Ｎ−置換ラクタム化合物の製造方法
【課題】特殊な設備を要することなく、優れた収率でＮ−置換ラクタム化合物を製造できる新たな方法を提供すること。
【解決手段】ラクトン化合物（１）と、Ｈ２Ｎ−Ｒ１で示されるアミン化合物（２）とを、水存在下で反応させる工程を有することを特徴とする、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）の製造方法。
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
【解決手段】ラクトン化合物（１）と、Ｈ２Ｎ−Ｒ１で示されるアミン化合物（２）とを、水存在下で反応させる工程を有することを特徴とする、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）の製造方法。
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換ラクタム化合物の製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（３）
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
で示されるＮ−置換ラクタム化合物は、化学原料、医農薬の製造中間体等として有用である。
【０００５】
Ｎ−置換ラクタム化合物の製造方法として、例えば、非特許文献１には、γ−ブチロラクトンとベンジルアミンとを２２０℃に加熱することにより溶媒の非存在下で反応させ、Ｎ−ベンジル−ピロリジン−２−オンを得る方法が記載されている。また、非特許文献２には、１，４−ジオキサン中、１−ｎ−ブチル−３−メチルインダゾリウムテトラフルオロボレートの存在下、γ−ブチロラクトンとベンジルアミンとを、マイクロ波で２２０℃に加熱することにより反応させ、Ｎ−ベンジル−ピロリジン−２−オンを得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tetrahedron, Vol.60 (2004) p.4567-4578
【非特許文献２】J. Org. Chem., Vol.73 (2008) p.8627-8630
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非特許文献１記載の方法では、Ｎ−置換ラクタム化合物の収率は必ずしも満足できるものではなく、また、非特許文献２記載の方法では、マイクロ波を発生させる特殊な反応設備が必要である。
【０００８】
そこで、特殊な設備を要することなく、優れた収率でＮ−置換ラクタム化合物を製造できる新たな方法等が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、本発明に至った。
即ち本発明は、以下の通りである。
【００１０】
〔１〕 式（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
で示されるラクトン化合物（以下、ラクトン化合物（１）と記すことがある）と、
式（２）：Ｈ２Ｎ−Ｒ１
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表す。］
で示されるアミン化合物（以下、アミン化合物（２）と記すことがある）とを、水中で反応させる工程を有することを特徴とする式（３）
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及びｎはそれぞれ上記で定義した通りである。］
で示されるＮ−置換ラクタム化合物（以下、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）と記すことがある）の製造方法。
【００１５】
〔２〕 前記工程が、前記式（１）で示されるラクトン化合物と、前記式（２）で示されるアミン化合物とを、加熱下で反応させる工程である〔１〕記載の製造方法。
〔３〕 前記工程が、加圧条件下で行なわれる〔１〕又は〔２〕記載の製造方法。
〔４〕 前記工程における水の使用量が、前記式（１）で示されるラクトン化合物１モルに対して、４〜２１０モルの範囲である〔１〕〜〔３〕のいずれか記載の製造方法。
〔５〕 前記式（１）で示されるラクトン化合物が、γ−ラクトン化合物、δ−ラクトン化合物又はε−ラクトン化合物である〔１〕〜〔４〕のいずれか記載の製造方法。
〔６〕 Ｒ１が置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいアリル基である〔１〕〜〔５〕のいずれか記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、特殊な設備を要することなく、優れた収率でＮ−置換ラクタム化合物を製造できる新たな方法等を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
「２価の脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルカンジイル基、シクロアルケンジイル基、シクロアルキンジイル基等が挙げられる。
【００１８】
「２価の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む単環若しくは二環式の芳香族又は非芳香族の２価の複素環基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピロールジイル基、チオフェンジイル基、フランジイル基、ピラゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソキサゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、トリアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基等の５員芳香族複素環基；ピリジンジイル基、ピリダジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピラジンジイル基等の６員芳香族複素環；ピロリジンジイル基、ピロリンジイル基、イミダゾリンジイル基、ピラゾリジンジイル基、ピラゾリンジイル基、オキサゾリジンジイル基、チアゾリジンジイル基等の５員非芳香族複素環基；ピランジイル基、ピペリジンジイル基、テトラヒドロピリジンジイル基、ジヒドロピリジンジイル基、ピペラジンジイル基、モルホリンジイル基、チオモルホリンジイル基等の６員非芳香族複素環基；インドールジイル基、イソインドールジイル基、ベンゾチオフェンジイル基、イソベンゾチオフェンジイル基、ベンゾフランジイル基、イソベンゾフランジイル基、インダゾールジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基、イミダゾピリジンジイル基、ベンゾチアゾールジイル基、キノリンジイル基、イソキノリンジイル基等の二環式芳香族複素環基；インドリンジイル基、イソインドリンジイル基、チオクロマンジイル基、クロマンジイル基等の二環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１９】
「シクロアルカンジイル基」としては、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルカンジイル基が挙げられ、具体的にはシクロプロパンジイル基（シクロプロパン−１，１−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基）、シクロブタンジイル基（シクロブタン−１，１−ジイル基、シクロブタン−１，２−ジイル基等）、シクロペンタンジイル基（シクロペンタン−１，１−ジイル基、シクロペンタン−１，２−ジイル基等）、シクロヘキサンジイル基（シクロヘキサン−１，１−ジイル基、シクロヘキサン−１，２−ジイル基等）、シクロヘプタンジイル基（シクロヘプタン−１，１−ジイル基、シクロヘプタン−１，２−ジイル基等）、シクロオクタンジイル基（シクロオクタン−１，１−ジイル基、シクロオクタン−１，２−ジイル基等）、シクロノナンジイル基（シクロノナン−１，１−ジイル基、シクロノナン−１，２−ジイル基等）、シクロデカンジイル基（シクロデカン−１，１−ジイル基、シクロデカン−１，２−ジイル基等）等が挙げられる。
【００２０】
「シクロアルケンジイル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケンジイル基が挙げられ、具体的にはシクロブテンジイル基（２−シクロブテン−１，１−ジイル基、１−シクロブテン−１，２−ジイル基、２−シクロブテン−１，２−ジイル基等）、シクロペンテンジイル基（２−シクロペンテン−１，１−ジイル基、１−シクロペンテン−１，２−ジイル基等）、シクロヘキセンジイル基（２−シクロヘキセン−１，１−ジイル基、１−シクロヘキセン−１，２−ジイル基等）、シクロヘプテンジイル基（２−シクロへプテン−１，１−ジイル基、１−シクロへプテン−１，２−ジイル基等）、シクロオクテンジイル基（２−シクロオクテン−１，１−ジイル基、１−シクロオクテン−１，２−ジイル基等）、シクロノネンジイル基（２−シクロノネン−１，１−ジイル基、１−シクロノネン−１，２−ジイル基等）、シクロデセンジイル基（２−シクロデセン−１，１−ジイル基、１−シクロデセン−１，２−ジイル基等）等が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキンジイル基」としては、例えば、Ｃ8〜Ｃ１０シクロアルキンジイル基が挙げられ、具体的にはシクロオクチンジイル基（２−シクロオクチン−１，１−ジイル基、３−シクロヘプチン−１，２−ジイル基等）、シクロノニンジイル基（２−シクロノニン−１，１−ジイル基、３−シクロノニン−１，２−ジイル基等）、シクロデシンジイル基（２−シクロデシン−１，１−ジイル基、３−シクロデシン−１，２−ジイル基等）等が挙げられる。
【００２２】
「アラルキル基」としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル等が挙げられる。アラルキル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アリール基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２３】
「アルケニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられる。アルケニル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２４】
「アルキニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基等が挙げられる。アルキニル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２５】
「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的にはでフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。芳香族炭化水素基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２６】
「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環若しくは二環式の芳香族又は非芳香族の複素環基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基等の５員芳香族複素環基；ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の６員芳香族複素環；ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基等の５員非芳香族複素環基；ピラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等の６員非芳香族複素環基；インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等の二環式芳香族複素環基；インドリニル基、イソインドリニル基、チオクロマニル基、クロマニル基等の二環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００２７】
メチレン基、２価の脂環式炭化水素基、２価の複素環基、シクロアルカンジイル基、シクロアルケンジイル基、シクロアルキンジイル基、アラルキル基、芳香族炭化水素基、複素環基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基（概アリール基はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロを有していてもよい）等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２８】
アルケニル基、アルキニル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基（概アリール基はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロを有していてもよい）等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２９】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３０】
「アルコキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはシクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「アルキル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。
【００３４】
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１は、好ましくは、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアルケニル基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいアリル基である。
【００３６】
Ｒａは、好ましくは、メチレン基である。
ｍは、好ましくは１である。
【００３７】
Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよい２価のシクロアルカンジイル基又は置換基を有していてもよい単環式の２価の複素環基であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよい２価のシクロアルカンジイル基であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよい２価のＣ３〜Ｃ６のシクロアルカンジイル基である。
【００３８】
Ｒｃは、好ましくは、メチレン基である。
ｎは、好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは０である。
【００３９】
ラクトン化合物（１）としては、γ−ラクトン化合物、δ−ラクトン化合物又はε−ラクトン化合物等が挙げられるが、好ましくはγ−ラクトン化合物が挙げられる。また、ラクトン化合物（１）としては、以下の式（１−１）〜(１−１２)で示される化合物が例示される。ラクトン化合物（１）が不斉炭素を有する場合、ラクトン化合物（１）は、光学活性体であってもよい。
【００４０】
【化４】
【００４１】
特に好ましいラクトン化合物（１）とは、すでに説明したとおり、Ｒａがメチレン基、Ｒｂが置換基を有していてもよい２価のシクロアルカンジイル基、ｍが１及びｎが０であるラクトン化合物（１）である。特に、以下の式（１’）で表されるラクトン化合物（１）が好ましい。
【００４２】
【化５】
【００４３】
（式中、Ｒｄは置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルカンジイル基を表す。）
かかる式（１’）で表されるラクトン化合物（１）は、上述のラクトン化合物（１）の具体例の中では、式（１−１）〜式（１−６）、式（１−９）でそれぞれ表されるものが該当する。
【００４４】
アミン化合物（２）としては、例えば、アリルアミン、アニリン、クロロアニリン、ジクロロアニリン、トリクロロアニリン、フルオロアニリン、メトキシアニリン、ジメトキシアニリン、ニトロアニリン、ジニトロアニリン、アミノフラン、アミノピロール、アミノチオフェン、アミノピラン、アミノピリジン、ベンジルアミン、クロロベンジルアミン、ジクロロベンジルアミン、トリクロロベンジルアミン、フルオロベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミン、ニトロベンジルアミン、ジニトロベンジルアミン、クロロベンジルアミン、ジクロロベンジルアミン、トリクロロベンジルアミン、フルオロベンジルアミン、メチルベンジルアミン、エチルベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミン、アミノメチルベンゾニトリル、フェニルエチルアミン、ナフチルメチルアミン等が挙げられ、好ましくは、アリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン等が挙げられる。
【００４５】
Ｎ−置換ラクラム化合物（３）としては、以下の式（３−１）〜(３−４８)で示される化合物が例示される。Ｎ−置換ラクラム化合物（３）が不斉炭素を有する場合、Ｎ−置換ラクラム化合物（３）は、光学活性体であってもよい。
【００４６】
【化６】
【００４７】
【化７】
【００４８】
【化８】
【００４９】
【化９】
【００５０】
Ｎ−置換ラクタム化合物（３）は、ラクトン化合物（１）とアミン化合物（２）とを、水中で反応させる工程により製造される。以下、ラクトン化合物（１）とアミン化合物（２）との反応を、本反応と記すことがある。
【００５１】
ラクトン化合物（１）は、市販の化合物であるか、又は市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、特許文献ＷＯ２００７／１２２７４５に従って調製することができる。ラクトン化合物（１）は、上記以外の方法で調製されたものでもよい。
【００５２】
アミン化合物（２）の使用量としては、ラクトン化合物（１）１モルに対して、０．８〜１０モル、好ましくは１〜６モル、より好ましくは１．１〜４モル、より一層好ましくは１．７〜３モルの範囲が挙げられる。
【００５３】
本反応における水の使用量としては、ラクトン化合物（１）１モルに対して、好ましくは３〜５００モルの範囲であり、より好ましくは４〜２１０モルの範囲である。
【００５４】
本反応では、水のみを溶媒として反応することができるが、水と有機溶媒の混合溶媒で反応することもできる。かかる有機溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル等）等、又はこれらの２種以上の混合物が挙げられる。好ましい有機溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、例えばラクトン化合物（１）に対して０〜１００重量部の範囲、好ましくは０．１〜２０重量部の範囲、より好ましくは０．１〜２重量部の範囲が挙げられる。
【００５５】
本反応では、添加剤を加えることも好ましい。かかる添加剤としては、例えば、無機酸（塩化水素、臭化水素、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等）、有機酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂、γ−アルミナ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、テトラブチルアンモニウムブロミト゛等が挙げられる。好ましい添加剤としてはトルエンスルホン酸、γ−アルミナ等が挙げられる。
【００５６】
反応温度としては、例えば１００〜３００℃の範囲、好ましくは１３０〜２００℃の範囲、より好ましくは１６０〜２００℃の範囲が挙げられる。
【００５７】
本反応は、加圧条件で行うことも好ましい。加圧条件で行う場合の圧力は、例えば０．１〜５ＭＰａの範囲、好ましくは０．５〜２ＭＰａの範囲が挙げられる。
【００５８】
本反応によって得られる反応混合物を後処理に付すことで、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）を単離することができる。例えば、反応混合物と水とを混合後、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒とさらに混合して分液することにより、過剰のアミン化合物（２）、添加剤、これらが加水分解された分解成分を水層に分配させて、他方、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）を有機層に分配させることができる。上記後処理時に反応混合物と水とを混合させた後、酸を加えて酸性にするか、あるいは、酸性水溶液を反応混合物と混合することで、分液操作時の水層を酸性化して、過剰量のアミン化合物（２）を効率的に水層に分配することができる。当該水層のｐＨの好ましい範囲は、例えば１〜７の範囲であり、さらに好ましくは４〜６の範囲である。
【００５９】
水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン等）、エーテル（メチルtert−ブチルエーテル等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）等、又はこれらの二種以上の混合物が挙げられる。
【００６０】
分液により得られた有機層は、さらに水洗浄、無機塩水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄等に付してもよい。水洗浄、無機塩水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄等は繰り返し行ってもよい。
【００６１】
このようにして得られたＮ−置換ラクタム化合物（３）を含む溶液を、そのまま化学原料、医農薬の製造中間体等として用いてもよく、あるいは溶媒濃縮等によりＮ−置換ラクタム化合物（３）を単離し、単離したＮ−置換ラクタム化合物（３）を化学原料、医農薬の製造中間体等として用いてもよい。Ｎ−置換ラクタム化合物（３）は、さらにカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により精製してもよい。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ａ）の合成
２００ｍＬオートクレーブに（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｂ）を１５．０ｇ（１１８．６ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１９．３ｇとベンジルアミン２５．７ｇ（２３９．７ｍｍｏｌ）と水６４．８ｇ（３．６ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１８０℃に加熱した。同温で１０時間攪拌し、３５℃に冷却した後、反応混合液に１Ｎ塩酸を１２．２ｇ（１１７．１ｍｍｏｌ）滴下して、ｐＨ４に調整した。該反応混合液をメチル tert−ブチルエーテル４５ｇで２回抽出した。該反応マスを定量した結果、化合物Ａを２４．１ｇ（１１１．８ｍｍｏｌ、収率９４．３％）含んでいた。得られた有機層を混合し、水４５ｇで１回洗浄し、有機層を減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。該濃縮溶液にヘプタン６４ｇを加え、６５℃に昇温後、活性炭を１．５ｇ加え、同温で０．５時間攪拌した。この混合液を濾過し、ヘプタン４５ｇで、濾過残渣を洗浄した。得られた濾液と洗浄液を混合し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。得られた濃縮液にヘプタン６０ｇを加え、４７℃に昇温し、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを０．０２ｇ加え、１時間攪拌した。その後、５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を更に５℃のヘプタン３８ｇで洗浄した後、減圧乾燥して、化合物Ａを２１．５２ｇ（９９．９ｍｍｏｌ、収率８４．３％）含む白色結晶を２１．５７ｇ得た*）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４〜７．２４（５Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ），０．９４(３Ｈ，ｓ)
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量分析した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣ Ｃ１８ ＭＧIII、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ，３μｍ（資生堂製）
流速： １．３５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ ２２０ｎｍ
移動相：Ａ液（０．１％リン酸）／Ｂ液（アセトニトリル）
グラジエント条件：
時間（分） ０ ４５
Ａ液 ９５ ３０
Ｂ液 ５ ７０
カラム温度：３５℃
【００６３】
実施例２
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを７．５８ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８２ｇとベンジルアミン １２．８７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と水３２．５ｇ（１．８０ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．７ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ａを１２．３ｇ（５７．３ｍｍｏｌ、収率９５．６％）含む反応混合液を得た*）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６４】
実施例３
化合物Ａの合成
１０００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを５０．０ｇ（３９６．３ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液６４．７７ｇとベンジルアミン ８４．９ｇ（７９２．７ｍｍｏｌ）と水２１４ｇ（１１．９ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、１．６ＭＰａの圧力条件下、１９５℃に加熱した。同温で１０時間攪拌し、化合物Ａを８１．５６ｇ（３７８．９ｍｍｏｌ、収率９５．６％）含む反応混合液を得た*）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６５】
実施例４〜１０、比較例１
化合物Ａの合成
実施例２に記載の水量を表１に記載の量に代え、水量以外は実施例実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６６】
【表１】
【００６７】
実施例１１
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを１１．３６ｇ（９０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．７１ｇとベンジルアミン １９．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（８９９ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７ｇを仕込み、混合した後、１．０ＭＰａの圧力条件下、１６０℃に加熱した。同温で２１時間攪拌し、化合物Ａを１７．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ、収率９０．３％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６８】
実施例１２
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを７．５７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８１ｇとベンジルアミン １２．８５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と水１０．８４ｇ（６００ｍｍｏｌ）とメタノール１５．１ｇを仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ａを１２．１ｇ（５６．２ｍｍｏｌ、収率９３．５％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６９】
実施例１３
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂ ５．０５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ、含量９９．０％）とベンジルアミン ８．４９ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水１７．９６ｇ（９９７ｍｍｏｌ）とメタノール１０．０３ｇを仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１６５℃に加熱した。同温で１２時間攪拌し、化合物Ａを８．３９ｇ（３９．０ｍｍｏｌ、収率９８．５％）含む反応混合液を得た。
その後、３５％塩酸３．９９ｇを加えｐＨ５とした後、トルエン１５ｇで２回抽出した。得られた有機層を合一し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去後、ヘプタン２３ｇを流入した。１０℃に冷却し、析出した結晶を濾過、ヘプタン１４ｇで洗浄、乾燥した。化合物Ａの結晶７．０５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００７０】
実施例１４
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを１１．３４ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン １６．３９ｇ（１５３ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（９００ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７８ｇを仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｂを１７．９６ｇ（８３．４ｍｍｏｌ、収率９２．８％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００７１】
実施例１５
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを７．５７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８０ｇとベンジルアミン ３２．１ｇ（３００ｍｍｏｌ）と水１０．８ｇ（６００ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．６ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ａを１１．８ｇ（５４．９ｍｍｏｌ、収率９１．５％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００７２】
実施例１６
化合物Ａの合成
２００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂを１１．３４ｇ（８９．９ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン１９．２６ｇ（１７９．８ｍｍｏｌ）と水１６．２５ｇ（８９９ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７１ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３．５１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。化合物Ａの化合物Ｂに対する収率は、９５．４％であった。
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７３】
実施例１７
化合物Ａの合成
１００ｍｌオートレクレーブに化合物Ｂを３．７８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液４．９０ｇとベンジルアミン３．５４ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）と水５．５ｇ（３０５ｍｍｏｌ）とγアルミナ０．３８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を仕込み、混合してオートクレーブ中で１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液に水を加え攪拌した後、分液し、有機層および水層を定量した＊）。化合物Ａの化合物Ｂに対する収率は、８９．９％であった。
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７４】
実施例１８
（１Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
１００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂ ５．０ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）とアリルアミン４．５３ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水２１．４ｇ（１．１９ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、加圧条件下、１７５℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。化合物Ｂに対する収率は、１００％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７５−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．１６（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１５Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ＝７Ｈｚ，１５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７５】
実施例１９
（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
１００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂ ５．００ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン９．６１ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水２１．４ｇ（１．２ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、加圧条件下、１７５℃に加熱した。同温で３７．５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの化合物Ｂに対する収率は、９１％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．８２（１Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７６】
実施例２０
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
１００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂ ８．００ｇ（６３．４２ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン１７．４ｇ（１２６．８ｍｍｏｌ）と水１１．４３ｇ（０．６３ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、加圧条件下、１７５℃に加熱した。同温で４７．５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの化合物Ｂに対する収率は、９４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８３−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によって、特殊な設備を要することなく、優れた収率で、式（１）のＮ−置換ラクタム化合物を製造する新たな方法等が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換ラクタム化合物の製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（３）
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
で示されるＮ−置換ラクタム化合物は、化学原料、医農薬の製造中間体等として有用である。
【０００５】
Ｎ−置換ラクタム化合物の製造方法として、例えば、非特許文献１には、γ−ブチロラクトンとベンジルアミンとを２２０℃に加熱することにより溶媒の非存在下で反応させ、Ｎ−ベンジル−ピロリジン−２−オンを得る方法が記載されている。また、非特許文献２には、１，４−ジオキサン中、１−ｎ−ブチル−３−メチルインダゾリウムテトラフルオロボレートの存在下、γ−ブチロラクトンとベンジルアミンとを、マイクロ波で２２０℃に加熱することにより反応させ、Ｎ−ベンジル−ピロリジン−２−オンを得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tetrahedron, Vol.60 (2004) p.4567-4578
【非特許文献２】J. Org. Chem., Vol.73 (2008) p.8627-8630
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非特許文献１記載の方法では、Ｎ−置換ラクタム化合物の収率は必ずしも満足できるものではなく、また、非特許文献２記載の方法では、マイクロ波を発生させる特殊な反応設備が必要である。
【０００８】
そこで、特殊な設備を要することなく、優れた収率でＮ−置換ラクタム化合物を製造できる新たな方法等が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、本発明に至った。
即ち本発明は、以下の通りである。
【００１０】
〔１〕 式（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
で示されるラクトン化合物（以下、ラクトン化合物（１）と記すことがある）と、
式（２）：Ｈ２Ｎ−Ｒ１
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表す。］
で示されるアミン化合物（以下、アミン化合物（２）と記すことがある）とを、水中で反応させる工程を有することを特徴とする式（３）
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及びｎはそれぞれ上記で定義した通りである。］
で示されるＮ−置換ラクタム化合物（以下、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）と記すことがある）の製造方法。
【００１５】
〔２〕 前記工程が、前記式（１）で示されるラクトン化合物と、前記式（２）で示されるアミン化合物とを、加熱下で反応させる工程である〔１〕記載の製造方法。
〔３〕 前記工程が、加圧条件下で行なわれる〔１〕又は〔２〕記載の製造方法。
〔４〕 前記工程における水の使用量が、前記式（１）で示されるラクトン化合物１モルに対して、４〜２１０モルの範囲である〔１〕〜〔３〕のいずれか記載の製造方法。
〔５〕 前記式（１）で示されるラクトン化合物が、γ−ラクトン化合物、δ−ラクトン化合物又はε−ラクトン化合物である〔１〕〜〔４〕のいずれか記載の製造方法。
〔６〕 Ｒ１が置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいアリル基である〔１〕〜〔５〕のいずれか記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、特殊な設備を要することなく、優れた収率でＮ−置換ラクタム化合物を製造できる新たな方法等を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
「２価の脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルカンジイル基、シクロアルケンジイル基、シクロアルキンジイル基等が挙げられる。
【００１８】
「２価の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む単環若しくは二環式の芳香族又は非芳香族の２価の複素環基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピロールジイル基、チオフェンジイル基、フランジイル基、ピラゾールジイル基、イミダゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソキサゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、トリアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基等の５員芳香族複素環基；ピリジンジイル基、ピリダジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピラジンジイル基等の６員芳香族複素環；ピロリジンジイル基、ピロリンジイル基、イミダゾリンジイル基、ピラゾリジンジイル基、ピラゾリンジイル基、オキサゾリジンジイル基、チアゾリジンジイル基等の５員非芳香族複素環基；ピランジイル基、ピペリジンジイル基、テトラヒドロピリジンジイル基、ジヒドロピリジンジイル基、ピペラジンジイル基、モルホリンジイル基、チオモルホリンジイル基等の６員非芳香族複素環基；インドールジイル基、イソインドールジイル基、ベンゾチオフェンジイル基、イソベンゾチオフェンジイル基、ベンゾフランジイル基、イソベンゾフランジイル基、インダゾールジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基、イミダゾピリジンジイル基、ベンゾチアゾールジイル基、キノリンジイル基、イソキノリンジイル基等の二環式芳香族複素環基；インドリンジイル基、イソインドリンジイル基、チオクロマンジイル基、クロマンジイル基等の二環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１９】
「シクロアルカンジイル基」としては、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルカンジイル基が挙げられ、具体的にはシクロプロパンジイル基（シクロプロパン−１，１−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基）、シクロブタンジイル基（シクロブタン−１，１−ジイル基、シクロブタン−１，２−ジイル基等）、シクロペンタンジイル基（シクロペンタン−１，１−ジイル基、シクロペンタン−１，２−ジイル基等）、シクロヘキサンジイル基（シクロヘキサン−１，１−ジイル基、シクロヘキサン−１，２−ジイル基等）、シクロヘプタンジイル基（シクロヘプタン−１，１−ジイル基、シクロヘプタン−１，２−ジイル基等）、シクロオクタンジイル基（シクロオクタン−１，１−ジイル基、シクロオクタン−１，２−ジイル基等）、シクロノナンジイル基（シクロノナン−１，１−ジイル基、シクロノナン−１，２−ジイル基等）、シクロデカンジイル基（シクロデカン−１，１−ジイル基、シクロデカン−１，２−ジイル基等）等が挙げられる。
【００２０】
「シクロアルケンジイル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケンジイル基が挙げられ、具体的にはシクロブテンジイル基（２−シクロブテン−１，１−ジイル基、１−シクロブテン−１，２−ジイル基、２−シクロブテン−１，２−ジイル基等）、シクロペンテンジイル基（２−シクロペンテン−１，１−ジイル基、１−シクロペンテン−１，２−ジイル基等）、シクロヘキセンジイル基（２−シクロヘキセン−１，１−ジイル基、１−シクロヘキセン−１，２−ジイル基等）、シクロヘプテンジイル基（２−シクロへプテン−１，１−ジイル基、１−シクロへプテン−１，２−ジイル基等）、シクロオクテンジイル基（２−シクロオクテン−１，１−ジイル基、１−シクロオクテン−１，２−ジイル基等）、シクロノネンジイル基（２−シクロノネン−１，１−ジイル基、１−シクロノネン−１，２−ジイル基等）、シクロデセンジイル基（２−シクロデセン−１，１−ジイル基、１−シクロデセン−１，２−ジイル基等）等が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキンジイル基」としては、例えば、Ｃ8〜Ｃ１０シクロアルキンジイル基が挙げられ、具体的にはシクロオクチンジイル基（２−シクロオクチン−１，１−ジイル基、３−シクロヘプチン−１，２−ジイル基等）、シクロノニンジイル基（２−シクロノニン−１，１−ジイル基、３−シクロノニン−１，２−ジイル基等）、シクロデシンジイル基（２−シクロデシン−１，１−ジイル基、３−シクロデシン−１，２−ジイル基等）等が挙げられる。
【００２２】
「アラルキル基」としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル等が挙げられる。アラルキル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アリール基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２３】
「アルケニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられる。アルケニル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２４】
「アルキニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基等が挙げられる。アルキニル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２５】
「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、具体的にはでフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。芳香族炭化水素基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２６】
「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環若しくは二環式の芳香族又は非芳香族の複素環基等が挙げられる。具体的には、例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基等の５員芳香族複素環基；ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の６員芳香族複素環；ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基等の５員非芳香族複素環基；ピラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等の６員非芳香族複素環基；インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等の二環式芳香族複素環基；インドリニル基、イソインドリニル基、チオクロマニル基、クロマニル基等の二環式非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００２７】
メチレン基、２価の脂環式炭化水素基、２価の複素環基、シクロアルカンジイル基、シクロアルケンジイル基、シクロアルキンジイル基、アラルキル基、芳香族炭化水素基、複素環基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基（概アリール基はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロを有していてもよい）等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２８】
アルケニル基、アルキニル基が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基（概アリール基はアルキル基、ハロゲン原子、ニトロを有していてもよい）等が挙げられ、１又は複数置換することができる。
【００２９】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３０】
「アルコキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはシクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「アルキル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。
【００３４】
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１は、好ましくは、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいアルケニル基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいアリル基である。
【００３６】
Ｒａは、好ましくは、メチレン基である。
ｍは、好ましくは１である。
【００３７】
Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよい２価のシクロアルカンジイル基又は置換基を有していてもよい単環式の２価の複素環基であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよい２価のシクロアルカンジイル基であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよい２価のＣ３〜Ｃ６のシクロアルカンジイル基である。
【００３８】
Ｒｃは、好ましくは、メチレン基である。
ｎは、好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは０である。
【００３９】
ラクトン化合物（１）としては、γ−ラクトン化合物、δ−ラクトン化合物又はε−ラクトン化合物等が挙げられるが、好ましくはγ−ラクトン化合物が挙げられる。また、ラクトン化合物（１）としては、以下の式（１−１）〜(１−１２)で示される化合物が例示される。ラクトン化合物（１）が不斉炭素を有する場合、ラクトン化合物（１）は、光学活性体であってもよい。
【００４０】
【化４】
【００４１】
特に好ましいラクトン化合物（１）とは、すでに説明したとおり、Ｒａがメチレン基、Ｒｂが置換基を有していてもよい２価のシクロアルカンジイル基、ｍが１及びｎが０であるラクトン化合物（１）である。特に、以下の式（１’）で表されるラクトン化合物（１）が好ましい。
【００４２】
【化５】
【００４３】
（式中、Ｒｄは置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルカンジイル基を表す。）
かかる式（１’）で表されるラクトン化合物（１）は、上述のラクトン化合物（１）の具体例の中では、式（１−１）〜式（１−６）、式（１−９）でそれぞれ表されるものが該当する。
【００４４】
アミン化合物（２）としては、例えば、アリルアミン、アニリン、クロロアニリン、ジクロロアニリン、トリクロロアニリン、フルオロアニリン、メトキシアニリン、ジメトキシアニリン、ニトロアニリン、ジニトロアニリン、アミノフラン、アミノピロール、アミノチオフェン、アミノピラン、アミノピリジン、ベンジルアミン、クロロベンジルアミン、ジクロロベンジルアミン、トリクロロベンジルアミン、フルオロベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミン、ニトロベンジルアミン、ジニトロベンジルアミン、クロロベンジルアミン、ジクロロベンジルアミン、トリクロロベンジルアミン、フルオロベンジルアミン、メチルベンジルアミン、エチルベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミン、アミノメチルベンゾニトリル、フェニルエチルアミン、ナフチルメチルアミン等が挙げられ、好ましくは、アリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン等が挙げられる。
【００４５】
Ｎ−置換ラクラム化合物（３）としては、以下の式（３−１）〜(３−４８)で示される化合物が例示される。Ｎ−置換ラクラム化合物（３）が不斉炭素を有する場合、Ｎ−置換ラクラム化合物（３）は、光学活性体であってもよい。
【００４６】
【化６】
【００４７】
【化７】
【００４８】
【化８】
【００４９】
【化９】
【００５０】
Ｎ−置換ラクタム化合物（３）は、ラクトン化合物（１）とアミン化合物（２）とを、水中で反応させる工程により製造される。以下、ラクトン化合物（１）とアミン化合物（２）との反応を、本反応と記すことがある。
【００５１】
ラクトン化合物（１）は、市販の化合物であるか、又は市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、特許文献ＷＯ２００７／１２２７４５に従って調製することができる。ラクトン化合物（１）は、上記以外の方法で調製されたものでもよい。
【００５２】
アミン化合物（２）の使用量としては、ラクトン化合物（１）１モルに対して、０．８〜１０モル、好ましくは１〜６モル、より好ましくは１．１〜４モル、より一層好ましくは１．７〜３モルの範囲が挙げられる。
【００５３】
本反応における水の使用量としては、ラクトン化合物（１）１モルに対して、好ましくは３〜５００モルの範囲であり、より好ましくは４〜２１０モルの範囲である。
【００５４】
本反応では、水のみを溶媒として反応することができるが、水と有機溶媒の混合溶媒で反応することもできる。かかる有機溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル等）等、又はこれらの２種以上の混合物が挙げられる。好ましい有機溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、例えばラクトン化合物（１）に対して０〜１００重量部の範囲、好ましくは０．１〜２０重量部の範囲、より好ましくは０．１〜２重量部の範囲が挙げられる。
【００５５】
本反応では、添加剤を加えることも好ましい。かかる添加剤としては、例えば、無機酸（塩化水素、臭化水素、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等）、有機酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂、γ−アルミナ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、テトラブチルアンモニウムブロミト゛等が挙げられる。好ましい添加剤としてはトルエンスルホン酸、γ−アルミナ等が挙げられる。
【００５６】
反応温度としては、例えば１００〜３００℃の範囲、好ましくは１３０〜２００℃の範囲、より好ましくは１６０〜２００℃の範囲が挙げられる。
【００５７】
本反応は、加圧条件で行うことも好ましい。加圧条件で行う場合の圧力は、例えば０．１〜５ＭＰａの範囲、好ましくは０．５〜２ＭＰａの範囲が挙げられる。
【００５８】
本反応によって得られる反応混合物を後処理に付すことで、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）を単離することができる。例えば、反応混合物と水とを混合後、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒とさらに混合して分液することにより、過剰のアミン化合物（２）、添加剤、これらが加水分解された分解成分を水層に分配させて、他方、Ｎ−置換ラクタム化合物（３）を有機層に分配させることができる。上記後処理時に反応混合物と水とを混合させた後、酸を加えて酸性にするか、あるいは、酸性水溶液を反応混合物と混合することで、分液操作時の水層を酸性化して、過剰量のアミン化合物（２）を効率的に水層に分配することができる。当該水層のｐＨの好ましい範囲は、例えば１〜７の範囲であり、さらに好ましくは４〜６の範囲である。
【００５９】
水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン等）、エーテル（メチルtert−ブチルエーテル等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）等、又はこれらの二種以上の混合物が挙げられる。
【００６０】
分液により得られた有機層は、さらに水洗浄、無機塩水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄等に付してもよい。水洗浄、無機塩水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄等は繰り返し行ってもよい。
【００６１】
このようにして得られたＮ−置換ラクタム化合物（３）を含む溶液を、そのまま化学原料、医農薬の製造中間体等として用いてもよく、あるいは溶媒濃縮等によりＮ−置換ラクタム化合物（３）を単離し、単離したＮ−置換ラクタム化合物（３）を化学原料、医農薬の製造中間体等として用いてもよい。Ｎ−置換ラクタム化合物（３）は、さらにカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により精製してもよい。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ａ）の合成
２００ｍＬオートクレーブに（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｂ）を１５．０ｇ（１１８．６ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１９．３ｇとベンジルアミン２５．７ｇ（２３９．７ｍｍｏｌ）と水６４．８ｇ（３．６ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１８０℃に加熱した。同温で１０時間攪拌し、３５℃に冷却した後、反応混合液に１Ｎ塩酸を１２．２ｇ（１１７．１ｍｍｏｌ）滴下して、ｐＨ４に調整した。該反応混合液をメチル tert−ブチルエーテル４５ｇで２回抽出した。該反応マスを定量した結果、化合物Ａを２４．１ｇ（１１１．８ｍｍｏｌ、収率９４．３％）含んでいた。得られた有機層を混合し、水４５ｇで１回洗浄し、有機層を減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。該濃縮溶液にヘプタン６４ｇを加え、６５℃に昇温後、活性炭を１．５ｇ加え、同温で０．５時間攪拌した。この混合液を濾過し、ヘプタン４５ｇで、濾過残渣を洗浄した。得られた濾液と洗浄液を混合し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。得られた濃縮液にヘプタン６０ｇを加え、４７℃に昇温し、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを０．０２ｇ加え、１時間攪拌した。その後、５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を更に５℃のヘプタン３８ｇで洗浄した後、減圧乾燥して、化合物Ａを２１．５２ｇ（９９．９ｍｍｏｌ、収率８４．３％）含む白色結晶を２１．５７ｇ得た*）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４〜７．２４（５Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ），０．９４(３Ｈ，ｓ)
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量分析した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣ Ｃ１８ ＭＧIII、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ，３μｍ（資生堂製）
流速： １．３５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ ２２０ｎｍ
移動相：Ａ液（０．１％リン酸）／Ｂ液（アセトニトリル）
グラジエント条件：
時間（分） ０ ４５
Ａ液 ９５ ３０
Ｂ液 ５ ７０
カラム温度：３５℃
【００６３】
実施例２
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを７．５８ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８２ｇとベンジルアミン １２．８７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と水３２．５ｇ（１．８０ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．７ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ａを１２．３ｇ（５７．３ｍｍｏｌ、収率９５．６％）含む反応混合液を得た*）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６４】
実施例３
化合物Ａの合成
１０００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを５０．０ｇ（３９６．３ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液６４．７７ｇとベンジルアミン ８４．９ｇ（７９２．７ｍｍｏｌ）と水２１４ｇ（１１．９ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、１．６ＭＰａの圧力条件下、１９５℃に加熱した。同温で１０時間攪拌し、化合物Ａを８１．５６ｇ（３７８．９ｍｍｏｌ、収率９５．６％）含む反応混合液を得た*）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６５】
実施例４〜１０、比較例１
化合物Ａの合成
実施例２に記載の水量を表１に記載の量に代え、水量以外は実施例実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６６】
【表１】
【００６７】
実施例１１
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを１１．３６ｇ（９０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．７１ｇとベンジルアミン １９．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（８９９ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７ｇを仕込み、混合した後、１．０ＭＰａの圧力条件下、１６０℃に加熱した。同温で２１時間攪拌し、化合物Ａを１７．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ、収率９０．３％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６８】
実施例１２
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを７．５７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８１ｇとベンジルアミン １２．８５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と水１０．８４ｇ（６００ｍｍｏｌ）とメタノール１５．１ｇを仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ａを１２．１ｇ（５６．２ｍｍｏｌ、収率９３．５％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００６９】
実施例１３
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂ ５．０５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ、含量９９．０％）とベンジルアミン ８．４９ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水１７．９６ｇ（９９７ｍｍｏｌ）とメタノール１０．０３ｇを仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１６５℃に加熱した。同温で１２時間攪拌し、化合物Ａを８．３９ｇ（３９．０ｍｍｏｌ、収率９８．５％）含む反応混合液を得た。
その後、３５％塩酸３．９９ｇを加えｐＨ５とした後、トルエン１５ｇで２回抽出した。得られた有機層を合一し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去後、ヘプタン２３ｇを流入した。１０℃に冷却し、析出した結晶を濾過、ヘプタン１４ｇで洗浄、乾燥した。化合物Ａの結晶７．０５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００７０】
実施例１４
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを１１．３４ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン １６．３９ｇ（１５３ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（９００ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７８ｇを仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｂを１７．９６ｇ（８３．４ｍｍｏｌ、収率９２．８％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００７１】
実施例１５
化合物Ａの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｂを７．５７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８０ｇとベンジルアミン ３２．１ｇ（３００ｍｍｏｌ）と水１０．８ｇ（６００ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．６ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ａを１１．８ｇ（５４．９ｍｍｏｌ、収率９１．５％）含む反応混合液を得た＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。
【００７２】
実施例１６
化合物Ａの合成
２００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂを１１．３４ｇ（８９．９ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン１９．２６ｇ（１７９．８ｍｍｏｌ）と水１６．２５ｇ（８９９ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７１ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３．５１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。化合物Ａの化合物Ｂに対する収率は、９５．４％であった。
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７３】
実施例１７
化合物Ａの合成
１００ｍｌオートレクレーブに化合物Ｂを３．７８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液４．９０ｇとベンジルアミン３．５４ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）と水５．５ｇ（３０５ｍｍｏｌ）とγアルミナ０．３８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を仕込み、混合してオートクレーブ中で１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液に水を加え攪拌した後、分液し、有機層および水層を定量した＊）。化合物Ａの化合物Ｂに対する収率は、８９．９％であった。
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７４】
実施例１８
（１Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
１００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂ ５．０ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）とアリルアミン４．５３ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水２１．４ｇ（１．１９ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、加圧条件下、１７５℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。化合物Ｂに対する収率は、１００％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７５−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．１６（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１５Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ＝７Ｈｚ，１５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７５】
実施例１９
（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
１００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂ ５．００ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン９．６１ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水２１．４ｇ（１．２ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、加圧条件下、１７５℃に加熱した。同温で３７．５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの化合物Ｂに対する収率は、９１％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．８２（１Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【００７６】
実施例２０
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
１００ｍｌオートクレーブに化合物Ｂ ８．００ｇ（６３．４２ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン１７．４ｇ（１２６．８ｍｍｏｌ）と水１１．４３ｇ（０．６３ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、加圧条件下、１７５℃に加熱した。同温で４７．５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した＊）。（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの化合物Ｂに対する収率は、９４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８３−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によって、特殊な設備を要することなく、優れた収率で、式（１）のＮ−置換ラクタム化合物を製造する新たな方法等が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
で示されるラクトン化合物と、
式（２）：Ｈ２Ｎ−Ｒ１
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表す。］
で示されるアミン化合物とを、水中で反応させる工程を有することを特徴とする式（３）
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及びｎはそれぞれ上記で定義した通りである。］
で示されるＮ−置換ラクタム化合物の製造方法。
【請求項２】
前記工程が、前記式（１）で示されるラクトン化合物と、前記式（２）で示されるアミン化合物とを、加熱下で反応させる工程である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程が、加圧条件下で行なわれる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程における水の使用量が、前記式（１）で示されるラクトン化合物１モルに対して、３〜５００モルの範囲である請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
前記式（１）で示されるラクトン化合物が、γ−ラクトン化合物、δ−ラクトン化合物又はε−ラクトン化合物である請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいアリル基である請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【請求項１】
式（１）
【化１】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、Ｒｂは置換基を有していてもよい２価の脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｒｃは置換基を有していてもよいメチレン基を表し、ｍは１又は２を表し、ｎは０、１、２又は３を表す。］
で示されるラクトン化合物と、
式（２）：Ｈ２Ｎ−Ｒ１
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表す。］
で示されるアミン化合物とを、水中で反応させる工程を有することを特徴とする式（３）
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及びｎはそれぞれ上記で定義した通りである。］
で示されるＮ−置換ラクタム化合物の製造方法。
【請求項２】
前記工程が、前記式（１）で示されるラクトン化合物と、前記式（２）で示されるアミン化合物とを、加熱下で反応させる工程である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程が、加圧条件下で行なわれる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程における水の使用量が、前記式（１）で示されるラクトン化合物１モルに対して、３〜５００モルの範囲である請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
前記式（１）で示されるラクトン化合物が、γ−ラクトン化合物、δ−ラクトン化合物又はε−ラクトン化合物である請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいアリル基である請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１３−１０７３４（Ｐ２０１３−１０７３４Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２７３３６４（Ｐ２０１１−２７３３６４）
【出願日】平成２３年１２月１４日（２０１１．１２．１４）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月１４日（２０１１．１２．１４）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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