Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体およびその製造法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシグマレセプターに特異的に結合する活性を有する新規アゼピン誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シグマ（σ）レセプターは、元来、μ、δ、κ、εレセプターと共にオピオイドレセプターの一つとして定義されていた。しかし、オピオイド拮抗薬であるナロキソン（Ｎａｌｏｘｏｎ）がσレセプターに対して親和性をもたないことから、最近では、オピオイドレセプターではなく独立したレセプターとして分類されている。
【０００３】σレセプターを介する薬理作用は未だ解明されていない。しかしながら、精神異常発現作用を有するフェンシクリジン（Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）がＮＭＤＡレセプター以外にσレセプターにも親和性を有していることや抗精神分裂病薬であるハロペリドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）がドパミンレセプター以外にσレセプターにも強く結合することが明らかとなっている。これらのことから、σレセプターは精神機能に関与している可能性が示唆されている。しかしながらσレセプターに対して特異的な薬物はほとんど報告されていない。
【０００４】英国特許８５２９７１（１９５９）明細書、Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｔ ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，２７７〜２８７（１９６０）およびＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１７，２０６９〜２０７８（１９６３）には、一般式
【０００５】
【化１１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はＨ、Ｃｌ、−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＣＨ3 、−ＯＣＨ3 または−ＯＨ基を示し、ｍは１〜３の整数を示す。）で表されるＮ−置換フェニルアルキルカンフィジン誘導体が開示され、中枢神経系抑制薬（ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）およびトランキライザーとして有用であることが記載されている。
【０００６】また、薬学雑誌、８４（１０），９１８〜９２９（１９６４）には、一般式
【化１２】
【０００７】（式中、Ｒ’はＨ、Ｃｌまたは−ＮＨ2 基を示し、ｍは１または２を示す。）で表されるＮ−置換フェニルアルキルカンフィジン誘導体が開示され、鎮痛作用について検討されたが、あまり効果はなかったと報告されている。しかしながら、上記のいずれの先行文献においても、これらの公知化合物は、精神分裂病の動物モデルとして汎用されているアポモルヒネ誘発クライミングモデルでの有用性は全く記載はない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】σレセプターに対し特異的な薬物が見出され、その薬効の発見が新しいタイプの薬物を開発する上で重要なことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化合物を合成し、それらの薬理作用について広く検索していたところ、下記の一般式（１）で示されるアゼピン誘導体が、σレセプターに対し高い親和性をもち、他のレセプターに対しては殆ど親和性を示さず、また抗精神分裂病の評価に使用されているアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用に対して有効性を示した。本発明は、上記の知見に基づいて完成されたものである。
【００１０】すなわち、本発明は、一般式
【化１３】
〔式中、Ｒは式
【化１４】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体またはその塩を提供するものである。
【００１１】また、本発明は、一般式
【化１５】
〔式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される化合物のカルボニル基を還元することを特徴とするか、あるいは一般式
【００１２】
【化１６】
（式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミンと一般式Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−Ｒ （５）
（式中、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される反応性誘導体を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（１）で表されるアゼピン誘導体またはその塩を提供するものである。
【００１３】さらに、本発明は、前記一般式（１）で表されるアゼピン誘導体またはその塩の中間体として有用な前記一般式（３）で表されるアゼピン誘導体およびその塩を提供するものである。
【００１４】前記一般式（１）において定義される基Ｒとしては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基で置換されたアダマンチル基またはノルアダマンチル基が挙げられる。上記の置換基はアダマンタン環およびノルアダマンタン環中のいずれの位置の炭素原子に置換されていてもよい。低級アルキル基とは炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味し、低級アルコキシ基とは炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子とは塩素原子、臭素原子、弗素原子などを意味し、置換基を有していてもよいフェニル基とは１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味する。アダマンタン基およびノルアダマンタン基の基−（ＣＨ2 ）ｍ−との結合位置は該環中のいずれの位置の炭素原子と結合していてもよい。
【００１５】他の基Ｒとしては、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基が挙げられる。ノルボルニル基およびビシクロ［３．３．１］ノニル基と−（ＣＨ2 ）ｍ−との結合位置は該環中のいずれの位置の炭素原子と結合していてもよい。炭素数５〜８個のシクロアルキル基の例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル基が挙げられ、低級アルキル基とは炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味する。
【００１６】本発明のアゼピン誘導体（１）およびその塩は、次の方法により製造される。Ａ）．化合物（３）のカルボニル基の還元による一般式（１）におけるｍが１〜４である目的化合物（１）、すなわち一般式
【化１７】
（Ｃ* は不斉炭素原子を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される目的化合物（１ａ）の製造
【００１７】前記化合物（３）は、前記一般式（４）で表されるアミンを一般式Ｒ−（ＣＨ2 ）ｐ−ＣＯＯＨ （６）
（式中、ｐは０〜３の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体でアシル化することにより得られる。
【００１８】上記の出発原料のうち、一般式（４）で示されるアミン、すなわち１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンは一般式（４）で示される如く不斉炭素原子を有するので、１Ｒ体または１Ｓ体の光学活性体として使用される。１Ｒ体は文献記載の公知化合物であって、例えば、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１７，２０６９（１９６３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３（１９８０）などの文献に記載されている。１Ｓ体は文献未載の化合物であって、（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンを不活性有機溶媒中水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元することにより得られる。
【００１９】一方、一般式（６）で示されるカルボン酸の好適な例としては、１−アダマンチル酢酸、２−アダマンチル酢酸、３−メチル−１−アダマンチル酢酸、１−アダマンタンカルボン酸、２−アダマンチル−３−プロピオン酸、２−アダマンチル−４−酪酸、３−ノルアダマンタンカルボン酸、２−ノルボルニル酢酸、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロへプチル酢酸、シクロオクチル酢酸、３−シクロヘキシルプロピオン酸、４−シクロヘキシル酪酸、４−メチルシクロヘキシル酢酸、５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸、５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸、５−フェニル−２−アダマンチル酢酸、４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸、４−フェニル−２−アダマンチル酢酸などが挙げられる。これらの多くは公知の化合物であり、それぞれ市販品または合成により容易に入手可能である。
【００２０】上記のアシル化反応は、公知のアミド化反応に準じて実施することができる。カルボン酸（６）を遊離の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行わせる。その縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、カルボニルジイミダゾールなどの試薬、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド化合物を塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などが挙げられる。その他の公知の縮合剤も使用できる。
【００２１】カルボン酸（６）の反応性誘導体としては、その酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エステル、活性アミドなどが挙げられ、その好ましい例としては、酸クロライド、酸ブロマイド、酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸、炭酸モノアルキルエステルなどとの混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルなどの活性エステル、ピラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどの活性アミドなどが挙げられる。
【００２２】上記アシル化反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応は脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの第３級有機塩基や公知の無機塩基が使用される。
【００２３】アミン（４）とカルボン酸（６）またはその反応性誘導体との量的割合は、理論的には等モルでよいが、通常はカルボン酸（６）またはその反応性誘導体が過剰に用いられる。
【００２４】上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼさないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはこれらの混合溶媒などが使用される。反応温度は特に限定されないが、通常は室温で充分に進行する。反応時間は、反応温度、カルボン酸（６）またはその反応性誘導体の種類により左右され、一般には特定できないが、精々４８時間程度迄である。
【００２５】上記アシル化反応によって得られた化合物（３）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、酸性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することにより化合物（３）を得ることができる。該化合物（３）を、さらに、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の精製法により精製することができる。
【００２６】本発明においては、化合物（３）のカルボニル基を還元して本発明化合物（１ａ）を得るのであるが、上記の反応は化合物（３）を不活性有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ホウ素などの還元剤で還元することにより行われる。不活性有機溶媒の例としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。反応温度は通常、加熱下、できれば還流下で行われる。反応時間は、反応温度、還元剤の種類により左右されるが、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の経過を追跡することができるので、化合物（３）の消失を待って反応を終了させればよい。一般には特定できないが、１〜１０時間程度である。
【００２７】上記還元反応によって得られた目的化合物（１ａ）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応液を酸性水溶液、アルカリ性水溶液、または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留去し、更に必要に応じて残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することにより化合物（１ａ）を得ることができる。該化合物（１ａ）を、さらに、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の精製法により精製することができる。
【００２８】Ｂ）．アミン（４）のＮ−アルキル化による目的化合物（１）の製造目的化合物（１）は、一般式
【化１８】
（式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミンと一般式Ｘ−（ＣＨ2 ）m −Ｒ （５）
（式中、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される反応性誘導体を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得られる。
【００２９】上記反応性誘導体（５）のうちスルホニルオキシ誘導体は、一般式ＨＯ−（ＣＨ2 ）ｍ−Ｒ （７）
（ｍは０〜４の整数を示す）で表されるアルコールを塩化メチレンのような乾燥不活性反応溶媒中、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどでスルホニル化することにより得られる。上記のアルコール（７）の例としては、１−アダマンチルエタノ−ル、１−アダマンチルメタノール、２−アダマンチルエタノ−ル、２−ノルボルニルエタノール、３−ノルアダマンチルメタノール、９−ビシクロ［３．３．１］ノニルエタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール、シクロペンチルメタノール、シクロヘキシルメタノール、シクロヘプチルメタノール、シクロオクチルメタノール、シクロペンチルエタノール、シクロヘキシルエタノール、シクロペンチルエタノ−ル、３−シクロヘキシル−１−プロパノ−ル、４−シクロヘキシル−１−ブタノール、５−メトキシ−２−アダマンチルエタノ−ル、５−クロロ−２−アダマンチルエタノ−ル、５−フェニル−２−アダマンチルエタノ−ル、４−フェニル−２−アダマンチルエタノ−ルなどが挙げられる。これらは公知の化合物であり、それぞれ市販品または合成により容易に入手可能である。
【００３０】また、上記反応性誘導体（５）のうちハロゲン化物としては、シクロヘキシルブロマイド、シクロヘキシルメチルブロマイド、１−アダマンチルブロマイド、２−アダマンチルブロマイドなどが挙げられる。これらは公知の化合物であり、試薬メーカーのカタログに掲載されている化合物であって、容易に入手可能である。
【００３１】アミン（４）と反応性誘導体（５）との反応で使用される塩基の例としては、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第３級有機塩基やアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物または水素化物などの無機塩基が挙げられる。
【００３２】上記反応において使用される不活性有機溶媒の例としては、アセトニトリル、ベンゼン、アセトン、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、アセトニトリルが特に好ましい。上記反応は通常、使用する反応溶媒の還流温度で適宜行われる。反応時間は、反応温度、塩基の種類により左右されるが、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の経過を追跡することができるので、化合物（４）の消失を待って適宜反応を終了させればよい。一般には特定できないが、通常は２〜７２時間程度である。
【００３３】上記反応液から目的化合物（１）を得るには、不溶性物を濾去し、溶媒を濃縮した後、残渣を例えば、クロロホルムとアセトンやメタノールとの混合物を溶離剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの公知の精製法により精製することができる。本発明においては、本発明化合物（１）が開示されれば、上記で示した製造法に限らず、公知の反応を組み合わせることにより製造することは容易である。
【００３４】このようにして得られた本発明化合物（１）は、塩とすることができ、必要に応じてその医薬上許容される無毒性塩とすることも可能である。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
【００３５】本発明化合物（１）またはその無毒性塩のいずれの化合物もラットに３０ｍｇ／ｋｇ静脈投与しても、死亡例は認められなかったことから明かなように、医薬として使用しても安全な化合物ということができる。
【００３６】本発明化合物（１）またはその無毒性塩を医薬として使用するには、これを製剤化し、通常、経口投与もしくは点滴を含む注射などの非経口投与すればよく、その投与量は、投与形態、被投与者の年齢、体重、症状などによって異なるが、一般には、成人１日当り０．１ｍｇ〜１００ｍｇ程度である。
【００３７】上記製剤化のための剤形としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などが挙げられるが、その製造のためには、これら製剤に応じた各種担体、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤は、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、澱粉、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料などを使用することができる。
【００３８】また、本発明化合物（１）またはその無毒性塩は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用できる。非経口剤は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを使用することができる。さらに必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよい。
【００３９】
【発明の効果】本目的化合物（１）またはその無毒性塩のシグマレセプターへの結合能の測定は以下の方法により行い、その結果は表１に示す通りであった。
（Ａ）文献（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８３，８７８４〜８７８８（１９８６），Ｅ．Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ）に記載の方法に準じて本発明の化合物のシグマレセプターへの結合能を測定した。
【００４０】スプレードーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラット（７週令、チャールスリバー）を断頭後、速やかに脳を取り出し小脳を除いた全脳を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０、ＴＨ緩衝液）でホモジネート後、７００ｘｇで１０分間遠心した。その上清を４８，０００ｘｇで１５分間遠心し、得られた沈渣をＴＨ緩衝液に再懸濁して３７℃、２０分間インキュベートした。これを４８，０００ｘｇで１５分間遠心し得られた沈渣をＴＨ緩衝液に懸濁して膜標品とした。
【００４１】この膜標品（約６００μｇ蛋白量）と〔3 Ｈ〕１，３−ジ（２−トリル）グアニジン（ＤＴＧ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製）（最終濃度３ｎＭ）を２５℃で６０分間反応させ、反応液をワツトマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾過することにより反応を停止させ、フイルターに吸着した放射活性をシンチレーションカウンターで測定し、得られた値を総結合量とした。また１０μＭのハロペリドールを加えて同様に測定したものを非特異的結合量（ＮＢ）とした。検体の結合量を測定するには、ハロペリドールの代わりに適宜の濃度の検体を加えて同様に測定し、検体における測定値（ＤＴＢ）を得た。
【００４２】
（Ｂ）Ｋｉ値（薬物の受容体に対する親和性）計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算法で算出した。結合阻害率（％）＝〔１−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−ＮＢ）〕×１００各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小二乗法にて曲線を引き、ＩＣ５０値を求めた。
【００４３】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕
但し式中、（Ｌ）は実験に用いた放射性リガンド濃度（３ｎＭ）、Ｋｄは放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す濃度（１０．６ｎＭ）、ＩＣ５０は受容体と放射性リガンドとの結合を５０％阻害する薬物濃度である。シグマレセプターに対する結合能を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】前記の試験例から明らかなように、本発明化合物（１）またはその無毒性塩はシグマレセプターに高い親和性を有し、他のレセプターに対しては殆ど親和性を示さなかった。
【００４６】次に、本発明の化合物（１）の薬理学的作用について述べる。
アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用ドーパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与すると種々の異常行動が観察され、なかでもケージをよじ登る行動（クライミング）はヒトでの精神分裂病と密接な関係があることが知られている。すなわち、ある薬物がマウスでのアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用を有していれば、その薬物はヒトにおいて抗精神分裂病作用を有すると予測することができる。
【００４７】ＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバー）に本発明化合物を経口投与し、その３０分後にアポモルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。アポモルヒネ投与後２０分から２３分までの３分間のクライミング行動を観察した。クライミング行動はステンレススチール製金網ケージにマウスを入れ、観察時間中にケージの１／２以上上部へ留まっている時間を測定した。アポモルヒネ単独群のクライミング時間を１００％として被験薬物による時間短縮を抑制率で示した。アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用を表２に示す。
【００４８】
【表２】
【００４９】本発明化合物（１）はアポモルヒネ誘発クライミング行動を抑制した。これらの成績より、本発明化合物（１）は、非常に強い抗精神分裂病作用を有することが認められた。
【００５０】前記の試験例から明らかなように、本発明化合物（１）またはその無毒性塩はシグマレセプターに高い親和性を有し、他のレセプターに対しては殆ど親和性を示さず、また、抗精神分裂病の評価に使用されているアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用に対して有効性を示したことから、シグマレセプターに関与する疾病、例えば精神分裂病の治療に有利に使用することができる。
【００５１】
【実施例】次に、参考例および実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。尚、各参考例および各実施例で得られた目的物の質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）は表３〜４に示す。
【００５２】参考例 １（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（１Ｓ）−樟脳８．３１ｇとヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸９．２５ｇを酢酸２００ｍｌ中７時間加熱還流した。反応後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム溶液として飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量５．５７ｇ（収率５６％）
〔α〕D 25＝＋２５．０゜（ｃ １，メタノール）
【００５３】参考例 ２（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン水素化リチウムアルミニウム０．８８ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液に（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン１．９３ｇを加え２２時間加熱還流した。反応後冷却し、６Ｎ塩酸続いて５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、アルカリ性とした。不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテル（エーテル）抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量１．７０ｇ（収率９７％）
〔α〕D 25＝−１７．２°（ｃ １，メタノール）
【００５４】実施例 １（１Ｓ）−３−〔２−（１−アダマンチル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩４９０ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で１時間攪拌した。そこへ、１−アダマンチル酢酸５５２ｍｇ、続いて１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）５９５ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２３時間攪拌した。反応後、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（１−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００５５】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１９６ｍｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液へ加え、１時間加熱還流した。反応後、冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾別し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量７３７ｍｇ（収率９１％）得られた表題化合物に２倍モル量の塩化水素メタノール溶液を加え、濃縮してジエチルエーテルで結晶化し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−８．６°（ｃ＝０．５、メタノール）
【００５６】実施例 ２（１Ｓ）−３−〔２−（２−ノルボルニル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩４８５ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で４０分攪拌した。そこへ、２−ノルボニル酢酸０．４１ｍ１、続いてＷＳＣ５８８ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２３時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、エーテル溶液にして５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−ノルボルニルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００５７】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１９４ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ加え、１時間加熱還流した。反応後、冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾別し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量６１８ｍｇ（収率８８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．３°（ｃ＝０．５、メタノール）
【００５８】実施例３（１Ｓ）−３−（２−シクロペンチルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４９ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で４５分撹拌した。そこへ、シクロペンチル酢酸０．３６ｍｌ、続いてＷＳＣ０．５９ｇを加え、徐々に室温に戻し２４時間撹拌した。反応液を、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロペンチルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００５９】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．１９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間半加熱還流した。反応液を冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５８ｇ（収率９１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．８°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６０】実施例４（１Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロヘキシル酢酸０．７２ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室温に戻し２５時間撹拌した。反応液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００６１】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、６Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノール＝１０：１：０．１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．０１ｇ（収率７７％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．５°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６２】実施例５（１Ｒ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロヘキシル酢酸０．７２ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室温に戻し２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５２ｇ（収率３７％）
【００６３】実施例６（１Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン水素化リチウムアルミニウム０．１５ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ（１Ｒ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．５２ｇを加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノール＝５：１：０．１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．３０ｇ（収率６１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１１．６°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６４】参考例３メチルシクロヘプチリデンアセテートシクロヘプタノン１．１８ｍｌとメチルジエチルホスホノアセテート２．２１ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）０．０８ｇを加え、室温で１５時間、その後、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．２０ｇ（収率７１％）
【００６５】参考例４シクロヘプチルエチルアルコール水素化リチウムアルミニウム０．８１ｇのＴＨＦ３５ｍｌ溶液にメチルシクロヘプチリデンアセテート１．２０ｇを加え４時間加熱還流した。反応液を冷却し、水と１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別した。濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。これをメタノール５０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．１２ｇを加え水素気流下、常温常圧にて４時間接触還元を行った。反応後、Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４５ｇ（収率４５％）
【００６６】実施例７（１Ｓ）−３−（２−シクロヘプチルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンシクロヘプチルエチルアルコール０．４５ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してメタンスルホニルクロライド０．３０ｍｌ、続いてトリエチルアミン０．６２ｍｌを加え、徐々に室温に戻し２２時間半撹拌した。
【００６７】反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。これに（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５１ｇと炭酸カリウム１．１０ｇを加え、アセトニトリル２０ｍｌ溶液として２４時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６１ｇ（収率８２％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．７°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６８】参考例５メチルシクロオクチリデンアセテートシクロオクタノン２．００ｇとメチルジエチルホスホノアセテート３．５０ｍｌをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してカリウムターシャリブトキシド２．６７ｇのターシャリーブタノール１０ｍｌ溶液を２０分かけて滴下した。徐々に室温に戻し１２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦのみを減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．３３ｇ（収率４６％）
【００６９】参考例６シクロオクチル酢酸メチルエステルメチルシクロオクチリデンアセテート０．５０ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．１０ｇを加え水素気流下、常温常圧にて３時間接触還元を行った。反応後、Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４５ｇ（収率８８％）
【００７０】参考例７シクロオクチル酢酸シクロオクチル酢酸メチルエステル０．４５ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、そこへ、１Ｎ水酸化ナトリウム４．０ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えエーテルで洗浄した。水層を冷却し、６Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．２８ｇ（収率６７％）
【００７１】実施例８（１Ｓ）−３−（２−シクロオクチルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．２８ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２４ｍｌを加え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロオクチル酢酸０．２５ｇ、続いてＷＳＣ０．４０ｇを加え、徐々に室温に戻し２１時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロオクチルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００７２】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．１２ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．２６ｇ（収率６１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１２．９°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７３】実施例９（１Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−１−ブチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン４−シクロヘキシル−１−ブタノール０．５２ｍｌを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してメタンスルホニルクロライド０．２８ｍｌ、続いてトリエチルアミン０．５０ｍｌを加え、徐々に室温に戻し６時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。
【００７４】これに（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４７ｇと炭酸カリウム１．０４ｇを加え、アセトニトリル２０ｍｌ溶液として１５時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５５ｇ（収率７５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１３．１°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７５】実施例１０（１Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４９ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で４０分撹拌した。そこへ、３−シクロヘキシルプロピオン酸０．４４ｍｌ、続いてＷＳＣ０．５９ｇを加え、徐々に室温に戻し４５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル溶液にして１０％水酸化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００７６】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．１９ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ加え１時間半加熱還流した。反応液を冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別した。濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５６ｇ（収率７９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．３°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７７】実施例１１（１Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５０ｇとシクロヘキシルメチルブロマイド０．４４ｍｌをアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．１０ｇを加え２６時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６６ｇ（収率１００％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．０°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７８】実施例１２（１Ｒ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３．００ｇとシクロヘキシルメチルブロマイド５．４８ｍｌをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム６．７８ｇを加え３９時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量４．６２ｇ（収率９５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１３．０°（ｃ ０．５，メタノール）．
【００７９】実施例１３（１Ｓ）−３−シクロヘキシル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．１２ｇとシクロヘキシルブロマイド０．０９２ｍｌをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２６ｇを加え５１時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量３２．０ｍｇ（収率２２％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【００８０】実施例１４（１Ｒ）−３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇ（５．０ミリモル）と１ーアダマンチル酢酸１．１７ｇ（６．０ミリモル）から実施例１の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．２１ｇ（収率７７％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋９．２°（ｃ ０．５，メタノール）．
【００８１】参考例８メチル ２−アダマンチリデンアセテ−ト２−アダマンタノン１１５．００ｇ（０．７７モル）とメチルジエチルホスホノアセテ−ト２１０．７８ｍｌ（１．１５モル）のメタノ−ル５００ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ナトリウムメチラ−トの２８％メタノ−ル溶液３７１．７ｇを滴下して徐々に室温に戻し４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１５７．７０ｇ（収率１００％）
【００８２】参考例９２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ２−アダマンチリデンアセテ−ト１４５ｇ（０．７４モル）のメタノ−ル１１５０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素２．９０ｇと蟻酸アンモニウム１７８ｇ（２．８モル）を加え室温で３時間撹拌した。反応液からパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量１４６．４１ｇ（収率１００％）
【００８３】参考例１０２−アダマンチル酢酸２−アダマンチル酢酸メチルエステル１５０ｇ（０．７２モル）のメタノ−ル１１２５ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム４３３ｍｌを加え室温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に重曹水を加えエ−テルで洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸を加えｐＨ１にし、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量１２９．３９ｇ（収率９３％）
【００８４】実施例１５（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．７８ｇ（４．１ミリモル）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．６９ｍｌ（５．０ミリモル）を加え、０℃で３０分撹拌した。そこへ、２−アダマンチル酢酸０．８０ｇ（４．１ミリモル）、続いてＷＳＣ１．１１ｇ（５．７９ミリモル）を加え、徐々に室温に戻し２３時間撹拌した。反応液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００８５】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．４７ｇ（１２ミリモル）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液へ加え２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１〜５：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．２６ｇ（収率９７％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１０．２°（ｃ ０．５，メタノール）
【００８６】実施例１６（１Ｒ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．３８ｇ（２．０ミリモル）と２ーアダマンチル酢酸０．４３ｇ（２．２ミリモル）から実施例１５の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５７ｇ（収率９１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１０．５°（ｃ ０．５，メタノール）
【００８７】参考例１１２−アダマンチルエタノ−ル水素化リチウムアルミニウム０．１６ｇ（４．２ミリモル）のジエチルエ−テル２０ｍｌ溶液に２−アダマンチル酢酸メチルエステル０．５７ｇ（２．７ミリモル）を加え２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別した。濾液をエ−テル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量０．２３ｇ（収率４７％）
【００８８】実施例１７（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２−アダマンチルエタノ−ル０．６４ｇ（３．６ミリモル）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド０．４２ｍｌ（５．４ミリモル）続いてトリエチルアミン１．００ｍｌ（７．１７ミリモル）を加え徐々に室温に戻し１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。
【００８９】これに（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．６８ｇ（３．６ミリモル）と炭酸カリウム１．４９ｇ（１０．８ミリモル）を加え、アセトニトリル３０ｍｌ溶液とし、１８時間加熱還流した。反応液の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１〜５：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５９ｇ（収率５３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【００９０】実施例１８（１Ｓ）−３−［２−（４−メチルシクロヘキシル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、４−メチルシクロヘキシル酢酸０．９４ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室温に戻し２４時間攪拌した。反応後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（４−メチルシクロヘキシルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００９１】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．３９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．３７ｇ（収率１００％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．０゜（ｃ ０．５、メタノール）
【００９２】実施例１９（１Ｓ）−３−［２−（３−メチル−１−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５１ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．５３ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、３−メチル−１−アダマンチル酢酸０．６８ｇ、続いてＷＳＣ０．７３ｇを加え、徐々に室温に戻し２３．５時間攪拌した。反応後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−メチル−１−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００９３】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．２１ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液へ加え３時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６３ｇ（収率７１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．４゜（ｃ ０．５、メタノール）
【００９４】実施例２０（１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．１３２ｇ、続いて３−ノルアダマンタンカルボン酸９６．５ｍｇを加え、徐々に室温に戻し１５．５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルカルボニル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００９５】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量１１８．２ｍｇ（収率７８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．４゜（ｃ ０．５，メタノール）
【００９６】参考例１２メチル ９−ビシクロ［３．３．１］ノニリデンアセテートビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン０．５０ｇとメチルジエチルホスホノアセテート１．００ｍｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％、油分散体）０．３０ｇを加え室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題の目的物得た。収量 ０．７０ｇ（収率１００％）
【００９７】参考例１３９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸メチルエステルメチル ９−ビシクロ［３．３．１］ノニリデンアセテート０．７０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ０．０７ｇを加え水素気流下、常温常圧にて２時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．６７ｇ（収率９４％）
【００９８】参考例１４９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸メチルエステル０．６７ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．２ｍｌを加え室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４４ｇ（収率７１％）
【００９９】実施例２１（１Ｓ）−３−［２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．１２ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸９７．０ｍｇ、続いてＷＳＣ０．１５ｇを加え、徐々に室温に戻し１９時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（ビシクロ［３．３．１］ノナンー９ーイル）アセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１００】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム４１ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１〜５：１）で精製して表題の目的物を得た。収量１１０ｍｇ（収率６９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
［α］D 25＝−１７．９゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１０１】実施例２２（１Ｓ）−３−（１−アダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．１３ｇ、続いて１−アダマンタンカルボン酸０．１１ｇを加え、徐々に室温に戻し１５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（１−アダマンチルカルボニル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１０２】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量７１．２ｍｇ（収率４５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１０．５゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１０３】参考例１５メチル ５−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテートメチルジエチルホスホノアセテート０．２００ｍｌのＤＭＥ５ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）５４．３ｍｇを加え同温で１時間撹拌した。そこへ、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン１５０ｍｇのＤＭＥ５ｍｌ溶液を加え同温にて１．５時間撹拌した。そこへ、水を加えＤＭＥを減圧濃縮し、残渣をクロロホルム抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量１８０ｍｇ（収率９０％）
【０１０４】参考例１６５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ５−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテート１７９．９ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ１８．０ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて２．５時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して目的物を無色油状物で得た。収量１６６．３ｍｇ（収率９２％）
【０１０５】参考例１７５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステル１８１．５ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４９ｍｌを加え室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量１５０ｍｇ（収率８８％）
【０１０６】実施例２３（１Ｓ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４４ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．３８ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．５３ｇ、続いて５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．４４ｇを加え、徐々に室温に戻し１４．５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１０７】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム９５．５ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノール＝１５０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量５５６ｍｇ（収率７９％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
［α］D 25＝−１０．９゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１０８】参考例１８５−メトキシ−２−アダマンタノン５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン１００ｍｇ、ヨウ化メチル０．１１３ｍｌのＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）４８．２ｍｇを加え徐々に室温にもどし２５時間攪拌した。反応液に水を加えＴＨＦのみを減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量５７．７ｍｇ（収率５４％）
【０１０９】参考例１９メチル ５−メトキシアダマンチリデンアセテート５−メトキシ−２−アダマンタノン５７．７ｍｇとメチルジエチルホスホノアセテート７０．６μｌのＤＭＥ２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）２５．６ｍｇを加え徐々に室温にもどし３．５時間撹拌した。反応液に水を加え未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量５３．２ｍｇ（収率７０％）
【０１１０】参考例２０５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ５−メトキシ−２−アダマンチリデンアセテ−ト５３．２ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ５．３ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて１．５時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量５０．０ｍｇ（収率９３％）
【０１１１】参考例２１５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステル５０．０ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１３ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量３６．２ｍｇ（収率７７％）
【０１１２】実施例２４（１Ｓ）−３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩３３．７ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液にトリエチルアミン２９．３μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸３６．２ｍｇ、続いてＷＳＣ４０．３ｍｇを加え、徐々に室温にもどし２０．５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（５−メトキシ−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１１３】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム７．４ｍｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１〜１０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量３２．１ｍｇ（収率５８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−２２．５°（ｃ ０．１，メタノール）
【０１１４】実施例２５（１Ｓ）−３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８０．３ｍｇに塩化チオニル５ｍｌを加え、４．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量４４．８ｍｇ（収率５３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１２．２゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１１５】参考例２２メチル ５−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト５−フェニル−２−アダマンタノン８６．１ｍｇとメチルジエチルホスホノアセテ−ト８４．０μｌのＤＭＥ２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）２２．９ｍｇを加え０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量５５．３ｍｇ（収率５２％）
【０１１６】参考例２３５−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ５−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト５５．３ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ５．３ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて２．５時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量５５．７ｍｇ（収率１００％）
【０１１７】参考例２４５−フェニル−２−アダマンチル酢酸５−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステル５５．７ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１２ｍｌを加え室温で１４．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量２２．６ｍｇ（収率４３％）
【０１１８】実施例２６（１Ｓ）−３−［２−（５−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１５．９ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液にトリエチルアミン１４．０μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、５−フェニル−２−アダマンチル酢酸２２．６ｍｇ、続いてＷＳＣ１９．３ｍｇを加え、徐々に室温にもどし６４時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（５−フェニル−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１１９】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム３．８ｍｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量７．０ｍｇ（収率２１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１２０】参考例２５メチル ４−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテート４−ヒドロキシ−２−アダマンタノン５３６．１ｍｇとメチルジエチルホスホノアセテ−ト０．７２ｍｌのＤＭＥ２０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％ 油分散体）２５９ｍｇを加え同温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５１ｇ（収率７１％）
【０１２１】参考例２６４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ４−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテ−ト０．５１ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ５１ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて１時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４７ｇ（収率９２％）
【０１２２】参考例２７４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステル０．４７ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２６ｍｌを加え室温で５．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．２６ｇ（収率５９％）
【０１２３】実施例２７（１Ｓ）−３−［２−（４−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．２６ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２３ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．２６ｇ、続いてＷＳＣ０．３１ｇを加え、徐々に室温にもどし２５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１２４】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム７０．５ｍｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノール＝１５０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量１６０．５ｍｇ（収率３９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１２５】参考例２８メチル ４−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト４−フェニル−２−アダマンタノン１．４３ｇとメチルジエチルホスホノアセテ−ト１．７４ｍｌのＤＭＥ５０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％、油分散体）５０６ｍｇを加え、室温で２３．５時間撹拌した。反応液にエ−テルを加え水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量８６６ｍｇ（収率４９％）
【０１２６】参考例２９４−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ４−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト８３８ｍｇのメタノ−ル１５ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを加え、水素気流下常温常圧で１時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量８３８ｍｇ（収率９６％）
【０１２７】参考例３０４−フェニル−２−アダマンチル酢酸４−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステル８３８ｍｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え室温で１３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、塩化メチレンで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量７７４ｍｇ（収率９７％）
【０１２８】実施例２８（１Ｓ）−３−［２−（４−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩８１５ｍｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．００ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、４−フェニル−２−アダマンチル酢酸７７４ｍｇ、続いてＷＳＣ１．６５ｇを加え、徐々に室温にもどし１６．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（４−フェニル−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１２９】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２２９ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水と２．５Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量８７８ｍｇ（収率７８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−８．９゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３０】実施例２９（１Ｒ）−３−［２−（４−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４８ｇと４−フェニル−２−アダマンチル酢酸０．５９ｇから実施例２８の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６９ｇ（収率８２％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋９．５゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３１】実施例３０（１Ｒ）−３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩２８．４ｍｇと５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸３６．９ｍｇから実施例２４の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量３４．１ｍｇ（収率６６％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１８．７゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３２】実施例３１（１Ｒ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．１５ｇと５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．１５ｇから実施例２３の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．１６ｇ（収率６６％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１１．２゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１３３】実施例３２（１Ｒ）−３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８２．８ｍｇに塩化チオニル５ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量４８．１ｍｇ（収率５５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１３．６゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３４】実施例３３（１Ｒ）−３−［２−（５−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩３７．２ｍｇと５−フェニル−２−アダマンチル酢酸５３．０ｍｇから実施例２６の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１１．０ｍｇ（収率１３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１３５】実施例３４（１Ｒ）−３−［２−（４−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．２２ｇと４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．３７ｇから実施例２７の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノ−ル＝１５０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量７４ｍｇ（収率１９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１３６】実施例３５（１Ｒ）−３−［２−（３−メチル−１−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５０ｇと３−メチル−１−アダマンチル酢酸０．６５ｇから実施例１９の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．７４ｇ（収率８５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１０．６゜（ｃ ０．５、メタノール）
【０１３７】実施例３６（１Ｓ）−３−［３−（２−アダマンチル）−１−プロピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液にトリエチルアミン４４．１μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、３−（２−アダマンチル）プロピオン酸６０．４ｍｇ、続いてＷＳＣ６５．７ｍｇを加え、徐々に室温に戻し１３時間攪拌した。反応後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−［３−（２−アダマンチル）プロピオニル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１３８】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１２．０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液へ加え３時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量６１．６ｍｇ（収率７１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．８゜（ｃ ０．５、メタノール）
【０１３９】実施例３７（１Ｒ）−３−［３−（２−アダマンチル）−１−プロピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇと３−（２−アダマンチル）プロピオン酸６０．４ｍｇから実施例３６の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量５９．０ｍｇ（収率６８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋９．６゜（ｃ ０．５、メタノール）
【０１４０】実施例３８（１Ｓ）−３−［２−（３−ノルアダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液にトリエチルアミン４４．１μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ６５．７ｍｇ、続いて３−ノルアダマンチル酢酸５２．２ｍｇを加え、徐々に室温に戻し１８時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１４１】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１２．０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液へ加え３時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量６５．９ｍｇ（収率８３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．８゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１４２】実施例３９（１Ｓ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え０℃で３０分撹拌した。そこへ、２−アダマンタンカルボン酸０．１１ｇ、続いてＷＳＣ０．１３ｇを加え、徐々に室温に戻し１７時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−アダマンチルカルボニル）ー１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１４３】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量５３．０ｍｇ（収率３３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．７゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１４４】実施例４０（１Ｒ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇと２−アダマンタンカルボン酸０．１１ｇから実施例３９の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量５５．２ｍｇ（収率３４％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１０．３゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１４５】実施例４１注射剤の製造（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１．０ｇを注射用蒸留水１Ｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６−７に調節した後、滅菌し、これをアンプルに５ｍｌずつ充填して注射剤を得た。
【０１４６】実施例４２錠剤の製造（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩 ５０．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ８０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク ２９．５ｍｇの組成からなる１錠２００ｍｇの錠剤を乾式打錠により得た。
【０１４７】
【表３】
【０１４８】
【表４】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシグマレセプターに特異的に結合する活性を有する新規アゼピン誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シグマ（σ）レセプターは、元来、μ、δ、κ、εレセプターと共にオピオイドレセプターの一つとして定義されていた。しかし、オピオイド拮抗薬であるナロキソン（Ｎａｌｏｘｏｎ）がσレセプターに対して親和性をもたないことから、最近では、オピオイドレセプターではなく独立したレセプターとして分類されている。
【０００３】σレセプターを介する薬理作用は未だ解明されていない。しかしながら、精神異常発現作用を有するフェンシクリジン（Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）がＮＭＤＡレセプター以外にσレセプターにも親和性を有していることや抗精神分裂病薬であるハロペリドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）がドパミンレセプター以外にσレセプターにも強く結合することが明らかとなっている。これらのことから、σレセプターは精神機能に関与している可能性が示唆されている。しかしながらσレセプターに対して特異的な薬物はほとんど報告されていない。
【０００４】英国特許８５２９７１（１９５９）明細書、Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｔ ｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，２７７〜２８７（１９６０）およびＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１７，２０６９〜２０７８（１９６３）には、一般式
【０００５】
【化１１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はＨ、Ｃｌ、−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＣＨ3 、−ＯＣＨ3 または−ＯＨ基を示し、ｍは１〜３の整数を示す。）で表されるＮ−置換フェニルアルキルカンフィジン誘導体が開示され、中枢神経系抑制薬（ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）およびトランキライザーとして有用であることが記載されている。
【０００６】また、薬学雑誌、８４（１０），９１８〜９２９（１９６４）には、一般式
【化１２】
【０００７】（式中、Ｒ’はＨ、Ｃｌまたは−ＮＨ2 基を示し、ｍは１または２を示す。）で表されるＮ−置換フェニルアルキルカンフィジン誘導体が開示され、鎮痛作用について検討されたが、あまり効果はなかったと報告されている。しかしながら、上記のいずれの先行文献においても、これらの公知化合物は、精神分裂病の動物モデルとして汎用されているアポモルヒネ誘発クライミングモデルでの有用性は全く記載はない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】σレセプターに対し特異的な薬物が見出され、その薬効の発見が新しいタイプの薬物を開発する上で重要なことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化合物を合成し、それらの薬理作用について広く検索していたところ、下記の一般式（１）で示されるアゼピン誘導体が、σレセプターに対し高い親和性をもち、他のレセプターに対しては殆ど親和性を示さず、また抗精神分裂病の評価に使用されているアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用に対して有効性を示した。本発明は、上記の知見に基づいて完成されたものである。
【００１０】すなわち、本発明は、一般式
【化１３】
〔式中、Ｒは式
【化１４】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体またはその塩を提供するものである。
【００１１】また、本発明は、一般式
【化１５】
〔式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される化合物のカルボニル基を還元することを特徴とするか、あるいは一般式
【００１２】
【化１６】
（式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミンと一般式Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−Ｒ （５）
（式中、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される反応性誘導体を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（１）で表されるアゼピン誘導体またはその塩を提供するものである。
【００１３】さらに、本発明は、前記一般式（１）で表されるアゼピン誘導体またはその塩の中間体として有用な前記一般式（３）で表されるアゼピン誘導体およびその塩を提供するものである。
【００１４】前記一般式（１）において定義される基Ｒとしては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基で置換されたアダマンチル基またはノルアダマンチル基が挙げられる。上記の置換基はアダマンタン環およびノルアダマンタン環中のいずれの位置の炭素原子に置換されていてもよい。低級アルキル基とは炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味し、低級アルコキシ基とは炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子とは塩素原子、臭素原子、弗素原子などを意味し、置換基を有していてもよいフェニル基とは１〜３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味する。アダマンタン基およびノルアダマンタン基の基−（ＣＨ2 ）ｍ−との結合位置は該環中のいずれの位置の炭素原子と結合していてもよい。
【００１５】他の基Ｒとしては、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基が挙げられる。ノルボルニル基およびビシクロ［３．３．１］ノニル基と−（ＣＨ2 ）ｍ−との結合位置は該環中のいずれの位置の炭素原子と結合していてもよい。炭素数５〜８個のシクロアルキル基の例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル基が挙げられ、低級アルキル基とは炭素数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味する。
【００１６】本発明のアゼピン誘導体（１）およびその塩は、次の方法により製造される。Ａ）．化合物（３）のカルボニル基の還元による一般式（１）におけるｍが１〜４である目的化合物（１）、すなわち一般式
【化１７】
（Ｃ* は不斉炭素原子を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される目的化合物（１ａ）の製造
【００１７】前記化合物（３）は、前記一般式（４）で表されるアミンを一般式Ｒ−（ＣＨ2 ）ｐ−ＣＯＯＨ （６）
（式中、ｐは０〜３の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体でアシル化することにより得られる。
【００１８】上記の出発原料のうち、一般式（４）で示されるアミン、すなわち１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンは一般式（４）で示される如く不斉炭素原子を有するので、１Ｒ体または１Ｓ体の光学活性体として使用される。１Ｒ体は文献記載の公知化合物であって、例えば、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１７，２０６９（１９６３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３（１９８０）などの文献に記載されている。１Ｓ体は文献未載の化合物であって、（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンを不活性有機溶媒中水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元することにより得られる。
【００１９】一方、一般式（６）で示されるカルボン酸の好適な例としては、１−アダマンチル酢酸、２−アダマンチル酢酸、３−メチル−１−アダマンチル酢酸、１−アダマンタンカルボン酸、２−アダマンチル−３−プロピオン酸、２−アダマンチル−４−酪酸、３−ノルアダマンタンカルボン酸、２−ノルボルニル酢酸、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロへプチル酢酸、シクロオクチル酢酸、３−シクロヘキシルプロピオン酸、４−シクロヘキシル酪酸、４−メチルシクロヘキシル酢酸、５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸、５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸、５−フェニル−２−アダマンチル酢酸、４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸、４−フェニル−２−アダマンチル酢酸などが挙げられる。これらの多くは公知の化合物であり、それぞれ市販品または合成により容易に入手可能である。
【００２０】上記のアシル化反応は、公知のアミド化反応に準じて実施することができる。カルボン酸（６）を遊離の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行わせる。その縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、カルボニルジイミダゾールなどの試薬、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド化合物を塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などが挙げられる。その他の公知の縮合剤も使用できる。
【００２１】カルボン酸（６）の反応性誘導体としては、その酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エステル、活性アミドなどが挙げられ、その好ましい例としては、酸クロライド、酸ブロマイド、酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸、炭酸モノアルキルエステルなどとの混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルなどの活性エステル、ピラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどの活性アミドなどが挙げられる。
【００２２】上記アシル化反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応は脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの第３級有機塩基や公知の無機塩基が使用される。
【００２３】アミン（４）とカルボン酸（６）またはその反応性誘導体との量的割合は、理論的には等モルでよいが、通常はカルボン酸（６）またはその反応性誘導体が過剰に用いられる。
【００２４】上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼさないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはこれらの混合溶媒などが使用される。反応温度は特に限定されないが、通常は室温で充分に進行する。反応時間は、反応温度、カルボン酸（６）またはその反応性誘導体の種類により左右され、一般には特定できないが、精々４８時間程度迄である。
【００２５】上記アシル化反応によって得られた化合物（３）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、酸性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することにより化合物（３）を得ることができる。該化合物（３）を、さらに、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の精製法により精製することができる。
【００２６】本発明においては、化合物（３）のカルボニル基を還元して本発明化合物（１ａ）を得るのであるが、上記の反応は化合物（３）を不活性有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ホウ素などの還元剤で還元することにより行われる。不活性有機溶媒の例としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。反応温度は通常、加熱下、できれば還流下で行われる。反応時間は、反応温度、還元剤の種類により左右されるが、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の経過を追跡することができるので、化合物（３）の消失を待って反応を終了させればよい。一般には特定できないが、１〜１０時間程度である。
【００２７】上記還元反応によって得られた目的化合物（１ａ）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反応液を酸性水溶液、アルカリ性水溶液、または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該溶媒を留去し、更に必要に応じて残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することにより化合物（１ａ）を得ることができる。該化合物（１ａ）を、さらに、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の精製法により精製することができる。
【００２８】Ｂ）．アミン（４）のＮ−アルキル化による目的化合物（１）の製造目的化合物（１）は、一般式
【化１８】
（式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミンと一般式Ｘ−（ＣＨ2 ）m −Ｒ （５）
（式中、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される反応性誘導体を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得られる。
【００２９】上記反応性誘導体（５）のうちスルホニルオキシ誘導体は、一般式ＨＯ−（ＣＨ2 ）ｍ−Ｒ （７）
（ｍは０〜４の整数を示す）で表されるアルコールを塩化メチレンのような乾燥不活性反応溶媒中、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどでスルホニル化することにより得られる。上記のアルコール（７）の例としては、１−アダマンチルエタノ−ル、１−アダマンチルメタノール、２−アダマンチルエタノ−ル、２−ノルボルニルエタノール、３−ノルアダマンチルメタノール、９−ビシクロ［３．３．１］ノニルエタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール、シクロペンチルメタノール、シクロヘキシルメタノール、シクロヘプチルメタノール、シクロオクチルメタノール、シクロペンチルエタノール、シクロヘキシルエタノール、シクロペンチルエタノ−ル、３−シクロヘキシル−１−プロパノ−ル、４−シクロヘキシル−１−ブタノール、５−メトキシ−２−アダマンチルエタノ−ル、５−クロロ−２−アダマンチルエタノ−ル、５−フェニル−２−アダマンチルエタノ−ル、４−フェニル−２−アダマンチルエタノ−ルなどが挙げられる。これらは公知の化合物であり、それぞれ市販品または合成により容易に入手可能である。
【００３０】また、上記反応性誘導体（５）のうちハロゲン化物としては、シクロヘキシルブロマイド、シクロヘキシルメチルブロマイド、１−アダマンチルブロマイド、２−アダマンチルブロマイドなどが挙げられる。これらは公知の化合物であり、試薬メーカーのカタログに掲載されている化合物であって、容易に入手可能である。
【００３１】アミン（４）と反応性誘導体（５）との反応で使用される塩基の例としては、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第３級有機塩基やアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物または水素化物などの無機塩基が挙げられる。
【００３２】上記反応において使用される不活性有機溶媒の例としては、アセトニトリル、ベンゼン、アセトン、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、アセトニトリルが特に好ましい。上記反応は通常、使用する反応溶媒の還流温度で適宜行われる。反応時間は、反応温度、塩基の種類により左右されるが、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の経過を追跡することができるので、化合物（４）の消失を待って適宜反応を終了させればよい。一般には特定できないが、通常は２〜７２時間程度である。
【００３３】上記反応液から目的化合物（１）を得るには、不溶性物を濾去し、溶媒を濃縮した後、残渣を例えば、クロロホルムとアセトンやメタノールとの混合物を溶離剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの公知の精製法により精製することができる。本発明においては、本発明化合物（１）が開示されれば、上記で示した製造法に限らず、公知の反応を組み合わせることにより製造することは容易である。
【００３４】このようにして得られた本発明化合物（１）は、塩とすることができ、必要に応じてその医薬上許容される無毒性塩とすることも可能である。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
【００３５】本発明化合物（１）またはその無毒性塩のいずれの化合物もラットに３０ｍｇ／ｋｇ静脈投与しても、死亡例は認められなかったことから明かなように、医薬として使用しても安全な化合物ということができる。
【００３６】本発明化合物（１）またはその無毒性塩を医薬として使用するには、これを製剤化し、通常、経口投与もしくは点滴を含む注射などの非経口投与すればよく、その投与量は、投与形態、被投与者の年齢、体重、症状などによって異なるが、一般には、成人１日当り０．１ｍｇ〜１００ｍｇ程度である。
【００３７】上記製剤化のための剤形としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などが挙げられるが、その製造のためには、これら製剤に応じた各種担体、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤は、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、澱粉、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料などを使用することができる。
【００３８】また、本発明化合物（１）またはその無毒性塩は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用できる。非経口剤は、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを使用することができる。さらに必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよい。
【００３９】
【発明の効果】本目的化合物（１）またはその無毒性塩のシグマレセプターへの結合能の測定は以下の方法により行い、その結果は表１に示す通りであった。
（Ａ）文献（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８３，８７８４〜８７８８（１９８６），Ｅ．Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ）に記載の方法に準じて本発明の化合物のシグマレセプターへの結合能を測定した。
【００４０】スプレードーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラット（７週令、チャールスリバー）を断頭後、速やかに脳を取り出し小脳を除いた全脳を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０、ＴＨ緩衝液）でホモジネート後、７００ｘｇで１０分間遠心した。その上清を４８，０００ｘｇで１５分間遠心し、得られた沈渣をＴＨ緩衝液に再懸濁して３７℃、２０分間インキュベートした。これを４８，０００ｘｇで１５分間遠心し得られた沈渣をＴＨ緩衝液に懸濁して膜標品とした。
【００４１】この膜標品（約６００μｇ蛋白量）と〔3 Ｈ〕１，３−ジ（２−トリル）グアニジン（ＤＴＧ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製）（最終濃度３ｎＭ）を２５℃で６０分間反応させ、反応液をワツトマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾過することにより反応を停止させ、フイルターに吸着した放射活性をシンチレーションカウンターで測定し、得られた値を総結合量とした。また１０μＭのハロペリドールを加えて同様に測定したものを非特異的結合量（ＮＢ）とした。検体の結合量を測定するには、ハロペリドールの代わりに適宜の濃度の検体を加えて同様に測定し、検体における測定値（ＤＴＢ）を得た。
【００４２】
（Ｂ）Ｋｉ値（薬物の受容体に対する親和性）計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算法で算出した。結合阻害率（％）＝〔１−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−ＮＢ）〕×１００各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小二乗法にて曲線を引き、ＩＣ５０値を求めた。
【００４３】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕
但し式中、（Ｌ）は実験に用いた放射性リガンド濃度（３ｎＭ）、Ｋｄは放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す濃度（１０．６ｎＭ）、ＩＣ５０は受容体と放射性リガンドとの結合を５０％阻害する薬物濃度である。シグマレセプターに対する結合能を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】前記の試験例から明らかなように、本発明化合物（１）またはその無毒性塩はシグマレセプターに高い親和性を有し、他のレセプターに対しては殆ど親和性を示さなかった。
【００４６】次に、本発明の化合物（１）の薬理学的作用について述べる。
アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用ドーパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与すると種々の異常行動が観察され、なかでもケージをよじ登る行動（クライミング）はヒトでの精神分裂病と密接な関係があることが知られている。すなわち、ある薬物がマウスでのアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用を有していれば、その薬物はヒトにおいて抗精神分裂病作用を有すると予測することができる。
【００４７】ＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバー）に本発明化合物を経口投与し、その３０分後にアポモルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。アポモルヒネ投与後２０分から２３分までの３分間のクライミング行動を観察した。クライミング行動はステンレススチール製金網ケージにマウスを入れ、観察時間中にケージの１／２以上上部へ留まっている時間を測定した。アポモルヒネ単独群のクライミング時間を１００％として被験薬物による時間短縮を抑制率で示した。アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用を表２に示す。
【００４８】
【表２】
【００４９】本発明化合物（１）はアポモルヒネ誘発クライミング行動を抑制した。これらの成績より、本発明化合物（１）は、非常に強い抗精神分裂病作用を有することが認められた。
【００５０】前記の試験例から明らかなように、本発明化合物（１）またはその無毒性塩はシグマレセプターに高い親和性を有し、他のレセプターに対しては殆ど親和性を示さず、また、抗精神分裂病の評価に使用されているアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用に対して有効性を示したことから、シグマレセプターに関与する疾病、例えば精神分裂病の治療に有利に使用することができる。
【００５１】
【実施例】次に、参考例および実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。尚、各参考例および各実施例で得られた目的物の質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）は表３〜４に示す。
【００５２】参考例 １（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（１Ｓ）−樟脳８．３１ｇとヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸９．２５ｇを酢酸２００ｍｌ中７時間加熱還流した。反応後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム溶液として飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量５．５７ｇ（収率５６％）
〔α〕D 25＝＋２５．０゜（ｃ １，メタノール）
【００５３】参考例 ２（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン水素化リチウムアルミニウム０．８８ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液に（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン１．９３ｇを加え２２時間加熱還流した。反応後冷却し、６Ｎ塩酸続いて５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、アルカリ性とした。不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテル（エーテル）抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量１．７０ｇ（収率９７％）
〔α〕D 25＝−１７．２°（ｃ １，メタノール）
【００５４】実施例 １（１Ｓ）−３−〔２−（１−アダマンチル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩４９０ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で１時間攪拌した。そこへ、１−アダマンチル酢酸５５２ｍｇ、続いて１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）５９５ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２３時間攪拌した。反応後、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（１−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００５５】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１９６ｍｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液へ加え、１時間加熱還流した。反応後、冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾別し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量７３７ｍｇ（収率９１％）得られた表題化合物に２倍モル量の塩化水素メタノール溶液を加え、濃縮してジエチルエーテルで結晶化し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−８．６°（ｃ＝０．５、メタノール）
【００５６】実施例 ２（１Ｓ）−３−〔２−（２−ノルボルニル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩４８５ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で４０分攪拌した。そこへ、２−ノルボニル酢酸０．４１ｍ１、続いてＷＳＣ５８８ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２３時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、エーテル溶液にして５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−ノルボルニルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００５７】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１９４ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ加え、１時間加熱還流した。反応後、冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾別し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量６１８ｍｇ（収率８８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．３°（ｃ＝０．５、メタノール）
【００５８】実施例３（１Ｓ）−３−（２−シクロペンチルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４９ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で４５分撹拌した。そこへ、シクロペンチル酢酸０．３６ｍｌ、続いてＷＳＣ０．５９ｇを加え、徐々に室温に戻し２４時間撹拌した。反応液を、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロペンチルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００５９】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．１９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間半加熱還流した。反応液を冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５８ｇ（収率９１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．８°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６０】実施例４（１Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロヘキシル酢酸０．７２ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室温に戻し２５時間撹拌した。反応液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００６１】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、６Ｎ塩酸、続いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノール＝１０：１：０．１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．０１ｇ（収率７７％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．５°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６２】実施例５（１Ｒ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロヘキシル酢酸０．７２ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室温に戻し２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５２ｇ（収率３７％）
【００６３】実施例６（１Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン水素化リチウムアルミニウム０．１５ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ（１Ｒ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．５２ｇを加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：メタノール＝５：１：０．１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．３０ｇ（収率６１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１１．６°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６４】参考例３メチルシクロヘプチリデンアセテートシクロヘプタノン１．１８ｍｌとメチルジエチルホスホノアセテート２．２１ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）０．０８ｇを加え、室温で１５時間、その後、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．２０ｇ（収率７１％）
【００６５】参考例４シクロヘプチルエチルアルコール水素化リチウムアルミニウム０．８１ｇのＴＨＦ３５ｍｌ溶液にメチルシクロヘプチリデンアセテート１．２０ｇを加え４時間加熱還流した。反応液を冷却し、水と１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別した。濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。これをメタノール５０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．１２ｇを加え水素気流下、常温常圧にて４時間接触還元を行った。反応後、Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４５ｇ（収率４５％）
【００６６】実施例７（１Ｓ）−３−（２−シクロヘプチルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンシクロヘプチルエチルアルコール０．４５ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してメタンスルホニルクロライド０．３０ｍｌ、続いてトリエチルアミン０．６２ｍｌを加え、徐々に室温に戻し２２時間半撹拌した。
【００６７】反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。これに（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５１ｇと炭酸カリウム１．１０ｇを加え、アセトニトリル２０ｍｌ溶液として２４時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６１ｇ（収率８２％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．７°（ｃ ０．５，メタノール）
【００６８】参考例５メチルシクロオクチリデンアセテートシクロオクタノン２．００ｇとメチルジエチルホスホノアセテート３．５０ｍｌをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してカリウムターシャリブトキシド２．６７ｇのターシャリーブタノール１０ｍｌ溶液を２０分かけて滴下した。徐々に室温に戻し１２時間撹拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦのみを減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．３３ｇ（収率４６％）
【００６９】参考例６シクロオクチル酢酸メチルエステルメチルシクロオクチリデンアセテート０．５０ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．１０ｇを加え水素気流下、常温常圧にて３時間接触還元を行った。反応後、Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４５ｇ（収率８８％）
【００７０】参考例７シクロオクチル酢酸シクロオクチル酢酸メチルエステル０．４５ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、そこへ、１Ｎ水酸化ナトリウム４．０ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えエーテルで洗浄した。水層を冷却し、６Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．２８ｇ（収率６７％）
【００７１】実施例８（１Ｓ）−３−（２−シクロオクチルエチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．２８ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２４ｍｌを加え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロオクチル酢酸０．２５ｇ、続いてＷＳＣ０．４０ｇを加え、徐々に室温に戻し２１時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロオクチルアセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００７２】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．１２ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．２６ｇ（収率６１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１２．９°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７３】実施例９（１Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−１−ブチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン４−シクロヘキシル−１−ブタノール０．５２ｍｌを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してメタンスルホニルクロライド０．２８ｍｌ、続いてトリエチルアミン０．５０ｍｌを加え、徐々に室温に戻し６時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。
【００７４】これに（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４７ｇと炭酸カリウム１．０４ｇを加え、アセトニトリル２０ｍｌ溶液として１５時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５５ｇ（収率７５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１３．１°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７５】実施例１０（１Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４９ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加え、０℃で４０分撹拌した。そこへ、３−シクロヘキシルプロピオン酸０．４４ｍｌ、続いてＷＳＣ０．５９ｇを加え、徐々に室温に戻し４５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル溶液にして１０％水酸化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００７６】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．１９ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ加え１時間半加熱還流した。反応液を冷却し、エーテル、水そして１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別した。濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５６ｇ（収率７９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．３°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７７】実施例１１（１Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５０ｇとシクロヘキシルメチルブロマイド０．４４ｍｌをアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．１０ｇを加え２６時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６６ｇ（収率１００％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．０°（ｃ ０．５，メタノール）
【００７８】実施例１２（１Ｒ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３．００ｇとシクロヘキシルメチルブロマイド５．４８ｍｌをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム６．７８ｇを加え３９時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量４．６２ｇ（収率９５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１３．０°（ｃ ０．５，メタノール）．
【００７９】実施例１３（１Ｓ）−３−シクロヘキシル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．１２ｇとシクロヘキシルブロマイド０．０９２ｍｌをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２６ｇを加え５１時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量３２．０ｍｇ（収率２２％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【００８０】実施例１４（１Ｒ）−３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇ（５．０ミリモル）と１ーアダマンチル酢酸１．１７ｇ（６．０ミリモル）から実施例１の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．２１ｇ（収率７７％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋９．２°（ｃ ０．５，メタノール）．
【００８１】参考例８メチル ２−アダマンチリデンアセテ−ト２−アダマンタノン１１５．００ｇ（０．７７モル）とメチルジエチルホスホノアセテ−ト２１０．７８ｍｌ（１．１５モル）のメタノ−ル５００ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ナトリウムメチラ−トの２８％メタノ−ル溶液３７１．７ｇを滴下して徐々に室温に戻し４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１５７．７０ｇ（収率１００％）
【００８２】参考例９２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ２−アダマンチリデンアセテ−ト１４５ｇ（０．７４モル）のメタノ−ル１１５０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素２．９０ｇと蟻酸アンモニウム１７８ｇ（２．８モル）を加え室温で３時間撹拌した。反応液からパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量１４６．４１ｇ（収率１００％）
【００８３】参考例１０２−アダマンチル酢酸２−アダマンチル酢酸メチルエステル１５０ｇ（０．７２モル）のメタノ−ル１１２５ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム４３３ｍｌを加え室温で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に重曹水を加えエ−テルで洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸を加えｐＨ１にし、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量１２９．３９ｇ（収率９３％）
【００８４】実施例１５（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．７８ｇ（４．１ミリモル）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．６９ｍｌ（５．０ミリモル）を加え、０℃で３０分撹拌した。そこへ、２−アダマンチル酢酸０．８０ｇ（４．１ミリモル）、続いてＷＳＣ１．１１ｇ（５．７９ミリモル）を加え、徐々に室温に戻し２３時間撹拌した。反応液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００８５】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．４７ｇ（１２ミリモル）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液へ加え２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１〜５：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．２６ｇ（収率９７％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１０．２°（ｃ ０．５，メタノール）
【００８６】実施例１６（１Ｒ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．３８ｇ（２．０ミリモル）と２ーアダマンチル酢酸０．４３ｇ（２．２ミリモル）から実施例１５の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５７ｇ（収率９１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１０．５°（ｃ ０．５，メタノール）
【００８７】参考例１１２−アダマンチルエタノ−ル水素化リチウムアルミニウム０．１６ｇ（４．２ミリモル）のジエチルエ−テル２０ｍｌ溶液に２−アダマンチル酢酸メチルエステル０．５７ｇ（２．７ミリモル）を加え２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別した。濾液をエ−テル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収量０．２３ｇ（収率４７％）
【００８８】実施例１７（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２−アダマンチルエタノ−ル０．６４ｇ（３．６ミリモル）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド０．４２ｍｌ（５．４ミリモル）続いてトリエチルアミン１．００ｍｌ（７．１７ミリモル）を加え徐々に室温に戻し１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。
【００８９】これに（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．６８ｇ（３．６ミリモル）と炭酸カリウム１．４９ｇ（１０．８ミリモル）を加え、アセトニトリル３０ｍｌ溶液とし、１８時間加熱還流した。反応液の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１〜５：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５９ｇ（収率５３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【００９０】実施例１８（１Ｓ）−３−［２−（４−メチルシクロヘキシル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、４−メチルシクロヘキシル酢酸０．９４ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室温に戻し２４時間攪拌した。反応後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（４−メチルシクロヘキシルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００９１】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．３９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．３７ｇ（収率１００％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１１．０゜（ｃ ０．５、メタノール）
【００９２】実施例１９（１Ｓ）−３−［２−（３−メチル−１−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５１ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．５３ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、３−メチル−１−アダマンチル酢酸０．６８ｇ、続いてＷＳＣ０．７３ｇを加え、徐々に室温に戻し２３．５時間攪拌した。反応後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−メチル−１−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００９３】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム０．２１ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液へ加え３時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（メルク、シリカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６３ｇ（収率７１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．４゜（ｃ ０．５、メタノール）
【００９４】実施例２０（１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．１３２ｇ、続いて３−ノルアダマンタンカルボン酸９６．５ｍｇを加え、徐々に室温に戻し１５．５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルカルボニル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【００９５】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量１１８．２ｍｇ（収率７８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．４゜（ｃ ０．５，メタノール）
【００９６】参考例１２メチル ９−ビシクロ［３．３．１］ノニリデンアセテートビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン０．５０ｇとメチルジエチルホスホノアセテート１．００ｍｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％、油分散体）０．３０ｇを加え室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題の目的物得た。収量 ０．７０ｇ（収率１００％）
【００９７】参考例１３９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸メチルエステルメチル ９−ビシクロ［３．３．１］ノニリデンアセテート０．７０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ０．０７ｇを加え水素気流下、常温常圧にて２時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．６７ｇ（収率９４％）
【００９８】参考例１４９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸メチルエステル０．６７ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．２ｍｌを加え室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４４ｇ（収率７１％）
【００９９】実施例２１（１Ｓ）−３−［２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．１２ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸９７．０ｍｇ、続いてＷＳＣ０．１５ｇを加え、徐々に室温に戻し１９時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（ビシクロ［３．３．１］ノナンー９ーイル）アセチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１００】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム４１ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１〜５：１）で精製して表題の目的物を得た。収量１１０ｍｇ（収率６９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
［α］D 25＝−１７．９゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１０１】実施例２２（１Ｓ）−３−（１−アダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．１３ｇ、続いて１−アダマンタンカルボン酸０．１１ｇを加え、徐々に室温に戻し１５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（１−アダマンチルカルボニル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１０２】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量７１．２ｍｇ（収率４５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１０．５゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１０３】参考例１５メチル ５−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテートメチルジエチルホスホノアセテート０．２００ｍｌのＤＭＥ５ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）５４．３ｍｇを加え同温で１時間撹拌した。そこへ、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン１５０ｍｇのＤＭＥ５ｍｌ溶液を加え同温にて１．５時間撹拌した。そこへ、水を加えＤＭＥを減圧濃縮し、残渣をクロロホルム抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量１８０ｍｇ（収率９０％）
【０１０４】参考例１６５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ５−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテート１７９．９ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ１８．０ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて２．５時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して目的物を無色油状物で得た。収量１６６．３ｍｇ（収率９２％）
【０１０５】参考例１７５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステル１８１．５ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４９ｍｌを加え室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量１５０ｍｇ（収率８８％）
【０１０６】実施例２３（１Ｓ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４４ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．３８ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．５３ｇ、続いて５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．４４ｇを加え、徐々に室温に戻し１４．５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１０７】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム９５．５ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノール＝１５０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量５５６ｍｇ（収率７９％）実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
［α］D 25＝−１０．９゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１０８】参考例１８５−メトキシ−２−アダマンタノン５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン１００ｍｇ、ヨウ化メチル０．１１３ｍｌのＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）４８．２ｍｇを加え徐々に室温にもどし２５時間攪拌した。反応液に水を加えＴＨＦのみを減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量５７．７ｍｇ（収率５４％）
【０１０９】参考例１９メチル ５−メトキシアダマンチリデンアセテート５−メトキシ−２−アダマンタノン５７．７ｍｇとメチルジエチルホスホノアセテート７０．６μｌのＤＭＥ２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）２５．６ｍｇを加え徐々に室温にもどし３．５時間撹拌した。反応液に水を加え未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量５３．２ｍｇ（収率７０％）
【０１１０】参考例２０５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ５−メトキシ−２−アダマンチリデンアセテ−ト５３．２ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ５．３ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて１．５時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量５０．０ｍｇ（収率９３％）
【０１１１】参考例２１５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステル５０．０ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１３ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量３６．２ｍｇ（収率７７％）
【０１１２】実施例２４（１Ｓ）−３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩３３．７ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液にトリエチルアミン２９．３μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸３６．２ｍｇ、続いてＷＳＣ４０．３ｍｇを加え、徐々に室温にもどし２０．５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（５−メトキシ−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１１３】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム７．４ｍｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１〜１０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量３２．１ｍｇ（収率５８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−２２．５°（ｃ ０．１，メタノール）
【０１１４】実施例２５（１Ｓ）−３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８０．３ｍｇに塩化チオニル５ｍｌを加え、４．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量４４．８ｍｇ（収率５３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−１２．２゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１１５】参考例２２メチル ５−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト５−フェニル−２−アダマンタノン８６．１ｍｇとメチルジエチルホスホノアセテ−ト８４．０μｌのＤＭＥ２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）２２．９ｍｇを加え０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量５５．３ｍｇ（収率５２％）
【０１１６】参考例２３５−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ５−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト５５．３ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ５．３ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて２．５時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量５５．７ｍｇ（収率１００％）
【０１１７】参考例２４５−フェニル−２−アダマンチル酢酸５−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステル５５．７ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１２ｍｌを加え室温で１４．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量２２．６ｍｇ（収率４３％）
【０１１８】実施例２６（１Ｓ）−３−［２−（５−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１５．９ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液にトリエチルアミン１４．０μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、５−フェニル−２−アダマンチル酢酸２２．６ｍｇ、続いてＷＳＣ１９．３ｍｇを加え、徐々に室温にもどし６４時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（５−フェニル−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１１９】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム３．８ｍｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量７．０ｍｇ（収率２１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１２０】参考例２５メチル ４−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテート４−ヒドロキシ−２−アダマンタノン５３６．１ｍｇとメチルジエチルホスホノアセテ−ト０．７２ｍｌのＤＭＥ２０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％ 油分散体）２５９ｍｇを加え同温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、未反応の水素化ナトリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．５１ｇ（収率７１％）
【０１２１】参考例２６４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ４−ヒドロキシ−２−アダマンチリデンアセテ−ト０．５１ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ５１ｍｇを加え水素気流下、常温常圧にて１時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．４７ｇ（収率９２％）
【０１２２】参考例２７４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸メチルエステル０．４７ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２６ｍｌを加え室温で５．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．２６ｇ（収率５９％）
【０１２３】実施例２７（１Ｓ）−３−［２−（４−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．２６ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２３ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．２６ｇ、続いてＷＳＣ０．３１ｇを加え、徐々に室温にもどし２５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１２４】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム７０．５ｍｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液へ加え１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノール＝１５０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量１６０．５ｍｇ（収率３９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１２５】参考例２８メチル ４−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト４−フェニル−２−アダマンタノン１．４３ｇとメチルジエチルホスホノアセテ−ト１．７４ｍｌのＤＭＥ５０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％、油分散体）５０６ｍｇを加え、室温で２３．５時間撹拌した。反応液にエ−テルを加え水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量８６６ｍｇ（収率４９％）
【０１２６】参考例２９４−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステルメチル ４−フェニル−２−アダマンチリデンアセテ−ト８３８ｍｇのメタノ−ル１５ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを加え、水素気流下常温常圧で１時間接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量８３８ｍｇ（収率９６％）
【０１２７】参考例３０４−フェニル−２−アダマンチル酢酸４−フェニル−２−アダマンチル酢酸メチルエステル８３８ｍｇのメタノール２０ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え室温で１３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えエーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、塩化メチレンで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量７７４ｍｇ（収率９７％）
【０１２８】実施例２８（１Ｓ）−３−［２−（４−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩８１５ｍｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液にトリエチルアミン１．００ｍｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、４−フェニル−２−アダマンチル酢酸７７４ｍｇ、続いてＷＳＣ１．６５ｇを加え、徐々に室温にもどし１６．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（４−フェニル−２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１２９】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２２９ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１時間加熱還流した。反応液を冷却し、水と２．５Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量８７８ｍｇ（収率７８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−８．９゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３０】実施例２９（１Ｒ）−３−［２−（４−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４８ｇと４−フェニル−２−アダマンチル酢酸０．５９ｇから実施例２８の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．６９ｇ（収率８２％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋９．５゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３１】実施例３０（１Ｒ）−３−［２−（５−メトキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩２８．４ｍｇと５−メトキシ−２−アダマンチル酢酸３６．９ｍｇから実施例２４の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量３４．１ｍｇ（収率６６％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１８．７゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３２】実施例３１（１Ｒ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．１５ｇと５−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．１５ｇから実施例２３の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノ−ル＝１００：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．１６ｇ（収率６６％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１１．２゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１３３】実施例３２（１Ｒ）−３−［２−（５−クロロ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−３−［２−（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン８２．８ｍｇに塩化チオニル５ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製して表題の目的物を得た。収量４８．１ｍｇ（収率５５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１３．６゜（ｃ ０．５，メタノ−ル）
【０１３４】実施例３３（１Ｒ）−３−［２−（５−フェニル−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩３７．２ｍｇと５−フェニル−２−アダマンチル酢酸５３．０ｍｇから実施例２６の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１１．０ｍｇ（収率１３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１３５】実施例３４（１Ｒ）−３−［２−（４−ヒドロキシ−２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．２２ｇと４−ヒドロキシ−２−アダマンチル酢酸０．３７ｇから実施例２７の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：メタノ−ル＝１５０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量７４ｍｇ（収率１９％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
【０１３６】実施例３５（１Ｒ）−３−［２−（３−メチル−１−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５０ｇと３−メチル−１−アダマンチル酢酸０．６５ｇから実施例１９の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量０．７４ｇ（収率８５％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１０．６゜（ｃ ０．５、メタノール）
【０１３７】実施例３６（１Ｓ）−３−［３−（２−アダマンチル）−１−プロピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液にトリエチルアミン４４．１μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、３−（２−アダマンチル）プロピオン酸６０．４ｍｇ、続いてＷＳＣ６５．７ｍｇを加え、徐々に室温に戻し１３時間攪拌した。反応後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−［３−（２−アダマンチル）プロピオニル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１３８】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１２．０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液へ加え３時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量６１．６ｍｇ（収率７１％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．８゜（ｃ ０．５、メタノール）
【０１３９】実施例３７（１Ｒ）−３−［３−（２−アダマンチル）−１−プロピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇと３−（２−アダマンチル）プロピオン酸６０．４ｍｇから実施例３６の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量５９．０ｍｇ（収率６８％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋９．６゜（ｃ ０．５、メタノール）
【０１４０】実施例３８（１Ｓ）−３−［２−（３−ノルアダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液にトリエチルアミン４４．１μｌを加え０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ６５．７ｍｇ、続いて３−ノルアダマンチル酢酸５２．２ｍｇを加え、徐々に室温に戻し１８時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１４１】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム１２．０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液へ加え３時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量６５．９ｍｇ（収率８３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．８゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１４２】実施例３９（１Ｓ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え０℃で３０分撹拌した。そこへ、２−アダマンタンカルボン酸０．１１ｇ、続いてＷＳＣ０．１３ｇを加え、徐々に室温に戻し１７時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−アダマンチルカルボニル）ー１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
【０１４３】これを単離することなく、水素化リチウムアルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量５３．０ｍｇ（収率３３％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝−９．７゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１４４】実施例４０（１Ｒ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇと２−アダマンタンカルボン酸０．１１ｇから実施例３９の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量５５．２ｍｇ（収率３４％）
実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。
〔α〕D 25＝＋１０．３゜（ｃ ０．５，メタノール）
【０１４５】実施例４１注射剤の製造（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩１．０ｇを注射用蒸留水１Ｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６−７に調節した後、滅菌し、これをアンプルに５ｍｌずつ充填して注射剤を得た。
【０１４６】実施例４２錠剤の製造（１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩 ５０．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ８０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク ２９．５ｍｇの組成からなる１錠２００ｍｇの錠剤を乾式打錠により得た。
【０１４７】
【表３】
【０１４８】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式
【化１】
〔式中、Ｒは式
【化２】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項２】 Ｒ1 が水素原子である請求項１記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項３】 （１Ｓ）−３−〔２−（２−アダマンチル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである請求項１または２記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項４】 一般式
【化３】
〔式中、Ｒは式
【化４】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表される化合物のカルボニル基を還元することを特徴とする一般式
【化５】
（式中、ｍは０〜４の整数、Ｃ* は不斉炭素原子を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアゼピン誘導体またはその塩の製造法
【請求項５】 一般式
【化６】
（式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミンと一般式Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−Ｒ〔式中、Ｒは
【化７】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す）で表される反応性誘導体を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式
【化８】
（式中、ｍは０〜４の整数、Ｃ* は不斉炭素原子を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアゼピン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項６】 一般式
【化９】
〔式中、Ｒは式
【化１０】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項７】 Ｒ1 が水素原子である請求項６記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項８】 （１Ｓ）−３−（２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである請求項６または７記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項１】 一般式
【化１】
〔式中、Ｒは式
【化２】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項２】 Ｒ1 が水素原子である請求項１記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項３】 （１Ｓ）−３−〔２−（２−アダマンチル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである請求項１または２記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項４】 一般式
【化３】
〔式中、Ｒは式
【化４】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表される化合物のカルボニル基を還元することを特徴とする一般式
【化５】
（式中、ｍは０〜４の整数、Ｃ* は不斉炭素原子を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアゼピン誘導体またはその塩の製造法
【請求項５】 一般式
【化６】
（式中、Ｃ* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミンと一般式Ｘ−（ＣＨ2 ）ｍ−Ｒ〔式中、Ｒは
【化７】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示す）で表される反応性誘導体を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式
【化８】
（式中、ｍは０〜４の整数、Ｃ* は不斉炭素原子を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアゼピン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項６】 一般式
【化９】
〔式中、Ｒは式
【化１０】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいフェニル基を示し、ｎは０または１を示す）で表される基、低級アルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．１］ノニル基を示し、ｐは０〜３の整数を示し、Ｃ* は不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項７】 Ｒ1 が水素原子である請求項６記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【請求項８】 （１Ｓ）−３−（２−アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである請求項６または７記載のアゼピン誘導体またはその塩。
【特許番号】第２８２４３８１号
【登録日】平成１０年（１９９８）９月４日
【発行日】平成１０年（１９９８）１１月１１日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平５−２２３７４５
【出願日】平成５年（１９９３）９月８日
【公開番号】特開平６−１７２３１５
【公開日】平成６年（１９９４）６月２１日
【審査請求日】平成７年（１９９５）８月８日
【出願人】（０００００００３３）旭化成工業株式会社 (901)
【登録日】平成１０年（１９９８）９月４日
【発行日】平成１０年（１９９８）１１月１１日
【国際特許分類】
【出願日】平成５年（１９９３）９月８日
【公開番号】特開平６−１７２３１５
【公開日】平成６年（１９９４）６月２１日
【審査請求日】平成７年（１９９５）８月８日
【出願人】（０００００００３３）旭化成工業株式会社 (901)
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