の多形型と区別することができる。本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの特徴的な１３Ｃ固体状態スペクトルの検出は、薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の一意的同定を可能にする。
【０１６２】
アキシチニブＡＰＩのＩＶ型の１３Ｃ固体状態スペクトルは、下記の通り集めた。試料おおよそ８０ｍｇを、４ｍｍのＺｒＯ２ローターに密に充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＣＰＭＡＳプローブで周囲の温度および圧力にて集めた。充填したローターを、マジック角に方向を合わせ、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体状態スペクトルは、プロトンデカップル交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ９０ｋＨｚのプロトンデカップリング磁場を印加した。５５０のスキャンを、３０秒のリサイクルディレイで集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。
【０１６３】
本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の１３Ｃ固体状態スペクトルは、下記の通り集めた。本発明のフィルムコーティング錠を、乳鉢および乳棒で軽く粉砕した。粉砕された試料おおよそ３００ｍｇを、７ｍｍのＺｒＯ２ローターに密に充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ７ｍｍ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）プローブで周囲の温度および圧力にて集めた。充填したローターを、マジック角に方向を合わせ、７．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体状態スペクトルは、スピニングサイドバンドの全抑制と併せてプロトンデカップルＣＰＭＡＳ実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ７６ｋＨｚのプロトンデカップリング磁場を印加した。アキシチニブＩＶ型製剤のスペクトルは、２２．５秒のリサイクルディレイで６，８００のスキャンについて取得した。アキシチニブＸＸＶ型製剤のスペクトルは、１１０秒のリサイクルディレイで１，５３６のスキャンについて取得した。アキシチニブＸＬＩ型製剤のスペクトルは、２２０秒のリサイクルディレイで７６８のスキャンについて取得した。リサイクルディレイは、対応するＡＰＩ参照のプロトン縦緩和時間のおおよそ１．２５倍に調整した。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。
【０１６４】
自動ピークピッキングは、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン２．１ソフトウェアを使用して行った。ピークピッキング領域を規定し、添加剤共鳴を排除した。自動化されたピークピッキングの出力を、視覚的にチェックし、妥当性および調整が、必要ならば手動で行われることを保証した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳ ＴＯＳＳ実験において抑制されないスピニングサイドバンド強度は、ピークリストから手動で除去した。
【０１６５】
ＣＰＭＡＳ炭素スペクトル内の化学シフトの強度は、試料スペクトル内の最大強度化学シフトに関するピーク高として表すことができる。当業者により理解されているように、活性医薬成分固体状態ＮＭＲピークリスト内の化学シフトの相対強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定、試料の熱履歴、分析されている材料の純度、および試料の結晶化度などの多くの要因によって変わる可能性がある。薬物製品試料内の活性医薬成分化学シフトの相対強度は、上に述べられている要因ならびに製剤化の結果としてもたらされる追加の要因によって変わる可能性がある。当業者は、強められたＣＰＭＡＳが、必ずしも定量的でないことも理解しているであろう。薬物製品製剤の大部分は、典型的には、添加剤からなることから、薬物製品試料内の添加剤材料の純度、薬物製品試料内の添加剤の結晶化度、薬物製品内の各添加剤の負荷、および薬物製品内の活性医薬成分負荷も、薬物製品固体状態ＮＭＲピークリスト内で化学シフトの相対強度を変化させる可能性がある。
【０１６６】
アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型は、図４に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型の１３Ｃ化学シフトは、表９に示されている。
【０１６７】
【表９】
【０１６８】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型は、図５および６に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型の１３Ｃ化学シフトは、表１０に示されている。
【０１６９】
【表１０】
【０１７０】
本発明の医薬組成物中のＩＶ型アキシチニブは、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１７０．０±０．２、１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１４２．１±０．２、１３３．４±０．２、１２６．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２のいずれか１つまたは複数を含む固体状態核磁気共鳴により同定することができる。
【０１７１】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型は、図７および８に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型の１３Ｃ化学シフトは、表１１に示されている。
【０１７２】
【表１１】
【０１７３】
本発明の医薬組成物中のＸＸＶ型アキシチニブは、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１６７．４±０．２、１５７．７±０．２、１４４．９±０．２、１４０．９±０．２、１２９．７±０．２、１２８．８±０．２、１２７．３±０．２、１２３．７±０．２、１２０．５±０．２、１１６．５±０．２および２５．４±０．２のいずれか１つまたは複数を含む固体状態核磁気共鳴により同定することができる。
【０１７４】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型は、図９および１０に示されている固体状態ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられた。薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型の１３Ｃ化学シフトは、表１２に示されている。
【０１７５】
【表１２】
【０１７６】
本発明の医薬組成物中のＸＬＩ型アキシチニブは、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３６．８±０．２、１３６．２±０．２、１３３．７±０．２、１３２．１±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２のいずれか１つまたは複数を含む固体状態核磁気共鳴により同定することができる。
【０１７７】
アキシチニブＡＰＩの多形性ＩＶ型ならびに本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの多形性ＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、ラマン分光法を使用して各々特徴付けられた。ラマンスペクトルは、製剤化されたアキシチニブの多形型の各々について異なる。例えば、薬物製品中のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型は、ラマン分光法を使用することにより互いにおよび製剤化されたアキシチニブの他の多形型と区別することができる。本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブの特徴的なラマンスペクトルの検出は、薬物製品または医薬組成物中のアキシチニブの多形性ＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型の一意的同定を可能にする。
【０１７８】
アキシチニブＡＰＩのＩＶ型のラマンスペクトルは、ＫＢｒビームスプリッターおよびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ６７００ ＦＴＩＲ分光計に接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して集めた。分光計に、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素冷却Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付ける。データ取得に先立って、機器性能および較正検証を、ポリスチレンを使用して行った。試料は、スペクトル収集中に回転させるガラスのＮＭＲ管内で分析した。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および４００の同時加算スキャンを使用して集めた。収集範囲は、３７００〜３００ｃｍ−１とした。ＡＰＩスペクトルは、２ｃｍ−１の分解能を使用して記録し、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを、スペクトルのすべてについて利用した。単一のスペクトルを各試料について記録し、ピークピッキングに先立って強度正規化した。
【０１７９】
ピークは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ７．３ａソフトウェアを使用して手動で同定した。ピーク位置は、ピーク最大値でピッキングし、したがってピークは、各側に勾配がある場合のみ同定し、ピーク上のショルダーは包含しなかった。ピーク位置と相対強度値は共に、ニートＡＰＩについてのピークテーブルに報告される。ピーク位置は、標準実施法（０．５切り上げ、０．４切り下げ）を使用して最も近い整数に丸めた。相対強度値は、下記の区分：強（１〜０．７５）、中（０．７４〜０．３）および弱（０．２９以下）を使用してニートＡＰＩについて強（Ｓ）、中（Ｍ）および弱（Ｗ）にグループ化した。
【０１８０】
本発明の薬物製品または医薬組成物内のアキシチニブのＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型のラマンスペクトルは、ＫＢｒビームスプリッターおよびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ６７００ ＦＴＩＲ分光計に接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して集めた。分光計に、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーおよび液体窒素冷却Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付ける。錠剤試料は、静止錠剤ホルダー中で分析し、実験中に試料回転は行わなかった。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および１００の同時加算スキャンを使用して集めた。収集範囲は、３７００〜３００ｃｍ−１とした。スペクトルは、４ｃｍ−１の分解能およびＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを使用して記録した。
【０１８１】
単一のスペクトルを各試料について記録し、ピークピッキングに先立って強度正規化した。ピークは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ７．３ａソフトウェアを使用して手動で同定した。ピーク位置は、ピーク最大値で選び、したがってピークは、各側に勾配がある場合のみ同定し、ピーク上のショルダーは包含しなかった。ＡＰＩピーク強度は、錠剤強度および組成物によって変わるであろう。ピーク位置は、標準実施法（０．５切り上げ、０．４切り下げ）を使用して最も近い整数に丸めた。相対強度値は、下記の区分：強（１〜０．７５）、中（０．７４〜０．３）および弱（０．２９以下）を使用して薬物製品について強（Ｓ）、中（Ｍ）および弱（Ｗ）にグループ化した。
【０１８２】
当業者により理解されているように、活性医薬成分ラマンピークリスト内のバンドの相対強度は、利用される実験パラメーター、使用されるラマン分光計のタイプ（ＦＴ対分散型）、励起源の強度、分析されている材料の粒径および配向、分析されている材料の純度、ならびに試料の結晶化度などの多くの要因によって変わることがある。薬物製品試料内の活性医薬成分ラマンバンドの相対強度は、上に述べられている要因ならびに製剤化の結果としてもたらされる追加の要因によって変わることがある。薬物製品製剤の大部分は、添加剤からなることから、薬物製品試料内の結晶性添加剤材料の純度、薬物製品試料内の添加剤の結晶化度、薬物製品内の各添加剤の負荷、添加剤の同一性、ならびに薬物製品内の活性医薬成分負荷も、薬物製品ラマンピークリスト内でラマンバンドの相対強度を変化させることがある。
【０１８３】
アキシチニブＡＰＩの結晶性ＩＶ型は、図１１に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１３に示されている。
【０１８４】
【表１３−１】
【０１８５】
【表１３−２】
【０１８６】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＩＶ型は、図１２に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１４に示されている。
【０１８７】
【表１４】
【０１８８】
本発明の医薬組成物中のＩＶ型アキシチニブは、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：６９０±２、７９１±２、８０６±２、８５０±２、９９７±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２、１５６０±２、１５８９±２、１６４５±２および３０５４±２のいずれか１つまたは複数を含むラマンスペクトルにより同定することができる。
【０１８９】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＸＶ型は、図１３に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１５に示されている。
【０１９０】
【表１５】
【０１９１】
本発明の医薬組成物中のＸＸＶ型アキシチニブは、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：６８９±２、７６６±２、８２２±２、８６６±２、９６２±２、９８９±２、１２１２±２、１２３８±２、１３５０±２、１５６０±２、１５８７±２、１６３７±２および３０６７±２のいずれか１つまたは複数を含むラマンスペクトルにより同定することができる。
【０１９２】
実施例８で示されるように調製された薬物製品中のアキシチニブの結晶性ＸＬＩ型は、図１４に示されているラマンスペクトルにより特徴付けられた。波数で表される薬物製品中のアキシチニブのラマンバンドは、表１６に示されている。
【０１９３】
【表１６】
【０１９４】
本発明の医薬組成物中のＸＬＩ型アキシチニブは、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：３９９±２、６９２±２、７６０±２、８３５±２、９９５±２、１２３４±２、１５６４±２、１５８８±２、１６４７±２および３０５８±２のいずれか１つまたは複数を含むラマンスペクトルにより同定することができる。
【０１９５】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかしながら、本発明は、下の実施例に記載されている具体的な条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例１】
【０１９６】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅ、Ｏｒａｎｇｅ、Ｒｅｄ、ＹｅｌｌｏｗおよびＧｒａｙフィルムコーティングシステムの組成
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＢｌｕｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｏｒａｎｇｅフィルムコーティングシステムの組成は、下の表１７に示されている。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＹｅｌｌｏｗおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙフィルムコーティングシステムの組成は、上の表１に示されている。
【０１９７】
【表１７】
【実施例２】
【０１９８】
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠の組成は、下の表１８に示されている。
【０１９９】
【表１８】
【０２００】
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠は、下に記載されている手順に従って調製された。
【０２０１】
調製１．アキシチニブ１ｍｇＩＶ型コア錠剤の調製
ツインシェルブレンダーにおける初期ブレンド
ステップ１．微結晶セルロース３１６１．５ｇを添加した
ステップ２．アキシチニブＩＶ型５１．０ｇを添加した
ステップ３．Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｒｍｓ）１６００．０ｇを添加した
ステップ４．Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ１５０．０ｇを添加した
ステップ５．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした。
ミル粉砕
ステップ１．適当なスクリーニングミルを通してブレンドされた材料をミル粉砕した
ブレンド
ステップ１．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
最終ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム１２．５ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
ロール圧密化
ステップ１．適当なローラー圧密機を利用した。
ミル粉砕
ステップ１．適当な造粒機中でミル粉砕した。
ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム２５．０ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
錠剤化
ステップ１．適当な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮した。
【０２０２】
調製２．アキシチニブ１ｍｇＩＶ型青色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠のフィルムコーティング
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩフィルムコーティングシステムは、容器に精製水を添加することにより調製した。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩフィルムコーティングシステムを添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合した。
【０２０３】
コア錠剤は、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ２０／３０コーティングパン中でＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｏｒａｎｇｅ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＹｅｌｌｏｗおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｇｒａｙフィルムコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【実施例３】
【０２０４】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＷｈｉｔｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｃｌｅａｒフィルムコーティングシステムの組成
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＷｈｉｔｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒフィルムコーティングシステムの組成は、下の表１９に示されている。
【０２０５】
【表１９】
【実施例４】
【０２０６】
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型白色フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型白色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２０に示されている。
【０２０７】
【表２０】
【０２０８】
コア錠剤は、実施例３、調製１に記載されているように製造した。コア錠剤は、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ２０／３０コーティングパン中で上の表１９に記載されているようなＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。パン速度は、２０ｒｐｍとし、溶液流速は、５ｇ／分とし、排気温度は、３８〜４２℃とし、パン負荷量は、錠剤８６０グラムとし、空気圧は、２０ＰＳＩとした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【実施例５】
【０２０９】
１ｍｇアキシチニブＩＶ型薬物製品コアおよび青色、白色、橙色、赤色、黄色および灰色フィルムコーティング錠の光安定性研究
アキシチニブ１ｍｇＩＶ型コア錠剤、青色フィルムコーティング錠、橙色フィルムコーティング錠、赤色フィルムコーティング錠、黄色フィルムコーティング錠および灰色フィルムコーティング錠の光安定性研究を行い、薬物物質および薬物製品の分解傾向を決定した。試験される錠剤の試料は、実施例２および４で示されるように調製した。
【０２１０】
試料は、２つの貯蔵条件、開放皿および密閉瓶の下で試験した。開放皿試料については、錠剤を、覆われていないアルミニウムパンの底全体へ均等に広げた。瓶試料については、錠剤を、６０ｃｃの熱誘導密封された高密度ポリエチレン瓶（白色ポリエチレン栓付きの不透明な青色−白色；Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）に入れた。
【０２１１】
試料は、暴露環境および対照環境においても試験した。開放皿試料および密閉瓶試料を光に直接暴露し、暴露環境とした。対照環境については、錠剤を、暴露に先立って蓋の付いたアルミニウムパンに入れた。
【０２１２】
Ａｔｌａｓ Ｓｕｎｔｅｓｔチャンバーを使用し、「Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年１１月」に記載されているような光安定性ＩＣＨガイドラインに基づいて光に試料を暴露した。ＩＣＨガイドラインは、試料が、薬物物質と薬物製品の間で直接比較することができるように１２０万ルクス・時間以上の総照度および２００ワット・時間／平方メートル以上の積算近紫外エネルギーを提供する光に暴露されるべきであることを述べている。
【０２１３】
試料は、アキシチニブおよび光分解生成物の分離、検出および定量を可能にするＨＰＬＣ条件を使用して分析した。
【０２１４】
試料についての主要な光分解物のパーセンテージは、下の表２１に提示されている。
【０２１５】
製造、取扱および貯蔵中に光から錠剤を保護する努力はしなかった。したがって、この実験に先立つ光分解物形成が可能であった。光分解の証拠は、例えば、２．８９％固形物における赤色フィルムコーティングが、暗対照よりＨＤＰＥ瓶においてより少ない２＋２二量体を有していた表２１に見られる。
【０２１６】
すべての試料について、結果は、コーティングされていないコア錠剤よりフィルムコーティング錠において実質的に少ない光分解物があったことを示している。結果は、４％固形物における白色フィルムコーティングとＨＤＰＥ瓶が共に、光分解を防止するのに十分効果的でなかったことも示している。青色フィルムコーティング付きの錠剤は、低めのコーティングレベルにおける橙色フィルムコーティング錠がそうであったように、直接露光後に０．５％より高い２＋２二量体を有していた。ＨＤＰＥ瓶からのコア錠剤、ならびに橙色フィルムコーティング錠および青色フィルムコーティング錠における光分解物の量は、開放皿において光に暴露された同じ錠剤より低かった。このことは、ＨＤＰＥ瓶が、光からの一部の保護を提供することを立証した。
【０２１７】
驚いたことに、酸化鉄フィルムコーティングのみが、アキシチニブの光分解に対する優れた保護を提供した。直接光に暴露された酸化鉄赤色フィルムコーティング錠、酸化鉄黄色フィルムコーティング錠および酸化鉄灰色フィルムコーティング錠は、暗対照と同様である２＋２二量体の量を有していた。これらのコーティング製剤は、ＨＤＰＥ瓶の有益性なしに有効であることが明らかであった。酸化鉄を含有しない橙色フィルムコーティングおよび青色フィルムコーティングは、それらの色の結果として光を吸収したが、アキシチニブについての酸化鉄コーティング製剤の安定化保護を欠いていた。
【０２１８】
【表２１】
【実施例６】
【０２１９】
アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の調製
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＷｈｉｔｅおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒフィルムコーティングシステムの組成は、上の表１９に示されている。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄフィルムコーティングシステムの組成は、上の表１に示されている。
【０２２０】
アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２２に提供される。
【０２２１】
【表２２】
【０２２２】
調製１．アキシチニブ１ｍｇＸＬＶ型コア錠剤の調製
１０Ｌビンブレンダーにおける初期ブレンド
ステップ１．微結晶セルロース１８９７．５ｇを添加した
ステップ２．アキシチニブＸＬＩ型３０．０ｇを添加した
ステップ３．Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｒｍｓ）９６０．０ｇを添加した
ステップ４．Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ９０．０ｇを添加した
ステップ５．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした。
ミル粉砕
ステップ１．適当なスクリーニングミルを通してブレンドされた材料をミル粉砕した
ブレンド
ステップ１．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
最終ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム７．５０ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
ロール圧密化
ステップ１．適当なローラー圧密機を利用した。
ブレンド
ステップ１．ステアリン酸マグネシウム１３．０ｇを添加した
ステップ２．適当な拡散式混合機中で材料をブレンドした
錠剤化
ステップ１．適当な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮した。
ステップ２．硬度、厚さ、分解および脆さについて錠剤を試験する
【０２２３】
調製２．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠のためのクリアコーティングの調製
ステップ１．溶液を混合する：脱イオン水５０１．６７ｇを添加した
ステップ２．溶液を混合する：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｃｌｅａｒ２６．４０ｇを添加した
ステップ３．溶液が形成されるまで混合した。
【０２２４】
調製３．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型白色フィルムコーティング錠のための白色フィルムコーティングの調製
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅフィルムコーティングシステムは、容器に精製水を添加することにより調製した。プロペラミキサーで内容物を混合している間に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅを添加し、固形物が、十分に分散されて塊がなくなるまで混合した。
【０２２５】
調製４．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠のための赤色フィルムコーティングの調製
ステップ１．懸濁液を混合する：脱イオン水５９８．５３ｇを添加した
ステップ２．懸濁液を混合する：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄ１０５．６１ｇを添加した
ステップ３．４５分以上にわたって混合した。
【０２２６】
調製５．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型白色フィルムコーティング錠の調製
コア錠剤は、適当なコーティングパン中でＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅフィルムコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【０２２７】
調製６．アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の調製
コア錠剤は、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ２０／３０コーティングパン中でＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｒｅｄフィルムコーティングシステムを使用してフィルムコーティングした。フィルムコーティング後の錠剤についての目標重量増加は、４％とした。
【実施例７】
【０２２８】
１ｍｇアキシチニブＸＬＩ型薬物製品コアおよびフィルムコーティング錠の光安定性研究
アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の光安定性研究を行い、薬物物質および薬物製品の分解傾向を決定した。アキシチニブ１ｍｇＸＬＩ型コア錠剤、白色フィルムコーティング錠および赤色フィルムコーティング錠の試料は、実施例６で示されるように調製した。
【０２２９】
試料は、２つの貯蔵条件、開放皿および密閉瓶の下で試験した。開放皿試料については、錠剤を、浅いガラス皿の底全体へ均等に広げた。瓶試料については、錠剤を、握り回し栓付きの四角い高密度ポリエチレン瓶に入れた。栓は、熱密封しなかった。
【０２３０】
試料は、暴露環境および対照環境においても試験した。開放皿試料および密閉瓶試料を光に直接暴露し、暴露環境とした。対照環境については、錠剤を、暴露に先立ってアルミニウムホイルに包んだ。
【０２３１】
試料は、「Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ−Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年１１月」に記載されているような光安定性ＩＣＨガイドラインに基づいて光に暴露した。Ａｔｌａｓ Ｓｕｎｔｅｓｔ ＸＬＳ＋機器を使用し、試料をＵＶ光および蛍光に暴露した。光安定性研究は、蛍光について１×ＩＣＨおよび５×ＩＣＨと等しい暴露に試料を暴露するように設計した。光ボックスの性質のため、最終暴露は、蛍光については１×ＩＣＨおよび５×ＩＣＨと、ＵＶについては２．５×ＩＣＨおよび１２．５×ＩＣＨと等しかった。
【０２３２】
試験された試料配置および光条件については表２３を参照されたい。
【０２３３】
試料は、アキシチニブおよび光分解生成物の分離、検出および定量を可能にするＨＰＬＣ条件を使用して分析した。
【０２３４】
試料についての主要な光分解物のパーセンテージは、下の表２３に提示されている。
【０２３５】
すべての試料について、結果は、コーティングされていないコア錠剤よりフィルムコーティング錠において実質的に少ない光分解物があったことを示している。ＨＤＰＥ瓶からのコア錠剤および白色フィルムコーティング錠における光分解物の量は、開放パンにおいて光に暴露された同じ錠剤より低かった。このことは、ＨＤＰＥ瓶が、光からの一部の保護を提供することを立証した。
【０２３６】
驚いたことに、酸化鉄フィルムコーティングのみが、アキシチニブの光分解に対する優れた保護を提供した。直接光に暴露された酸化鉄赤色フィルムコーティング錠は、暗対照と同様である２＋２二量体の量を有していた。このコーティング製剤は、ＨＤＰＥ瓶の有益性なしに有効であることが明らかであった。
【０２３７】
１ｍｇ錠剤について得られる結果は、露光の性質および添加剤比に対する薬物への依存性の欠如によって５ｍｇ錠剤について得られる結果と著しく異なるべきではないことが留意される。
【０２３８】
【表２３】
【実施例８】
【０２３９】
固体状態評価のためのアキシチニブ５ｍｇＩＶ型、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の調製
固体状態評価のために使用されるアキシチニブ５ｍｇＩＶ型、ＸＸＶ型およびＸＬＩ型赤色フィルムコーティング錠の組成は、下の表２４に示されている。
【０２４０】
アキシチニブ５ｍｇフィルムコーティング錠は、結晶性のＩＶ型、ＸＸＶ型、およびＸＬＩ型を使用して調製した。ＡＰＩ負荷を調整し、ＡＰＩ効力に基づいて錠剤製剤中の５ｍｇ活性レベルを調製した。微結晶性セルロース負荷を調整し、おおよそ１８３ｍｇの共通錠剤重量を維持するためにＡＰＩレベルの変化を補った。
【０２４１】
【表２４】
【０２４２】
調製１．アキシチニブ５ｍｇＩＶ型フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ５ｍｇＩＶ型フィルムコーティング錠は、適当なブレンダーに微結晶性セルロース２４８８グラム、アキシチニブＩＶ型１１６グラム、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース１２４５グラム、およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ１２０グラムを添加し、適当な時間にわたってブレンドすることにより調製した。ブレンドを、適当なスクリーニングミルを通してミル粉砕し、次いで、適当な拡散式混合機中でブレンドした。顆粒内ステアリン酸マグネシウム１０．０グラムを、ミル粉砕したブレンドに添加し、混合物を、適当な拡散式混合機中でブレンドした。ブレンドを、ローラー圧密し、次いで、適当な造粒機中でミル粉砕した。次いで、ミル粉砕した材料を、ある量の顆粒外ステアリン酸マグネシウムと共に適当なブレンダーに添加し、適当な時間にわたってブレンドした。次いで、ブレンドを、適当な錠剤プレスを使用して錠剤化した。得られた錠剤を、先ず、Ｒｅｄ Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングした。目標重量増加は、４％とした。次いで、得られたフィルムコーティング錠を、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉでフィルムコーティングした。目標重量増加は、０．５％とした。
【０２４３】
調製２．アキシチニブ５ｍｇＸＸＶ型フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ５ｍｇＸＸＶ型フィルムコーティング錠は、アキシチニブＩＶ型の代わりにアキシチニブＸＸＶ型を使用したことを除いて、上の調製１に記載されている手順に従って調製した。
【０２４４】
調製３．アキシチニブ５ｍｇＸＬＩ型フィルムコーティング錠の調製
アキシチニブ５ｍｇＸＬＩ型フィルムコーティング錠は、適当なブレンダーに微結晶性セルロース１８６８グラム、アキシチニブＸＬＩ型８６グラム、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ（登録商標）ＮＦ ＦＡＳＴ Ｆｌｏ（登録商標）ラクトース９３４グラム、およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ９０グラムを添加し、適当な時間にわたってブレンドすることにより調製した。ブレンドを、適当なスクリーニングミルを通してミル粉砕し、次いで、適当な拡散式混合機中でブレンドした。顆粒内ステアリン酸マグネシウム７．５グラムを、ミル粉砕したブレンドに添加し、混合物を、適当な拡散式混合機中でブレンドした。ブレンドを、ローラー圧密し、次いで、適当な造粒機中でミル粉砕した。次いで、ミル粉砕した材料を、ある量の顆粒外ステアリン酸マグネシウムと共に適当なブレンダーに添加し、適当な時間にわたってブレンドした。次いで、ブレンドを、適当な錠剤プレスを使用して錠剤化した。得られた錠剤を、先ず、Ｒｅｄ Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコーティングした。目標重量増加は、４％とした。次いで、得られたフィルムコーティング錠を、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉでフィルムコーティングした。目標重量増加は、０．５％とした。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよびコーティングを含む医薬組成物であって、コアが、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含み、コーティングが、金属酸化物を含む医薬組成物。
【請求項２】
コーティングが、充填剤、ポリマー、可塑剤、もしくは乳白剤、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
コーティングが、着色剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
金属酸化物が、酸化鉄を含む、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ（登録商標）、およびＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｇｒａｙ（登録商標）からなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）である、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
フィルムコーティング錠である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
【化１】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
【化２】
である化合物約１．０重量パーセント未満を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
【化３】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
【化４】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８９重量パーセント〜約９７重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇ、約５ｍｇまたは約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇ、約５ｍｇまたは約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１５．７±０．１および１９．１±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１、１１．９±０．１、１４．８±０．１および１５．６±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約１％未満である、請求項１から７および１２から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０５％未満である、請求項１から７および１２から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０１％未満である、請求項１から７および１２から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１】
コアおよびコーティングを含む医薬組成物であって、コアが、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含み、コーティングが、金属酸化物を含む医薬組成物。
【請求項２】
コーティングが、充填剤、ポリマー、可塑剤、もしくは乳白剤、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
コーティングが、着色剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
金属酸化物が、酸化鉄を含む、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ（登録商標）、およびＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｇｒａｙ（登録商標）からなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｒｅｄ（登録商標）である、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
フィルムコーティング錠である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
【化１】
からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
【化２】
である化合物約１．０重量パーセント未満を含む、Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩および添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
【化３】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
【化４】
である化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８９重量パーセント〜約９７重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇ、約５ｍｇまたは約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．少なくとも１種の充填剤約８７重量パーセント〜約９５重量パーセント、
ｂ．崩壊剤約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｃ．滑沢剤約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｄ．コーティング約１重量パーセント〜約９重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約１ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミド約３ｍｇ、約５ｍｇまたは約７ｍｇならびに
医薬組成物の総重量を基準として、
ａ．微結晶性セルロース約２０重量パーセント〜約９０重量パーセント、
ｂ．ラクトース一水和物約１０重量パーセント〜約８５重量パーセント、
ｃ．クロスカルメロースナトリウム約２重量パーセント〜約５重量パーセント、
ｄ．ステアリン酸マグネシウム約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセント、および
ｅ．コーティング約１重量パーセント〜約８重量パーセント
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１、１２．０±０．１、１４．５±０．１、１５．７±０．１および１９．１±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１５４．２±０．２、１４３．３±０．２、１２１．３±０．２および２７．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：８．８±０．１および１５．７±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：７９１±２、８０６±２、８５０±２、１１９４±２、１２４２±２、１２８０±２、１３０９±２および３０５４±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＩＶ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１、１１．９±０．１、１４．８±０．１および１５．６±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、センチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびに百万分率で表される下記の１３Ｃ化学シフト：１４２．６±０．２、１３３．７±０．２、１２１．４±０．２および１１９．８±０．２を含む固体状態核磁気共鳴を有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドが、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５６Å）を使用して測定される下記の２θ値：１１．５±０．１および１１．９±０．１を含む粉末Ｘ線回折パターンならびにセンチメートル−１で波数として表される下記のラマンシフト：８３５±２、１２３４±２、１５６４±２および３０５８±２のいずれか１つを含むラマンスペクトルを有するＸＬＩ型Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約１％未満である、請求項１から７および１２から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０５％未満である、請求項１から７および１２から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｎ−メチル−２−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドまたは薬学的に許容できるその塩の光分解が、１９９６年１１月に刊行されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅガイドライン、Ｑ１Ｂ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより測定して約０．０１％未満である、請求項１から７および１２から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２０１３−７９２３４（Ｐ２０１３−７９２３４Ａ）
【公開日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２１３４２２（Ｐ２０１２−２１３４２２）
【出願日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２１３４２２（Ｐ２０１２−２１３４２２）
【出願日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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