説明

N−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体

本発明は、次の一般式(I)、


(式中、Rは炭素数1〜6のアルキル基他を表し、Rはフェニル基他を表し、
は水素原子、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基他を表し、
は置換基を有していても良いフェニル基を表し、
は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基又はアラルキル基を表し、
は水素原子、又は置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基、又は複素環アルキル基等を表し、
は水素原子又はメチル基を表し、そして、mは1又は2を表す。)
で表される化合物又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明はN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
【背景技術】
N−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体は、特開昭51−115478号(以下、特許文献1という。)、特開昭53−149980号公報(以下特許文献2という。)、特開平2−292279号公報(以下、特許文献3という。)、特開平2−300167号公報(以下、特許文献4という。)又はZhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993年,24,p257−263(以下、非特許文献1という。)などに多くの化合物が報告されており、それらが鎮痛作用や麻酔作用を有することが知られている。
たとえば、特許文献1には、次式(A)、

特許文献4には、次式(B)、

で表されるN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体が鎮痛活性を有する薬物として記載されている。
一方、非特許文献1には、次式(C)、

で表されるN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体について麻酔作用への応用が検討された旨、記載されている。
また、N−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは麻酔補助薬及び鎮痛薬として臨床上使用されている。これらN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
かかる副作用の軽減を目的として、本発明者らは先にN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体に関する特許出願(WO 03/082819(以下、特許文献5という。))を行っている。
本発明化合物のN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体は、ピペリジンの1位はアルキル基で置換されているが、このアルキル基の末端の炭素原子にはフェニル基及びカルバモイル基が結合している。一方、ピペリジンの1位のアルキル基に関し、上記式(A)では末端の炭素原子はフェニル基のみで置換されており、式(B)ではメトキシカルボニル基のみで置換されており、上記式(C)では末端の炭素原子はフェニル基とカルボキシル基(又はエトキシカルボニル基)で置換されており、従って、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、明確に相違する。尚、上記特許文献5では、本発明化合物のNR(アミン)に相当する部分がアミノ酸残基である。
【発明の開示】
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規なN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体又はその塩を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式(I)で表される化合物、又はその塩に関する。

(式中、Rは炭素数1〜6のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、又は5若しくは6員環の複素環基を表し、
は置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良いフェニル基又は5若しくは6員環の複素環基を表し、
は水素原子、フェニル基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
は置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良いフェニル基を表し、
は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)を表し、
は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)、又は複素環アルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、複素環は5若しくは6員環で、ベンゼン環と縮環していても良い。)を表す。
ここで、炭素数1〜6のアルキル基は、ハロゲン原子、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、ジアルキルカルバモイル(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として1〜5個有していても良い。
またフェニル基、複素環基、アラルキル基のアリール部分及び複素環アルキルの複素環部分(複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含む)は、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、ジアルキルカルバモイル(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として1〜5個有していても良い。
さらにRは、R並びにR及びRが結合している窒素原子と共に5〜7員環の複素環(環構成原子として、R及びRが結合している窒素原子以外に更に別の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含んでいても良い。またこの複素環は炭素数1〜6のアルキル基、アラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)又は炭素数2〜6のアシル基で置換されていても良い。)を形成しても良く、
は水素原子又はメチル基を表し、
そして、mは1又は2を表す。)
また、本発明は上記一般式(I)で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式(I)で、Rはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(好ましくは、エチル基。)、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の3〜7員環のシクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル基。)、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(例えば、エトキシエチル基又はメトキシメチル基などが挙げられ、好ましくは、メトキシメチル基。)、又はフリル基、チアゾリル基若しくはチエニル基等の5若しくは6員環の複素環基(好ましくは、フリル基又はチエニル基。)が挙げられる。
は1〜3個の置換基を有していても良いフェニル基又はピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、若しくはピラゾール基等の5若しくは6員環の複素環基(好ましくは、ピリジル基又はピラジニル基。)が挙げられる。
フェニル基及び複素環基の好ましい置換基の例として、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基、又は1〜3個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(トリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、又は2−フルオロエチル基など)が挙げられ、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメチル基が挙げられる。
は水素原子、フェニル基、メトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等の炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチル基オキシ等の炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基(メトキシメチル基など)が挙げられ、より好ましくはメトキシカルボニル基又はメトキシメチル基が挙げられる。
は1〜3個の置換基を有していても良いフェニル基が挙げられる。
かかる置換基の例として、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(トリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、又は2−フルオロエチル基など)、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基が挙げられる。
は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基又はベンジル基等のアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられる。
は水素原子、又は1〜5個の置換基を有していても良いメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基若しくはヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基若しくはテトラヒドロピラニル等の5若しくは6員環の複素環基、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基若しくは2−ナフチルエチル基等のアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)、若しくは2−(2−ピリジル)エチル基、(3−チエニル)メチル基、2−(2−チエニル)エチル基、3−(2−チエニル)プロピル基、2−(1H−ピロール−1−イル)エチル基、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル基、(1H−インドール−2−イル)メチル基、2−(1H−インドール−2−イル)エチル基、2−(1H−インドール−3−イル)エチル基、3−(1H−インドール−3−イル)プロピル基、2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)エチル基、2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)エチル基等の複素環アルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、複素環は5若しくは6員環で、ベンゼン環と縮環していても良い。)が挙げられ、好ましくは置換基を有していても良いアラルキル基又は複素環アルキル基が挙げられる。
ここで、炭素数1〜6のアルキル基が有していても良い置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、シクロプロピル基等の3〜7員環のシクロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ基等のアルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジメチルアミノ基等のジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、アセチルアミノ基等の炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、N−メチルカルバモイル基等のアルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、N,N−ジメチルカルバモイル基等のジアルキルカルバモイル基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシル基、ニトロ基、又はシアノ基が挙げられる。
一方、フェニル基、複素環基、アラルキル基のアリール部分及び複素環アルキルの複素環部分(複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含む)が有していても良い置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(トリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、又は2−フルオロエチル基など)、アミノ基、メチルアミノ基等のアルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジメチルアミノ基等のジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、アセチルアミノ基等の炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、N−メチルカルバモイル基等のアルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、N,N−ジメチルカルバモイル基等のジアルキルカルバモイル基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、又はシアノ基が挙げられる。
またRは、R並びにR及びRが結合している窒素原子と共にピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環若しくはピペラジン環等の5〜7員環の複素環を形成しても良い。
またこの複素環はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)又はアセチル基等の炭素数2〜6のアシル基で置換されていても良い。
は水素原子又はメチル基が挙げられる。
そして、mは1又は2が挙げられ、好ましくは1である。
(1)また、本発明化合物としては、Rが炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基である上記一般式(I)で表される化合物またはその塩が好ましい。
(2)また、本発明化合物としては、Rがメチル基で且つRが水素原子又は炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である上記一般式(I)で表される化合物またはその塩が好ましい。
(3)また、本発明化合物としては、Rが置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良いフェニル基である上記一般式(I)で表される化合物又は上記(1)若しくは(2)で表される化合物又はその塩が好ましい。
(4)また、本発明化合物としては、Rが置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である上記一般式(I)で表される化合物又は上記(1)若しくは(2)で表される化合物又はその塩が好ましい。
(5)また、本発明化合物としては、Rの複素環基がピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピラゾール基から選ばれる基であり、複素環の置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子である上記一般式(I)で表される化合物又は上記(1)若しくは(2)で表される化合物又はその塩が好ましい。
(6)また、本発明化合物としては、Rがアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)又は複素環アルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、複素環は5若しくは6員環で、ベンゼン環と縮環していても良い。)である上記一般式(I)で表される化合物又は上記(1)〜(5)の何れかで表される化合物又はその塩が好ましい。
ここで、アラルキル基のアリール部分及び複素環アルキルの複素環部分(複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含む)は、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、ジアルキルカルバモイル(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として1〜5個有していても良い。
(7)また、本発明化合物としては、mが1である上記一般式(I)で表される化合物又は上記(1)〜(6)の何れかで表される化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式(I)で表される本発明化合物にはジアステレオマーや光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又はシュウ酸、クエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩など、製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式(I)の製造方法を記載する。一般式(I)の発明化合物は、下記のA法によって製造される。

(式中、Rはベンジル基、又は炭素数1〜6のアルキル基(分枝可)を表し、Zは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、又はトシルオキシ基等の脱離基を表し、そしてR,R,R,R,R,R,R及びmは前記と同じ。)
1)出発原料(a)は、公知の方法(P.G.H.Van Daele et al.,Arzneum.−Forsch.Drug Res.,1976,26,1521、D.L.Feldman and M.F.J.Brackeen,J.Org.Chem.,1990,55,4207、L.V.Kudzma et al.,J.Med.Chem.,1989,32,2534など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)第1工程
(1)アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、室温〜80℃で、出発原料(a)とα、β−不飽和エステル(b)とのMichael反応により一般式(d)の化合物を合成できる(m=1の場合)。
(2)アセトニトリル、4−メチル−2−ペンタノン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基存在下、出発原料(a)と一般式(c)で表される化合物との反応により一般式(d)の化合物を合成できる(m=1,2の場合)。反応温度は室温〜150℃である。なお、一般式(c)で表される化合物で、Zが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
3)第2工程
脱保護(−R)は、Rがベンジル基の場合にはメタノール、エタノール等の溶媒中パラジウム−炭素等を触媒とした接触還元により行われ、Rがt−ブチル基の場合にはトリフルオロ酢酸等による酸処理により行われる。Rがt−ブチル基以外の炭素数1〜6のアルキル基の場合には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させることにより脱保護(−R)が行われる。この場合の反応温度は0〜60℃である。また、脱保護(−R)には塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる。この場合の反応温度は、20〜120℃である。
4)第3工程
一般式(e)の化合物とアミン(f)との縮合反応は、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加剤存在下、または非存在下に、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。反応温度は0〜60℃である。縮合剤が1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の場合やアミン(f)が塩酸塩等の塩である場合には、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の塩基を共存させる。
また、本発明化合物の中間原料である化合物(d)は下記のB法によっても製造することができる。


(式中、R,R,R,R,R,R,R、R、m及びZは前記と同じ。)
1)出発原料(h)は、公知の方法(Z−X.Wang et al,J.Med.Chem.,1995,38,3652など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)第1工程
出発原料(h)を一般式(b)または(c)で表される化合物と上記A法における第1工程と同様にして反応させることにより、一般式(i)の化合物を合成できる。
3)第2工程
一般式(i)のアシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の塩基存在下に、一般式(j)で表される酸クロリドを反応させることにより行われる。この場合、反応温度は室温〜溶媒の還流温度である。また、一般式(i)のアシル化反応は、一般式(k)で表される酸無水物を用いて、トルエン等の反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に、50〜150℃の温度で行うこともできる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例
(1)上記一般式(I)で、R=フェニル基(置換基はY)、R=メトキシカルボニル基、R=フェニル基(置換基はW)及びR=Hである次式で表される本発明化合物。

【表1】

【表2】

(2)上記一般式(I)で、R=メトキシカルボニル基、R=フェニル基及びR=Hである次式で表される本発明化合物。

【表3】

(3)上記一般式(I)で、R=フェニル基(置換基はY)、R=メトキシカルボニル基、R=フェニル基及びR=Hである次式で表される本発明化合物。

【表4】

【表5】

(4)上記一般式(I)で、R=フェニル基(置換基はY)、R=フェニル基、R=(CH)n−R、R=H及びm=1である次式で表される本発明化合物。

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

(5)上記一般式(I)で、R=メトキシカルボニル基、R=フェニル基、R=(CH)n−R及びm=1である次式で表される本発明化合物。

【表11】

【表12】

(6)上記一般式(I)で、R=H、R=フェニル基、R=(CH)n−R、R=Me及びm=1である次式で表される本発明化合物。

【表13】

次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、[H]DAMGOを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行ったところ、後記実施例52記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。(表14,15参照)
さらに酢酸ライジング試験による鎮痛作用について、末梢性及び中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験を行ったところ、後記実施例1,11、31及び46記載の本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。(表16)
従って、上記一般式(I)で表される本発明化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、中枢性の作用に基づく副作用(依存性等)がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には1日約0.01mg〜1000mgを、注射剤の場合には約0.001mg〜100mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
参考例1
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)2−フェニルプロペン酸ベンジル
2−フェニルプロペン酸(398mg,2.69mmol)、ベンジルアルコール(349mg,3.23mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(66mg,0.54mmol)の無水ジクロロメタン(12mL)溶液に、氷冷下、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(610mg,2.96mmol)を加えた。氷冷下で0.5時間、室温で15時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル及び5%クエン酸水溶液を加えて0.5時間攪拌し、不溶物を濾別し、有機層を分取した。有機層は水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1)により精製し、表題化合物を無色油状物として567mg(収率88%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:5.28(2H,s),5.92(1H,d,J=1Hz),6.39(1H,d,J=1Hz),7.3−7.5(10H,m)
(2)3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(393mg,1.35mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に2−フェニルプロペン酸ベンジル(320mg,1.34mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題化合物を白色結晶として407mg(収率79%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.6(2H,m),1.86(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m),2.40(1H,dt,J=2,11Hz),2.5−2.6(3H,m),2.7−2.8(1H,m),3.15(1H,dd,J=11,13Hz),3.77(3H,s),3.81(1H,dd,J=4,11Hz),5.05(1H,d,J=13Hz),5.08(1H,d,J=13Hz),7.2−7.3(12H,m),7.4−7.5(3H,m)
(3)3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(479mg,0.906mmol)のエタノール(10mL)溶液に10%パラジウム−炭素(48mg)加え、室温1気圧で2時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に農縮乾固し、表題化合物を淡黄色結晶として398mg(収率100%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.85(2H,q,J=7Hz),1.8−1.9(2H,m),2.2−2.3(1H,m),2.4−2.5(1H,m),2.63(1H,dd,J=4,13Hz),2.82(1H,dt,J=3,12Hz),2.90(1H,dt,J=2,12Hz),3.0−3.1(1H,m),3.31(1H,t,J=13Hz),3.3−3.4(1H,m),3.72(1H,dd,J=4,13Hz),3.78(3H,s),7.1−7.4(10H,m)
参考例2
3−[4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)1−ベンジル−4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
1−ベンジル−4−フェニルアミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(1.50g,4.62mmol)及びトリエチルアミン(1.5mL)のクロロホルム(12mL)溶液に、2−フロイルクロリド(0.55mL,5.55mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、6時間加熱還流した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1及びn−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により精製し、表題化合物を1.29g(収率67%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.3−2.5(4H,m),2.6−2.7(2H,m),3.47(2H,s),3.81(3H,s),5.22(1H,d,J=4Hz),6.11(1H,dd,J=1,4Hz),7.1−7.5(10H,m),8.02(1H,s).
(2)4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
上記で得た1−ベンジル−4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル(1.29g,3.08mmol)のジクロロエタン(20mL)溶液に、氷冷下、クロロギ酸1−クロロエチル(0.43mL,4.01mmol)を加えた。氷冷下で0.5時間攪拌後、2時間加熱還流し、室温に戻して反応混合物を減圧下に濃縮した。反応混合物にメタノール(20mL)を加え、2時間加熱還流し、室温に戻して反応混合物を減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水=93/7/0.2)により精製し、表題化合物を464mg(収率46%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.5−1.7(2H,m),2.3−2.4(2H,m),2.8−3.0(2H,m),3.0−3.1(2H,m),3.83(3H,s),5.25(1H,d,J=3Hz),6.12(1H,dd,J=1,3Hz),7.1−7.5(6H,m).
(3)3−[4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記で得た4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル(377mg,1.15mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液に、2−フェニルプロペン酸ベンジル(301mg,1.26mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を455mg(収率70%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.6−1.7(2H,m),2.2−2.6(6H,m),2.7−2.9(1H,m),3.18(1H,dd,J=11,13Hz),3.79(3H,s),3.83(1H,dd,J=4.11Hz),5.07(2H,s),5.21(1H,d,J=3Hz),6.12(1H,dd,J=1,3Hz),7.1−7.6(16H,m).
(4)3−[4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記で得た3−[4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(453mg,0.799mmol)のメタノール(7mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(50mg)を加え、室温1気圧で3時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、メタノール−エーテルより再結晶し、表題化合物を白色結晶として351mg(収率92%)得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:2.0−2.2(2H,m),2.4−2.6(2H,m),3.0−3.1(1H,m),3.2−3.6(5H,m),3.83(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.37(1H,t,J=3Hz),6.2−6.3(1H,m),7.2−7.6(11H,m).
参考例3
2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸
(1)2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸ベンジル
4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン及び2−フェニルプロペン酸ベンジルを用い、参考例1(2)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.83(3H,t,J=7Hz),1.72(2H,q,J=7Hz),1.9−2.1(3H,m),2.1−2.3(1H,m),2.38(1H,dd,J=4,13Hz),2.5−2.8(4H,m),3.07(1H,dd,J=11,13Hz),3.80(1H,dd,J=4,11Hz),5.06(1H,d,J=13Hz),5.11(1H,d,J=13Hz),7.1−7.4(18H,m),7.5−7.6(2H,m).
(2)2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸
上記の2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸ベンジルを用い、参考例1(3)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.79(3H,t,J=7Hz),1.66(2H,q,J=7Hz),2.3−2.7(5H,m),2.7−2.8(1H,m),2.9−3.1(1H,m),3.2−3.4(1H,m),3.5−3.6(1H,m),3.57(1H,t,J=12Hz),3.77(1H,dd,J=3,12Hz),6.9−7.6(15H,m).
参考例4
cis−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)cis−3−[3−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
cis−3−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン及び2−フェニルプロペン酸ベンジルを用い、参考例1(2)と同様にして、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.88(1.5H,d,J=7Hz),0.89(1.5H,d,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),2.0−2.2(1H,m),2.2−2.8(5H,m),3.16(0.5H,dd,J=11,13Hz),3.19(0.5H,dd,J=11,13Hz),3.4−3.5(1H,m),3.55(1H,br s),3.89(0.5H,dd,J=4,11Hz),3.90(0.5H,dd,J=5,11Hz),5.06(0.5H,d,J=13Hz),5.12(0.5H,d,J=13Hz),5.16(0.5H,d,J=13Hz),5.21(0.5H,d,J=13Hz),6.5−6.7(3H,m),7.1−7.4(12H,m).
(2)cis−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記で得たcis−3−[3−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(1.16g,2.71mmol)及びトリエチルアミン(0.53mL)のジクロロメタン(12mL)溶液に、氷冷下に塩化プロピオニル(0.30mL,3.44mmol)を滴下した。室温で6日間攪拌後、反応混合物に重曹水を加えて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=50/1)により精製し、表題化合物のジアステレオマーA(先に溶出)を136mg(収率10%)、ジアステレオマーB(後に溶出)を133mg(収率10%)得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(3H,d,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz),1.1−1.4(2H,m),1.8−2.1(2H,m),2.14(1H,dt,J=2,11Hz),2.24(1H,dd,J=3,11Hz),2.38(1H,dd,J=4,12Hz),2.5−2.9(3H,m),3.07(1H,t,J=12Hz),3.82(1H,dd,J=4,12Hz),4.35(1H,dt,J=13,4Hz),5.04(1H,d,J=12Hz),5.12(1H,d,J=12Hz),6.9−7.5(15H,m).
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,d,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz),1.1−1.4(2H,m),1.8−2.0(3H,m),2.4−2.5(2H,m),2.6−2.7(2H,m),2.8−2.9(1H,m),3.04(1H,dd,J=11,12Hz),3.79(1H,dd,J=5,11Hz),4.36(1H,dt,J=13,4Hz),4.97(1H,d,J=13Hz),5.16(1H,d,J=13Hz),6.9−7.5(15H,m).
(3)cis−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記で得たcis−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルのジアステレオマーA及びジアステレオマーBをそれぞれ用い、参考例1(3)と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.00(3H,t,J=7Hz),1.18(3H,d,J=7Hz),1.3−1.7(2H,m),1.8−2.1(2H,m),2.46(1H,dt,J=3,12Hz),2.57(1H,dd,J=3,12Hz),2.65(1H,dd,J=5,13Hz),2.8−3.0(2H,m),2.99(1H,t,J=13Hz),3.1−3.2(1H,m),3.71(1H,dd,J=5,13Hz),4.50(1H,dt,J=12,4Hz),6.9−7.5(10H,m).
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.19(3H,d,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.24(1H,dt,J=3,12Hz),2.67(1H,dd,J=5,13Hz),2.7−2.9(2H,m),2.9−3.0(1H,m),2.95(1H,t,J=13Hz),3.2−3.4(1H,m),3.64(1H,dd,J=5,13Hz),4.52(1H,dt,J=13,4Hz),7.0−7.5(10H,m).
参考例5
trans−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)trans−3−[3−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
trans−3−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン及び2−フェニルプロペン酸ベンジルを用い、参考例1(2)と同様にして、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.93(1.5H,d,J=7Hz),0.94(1.5H,d,J=7Hz),1.2−1.3(1H,m),1.4−1.6(1H,m),1.80(0.5H,t,J=11Hz),1.9−2.1(2H,m),2.1−2.3(0.5H,m),2.5−2.6(1H,m),2.7−2.9(2H,m),2.9−3.1(1H,m),3.1−3.4(2H,m),3.8−4.0(1H,m),5.07(0.5H,d,J=13Hz),5.08(0.5H,d,J=13Hz),5.20(0.5H,d,J=13Hz),5.22(0.5H,d,J=13Hz),6.5−6.7(3H,m),7.1−7.4(12H,m).
(2)trans−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記で得たtrans−3−[3−メチル−4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル及び塩化プロピオニルを用い、参考例4(2)と同様にして、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
(3)trans−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記で得たtrans−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、参考例1(3)と同様にして表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.02(3H,t,J=7Hz),1.06(1.5H,d,J=6Hz),1.11(1.5H,d,J=7Hz),1.4−1.7(1H,m),1.7−1.9(2H,m),1.96(2H,q,J=7Hz),2.10(0.5H,t,J=12Hz),2.2−2.4(1H,m),2.54(0.5H,dt,J=2,12Hz),2.66(1H,dd,J=5,13Hz),2.9−3.1(2H,m),3.3−3.5(1H,m),3.65(0.5H,dd,J=5,13Hz),3.68(0.5H,dd,J=5,13Hz),4.5−4.8(1H,m),7.0−7.5(10H,m).
参考例6
3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
N−(4−メトキシメチルピペリジン−4−イル)−N−フェニルプロピオンアミド及び2−フェニルプロペン酸ベンジルを用い、参考例1(2)と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.6−1.7(2H,m),1.81(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(3H,m),2.2−2.3(1H,m),2.5−2.6(2H,m),2.6−2.7(1H,m)3.15(1H,dd,J=10,12Hz),3.40(3H,s),3.82(1H,dd,J=4,10Hz),4.0−4.1(2H,m),5.06(1H,d,J=12Hz),5.12(1H,d,J=12Hz),7.2−7.4(15H,m)
(2)3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記で得た3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、参考例1(3)と同様にし表題化合物を白色粉末として得た。
mp:120−125℃
H NMR(DMSO−d,400MHz)δ:0.80(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.71(2H,q,J=7Hz),1.9−2.1(2H,m),2.2−2.6(4H,m),2.7−2.8(1H,m),2.99(1H,dd,J=10,12Hz),3.33(3H,s),3.71(1H,dd,J=5,10Hz),3.9−4.0(2H,m),7.2−7.4(10H,m)
参考例7
4−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル酪酸
(1)4−クロロ−2−フェニル酪酸ベンジル
3−フェニル−γ−ブチロラクトン(1.30g,8.0mmol)、ベンジルアルコール(8mL)及び4M塩化水素−エーテル(8mL)を混合し、120℃で44時間加熱還流した。室温まで冷却後、冷水を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1)により精製して、表題化合物を0.15g(収率6%)得た。
(2)4−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル酪酸ベンジル
4−クロロ−2−フェニル酪酸ベンジル(0.15g,0.52mmol)、4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(174mg,0.60mmol)、炭酸ナトリウム(106mg,1.0mmol)、ヨウ化ナトリウム(7mg)及びアセトニトリル(10mL)の混合物を48時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、表題化合物の粗体160mgを得た。この粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム=1/200)によりさらに精製し、表題化合物を無色油状物として105mg(収率31%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.6(2H,m),1.8−1.9(1H,m),1.86(2H,q,J=7Hz),2.2−2.4(7H,m),2.5−2.6(2H,m),3.6−3.7(1H,m,),3.77(3H,s),5.01(1H,d,J=12Hz),5.06(1H,d,J=12Hz),7.2−7.4(15H,m)
(3)4−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル酪酸
上記の4−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル酪酸ベンジルを用い、参考例1(3)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.4−3.1(12H,m),1.89(2H,q,J=7Hz),3.80(3H,s),3.9−4.0(1H,m),7.2−7.5(10H,m)
参考例8
3−[4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)8−ベンジル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
1−ベンジル−4−ピペリドン(20.0g,0.106mol)のエタノール(250mL)−水(250mL)溶液に、炭酸アンモニウム(47.8g)及びシアン化ナトリウム(10.4g,0.211mol)を加え、50℃で10時間攪拌した。反応混合物を室温に戻して減圧下にエタノールを留去し、氷冷下、1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水、エーテルで順次洗浄し、減圧下乾燥して表題化合物を白色結晶として26.1g(収率96%)得た。
H NMR(DMSO−d,400MHz)δ:1.4−1.5(2H,m),1.7−1.9(2H,m),2.2−2.3(2H,m),2.6−2.8(2H,m),3.48(2H,s),7.2−7.4(5H,m),8.40(1H,s),10.58(1H,s).
(2)4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸
水酸化ナトリウム(4.17g,0.104mol)の水(24mL)溶液に上記の8−ベンジル−1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−2,4−ジオン(6.00g,23.1mmol)を加え、封管容器中180℃で24時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、氷冷下、濃塩酸で中和した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して表題化合物を白色結晶として4.52g(収率83%)得た。
H NMR(DMSO−d,400MHz)δ:1.7−2.0(2H,m),2.0−2.2(2H,m),2.7−3.2(4H,m),3.90(2H,br s),7.2−7.5(5H,m).
(3)4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチル
メタノール(20mL)を−10℃に冷却し、窒素気流下、塩化チオニル(5.1mL,69.3mmol)を30分間かけて滴下後、上記の4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸(4.51g,19.2mmol)を加え、室温で4日間攪拌した。氷冷下、アンモニア水を加えて中和後、クロロホルムで3回抽出した。有機層は水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を淡黄色油状物として4.29g(収率90%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.5−1.6(2H,m),2.0−2.2(2H,m),2.4−2.6(4H,m),3.51(2H,s),3.72(3H,s),7.2−7.4(5H,m).
(4)1−ベンジル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
窒素気流下、酢酸パラジウム(181mg,0.805mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.16g,12.1mmol)、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(411mg,1.61mmol)及び2−クロロピリジン(915mg,8.05mmol)の乾燥トルエン(25mL)溶液を室温で1.5時間攪拌後、上記の4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチル(2.80g,11.3mmol)の乾燥トルエン(25mL)溶液を加えた。80℃で5時間攪拌後、室温に戻し、反応混合物を1N塩酸に注いで水層を分取した。水層は、炭酸カリウムで中和後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリクムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3)により精製した。得られた混合物(290mg)を塩化水素で飽和させたメタノール溶液(5mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を271mg(収率10%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:2.0−2.2(2H,m),2.2−2.4(4H,m),2.6−2.8(2H,m),3.51(2H,s),3.64(3H,s),4.56(1H,s),6.41(1H,d,J=8Hz),6.5−6.6(1H,m),7.2−7.4(6H,m),8.03(1H,dd,J=1,5Hz).
(5)4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
上記で得た1−ベンジル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(263mg,0.808mmol)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(130mg)を加え、1気圧で加熱還流下、2時間接触水素添加した。反応混合物を室温に戻し、触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物を229mg得た。
(6)3−[4−メトキシカルボニル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記で得た4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(229mg)のアセトニトリル(6.5mL)溶液に、2−フェニルプロペン酸ベンジル(1.07mg,1.26mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)により精製し、表題化合物を239mg(収率62%、2工程)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:2.0−2.2(4H,m),2.32(1H,dt,J=3,11Hz),2.48(1H,dt,J=3,11Hz),2.56(1H,dd,J=5,13Hz),2.6−2.7(1H,m),2.7−2.9(1H,m),3.21(1H,dd,J=11,13Hz),3.64(3H,s),3.91(1H,dd,J=5,11Hz),4.51(1H,s),5.07(1H,d,J=12Hz),5.22(1H,d,J=12Hz),6.39(1H,d,J=8Hz),6.5−6.6(1H,m),7.2−7.4(11H,m),8.0−8.1(1H,m).
(7)3−[4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記で得た3−[4−メトキシカルボニル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(88mg,0.186mmol)及びトリエチルアミン(0.09mL)のクロロホルム(1mL)溶液に、2−フロイルクロリド(22μL,0.223mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、60℃で30分間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3)により精製し、表題化合物を101mg(収率96%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.8−2.0(2H,m),2.1−2.4(2H,m),2.4−2.7(3H,m),2.54(1H,dd,J=5,12Hz),2.7−2.9(1H,m),3.18(1H,dd,J=11,12Hz),3.81(3H,s),3.85(1H,dd,J=5,11Hz),5.07(1H,d,J=13Hz),5.12(1H,d,J=13Hz),5.88(1H,d,J=3Hz),6.17(1H,dd,J=2,3Hz),7.1−7.5(13H,m),7.7−7.8(1H,m),8.6−8.7(1H,m).
(8)3−[4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(101mg,0.178mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム−炭素(10mg)加え、室温1気圧で4時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、表題化合物を78mg(収率92%)得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:2.1−2.3(2H,m),2.4−2.6(2H,m),3.09(1H,dd,J=4,13Hz),3.2−3.6(4H,m),3.57(1H,dd,J=11,13Hz),3.8−3.9(1H,m),3.83(3H,s),5.9−6.1(1H,m),6.31(1H,dd,J=2,3Hz),7.2−7.4(6H,m),7.4−7.6(2H,m),7.8−8.0(1H,m),8.60(1H,dd,J=2,5Hz).
参考例9
3−[4−メトキシカルボニル−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)3−[4−メトキシカルボニル−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(115mg,0.243mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL)のクロロホルム(1mL)溶液に、塩化プロピオニル(25μL,0.291mmol)を加えた。室温で2.5時間攪拌後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3)により精製し、表題化合物を115mg(収率90%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.97(3H,t,J=8Hz),1.2−3.1(10H,br),2.50(1H,dd,J=4,12Hz),3.14(1H,dd,J=11,12Hz),3.79(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),5.06(1H,d,J=13Hz),5.10(1H,d,J=13Hz),7.2−7.4(11H,m),7.43(1H,d,J=8Hz),7.80(1H,dt,J=2,7Hz),8.60(1H,dd,J=2,5Hz).
(2)3−[4−メトキシカルボニル−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−メトキシカルボニル−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、参考例8(8)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.6−3.6(8H,br),1.86(2H,q,J=7Hz),3.03(1H,dd,J=4,13Hz),3.5−3.7(1H,m),3.80(3H,s),3.7−3.9(1H,m),7.2−7.4(5H,m),7.4−7.6(2H,m),7.8−8.0(1H,m),8.5−8.6(1H,m).
参考例10
3−[4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)3−[4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(119mg,0.251mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL)のクロロホルム(1mL)溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(27μL,0.302mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/3)により精製し、表題化合物を135mg(収率99%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.54(2H,dd,J=3,8Hz),0.8−1.0(3H,m),1.6−2.8(8H,br),2.51(1H,dd,J=5,13Hz),3.15(1H,dd,J=11,13Hz),3.76(3H,s),3.83(1H,dd,J=5,11Hz),5.06(1H,d,J=13Hz),5.11(1H,d,J=13Hz),7.2−7.4(11H,m),7.51(1H,d,J=8Hz),7.82(1H,dt,J=2,7Hz),8.6−8.7(1H,m).
(2)3−[4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、参考例8(8)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.63(2H,dd,J=3,8Hz),0.8−1.0(3H,m),1.9−2.2(2H,br),2.3−2.6(2H,br),3.0−3.1(1H,m),3.1−3.5(4H,m),3.5−3.6(1H,m),3.78(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),7.2−7.4(5H,m),7.4−7.6(1H,m),7.60(1H,dd,J=2,8Hz),7.9−8.0(1H,m),8.5−8.7(1H,m).
参考例11
3−[4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(1)1−ベンジル−4−(ピラジニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
4−アミノ−1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチル及びクロロピラジンを用い、参考例8(4)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:2.0−2.2(2H,m),2.2−2.4(4H,m),2.6−2.8(2H,m),3.52(2H,s),3.64(3H,s),4.69(1H,s),7.2−7.4(5H,m),7.81(1H,d,J=3Hz),7.92(1H,dd,J=1,3Hz),7.95(1H,d,J=1Hz).
(2)4−(ピラジニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
1−ベンジル−4−(ピラジニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル用い、参考例8(5)と同様にして表題化合物を得た。
(3)3−[4−メトキシカルボニル−4−(ピラジニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
4−(ピラジニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチルを用い、参考例8(6)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:2.0−2.1(2H,m),2.1−2.2(2H,m),2.29(1H,dt,J=3,11Hz),2.45(1H,dt,J=3,11Hz),2.57(1H,dd,J=5,13Hz),2.6−2.7(1H,m),2.8−2.9(1H,m),3.21(1H,dd,J=11,13Hz),3.64(3H,s),3.90(1H,dd,J=5,11Hz),4.75(1H,s),5.07(1H,d,J=13Hz),5.23(1H,d,J=13Hz),7.2−7.4(10H,m),7.80(1H,d,J=3Hz),7.9−8.0(2H,m).
(4)3−[4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(ピラジニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、参考例8(7)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.8−2.0(2H,m),2.1−2.4(2H,m),2.4−2.7(3H,m),2.55(1H,dd,J=5,13Hz),2.8−2.9(1H,m),3.19(1H,dd,J=11,13Hz),3.82(3H,s),3.85(1H,dd,J=5,11Hz),5.07(1H,d,J=13Hz),5.13(1H,d,J=13Hz),6.24(1H,dd,J=2,3Hz),6.43(1H,dd,J=1,3Hz),7.09(1H,dd,J=1,2Hz),7.2−7.4(10H,m),8.57(1H,dd,J=1,2Hz),8.60(1H,d,J=2Hz),8.63(1H,d,J=1Hz).
(5)3−[4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
3−[4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、参考例8(8)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl/CDOD=30/1,400MHz)δ:2.2−2.6(4H,m),2.67(1H,dd,J=3,13Hz),2.7−3.3(4H,m),3.3−3.4(1H,m),3.5−3.7(2H,m),3.7−3.8(1H,m),3.81(3H,s),6.25(1H,dd,J=1,3Hz),6.40(1H,d,J=3Hz),7.09(1H,s),7.2−7.4(5H,m),8.08(1H,br s),8.43(1H,d,J=2Hz),8.52(1H,s).
[実施例1]
(1)1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例1(3)で得た3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸(141mg,0.32mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(58mg,0.38mmol)及びトリプタミン(61mg,0.38mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、氷冷下、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(73mg,0.38mmol)及びN−メチルモルホリン(42μL,0.38mmol)を加えた。氷冷下で0.5時間、室温で17時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル及び重曹水で希釈した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物として175mg(収率94%)得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.2−1.5(2H,m),1.83(2H,q,J=7Hz),2.0−2.5(6H,m),2.5−2.6(1H,m),2.8−3.0(3H,m),3.4−3.7(3H,m),3.75(3H,s),6.88(1H,d,J=2Hz),7.1−7.5(14H,m),7.57(1H,d,J=8Hz),8.06(1H,br s).
(2)1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(175mg,0.301mmol)の酢酸エチル(4mL)溶液にシュウ酸(30mg,0.33mmol)を加えた。室温で一晩攪拌後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶として181mg(収率90%)得た。
mp:158−160℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.7−1.9(2H,m),1.92(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),2.7−2.9(2H,m),3.1−3.4(5H,m),3.4−3.6(2H,m),3.73(1H,dd,J=9,13Hz),3.80(3H,s),3.90(1H,dd,J=4,9Hz),6.78(1H,s),6.97(1H,t,J=7Hz),7.06(1H,t,J=7Hz),7.2−7.4(8H,m),7.4−7.6(4H,m).
IR(cm−1,KBr):3350,3057,1736,1672,1632,1595,1518,1491,1456,1402,1385,1338,1300,1228,1146,1103,1074,1007,999,951,744,702.
[実施例2]
(1)1−(2−カルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び28%アンモニア水を用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.2−2.4(2H,m),2.43(1H,dt,J=2,11Hz),2.49(1H,dd,J=4,13Hz),2.5−2.7(2H,m),2.7−2.8(1H,m),3.05(1H,dd,J=10,13Hz),3.59(1H,dd,J=4,10Hz),3.77(3H,s),5.74(1H,br s),7.1−7.5(11H,m).
(2)1−(2−カルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−(2−カルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.4−2.5(2H,m),3.21(1H,dd,J=4,13Hz),3.3−3.5(4H,m),3.81(3H,s),3.82(1H,dd,J=10,13Hz),4.04(1H,dd,J=4,10Hz),7.2−7.6(10H,m).
[実施例3]
(1)1−(2−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び40%メチルアミン水溶液を用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.2−2.4(2H,m),2.45(1H,dt,J=2,11Hz),2.5−2.6(3H,m),2.6−2.7(1H,m),2.72(3H,d,J=5Hz),3.09(1H,dd,J=10,13Hz),3.54(1H,dd,J=5,10Hz),3.77(3H,s),7.02(1H,br q),7.1−7.5(10H,m).
(2)1−(2−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−(2−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.4−2.5(2H,m),2.67(3H,s),3.2−3.5(5H,m),3.81(3H,s),3.86(1H,dd,J=10.13Hz),3.9−4.1(1H,m),7.2−7.6(10H,m).
[実施例4]
(1)1−(2−ジメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び50%ジメチルアミン水溶液を用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m)2.4−2.6(5H,m),2.91(3H,s),2.93(3H,s),3.30(1H,dd,J=8,13Hz),3.77(3H,s),3.91(1H,dd,J=4,8Hz),7.2−7.6(11H,m).
(2)1−(2−ジメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−(2−ジメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.9−2.0(2H,m),1.94(2H,q,J=7Hz),2.4−2.6(2H,m),2.84(3H,s),2.94(3H,s),3.14(1H,dd,J=3,13Hz),3.3−3.6(4H,m),3.82(3H,s),3.8−3.9(1H,m),4.43(1H,br d,J=10Hz),7.2−7.6(10H,m).
[実施例5]
(1)1−(3−ジメチルカルバモイル−3−フェニルプロピル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例7(3)で得た4−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル酪酸及び50%ジメチルアミン水溶液を用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.7−1.8(1H,m),1.86(2H,q,J=7Hz),2.2−2.4(7H,m),2.5−2.6(2H,m),2.89(6H,s),3.77(1H,dd,J=6,15Hz),3.78(3H,s),7.2−7.5(10H,m)
(2)1−(3−ジメチルカルバモイル−3−フェニルプロピル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−(3−ジメチルカルバモイル−3−フェニルプロピル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.7−2.1(3H,m),1.94(2H,q,J=7Hz),2.2−2.4(1H,m),2.4−2.6(2H,m),2.87(3H,s),2.93(3H,s),2.9−3.1(2H,m),3.2−3.4(4H,m),3.81(3H,s),4.0−4.1(1H,m),7.2−7.6(10H,m)
[実施例6]
(1)1−[2−(エチルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−エチルメチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),0.9−1.0(3H,m),1.5−1.7(2H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m),2.4−2.6(5H,m),2.87(1.5H,s),2.89((1.5H,s)),3.1−3.4(3H,m),3.77(1.5H,s),3.78(1.5H,s),3.8−3.9(1H,m),7.2−7.5(10H,m)
(2)1−[2−(エチルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸
上記で得た1−[2−(エチルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:173−176℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.71(1.2H,t,J=7Hz),0.94(3H,t,J=7Hz),1.02(1.8H,t,J=7Hz),1.93(2H,q,J=7Hz),1.9−2.1(2H,m),2.4−2.5(2H,m),2.80(1.8H,s),2.88(1.2H,s),3.1−3.2(2H,m),3.3−3.6(5H,m),3.81(3H,s),3.8−3.9(1H,m),4.4−4.5(1H,m),7.2−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3429,2941,1728,1651,1647,1597,1491,1452,1389,1379,1302,1255,1213,1146,1074,1072,1030,1003,958,710,706,687.
[実施例7]
(1)1−[2−フェニル−2−(フェニルカルバモイル)エチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びアニリンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.98(3H,t,J=7Hz),1.6−1.8(2H,m),1.90(2H,q,J=7Hz),2.3−2.4(1H,m),2.4−2.7(5H,m),3.0−3.2(2H,m),3.74(1H,dd,J=4,11Hz),3.80(3H,s),7.0−7.6(15H,m),10.9(1H,br s).
(2)1−[2−フェニル−2−(フェニルカルバモイル)エチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−フェニル−2−(フェニルカルバモイル)エチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=8Hz),1.8−2.0(2H,m),1.92(2H,q,J=8Hz),2.4−2.5(2H,m),3.2−3.5(5H,m),3.79(3H,s),3.90(1H,dd,J=10,13Hz),4.17(1H,dd,J=4,10Hz),7.0−7.6(15H,m).
IR(cm−1,KBr):3450,1735,1691,1624,1597,1552,1493,1446,1406,1385,1298,1257,1225,1178,1147,1113,1074,995,956,757,721,702,501.
[実施例8]
(1)1−(2−ベンジルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びベンジルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.84(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m),2.3−2.6(4H,m),2.7−2.8(1H,m),3.06(1H,dd,J=10,13Hz),3.58(1H,dd,J=4,10Hz),3.76(3H,s),4.37(1H,dd,J=5,15Hz),4.41(1H,dd,J=5,15Hz),7.1−7.5(15H,m),7.87(1H,br t).
(2)1−(2−ベンジルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−(2−ベンジルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),3.2−3.4(5H,m),3.81(3H,s),3.8−3.9(1H,m),4.03(1H,dd,J=3,9Hz),4.25(1H,d,J=15Hz),4.38(1H,d,J=15Hz),7.0−7.6(15H,m).
IR(cm−1,KBr):3427,3290,3061,1734,1682,1632,1593,1560,1525,1491,1454,1404,1383,1298,1255,1227,1146,1072,1028,997,955,762,702,594,498.
[実施例9]
(1)1−[2−(ベンジルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−ベンジルメチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.7(2H,m),1.8−1.9(2H,m),2.0−2.7(7H,m),2.85(1.5H,s),2.93(1.5H,s),3.3−3.5(1H,m),3.76(1.5H,s),3.77(1.5H,s),3.82(0.5H,J=dd,4,9Hz),3.98(0.5H,dd,J=4,9Hz),4.16(0.5H,d,J=17Hz),4.42(0.5H,d,J=15Hz),4.70(0.5H,d,J=17Hz),4.71(0.5H,d,J=15Hz),7.0−7.5(15H,m).
(2)1−[2−(ベンジルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(ベンジルメチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.9−2.1(2H,m),1.96(2H,q,J=7Hz),2.4−2.6(2H,m),2.80(2.25H,s),2.85(0.75H,s),3.1−3.6(5H,m),3.81(0.75H,s),3.82(2.25H,s),3.91(1H,dd,J=10,13Hz),4.21(0.75H,d,J=15Hz),4.36(0.25H,d,J=16Hz),4.4−4.5(1H,m),4.64(0.25H,d,J=16Hz),4.94(0.75H,d,J=15Hz),6.7−6.8(0.5H,m),7.0−7.6(14.5H,m).
[実施例10]
(1)1−[2−(フェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.86(2H,q,J=7Hz),2.0−2.2(1H,m),2.2−2.5(5H,m),2.6−2.7(1H,m),2.72(2H,t,J=7Hz),2.97(1H,dd,J=10,13Hz),3.3−3.6(3H,m),3.77(3H,s),7.0−7.5(16H,m).
(2)1−[2−(フェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(フェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.94(2H,q,J=7Hz),2.4−2.5(2H,m),2.6−2.8(2H,m),3.2−3.6(7H,m),3.83(3H,s),3.8−3.9(1H,m),3.95(1H,dd,J=4,9Hz),6.9−7.6(15H,m).
IR(cm−1,KBr):3363,2956,1722,1680,1659,1593,1543,1491,1452,1400,1375,1242,1213,1147,1074,1032,1007,949,748,729,721,704,694,499.
[実施例11]
(1)1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(1.2H,t,J=7Hz),0.95(1.8H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.84(0.8H,q,J=7Hz),1.85(1.2H,q,J=7Hz),2.1−2.8(9H,m),2.76(1.8H,s),2.86(1.2H,s),3.21(0.4H,dd,J=9,13Hz),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.7(1.6H,m),3.76(1.2H,s),3.77(1.8H,s),3.7−3.9(1H,m),7.0−7.5(15H,m).
(2)1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:88−90℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(0.3H,m),2.3−2.5(2H,m),2.73(2.1H,s),2.6−2.8(1.7H,m),2.95(0.9H,s),3.0−3.5(6.3H,m),3.69(0.3H,dd,J=10,13Hz),3.81(3H,s),3.8−4.0(1.4H,m),4.27(0.3H,dd,J=3,10Hz),4.36(0.7H,dd,J=3,10Hz),6.9−7.6(15H,m).
IR(cm−1,KBr):3446,2947,1741,1655,1635,1493,1454,1383,1257,1219,1142,1078,1016,962,754,701,469.
[実施例12]
(1)4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例2(4)で得た3−[4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.2−2.9(9H,m),2.78(1.5H,s),2.87(1.5H,s),3.2−3.7(3H,m),3.7−3.9(0.5H,m),3.78(1.5H,s),3.80(1.5H,s),3.88(0.5H,dd,J=4,9Hz),5.20(1H,d,J=3Hz),6.0−6.2(1H,m),7.0−7.5(16H,m).
(2)4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチルシュウ酸塩
上記で得た4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:2.0−2.2(2.3H,m),2.4−2.6(2H,m),2.74(2.1H,s),2.6−2.8(1.7H,m),2.96(0.9H,s),3.13(1H,dd,J=3,13Hz),3.2−3.6(5.3H,m),3.74(0.3H,dd,J=10,13Hz),3.84(3H,s),3.8−4.0(1.4H,m),4.31(0.3H,dd,J=3,10Hz),4.39(0.7H,dd,J=3,10Hz),5.42(1H,d,J=3Hz),6.25(1H,dd,J=1,3Hz),6.9−7.6(16H,m).
IR(cm−1,KBr):3433,3027,2951,1730,1641,1560,1493,1470,1468,1402,1354,1286,1215,1190,1146,1074,1012,951,775,756,702.
[実施例13]
(1)3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−N−メチル−N−フェネチル−2−フェニルプロピオンアミ
参考例6(2)で得た3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.91(1.2H,t,J=7Hz),0.92(1.8H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.80(0.8H,q,J=7Hz),1.81(1.2H,q,J=7Hz),2.1−2.8(8H,m),2.76(1.8H,s),2.87(1.2H,s),3.1−3.9(5H,m),3.39(1.2H,s),3.40(1.8H,s),3.9−4.1(2H,m),7.0−7.6(15H,m).
(2)3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−N−メチル−N−フェネチル−2−フェニルプロピオンアミド シュウ酸塩
上記で得た3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−N−メチル−N−フェネチル−2−フェニルプロピオンアミド及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.90(2H,q,J=7Hz),1.9−3.5(12H,m),2.76(2.1H,s),3.01(0.9H,s),3.45(3H,s),3.6−4.5(5H,m),7.0−7.6(15H,m).
IR(cm−1,KBr):3427,2935,1728,1649,1491,1454,1375,1250,1201,1111,1076,1030,750,702.
[実施例14]
(1)N−メチル−N−フェネチル−2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸アミド
参考例3(2)で得た2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.81(1.2H,t,J=7Hz),0.82(1.8H,t,J=7Hz),1.70(0.8H,q,J=7Hz),1.71(1.2H,q,J=7Hz),1.8−2.3(4H,m),2.33(0.4H,dd,J=4,13Hz),2.37(0.6H,dd,J=4,13Hz),2.4−2.8(6H,m),2.72(1.8H,s),2.86(1.2H,s),3.13(0.4H,dd,J=9,13Hz),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.6(1.6H,m),3.7−3.9(1H,m),7.0−7.4(18H,m),7.5−7.6(2H,m).
(2)N−メチル−N−フェネチル−2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸アミド シュウ酸塩
上記で得たN−メチル−N−フェネチル−2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸アミド及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:130−133℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.81(3H,t,J=7Hz),1.81(2H,q,J=7Hz),2.1−2.6(2H,m),2.6−3.2(7H,m),2.72(1.8H,s),2.97(1.2H,s),3.2−3.6(3.8H,m),3.6−3.8(0.6H,m),3.8−3.9(0.6H,m),4.1−4.2(0.4H,m),4.3−4.4(0.6H,m),6.9−7.7(20H,m).
IR(cm−1,KBr):3420,3020,2930,1710,1650,1640,1590,1490,1440,1410,1360,1280,1230,750,690.
[実施例15]
(1)1−[2−[N−メチル−N−(3−フェニルプロピル)カルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチル−3−フェニルプロピルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(1.5H,t,J=7Hz),0.95(1.5H,t,J=7Hz),1.5−1.9(7H,m),2.0−2.6(8H,m),2.87(1.5H,s),2.89(1.5H,s),3.0−3.4(3H,m),3.6−3.7(0.5H,m),3.76(1.5H,s),3.77(1.5H,s),3.9−4.0(0.5H,m),7.0−7.5(15H,m).
(2)1−[2−[N−メチル−N−(3−フェニルプロピル)カルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[N−メチル−N−(3−フェニルプロピル)カルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.93(1.5H,t,J=7Hz),0.94(1.5H,t,J=7Hz),1.6−2.5(10H,m),2.82(1.5H,s),2.90(1.5H,s),3.0−3.9(8H,m),3.80(1.5H,s),3.81(1.5H,s),4.2−4.3(0.5H,m),4.3−4.5(0.5H,m),6.9−7.6(15H,m).
[実施例16]
(1)1−[2−[(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(メチルアミノ)エタノールを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.9(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.0−2.4(1.5H,m),2.4−3.1(6H,m),2.91(1.5H,s),3.01(1.5H,s),3.1−3.6(2.5H,m),3.6−3.8(2.5H,m),3.77(3H,s),3.9−4.1(1H,m),4.3−4.4(0.5H,m),7.2−7.5(10H,m).
(2)1−[2−[(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色アモルファスとして得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.1(4H,m),2.4−2.6(2H,m),2.89(1.2H,s),2.94(1.8H,s),2.9−3.0(0.6H,m),3.0−3.2(1H,m),3.2−3.7(7.4H,m),3.81(3H,s),3.7−3.9(1H,m),4.4−4.5(0.6H,m),4.6−4.7(0.4H,m),7.2−7.6(10H,m).
[実施例17]
(1)1−[2−(3−カルバモイルプロピルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチ
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び4−アミノブタンアミドを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.7−1.8(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.0−2.2(2H,m),2.2−2.4(2H,m),2.4−2.5(1H,m),2.50(1H,dd,J=4,13Hz),2.5−2.7(2H,m),2.7−2.8(1H,m),3.10(1H,dd,J=11,13Hz),3.2−3.4(2H,m),3.5−3.6(1H,m),3.77(3H,s),5.28(1H,br s),6.47(1H,br s),7.2−7.5(11H,m).
(2)1−[2−(3−カルバモイルプロピルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
1−[2−(3−カルバモイルプロピルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.6−1.8(2H,m),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.13(2H,t,J=7Hz),2.4−2.6(2H,m),3.0−3.5(7H,m),3.7−3.9(1H,m),3.9−4.0(1H,m),3.81(3H,s),7.2−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3350,3050,2930,1720,1650,1590,1540,1480,1440,1390,1370,1270,1220,1140,690.
[実施例18]
(1)1−[2−(モルホリノカルボニル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びモルホリンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.86(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.4−2.6(5H,m),3.1−3.2(1H,m),3.3−3.4(2H,m),3.4−3.5(4H,m),3.5−3.7(2H,m),3.77(3H,s),3.8−3.9(1H,m),7.2−7.5(10H,m)
(2)1−[2−(モルホリノカルボニル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(モルホリノカルボニル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.94(2H,q,J=7Hz),1.9−2.1(2H,m),2.4−2.6(2H,m),2.9−3.0(1H,m),3.1−3.3(2H,m),3.3−3.8(10H,m),3.81(3H,s),3.8−3.9(1H,m),4.4−4.6(1H,m),7.2−7.6(10H,m)
[実施例19]
(1)1−[2−(ピペリジノカルボニル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びピペリジンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.0−1.1(1H,m),1.3−1.7(7H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m),2.4−2.6(5H,m),3.3−3.5(4H,m),3.5−3.6(1H,m),3.77(3H,s),3.9−4.0(1H,m),7.2−7.5(10H,m)
(2)1−[2−(ピペリジノカルボニル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(ピペリジノカルボニル)−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:154−157℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.6−0.7(1H,m),0.94(3H,t,J=7Hz),1.2−1.4(2H,m),1.4−1.6(3H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),1.9−2.1(2H,m),2.4−2.5(2H,m),3.1−3.3(3H,m),3.3−3.6(5H,m),3.81(3H,s),3.8−4.0(2H,m),4.4−4.5(1H,m),7.2−7.6(10H,m)
IR(cm−1,KBr):3454,3061,2939,2858,1740,1657,1633,1493,1452,1383,1298,1257,1213,1146,1140,1072,1007,949,852,702
[実施例20]
(1)1−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び1−アセチルピペラジンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.0−2.1(4H,m),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m),2.4−2.6(5H,m),2.8−3.0(1H,m),3.2−3.5(6H,m),3.5−3.6(1H,m),3.77(3H,s),3.8−3.9(1H,m),7.2−7.5(10H,m)
(2)1−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色アモルファスとして得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.93(2H,q,J=7Hz),1.9−2.1(5H,m),2.4−2.5(2H,m),2.6−2.8(1H,m),3.1−3.2(1H,m),3.2−3.7(10H,m),3.7−3.8(1H,m),3.81(3H,s),3.8−3.9(1H,m),4.5−4.6(1H,m),7.3−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3454,3423,2941,1736,1645,1491,1448,1377,1254,1228,1182,1146,1072,999,949,706.
[実施例21]
(1)1−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び1−ベンジルピペラジンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.86(2H,q,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(3H,m),2.3−2.6(6H,m),3.3−3.6(5H,m),3.6−3.7(1H,m),3.77(3H,s),3.9−4.0(1H,m),7.2−7.5(15H,m)
(2)1−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル 2シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色アモルファスとして得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.90(2H,q,J=7Hz),1.9−2.1(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.3−2.5(2H,m),2.8−2.9(1H,m),2.9−3.8(12H,m),3.80(3H,s),3.9−4.0(1H,m),4.1−4.3(2H,m),4.5−4.6(1H,m),7.0−7.1(2H,m),7.2−7.5(13H,m)
IR(cm−1,KBr):3446,2953,2580,1736,1653,1491,1452,1402,1259,1221,1124,1007,953,754,704
[実施例22]
(1)N−[[3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル]プロピオニル]−N−メチル−D−グルカミン
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチル−D−グルカミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.8−1.0(3H,m),1.6−1.8(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.1−3.1(10H,m),3.2−4.0(12H,m),4.10(0.5H,dd,J=4,9Hz),4.27(0.2H,dd,J=4,9Hz),4.38(0.3H,dd,J=4,9Hz),7.2−7.6(10H,m).
FAB−MS m/z:616(MH
(2)N−[[3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル]プロピオニル]−N−メチル−D−グルカミン シュウ酸塩
N−[[3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル]プロピオニル]−N−メチル−D−グルカミン及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.1(4H,m),2.4−2.6(2H,m),2.7−3.2(5H,m),3.2−4.1(12.3H,m),3.81(3H,s),4.4−4.5(0.4H,m),4.6−4.7(0.3H,m),7.2−7.6(10H,m).
[実施例23]
N−[[3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニル]プロピオニル]−D−グルコサミン
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びD−グルコサミン塩酸塩を用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.8−1.0(3H,m),1.6−1.8(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.1−2.7(6H,m),2.8−3.2(2H,m),3.2−3.9(7H,m),3.73(3H,s),4.47(0.1H,d,J=8Hz),4.52(0.1H,d,J=8Hz),4.97(0.3H,d,J=3Hz),5.12(0.5H,d,J=3Hz),7.1−7.6(10H,m).
FAB−MS m/z:600(MH
[実施例24]
(1)1−[2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びチラミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m),2.3−2.6(4H,m),2.61(2H,t,J=7Hz),2.6−2.8(1H,m),3.03(1H,dd,J=10,13Hz),3.3−3.4(1H,m),3.4−3.6(2H,m),3.76(3H,s),6.69(2H,d,J=8Hz),6.87(2H,d,J=8Hz),7.1−7.5(11H,m).
(2)1−[2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
1−[2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),2.5−2.7(2H,m),3.0−3.5(7H,m),3.73(1H,dd,J=9,13Hz),3.80(3H,s),3.8−4.0(1H,m),6.58(2H,d,J=8Hz),6.80(2H,d,J=8Hz),7.2−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3304,2951,2690,2582,1738,1653,1595,1558,1516,1493,1452,1379,1300,1236,1173,1146,1109,1072,1003,949,829,764,706,505.
[実施例25]
(1)4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−2−[2−(2−ピリジル)エチルカルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(2−ピリジル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.3−2.6(4H,m),2.6−2.7(1H,m),2.90(2H,t,J=6Hz),2.9−3.1(1H,m),3.4−3.7(3H,m),3.77(3H,s),7.0−7.6(14H,m),8.42(1H,d,J=5Hz).
(2)4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−2−[2−(2−ピリジル)エチルカルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−2−[2−(2−ピリジル)エチルカルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:88−90℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.4−2.5(2H,m),2.8−3.0(2H,m),3.1−3.7(7H,m),3.8−3.9(1H,m),3.81(3H,s),3.9−4.0(1H,m),7.0−7.7(13H,m),8.3−8.4(1H,m).
IR(cm−1,KBr):3050,2950,1730,1660,1600,1490,1450,1370,1220,700.
[実施例26]
(1)4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−2−[2−(2−チエニル)エチルカルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(2−チエニル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.5(5H,m),2.6−2.8(1H,m),2.95(2H,t,J=6Hz),2.9−3.0(1H,m),3.3−3.4(1H,m)3.4−3.7(2H,m),3.77(3H,s),6.69(1H,d,J=3Hz),6.86(1H,dd,J=3,5Hz),7.0−7.5(11H,m),7.69(1H,br t).
(2)4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−2−[2−(2−チエニル)エチルカルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−2−[2−(2−チエニル)エチルカルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:159−164℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.4−2.5(2H,m),2.9−3.0(2H,m),3.2−3.6(7H,m),3.81(3H,s),3.8−3.9(1H,m),3.9−4.0(1H,m),6.61(1H,d,J=3Hz),6.79(1H,dd,J=3,5Hz),7.09(1H,d,J=5Hz),7.2−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3350,2950,1720,1680,1660,1550,1500,1450,1380,1260,1240,1220,1150,690.
[実施例27]
(1)4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−[2−[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び1−(2−アミノエチル)ピロールを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.86(2H,q,J=7Hz),2.0−2.2(1H,m),2.2−2.5(5H,m),2.6−2.8(1H,m),2.98(1H,dd,J=11.13Hz),3.3−3.4(1H,m),3.48(1H,dd,J=4,11Hz),3.5−3.6(1H,m),3.76(3H,s),3.93(2H,t,J=6Hz),6.04(2H,t,J=2z),6.49(2H,t,J=2Hz),7.1−7.5(10H,m),7.61(1H,br t).
(2)4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−[2−[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
4−(フェニルプロピオニルアミノ)−1−[2−フェニル−[2−[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]カルバモイル]エチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:100−103℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),3.16(1H,dd,J=4,13Hz),3.2−3.4(4H,m),3.4−3.5(2H,m),3.78(1H,dd,J=10,13Hz),3.81(3H,s),3.8−4.0(3H,m),5.87(2H,t,J=2z),6.41(2H,t,J=2Hz),7.2−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3429,3304,2941,2571,1736,1662,1655,1595,1551,1493,1452,1377,1242,1182,1146,1093,1059,1001,945,733,704,609,474.
[実施例28]
(1)1−[2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びヒスタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.4−2.7(5H,m),2.95(2H,t,J=6Hz),3.10(1H,dd,J=9,13Hz),3.3−3.6(3H,m),3.78(3H,s),6.72(1H,s),7.1−7.5(13H,m).
(2)1−[2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色アモルファスとして得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.92(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),2.7−2.9(2H,m),3.1−3.6(8H,m),3.80(3H,s),3.8−3.9(1H,m),6.91(1H.br s),7.2−7.6(10H,m),8.61(1H,br s).
[実施例29]
(1)1−[2−[2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(2−ナフチル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.2−1.5(2H,m),1.82(2H,q,J=7Hz),2.0−2.1(1H,m),2.2−2.5(5H,m),2.6−2.7(1H,m),2.8−3.0(3H,m),3.4−3.7(3H,m),3.74(3H,s),7.1−7.6(15H,m),
7.72(2H,d,J=9Hz),7.72(1H,dd,J=2,9Hz).
(2)1−[2−[2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(2−ナフチル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:125−128℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.6−1.8(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.3−2.4(2H,m),2.8−3.0(2H,m),3.1−3.4(5H,m),3.4−3.5(1H,m),3.6−3.7(1H,m),3.80(3H,s),3.7−4.0(2H,m),7.1−7.6(14H,m),7.68(2H,d,J=8Hz),7.78(1H,dd,J=2,8Hz).
IR(cm−1,KBr):3400,1740,1720,1680,1660,1600,1540,1490,1450,1380,1230,1200,700.
[実施例30]
(1)1−[2−[2−(1H−インドール−2−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(1H−インドール−2−イル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.83(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.3(1H,m),2.3−2.6(4H,m),2.6−2.7(1H,m),2.87(2H,t,J=6Hz),3.00(1H,dd,J=11,13Hz),3.4−3.7(3H,m),3.75(3H,s),6.12(1H,br s),7.0−7.6(15H,m),8.50(1H,br s).
(2)1−[2−[2−(1H−インドール−2−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(1H−インドール−2−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.7−1.8(2H,m),1.92(2H,q,J=7Hz),2.2−2.4(2H,m),2.8−3.0(2H,m),3.1−3.3(5H,m),3.4−3.6(2H,m),3.7−3.8(1H,m),3.80(3H,s),3.9−4.0(1H,m)5.99(1H,s),6.94(1H,dt,J=1,8Hz),7.01(1H,dt,J=1,8Hz),7.2−7.6(12H,m).
IR(cm−1,KBr):3317,3059,1736,1655,1595,1547,1491,1458,1377,1236,1147,1072,1001,947,781,737,704,498.
[実施例31]
(1)4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例2(4)で得た3−[4−メトキシカルボニル−4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にしで表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.3−1.6(2H,m),2.1−2.5(6H,m),2.6−2.7(1H,m),2.91(2H,t,J=7Hz),2.97(1H,dd,J=11,13Hz),3.4−3.5(2H,m),3.5−3.7(1H,m),3.77(3H,s),5.19(1H,d,J=3Hz),6.13(1H,dd,J=1,3Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),7.0−7.6(15H,m),7.56(1H,d,J=8Hz),8.22(1H,br s).
(2)4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−[(2−フロイル)フェニルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして白色粉末として表題化合物を得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:1.8−2.0(2H,m),2.3−2.5(2H,m),2.7−3.0(2H,m),3.1−3.4(5H,m),3.4−3.6(2H,m),3.75(1H,dd,J=9,12Hz),3.83(3H,s),3.8−4.0(1H,m),5.41(1H,d,J=3Hz),6.25(1H,dd,J=1,3Hz),6.79(1H,s),6.97(1H,t,J=8Hz),7.04(1H,t,J=8Hz),7.2−7.6(13H,m).
IR(cm−1,KBr):3388,3059,2950,1736,1641,1558,1492,1471,1396,1354,1286,1232,1146,1075,1011,949,887,746,710,594.
[実施例32]
(1)N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド
3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.4−1.5(2H,m),1.79(2H,q,J=7Hz),1.9−2.3(5H,m),2.38(1H,dd,J=4,13Hz),2.5−2.6(1H,m),2.9−3.0(3H,m),3.37(3H,s),3.47(1H,dd,J=4,10Hz),3.4−3.7(2H,m),3.89(1H,d,J=10Hz),3.92(1H,d,J=10Hz),6.86(1H,br s),7.0−7.4(13H,m),7.58(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,br t),8.18(1H,br s).
(2)N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド シュウ酸塩
上記で得たN−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[4−メトキシメチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.89(2H,q,J=7Hz),1.9−2.4(3H,m),2.8−3.0(2H,m),3.0−3.3(5H,m),3.43(3H,s),3.4−3.7(3H,m),3.8−3.9(1H,m),3.9−4.1(3H,m),6.79(1H,s),6.98(1H,dt,J=1,8Hz),7.08(1H,dt,J=1,8Hz),7.3−7.6(12H,m).
IR(cm−1,KBr):3398,2935,1724,1655,1491,1456,1375,1250,1109,744,704.
[実施例33]
(1)N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸アミド
参考例3(2)で得た2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.84(3H,t,J=7Hz),1.69(2H,q,J=7Hz),1.7−2.2(4H,m),2.27(1H,dd,J=4,13Hz),2.3−2.7(4H,m),2.85(1H,dd,J=11,13Hz),2.95(2H,t,J=6Hz),3.44(1H,dd,J=4,11Hz),3.5−3.7(2H,m),6.90(1H,d,J=2Hz),6.9−7.6(19H,m),7.72(1H,br t),8.05(1H,br s).
(2)N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸アミド シュウ酸塩
上記で得たN−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−2−フェニル−3−[4−フェニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸アミド及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.81(3H,t,J=7Hz),1.80(2H,q,J=7Hz),2.2−2.5(2H,m),2.6−3.0(5H,m),3.0−3.4(4H,m),3.4−3.5(2H,m),3.5−3.7(1H,m),3.8−3.9(1H,m),6.80(1H,s),6.9−7.1(2H,m),7.1−7.6(17H,m).
IR(cm−1,KBr):3340,3060,2950,1720,1660,1600,1540,1500,1460,1360,1280,1230,1080,740,700.
[実施例34]
(1)1−[2−[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]メチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びNω−メチルトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(1.5H,t,J=7Hz),0.95(1.5H,t,J=7Hz),1.4−1.7(2H,m),1.84(1H,q,J=7Hz),1.85(1H,q,J=7Hz),2.1−2.6(7H,m),2.7−3.0(2H,m),2.82(1.5H,s),2.92(1.5H,s),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.8(2.5H,m),3.75(1.5H,s),3.77(1.5H,s),3.8−3.9(0.5H,m),6.86(0.5H,s),6.89(0.5H,s),7.0−7.6(14H,m),8.0−8.2(1H,m).
(2)1−[2−[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]メチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]メチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(1.5H,t,J=7Hz),0.95(1.5H,t,J=7Hz),1.6−1.8(1H,m),1.8−2.0(1H,m),1.92(1H,q,J=7Hz),1.93(1H,q,J=7Hz),2.2−4.0(12.5H,m),2.75(1.5H,s),3.00(1.5H,s),3.80(1.5H,s),3.83(1.5H,s),4.3−4.4(0.5H,m),6.8−7.6(15H,m).
IR(cm−1,KBr):3398,2941,1736,1643,1491,1454,1400,1377,1298,1257,1219,1146,1109,1072,1009,947,744,706.
[実施例35]
(1)cis−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド
参考例4(3)で得たcis−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸のジアステレオマーA及びジアステレオマーBをそれぞれ実施例1(1)と同様にしてトリプタミンと反応させ、表題化合物を得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.8−1.2(2H,m),0.87(3H,d,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz),1.7−2.2(5H,m),2.24(1H,dd,J=4,13Hz),2.5−3.1(5H,m),3.3−3.4(1H,m),3.46(1H,dd,J=5,13Hz),3.7−3.9(1H,m),4.24(1H,dt,J=13,4Hz),6.84(1H,d,J=2Hz),7.0−7.5(13H,m),7.53(1H,d,J=8Hz),7.83(1H,br t),8.08(1H,br s).
ジアステレオマーB
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.85(3H,d,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz),1.0−1.2(2H,m),1.7−2.0(3H,m),2.2−2.5(3H,m),2.5−2.7(2H,m),2.83(1H,dd,J=11,13Hz),2.9−3.1(2H,m),3.3−3.5(2H,m),3.5−3.7(1H,m),4.25(1H,dt,J=13,4Hz),6.87(1H,d,J=2Hz),7.0−7.5(13H,m),7.55(1H,d,J=8Hz),7.8−7.9(2H,br).
(2)cis−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド シュウ酸塩
上記で得たcis−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミドのジアステレオマーA及びジアステレオマーBをそれぞれ実施例1(2)と同様にしてシュウ酸塩化し、表題化合物をそれぞれ白色粉末として得た。
ジアステレオマーA
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.97(3H,t,J=7Hz),1.03(3H,d,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.5−3.1(8H,m),3.3−3.6(3H,m),3.7−3.9(1H,m),4.3−4.5(1H,m),6.87(1H,s),6.97(1H,t,J=7Hz),7.06(1H,t,J=7Hz),7.1−7.6(12H,m).
ジアステレオマーB
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.98(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,d,J=7Hz),1.5−1.8(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.7−3.0(4H,m),3.0−3.4(4H,m),3.4−3.6(2H,m),3.63(1H,dd,J=10,13Hz),3.8−4.0(1H,m),4.4−4.5(1H,m),6.85(1H,s),6.98(1H,t,J=7Hz),7.07(1H,t,J=7Hz),7.1−7.6(12H,m).
[実施例36]
(1)trans−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド
参考例5(3)で得たtrans−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸(ジアステレオマー混合物)及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.93(1.5H,d,J=6Hz),0.97(1.5H,d,J=6Hz),1.04(1.5H,t,J=7Hz),1.05(1.5H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.8−2.1(4H,m),2.3−2.4(1H,m),2.5−2.7(1H,m),2.8−3.0(4H,m),3.0−3.2(1H,m),3.4−3.5(2H,m),3.5−3.7(1H,m),4.2−4.5(1H,br),6.8−7.6(16H,m).
(2)trans−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド シュウ酸塩
上記で得たtrans−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−[3−メチル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸アミド(ジアステレオマー混合物)を実施例1(2)と同様にしてシュウ酸塩化し、分別結晶によりジアステレオマーを分離し、それぞれ白色結晶として得た。
ジアステレオマーA(酢酸エチルから結晶化)
H NMR(CDOD,400MHz)δ:1.00(3H,t,J=7Hz),1.06(3H,d,J=6Hz),1.3−2.0(2H,m),2.00(2H,q,J=7Hz),2.7−3.0(4H,m),3.0−3.2(1H,m),3.2−3.6(5H,m),3.74(1H,dd,J=9,13Hz),3.8−4.0(1H,m),4.4−4.7(1H,br),6.80(1H,s),6.97(1H,t,J=7Hz),7.07(1H,t,J=7Hz),7.1−7.6(12H,m).
ジアステレオマーB(ジアステレオマーA析出後の母液から結晶化)
H NMR(CDOD,400MHz)δ:1.00(3H,t,J=7Hz),1.07(3H,d,J=6Hz),1.3−2.0(2H,m),2.00(2H,q,J=7Hz),2.7−3.0(4H,m),3.13(1H,dd,J=3,13Hz),3.2−3.6(5H,m),3.76(1H,dd,J=10,13Hz),3.8−4.0(1H,m),4.4−4.7(1H,br),6.78(1H,s),6.96(1H,t,J=7Hz),7.07(1H,t,J=7Hz),7.1−7.6(12H,m).
[実施例37]
1−[2−[2−(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミン塩酸塩を用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.3−1.5(2H,m),1.81(2H,q,J=7Hz),2.0−2.5(6H,m),2.5−2.6(2H,m),2.9−3.0(2H,m),3.32(1H,dd,J=4,10Hz),3.4−3.5(2H,m),3.75(3H,s),5.15(2H,s)6.58(1H,d,J=8Hz),6.7−6.8(2H,m),7.0−7.5(17H,m),8.07(1H,s).
1−[2−[2−(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=8Hz),1.6−1.9(2H,m),1.91(2H,q,J=8Hz),2.3−2.4(2H,m),2.8−3.1(2H,m),3.1−3.4(5H,m),3.44(2H,t,J=7Hz),3.67(1H,dd,J=10,11Hz),3.78(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.15(2H,s),6.52(2H,d,J=7Hz),6.9−7.0(2H,m),7.2−7.7(15H,m).
IR(cm−1,KBr): 3358,1736,1672,1633,1593,1508,1491,1452,1379,1360,1257,1228,1146,1072,999,733,700.
[実施例38]
1−[2−[2−(4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
実施例37(1)で得た1−[2−[2−(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(40mg,0.058mmol)のエタノール(2mL)溶液に10%パラジウム−炭素(10mg)を加え、室温1気圧で16時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=25/1)により精製した。得られた表題化合物の遊離塩基を実施例1(2)と同様にしてシュウ酸化し、表題化合物を得た(14mg、収率40%)。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.6−1.9(2H,m),1.92(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),2.9−3.6(9H,m),3.7−3.9(2H,m),3.79(3H,s),6.33(1H,d,J=7Hz),6.58(1H,s),6.76(1H,d,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=7,8Hz)7.2−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3398,2941,1736,1655,1647,1593,1560,1508,1491,1261,1146,1039,737,704.
[実施例39]
(1)1−[2−[2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びセロトニンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.1−2.2(2H,m),2.2−2.6(5H,m),2.82(2H,t,J=6Hz),3.08(1H,t,J=11Hz),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.5(1H,m),3.5−3.6(1H,m),3.75(3H,s),6.75(1H,dd,J=2,9Hz),6.83(1H,br s),6.94(1H,d,J=2Hz),7.1−7.5(12H,m),7.97(1H,br s).
(2)1−[2−[2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を灰白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.6−1.8(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),2.7−2.9(2H,m),3.1−3.5(7H,m),3.6−3.8(1H,m),3.80(3H,s),3.8−3.9(1H,m),6.65(1H,dd,J=2,9Hz),6.75(1H,s),6.89(1H,d,J=2Hz),7.12(1H,d,J=9Hz),7.2−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3403,1736,1647,1593,1491,1383,1232,1146,1072,1001,935,802,706.
[実施例40]
(1)1−[2−[2−(1−メチルインドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(1−メチルインドール−3−イル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.3−1.5(2H,m),1.83(2H,q,J=7Hz),2.0−2.2(2H,m),2.2−2.6(4H,m),2.6−2.7(1H,m),2.88(2H,t,J=6Hz),2.9−3.0(1H,m),3.4−3.7(3H,m),3.70(3H,s),3.75(3H,s),6.67(1H,s),7.0−7.4(14H,m),7.55(1H,d,J=8Hz).
(2)1−[2−[2−(1−メチルインドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(1−メチルインドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:131−133℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.7−1.9(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),2.7−2.9(2H,m),3.1−3.3(5H,m),3.3−3.6(2H,m),3.63(3H,s),3.7−3.8(1H,m),3.81(3H,s),3.9−4.0(1H,m),6.62(1H,s),6.99(1H,t,J=8Hz),7.13(1H,t,J=8Hz)7.2−7.6(12H,m).
IR(cm−1,KBr):3150,2920,1710,1680,1640,1580,1540,1480,1440,1370,1220,1200,1140,720,680.
[実施例41]
(1)1−[2−[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.98(3H,t,J=7Hz),1.1−1.3(2H,m),1.84(2H,q,J=7Hz),2.0−2.2(2H,m),2.2−2.4(2H,m),2.4−2.5(2H,m),2.6−2.7(1H,m),2.8−3.0(3H,m),3.4−3.7(3H,m),3.73(3H,s),6.95(1H,d,J=2Hz),7.0−7.5(12H,m),7.55(1H,d,J=2Hz),8.04(1H,br t),9.02(1H,br s).
(2)1−[2−[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸
上記で得た1−[2−[2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を微褐色結晶として得た。
mp:119−123℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.7−1.9(2H,m),1.92(2H,q,J=7Hz),2.3−2.4(2H,m),2.7−2.9(2H,m),3.1−3.3(5H,m),3.3−3.5(2H,m),3.76(1H,dd,J=9,13Hz),3.80(3H,s),3.93(1H,dd,J=3,9Hz),6.82(1H,s),7.03(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.4(8H,m),7.4−7.6(4H,m).
IR(cm−1,KBr):3290,2950,1730,1660,1490,1460,1380,1250,1230,700.
[実施例42]
(1)1−[2−[2−(ベンズイミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(ベンズイミダゾール−2−イル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.85(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.3−2.6(4H,m),2.6−2.8(1H,m),3.0−3.2(3H,m),3.4−3.7(2H,m),3.76(3H,s),3.7−3.9(1H,m),7.1−7.4(14H,m),7.4−7.5(1H,br),7.83(1H,br s).
(2)1−[2−[2−(ベンズイミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(ベンズイミダゾール−2−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:148−150℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),1.93(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),3.0−3.1(1H,m),3.1−3.4(6H,m),3.5−3.8(3H,m),3.79(3H,s),3.9−4.0(1H,m),7.1−7.6(14H,m).
IR(cm−1,KBr):1740,1650,1500,1460,1400,1280,1230,700.
[実施例43]
(1)1−[2−[2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及び2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)エチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.3−1.5(2H,m),1.84(2H,q,J=7Hz),2.0−2.2(1H,m),2.2−2.5(5H,m),2.6−2.7(1H,m),2.92(1H,dd,J=9,13Hz)3.00(2H,t,J=6Hz),3.4−3.7(3H,m),3.75(3H,s),6.97(1H,s),7.1−7.4(12H,m),7.54(1H,br−t),7.75(1H,dd,J=2,8Hz),7.85(1H,dd,J=2,8Hz).
(2)1−[2−[2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(ベンゾ[b]チオフェン)−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:130−135℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.7−1.9(2H,m),1.92(2H,q,J=7Hz),2.3−2.5(2H,m),2.9−3.0(2H,m),3.1−3.4(5H,m),3.4−3.6(2H,m),3.7−3.8(1H,m),3.80(3H,s),3.8−4.0(1H,m),6.93(1H,s),7.2−7.9(14H,m).
IR(cm−1,KBr):1740,1650,1490,1450,1420,1370,1240,1140,700.
[実施例44]
(1)4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例8(8)で得た3−[4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(1H,m),2.2−2.5(5H,m),2.7−2.8(1H,m),2.9−3.1(3H,m),3.47(1H,dd,J=3,11Hz),3.5−3.6(1H,m),3.7−3.8(1H,m),3.80(3H,s),6.08(1H,dd,J=1,3Hz),6.24(1H,dd,J=2,3Hz),7.0−7.3(11H,m),7.3−7.4(1H,m),7.45(1H,d,J=8Hz),7.57(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,dt,J=2,8Hz),8.64(1H,dd,J=2,5Hz),9.60(1H,br s).
(2)4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:1.9−2.2(2H,m),2.2−2.5(2H,m),2.7−3.0(2H,m),3.1−3.4(5H,m),3.4−3.6(2H,m),3.6−3.8(1H,m),3.82(3H,s),3.8−3.9(1H,m),6.02(1H,d,J=4Hz),6.32(1H,dd,J=2,4Hz),6.81(1H,s),6.96(1H,dt,J=1,7Hz),7.05(1H,dt,J=1,7Hz),7.2−7.4(7H,m),7.4−7.6(2H,m),7.55(1H,dd,J=5,7Hz),7.9−8.0(1H,m),8.62(1H,br d).
[実施例45]
(1)4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.8−2.0(2H,m),2.1−2.8(9H,m),2.79(1.8H,s),2.88(1.2H,s),3.23(0.4H,dd,J=8,13Hz),3.3−3.4(1H,m),3.4−3.7(1.6H,m),3.79(1.2H,s),3.81(1.8H,s),3.7−4.0(1H,m),5.8−5.9(1H,m),6.1−6.2(1H,m),7.0−7.4(13H,m),7.6−7.8(1H,m),8.5−8.6(1H,m).
(2)4−[(2−フロイル)ピリジン−2−イルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−[(2−フリルカルボニル)ピリジン−2−イルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:2.0−2.3(2H,m),2.4−2.6(2H,m),2.74(1.8H,s),2.7−2.9(2H,m),2.99(1.2H,s),3.1−3.6(6.4H,m),3.6−3.8(0.4H,m),3.84(3H,s),3.8−4.0(1.2H,m),4.2−4.3(0.4H,m),4.3−4.4(0.6H,m),6.0−6.1(1H,m),6.3−6.4(1H,m),6.9−7.7(13H,m),7.9−8.0(1H,m),8.66(1H,br s).
[実施例46]
(1)1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例9(2)で得た3−[4−メトキシカルボニル−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.01(3H,t,J=8Hz),1.6−2.9(11H,m),2.9−3.2(3H,m),3.4−3.6(2H,m),3.6−3.8(1H,m),3.78(3H,s),7.02(1H,br s),7.0−7.3(8H,m),7.3−7.4(2H,m),7.48(1H,d,J=8Hz),7.57(1H,d,J=8Hz),7.84(1H,dt,J=2,8Hz),8.58(1H,br d,J=2Hz),9.0−9.4(1H,br).
(2)1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:142−147℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:1.05(3H,t,J=7Hz),1.6−2.5(4H,br),1.98(2H,q,J=7Hz),2.8−3.0(2H,m),3.1−3.6(7H,m),3.83(1H,br t),3.91(3H,s),3.99(1H,br d),6.90(1H,s),7.08(1H,t,J=7Hz),7.17(1H,t,J=7Hz),7.3−7.5(6H,m),7.58(1H,d,J=8Hz),7.6−7.7(2H,m),8.12(1H,br t),8.72(1H,br d).
IR(cm−1,KBr):3336,1730,1672,1635,1585,1466,1435,1381,1230,1149,999,951,746.
[実施例47]
(1)1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−メトキシカルボニル−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.95(1.2H,t,J=7Hz),0.96(1.8H,t,J=7Hz),1.8−2.1(4H,m),2.1−2.8(9H,m),2.78(1.8H,s),2.87(1.2H,s),3.1−3.4(1.4H,m),3.4−3.7(1.6H,m),3.77(1.2H,s),3.78(1.8H,s),3.7−3.9(1H,m),7.0−7.5(12H,m),7.7−7.8(1H,m),8.5−8.6(1H,m).
(2)1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]−4−[プロピオニル(ピリジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:147−149℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:1.06(3H,t,J=7Hz),1.8−2.6(4H,m),1.99(2H,q,J=7Hz),2.83(1.8H,s),2.7−2.9(2H,m),3.08(1.2H,s),3.1−3.6(6.4H,m),3.78(0.4H,dd,J=10,13Hz),3.92(3H,s),3.8−4.1(1.2H,m),4.2−4.4(0.4H,m),4.4−4.5(0.6H,m),7.0−7.8(12H,m),8.1−8.2(1H,m),8.75(1H,br d).
IR(cm−1,KBr):3427,2943,1741,1659,1635,1585,1466,1435,1377,1267,1217,1146,1070,995,754,702,467.
[実施例48]
(1)4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例10(2)で得た3−[4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.60(2H,br d),0.8−1.1(3H,m),1.6−1.8(2H,m),1.9−2.5(6H,m),2.6−2.8(1H,m),2.9−3.1(3H,m),3.45(1H,dd,J=3,11Hz),3.4−3.6(1H,m),3.6−3.8(1H,m),3.75(3H,s),7.0−7.3(9H,m),7.3−7.4(2H,m),7.5−7.6(2H,m),7.85(1H,dt,J=2,8Hz),8.61(1H,dd,J=2,5Hz),9.44(1H,br s).
(2)4−[(シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−[(シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.75(2H,dd,J=3,7Hz),0.9−1.1(3H,m),2.0−2.6(4H,br),2.8−3.0(2H,m),3.2−3.6(7H,m),3.8−4.0(1H,m),3.89(3H,s),4.01(1H,br d),6.90(1H,s),7.07(1H,dt,J=1,7Hz),7.17(1H,dt,J=1,7Hz),7.3−7.5(6H,m),7.58(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,dd,J=5,7Hz),7.71(1H,d,J=8Hz),8.14(1H,dt,J=2,8Hz),8.75(1H,br d).
IR(cm−1,KBr):3365,1736,1655,1583,1435,1408,1300,1246,1146,1101,958,742,700.
[実施例49]
(1)4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:0.5−0.6(2H,m),0.7−1.0(3H,m),1.8−1.9(2H,m),2.0−2.8(9H,m),2.79(1.8H,s),2.87(1.2H,s),3.20(0.4H,dd,J=8,13Hz),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.7(1.6H,m),3.74(1.2H,s),3.76(1.8H,s),3.82(0.4H,dd,J=4,8Hz),3.89(0.6H,dd,J=4,8Hz),7.0−7.4(11H,m),7.49(1H,dd,J=3,8Hz),7.7−7.9(1H,m),8.5−8.6(1H,m).
(2)4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−[シクロプロピルカルボニル(ピリジン−2−イル)アミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。。
mp:131−136℃
H NMR(CDOD,400MHz)δ:0.6−0.8(2H,m),0.9−1.2(3H,m),2.0−2.7(4H,m),2.84(1.8H,s),2.7−3.0(2H,m),3.08(1.2H,s),3.1−3.6(6.4H,m),3.7−3.8(0.4H,m),3.90(3H,s),3.8−4.1(1.2H,m),4.3−4.4(0.4H,m),4.4−4.5(0.6H,m),7.0−7.8(12H,m),8.1−8.3(1H,m),8.7−8.8(1H,m).
IR(cm−1,KBr):3412,3028,1736,1641,1585,1468,1452,1408,1300,1267,1217,1147,958,754,721,702,501.
[実施例50]
(1)4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
参考例11(5)で得た3−[4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.7−1.9(2H,m),2.0−2.1(1H,m),2.2−2.5(5H,m),2.7−2.8(1H,m),2.8−3.0(2H,m),3.06(1H,dd,J=11,13Hz),3.47(1H,dd,J=4,11Hz),3.5−3.6(1H,m),3.6−3.8(1H,m),3.80(3H,s),6.28(1H,dd,J=2,3Hz),6.52(1H,d,J=3Hz),6.99(1H,d,J=2Hz),7.0−7.3(11H,m),7.57(1H,d,J=8Hz),8.5−8.6(1H,m),8.59(1H,d,J=2Hz),8.69(1H,d,J=1Hz),8.74(1H,br s).
(2)4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−1−[2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を微黄色結晶として得た。。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:1.9−2.2(2H,m),2.3−2.5(2H,m),2.7−3.0(2H,m),3.1−3.4(5H,m),3.49(2H,br t,J=7Hz),3.7−3.8(1H,m),3.84(3H,s),3.9−4.0(1H,m),6.38(1H,dd,J=1,3Hz),6.51(1H,d,J=3Hz),6.81(1H,s),6.95(1H,dt,J=1,7Hz),7.04(1H,dt,J=1,7Hz),7.2−7.4(7H,m),7.47(1H,d,J=7Hz),8.65(1H,s),8.68(1H,br s),8.71(1H,d,J=2Hz).
[実施例51]
(1)4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル
3−[4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸及びN−メチルフェネチルアミンを用い、実施例1(1)と同様にして表題化合物を得た。
H NMR(CDCl,400MHz)δ:1.7−1.9(2H,m),2.1−2.9(9H,m),2.79(1.8H,s),2.89(1.2H,s),3.24(0.4H,dd,J=8,13Hz),3.3−3.7(2.6H,m),3.80(1.2H,s),3.82(1.8H,s),3.7−3.9(1H,m),6.2−6.3(1H,m),6.42(1H,br d,J=3Hz),7.0−7.4(12H,m),8.5−8.7(3H,m).
(2)4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル シュウ酸塩
上記で得た4−[(2−フロイル)ピラジニルアミノ]−1−[2−(メチルフェネチルカルバモイル)−2−フェニルエチル]ピペリジン−4−カルボン酸メチル及びシュウ酸を用い、実施例1(2)と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。。
H NMR(CDOD,400MHz)δ:2.0−2.3(2H,m),2.4−2.6(2H,m),2.75(1.8H,s),2.7−2.9(2H,m),2.98(1.2H,s),3.1−3.6(6.4H,m),3.6−3.8(0.4H,m),3.85(3H,s),3.8−4.0(1.2H,m),4.2−4.3(0.4H,m),4.3−4.4(0.6H,m),6.3−6.4(1H,m),6.5−6.6(1H,m),6.9−7.5(11H,m),8.6−8.8(3H,m).
[実施例52]
(薬理実験)
I.測定方法
(1)ヒトμオピオイド受容体に対する結合親和性
μオピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりCHO−K1細胞に発現させたヒトμオピオイド受容体(GenBank Accession NO.L25119)の膜標品(RECEPTOR BIOLOGY INC.)を用いて行った。放射性リガンドには[H]DAMGOを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度5nM[H]DAMGOとを加え、22℃で2.5時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてGF/Bフィルターで吸引濾過し反応を止め、Tris−HCl緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、[H]DAMGOの特異的結合量は、全結合量と非放射性ナロキソン 100nMの存在下での結合量の差として算出した。
H]DAMGOの特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、GraphPad PrismにてIC50値を求めた。
(2)鎮痛作用(酢酸ライジング法)
ICR系雄性マウスを1群8〜10匹として用いた。被験物質を皮下投与30分後に0.6%酢酸水溶液(0.1mL/10g体重)を腹腔内投与した。以後20分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりED50値を算出した。
(3)末梢性および中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ICR系雄性マウスを1群8〜10匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの5mg/kgを腹腔内投与し、その10分後に被験物質を皮下投与した。20分後に0.6%酢酸水溶液を腹腔内投与(0.1mL/10g体重)し、以後の20分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
II.試験結果
試験結果
(1)μ−受容体に対する結合実験
【表14】

実施例番号は前述の合成実施例で得られた化合物を示し、実施例23を除き全てシュウ酸塩を用いた(表15,16も同じ)。
(2)鎮痛作用
【表15】

(3)末梢性および中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
【表16】

上記の表14及び15から本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性を有し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。また、表16から、本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかとなった(すなわち、末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストを前処置すると、発明化合物の鎮痛作用はほぼ消失した)。
尚、上記(3)の拮抗試験において、比較薬物として用いたフェンタニルの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストの前処置で何ら影響を受けなかったが、全身性アンタゴニストの前処置により完全に消失した。一方、もう一つの比較薬物として用いたロペラミドの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストによってほぼ完全に拮抗された。以上の結果より、フェンタニルの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。また、ロペラミドの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の一般式(I)、

(式中、Rは炭素数1〜6のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、又は5若しくは6員環の複素環基を表し、
は置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良いフェニル基又は5若しくは6員環の複素環基を表し、
は水素原子、フェニル基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
は置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良いフェニル基を表し、
は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)を表し、
は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)、又は複素環アルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、複素環は5若しくは6員環で、ベンゼン環と縮環していても良い。)を表す。
ここで、炭素数1〜6のアルキル基は、ハロゲン原子、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、ジアルキルカルバモイル(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として1〜5個有していても良い。
またフェニル基、複素環基、アラルキル基のアリール部分及び複素環アルキルの複素環部分(複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含む)は、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、ジアルキルカルバモイル(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として1〜5個有していても良い。
さらにRは、R並びにR及びRが結合している窒素原子と共に5〜7員環の複素環(環構成原子として、R及びRが結合している窒素原子以外に更に別の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含んでいても良い。またこの複素環は炭素数1〜6のアルキル基、アラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)又は炭素数2〜6のアシル基で置換されていても良い。)を形成しても良く、
は水素原子又はメチル基を表し、
そして、mは1又は2を表す。)
で表される化合物又はその塩。
【請求項2】
が炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基である請求の範囲第1項記載の化合物又はその塩。
【請求項3】
がメチル基で且つRが水素原子又は炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である請求の範囲第1記載の化合物又はその塩。
【請求項4】
が置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良いフェニル基である請求の範囲第1〜3項の何れかの項記載の化合物又はその塩。
【請求項5】
が置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である請求の範囲第1〜3項の何れかの項記載の化合物又はその塩。
【請求項6】
の複素環基がピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピラゾール基から選ばれる基であり、複素環の置換基がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子である請求の範囲第1〜3項の何れかの項記載の化合物又はその塩。
【請求項7】
がアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10)又は複素環アルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、複素環は5若しくは6員環で、ベンゼン環と縮環していても良い。)である請求の範囲第1〜6項の何れかの項記載の化合物又はその塩。
ここで、アラルキル基のアリール部分及び複素環アルキルの複素環部分(複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含む)は、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基(アルキル部分の炭素数は1〜6)、ジアルキルアミノ基(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、炭素数2〜6のアシルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基(アルキル部分の炭素数1〜6)、ジアルキルカルバモイル(各アルキル部分の炭素数は1〜6)、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、又はシアノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として1〜5個有していても良い。
【請求項8】
mが1である請求の範囲第1〜7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項9】
請求の範囲第1〜8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項10】
鎮痛作用が末梢性である請求の範囲第9項記載の鎮痛剤。

【国際公開番号】WO2005/030722
【国際公開日】平成17年4月7日(2005.4.7)
【発行日】平成18年12月7日(2006.12.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−514305(P2005−514305)
【国際出願番号】PCT/JP2004/014562
【国際出願日】平成16年9月28日(2004.9.28)
【出願人】(000228590)日本ケミファ株式会社 (33)
【Fターム(参考)】