本発明は、一般式Ｉを有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、これらを含む医薬組成物、およびアテローム性動脈硬化症の治療におけるこれらのヘキサフルオロイソプロパノール誘導体の使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体
【化１】

（式中、
Ｂは、ヘキサフルオロイソプロパノール部分によって炭素原子において置換されている５員または６員の芳香族環を表し、該環は、１個または２個の窒素、硫黄または酸素を任意に含み；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＣＯであり；
Ｙは、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２または結合であり；メタまたはパラの置換様式のものであり得；
Ａは、１または２個の窒素原子を任意に含む６員の芳香族環であり；
Ｘは、ＮＲ_４、Ｏまたは結合であり；
Ｗは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ_２であり；
Ｒ_１は、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_３−８）シクロアルキルもしくは（Ｃ_３−８）シクロアルキル（Ｃ_１−４）アルキルであり、それぞれのアルキル基は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ_１−３）アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７Ｒ_８ＣＯもしくはＲ_９ＯＣＯで任意に置換されており；または
Ｒ_１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を任意に含む、５員もしくは６員の芳香族環であり、該環は、（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_１−３）アルキルオキシ、（Ｃ_１−３）アルキルスルホニル、シアノ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ハロゲンもしくはＲ_９ＯＣＯで任意に置換されており、ならびに該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ_１−３）アルキルレン基を介してＸに連結されており；または
Ｒ_１は、ＮＲ_１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環式環であり、該環は、（Ｃ_１−３）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ_１１Ｒ_１２ＣＨ_２もしくはＲ_９ＯＣＯで任意に置換されており、ならびに該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ_１−３）アルキルレン基を介してＸに連結されており；または
ＸがＮＲ_４である場合、Ｒ_１は、Ｒ_４およびそれらが結合しているＮと一緒になって４−８員の環を形成してもよく、この環は、ヒドロキシルもしくはヒドロキシメチルで任意に置換され得；
Ｒ_２は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンから独立して選択される１−３個の置換基を任意に表し；
Ｒ_３は、（Ｃ_１−４）アルキル、およびＯＨまたは１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ_１−４）アルキルから独立して選択される１−４個の置換基を任意に表し；または
Ｒ_３は、オキソもしくはＣＯＯＲ_５を表し；
Ｒ_４は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ_１−３）アルキルであり；
Ｒ_５は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ_１−３）アルキルであり；
Ｒ_６は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ_１−３）アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８は、存在する場合、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−３）アルキルまたは（Ｃ_３−５）シクロアルキルであり；
Ｒ_９は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ_１−３）アルキルまたは（Ｃ_３−５）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキルであり；
Ｒ_１０は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ_１−３）アルキルまたはＣＯ（Ｃ_１−３）アルキルであり；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ_１−３）アルキルである。）
または該誘導体の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが置換フェニルを表す、請求項１のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項３】
ＺがＣＨ_２であり、ＹがＣＯであり、ＷがＮＨであり、ＸがＮＨであり、ならびにｎが１である、請求項２のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項４】
さらに、Ａがフェニル環であり、ならびにＹおよびＷが互いにパラ位にある、請求項３のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項５】
Ｒ_２が、Ｗ＝ＮＨに対してオルト位のＦまたはＣｌを表し、ならびにＲ_３およびＲ_６が不存在である、請求項３のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項６】
− １−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−ブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソブチル尿素；
− １−シクロブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素；
− １−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）尿素；
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素；
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素；および
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス；
− １−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）尿素、トランス；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）尿素；
− １−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素；
− （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（６−オキソピペリジン−３−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−３−イル）−尿素、シスラセミ体；
− １−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素；
− （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
− １−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ^６−チオピラン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）尿素、シスラセミ体；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、シスラセミ体；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシブチル）尿素、ラセミ体；
− １−（２−クロロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−３−イル）−尿素、シスラセミ体；
− １−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−３−イル）尿素；
− １−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−尿素；および
− １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−尿素；
から選択される、請求項１のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、および医薬的に許容される補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
療法における使用のための、請求項１から６のいずれか一項のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化症ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に伴う関連障害、例えば、高コレステロール血症、コレステロール胆石、脂質貯蔵症、糖尿病および肥満症の治療または予防における使用のための、請求項１から６のいずれか一項のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関連する関連障害を治療または予防するための薬剤の製造のための、請求項１から６のいずれか一項のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体の使用。

【公表番号】特表２０１１−５２０８３７（Ｐ２０１１−５２０８３７Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０８９１０（Ｐ２０１１−５０８９１０）
【出願日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５７９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８４３８
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】