Ｎ−ＢＯＣ化合物の脱保護
【課題】ｔ−ブトキシカルボニルで保護された窒素原子の脱保護方法の提供。
【解決手段】ｔ−ブトキシカルボニルで保護された窒素原子を有する有機化合物は、フッ素化アルコール溶液中で加熱することにより効率的に脱保護される。
【解決手段】ｔ−ブトキシカルボニルで保護された窒素原子を有する有機化合物は、フッ素化アルコール溶液中で加熱することにより効率的に脱保護される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に合成化学の分野に関連している。より詳細には、本発明はフッ素化アルコールを使用して、Ｎ−ＢＯＣ保護された有機化合物を脱保護するための方法に関連している。
【０００２】
有機化学におけるさまざまな窒素保護基の中で、おそらくｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基は、さまざまな試薬および反応条件に関してその優れた安定性のため、最も広く使用されるものの１つである（T.W. Greene & P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版, (1999) John Wiley and Sons, New York; A. Ganesan ら, Mol. Divers. (2005) 9:291-93）。結果として、ＢＯＣ基の除去は、有機合成において依然として最も重大である。窒素上のＢＯＣの開裂は、一般的に酸性条件下で達成されるが（Greene & Wuts, supra）、しかしながら、塩基性条件、熱分解性条件、およびマイクロ波に援助された条件もまた、文献に記載されている（M. Chakrabarty & T. Kundu, Synth. Comm. (2006) 36:2069-77; J.N. Tomら, Tet. Lett. (2004) 45:905-06; V.H. Rawal and M.P. Cava, Tet. Lett. (1985) 26(50):6141-42; J.G. Siroら, Synlett (1998) 147-48）。
【発明の概要】
【０００３】
我々は、ここに、フッ素化アルコールを使用して有機化合物中の窒素原子からＢＯＣ保護基を除去するための方法を発明した。反応条件は中性であり、さらなる試薬（溶媒は別として）を必要としない。こうして、生成物はいかなる後処理なしに単純な溶媒蒸発により回収され、場合によっては、さらなる精製は必要でない。
【０００４】
本発明の１つの態様は、フッ素化アルコール中にＮ−ＢＯＣ保護された化合物を溶解する工程、および溶液を加熱して前記ＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去する工程を含む、窒素原子からＢＯＣ保護基を除去するための方法である。
【０００５】
本発明のもう１つの態様は、第一のフッ素化アルコール中に異なる不安定性を有する第一および第二のＢＯＣ−保護された窒素原子を含む化合物を溶解し、第一の溶液を形成する工程；前記第一の溶液を加熱して前記第一のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去して、部分的に脱保護された化合物を提供する工程；前記第一のフッ素化アルコール溶媒より高い反応性を有する第二のフッ素化アルコール溶媒中に前記部分的に脱保護された化合物を溶解して、第二の溶液を形成する工程；ならびに、前記第二の溶液を加熱して前記第二のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去する工程を含む、異なる反応性を有する第一および第二のフッ素化アルコール溶媒を使用して同じ化合物中における異なる不安定性を有する複数の窒素原子から複数のＢＯＣ保護基を順次除去するための方法である。
【０００６】
特に明記しない限り、明細書および請求の範囲を包含する、本出願で使用される以下の用語は、定義が以下の通りである。文脈が明らかに別途に指示をしない限り、明細書および添付の請求の範囲で使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数形の指示対象を包含することを留意しなければならない。
【０００７】
用語「ＢＯＣ」は、ｔ−ブトキシカルボニル基、（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【０００８】
用語「ＢＯＣ−保護された窒素」および「Ｎ−ＢＯＣ」は、ＢＯＣ基が共有結合している窒素原子をいう。同様に、「ＢＯＣ−保護された化合物」は、ＢＯＣ−保護された窒素を含む有機化合物をいう。
【０００９】
用語「脱保護された化合物」は、ＢＯＣがＢＯＣ−保護された窒素から除去された化合物をいう。ここで留意すべきは、この発明の範囲内の脱保護された化合物は、一般的に本発明の方法により影響を受けない、まだ他の保護基を保有していてもよいことである。
【００１０】
用語「フッ素化アルコール」は、Ｒ１がフッ素化低級アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してＨまたはフッ素化低級アルキル基である、式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｃ−ＯＨの化合物をいう。例示的なフッ素化アルコールとしては、２，２，２−トリフルオロエタノール（「ＴＦＥ」）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（「ＨＦＩＰ」）、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オール（「ＰＦＢ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、炭素および水素から構成され、不飽和を有しない一価の炭化水素基をいう。低級アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、１〜６個（両端値を含む）の炭素原子を含有する。
【００１２】
用語「フッ素化低級アルキル」は、１個以上の水素原子がフッ素に置き換えられた低級アルキル基をいう。例示的なフッ素化低級アルキル基としては、ＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＨＦ２ＣＦ２−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で使用されているような用語「不安定な」は、関係のある結合の強度およびＢＯＣ保護基を除去することの容易性をいう。
【００１４】
本明細書で確認されているすべての特許および刊行物は、それらの全体が参照として本明細書に援用される。
【００１５】
本発明は、定量的収率において、溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）またはヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）のようなフッ素化アルコールを使用してＢＯＣ−窒素を正確に脱保護するための新規で実用的な方法を提供する。
【００１６】
実際には、Ｎ−ＢＯＣ保護された化合物を、最初にＴＦＥまたはＨＦＩＰのようなフッ素化アルコールに溶解する。保護された化合物を溶解するために必要であるフッ素化アルコールの量は、一般に化合物の溶解度に依存する。出発点として、約１mmolの保護された化合物 対 約５mLのフッ素化アルコールの比率から始めることができ、その比率は結果を最大限にするための所定の実験により調整することができる。保護された化合物が、フッ素化アルコールに十分に可溶でない場合、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは同種のもののような共溶媒を加えてもよい。
【００１７】
溶液を、従来方法（例えば、ガスバーナー、油浴など）により加熱してもよい。好ましくは、溶液をＢｉｏｔａｇｅ ＩＮＩＴＩＡＴＯＲ（商標）６０集中マイクロ波反応器のようなマイクロ波照射器を使用して加熱する。溶液を、好ましくは加熱している間、撹拌する。
【００１８】
一般に、必要とする反応時間および温度は、脱保護する化合物の性質および加熱方法に依存する。最も保護された化合物および溶媒の還流温度での従来の加熱とともに、ＴＦＥまたはＨＦＩＰを使用する場合、約３０分間〜約４８時間の反応時間が一般的に必要である。最も保護された化合物およびマイクロ波加熱とともに、ＴＦＥまたはＨＦＩＰを使用する場合、約８０℃と約２００℃との間の温度が十分であり、好ましくは約１００℃と１７０℃との間である。反応時間は、約１分間〜約６時間、代表的には約１時間〜約４時間まで一般的には変動してもよい。最適な反応時間およびフッ素化アルコールの選択を、所定の実験により、例えば以下に説明する実施例にしたがって決定する。一般に、不安定性がより少ないＢＯＣ基は、（ａ）反応時間を増加することにより、（ｂ）より反応性の高いフッ素化アルコールに切り替えることにより（例えば、ＴＦＥからＨＦＩＰへ）、および／または（ｃ）温度を上昇させることにより、除去することができる。
【００１９】
脱保護反応の完了後、フッ素化アルコールを、蒸発により除去して、そして脱保護された化合物を回収して、従来方法（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶など）により精製してもよい。フッ素化アルコールは、好ましくは回収されて再使用される。
【００２０】
与えられた化合物が、異なる不安定性を有する複数の異なる窒素原子を有する場合に、最も不安定な窒素を処理して、複数のＢＯＣ−保護された窒素原子を連続して脱保護することが可能である。例えば、芳香族窒素および脂肪族窒素を有する化合物において、脂肪族窒素のＢＯＣを阻害することなしに芳香族窒素からＢＯＣ基を除去して、次に、別の工程において脂肪族窒素からＢＯＣ基を除去することが可能である。これは、脂肪族窒素を同時に修飾することなしに芳香族窒素を修飾することを可能にする。そのような順次的な脱保護を達成するために、最も反応性の低いフッ素化アルコール（例えば、ＴＦＥ）を使用して第一の（最も不安定な）ＢＯＣを除去する。フッ素化アルコール、反応温度および反応時間の最適な選択を決定するために、所定の実験を必要とすることができる。出発点として、芳香族窒素は、２時間、１５０℃で、マイクロ波反応器中でＴＦＥを使用することにより、ＢＯＣ−保護された脂肪族窒素の存在下で脱保護してもよい。第一のＢＯＣを除去した後、脂肪族Ｎ−ＢＯＣを定位置に残存させながら、芳香族アミンを修飾または誘導体化してもよい。脂肪族窒素の保護をもう必要としない場合、ＢＯＣ基を、ＨＦＩＰのようなより反応性の高いフッ素化アルコールを（例えば、２時間、１５０℃でマイクロ波反応器中で）使用して除去することができる。
【実施例】
【００２１】
実施例１
（Ａ） ＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）またはＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロパノール）（５mL）中のＮ−Ｂｏｃ保護されたアミン（１mmol）の溶液を、密閉マイクロ波バイアルに入れた。出発物質の消失が観察されるまで、反応混合物を撹拌しながらＢｉｏｔａｇｅ−Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙマイクロ波反応器中で加熱した（１００℃または１５０℃）。室温に冷却後、混合物を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを、プロトン（１Ｈ）周波数３００．１３MHzおよびカーボン（１３Ｃ）周波数７５．４３MHzで操作する、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−３００ ＮＭＲまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−３００ ＮＭＲ分光計で測定した。
【００２２】
（Ｂ） ３−ベンジル−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−ＢＯＣ（１mmol）を、（ａ）還流で、１時間、ＴＦＥ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＴＦＥ（５mL）中、５分間、１００℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、８３％収率（ａ）および９７％収率（ｂ）で３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを得た。生成物融点207-208℃; 1H NMR(DMSO-d6) 11.00 (broad s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.22-7.34(m, 5H), 4.97(s, 2H), 1.80(s, 3H,); 13C NMR(DMSO-d6) 164.15, 151.74, 137.81, 136.97, 128.65, 127.94, 127.41, 107.62, 43.20, 12.85; MS ESI:m/z (%) 217 (M+H+, 100); C12H12N2O2についての解析的計算値:C, 66.64; H, 5.59; N, 12.95。実測値：C, 66.66; H, 5.46; N, 13.01。
【００２３】
（Ｃ） Ｎ−ＢＯＣ−２−ホルミル−ピロール（１mmol）を、（ａ）還流で、６時間、ＴＦＥ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＴＦＥ（５mL）中、３０分間、１００℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、６５％収率（ａ）および９１％収率（ｂ）で１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを得た。生成物融点＝４４−４５℃; 1H NMR(CDCl3)9.56-9.86(broad s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.92-7.05(m, 1H), 6.27-6.43(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 180.49, 132.92, 126.44, 121.40, 111.36。MS ESI:m/z (%) 96 (M+H+, 100); HRMS ESI m/z 96.04388 (M+H+)。計算値96.04439。
【００２４】
（Ｄ） ５−クロロ−（１−ＢＯＣ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（１mmol）を、（ａ）還流で、１２時間、ＴＦＥ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＴＦＥ（５mL）中、１時間、１００℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、９９％収率（ａ）および９８％収率（ｂ）で５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを得た。生成物融点248-249℃; 1H NMR(DMSO-d6) 11.72(broad s, 1 H), 8.15(d, J=2.26Hz, 1 H), 8.09(d, J=3.01Hz, 1 H), 7.60-7.40(broad s, 1H), 7.45(d, J=8.67Hz, 1 H), 7.15(dd, J=8.48, 2.07Hz, 1 H), 7.00-6.75(broad s, 1 H); 13C NMR(DMSO-d6) 166.42, 134.99, 130.17, 127.83, 125.43, 122.15, 120.55, 113.74, 110.54; MS ESI:m/z (%) 195 (M+H+, 100); HRMS ESI m/z (M+H+) 195.03188。計算値195.03197。
【００２５】
（Ｅ） Ｎ−ＢＯＣ−４−クロロフェニルアミン（１mmol）を、（ａ）還流で、３６時間、ＨＦＩＰ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＨＦＩＰ（５mL）中、１時間、１５０℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、８１％収率（ａ）および８０％収率（ｂ）で４−クロロフェニルアミンを得た。生成物融点71-72℃; 1H NMR(CDCl3), 7.04-7.16(m, 2H), 6.54-6.67(m, 2H), 3.65(broad s., 2H); 13C NMR(CDCl3) 144.92, 129.10, 123.14, 116.21; MS ESI m/z (%) 128 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 128.02576。計算値＝128.02615。
【００２６】
（Ｆ） Ｎ−ＢＯＣ−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（１mmol）を、１５０℃で、２時間、ＨＦＩＰ中、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、８１％収率で２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミンを得た。生成物：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.06-6.86(m, 3H); 3.59-3.51(m, 1H), 3.70-3.62(m, 1H), 3.46-3.29(m, 1H), 2.30(s, 6H), 1.72(broad s, 2H), 1.18(d, J=6.78Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) 155.49, 130.81, 128.88, 123.83, 78.23, 47.29, 19.78, 16.32; MS ESI m/z (%) 180 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 180.13782。計算値180.13829。
【００２７】
実施例２
上記実施例１（Ａ）に記述されている手順にしたがって、インドール誘導体を、下記表１に記述されているように、マイクロ波反応器中、１５０℃でＴＦＥまたはＨＦＩＰを使用して脱保護した。
【００２８】
【表１】
【００２９】
生成物データ
化合物１：融点248-249℃; 1H NMR(DMSO-d6) 11.72(broad s, 1 H), 8.15(d, J=2.26Hz, 1 H), 8.09(d, J=3.01Hz, 1 H), 7.60-7.40(broad s, 1H), 7.45(d, J=8.67Hz, 1 H), 7.15(dd, J=8.48, 2.07Hz, 1 H), 7.00-6.75(broad s, 1 H); 13C NMR(DMSO-d6) 166.42, 134.99, 130.17, 127.83, 125.43, 122.15, 120.55, 113.74, 110.54; MS ESI:m/z (%) 195 (M+H+, 100); HRMS ESI m/z (M+H+) 195.03188。計算値195.03197。
【００３０】
化合物２：融点50-51℃; 1H NMR(CDCl3)s 8.08(broad s, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.38(m, 2H), 7.23-7.09(m, 2H), 6.56-6.54(m, 1H); 13C NMR(CHCl3-d) 135.74, 127.82, 124.10, 121.97, 120.72, 119.80, 111.00, 102.61; MS EI:m/z (%) 117 (M+, 100)。
【００３１】
化合物３：融点196-197℃; 1H NMR(DMSO-d6) 12.14(broad s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.30-8.09(m, 2H), 7.56-7.20(m, 3H); 13C NMR(DMSO-d6) 185.34, 138.85, 137.43, 124.49, 123.84, 122.50m 121.20, 118.54, 112.80; MS ESI:m/z (%) 146 (M+H+; 100); HRMS ESI m/z (M+H+) 146.05963。計算値146.06004。
【００３２】
化合物４：融点74-75℃; 1H NMR(CDCl3), 8.13(broad s, 1H, D2O exch.), 7.61(s, 1H), 7.31-7.12(m, 3H), 6.50-6.48(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 134.11, 128.94, 125.51, 125.46, 122.31, 120.11, 111.97, 102.41; MS EI:m/z (%) 151 (M+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 152.02585。計算値152.02615。
【００３３】
化合物５：融点55-56℃; 1H NMR(CDCl3), 8.03(broad s, 1H, D2O exch.), 7.28-6.84(m, 4H), 6.49-6.47(m, 1H), 3.85(s, 3H); 13C NMR(CDCl3) 154.19, 130.94, 128.27, 124.85, 112.35, 111.70, 102.38, 102.30, 55.85; MS ESI:m/z (%) 148 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 148.07531。計算値148.07569。
【００３４】
化合物６：融点102-104℃; 1H NMR(CDCl3), 8.68(broad s, 1H, D2O exch.), 8.00-7.99(m, 1H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.36-7.34(m,1H), 6.64-6.62(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 137.50, 127.66, 126.48, 126.41, 124.87, 120.87, 112.02, 103.43, 102.79; MS EI:m/z (%) 142 (M+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 143.06006。計算値143.06037。
【００３５】
化合物７：融点141-142℃; 1H NMR(CDCl3), 8.62(d, 1H), 8.60-8.45(broad s, 1H, D2O exch.), 8.15-8.10(m, 1H), 7.46-7.37(m, 2H), 6.76-6.74(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 141.20, 139.03, 127.75, 126.95, 117.57, 116.83, 111.10, 104.05; MS EI:m/z (%) 162 (M+, 100%); C8H6N2O2についての解析的計算値：C, 59.26; H, 3.73; N, 17.28。実測値：C, 59.11; H, 3.46; N, 17.14。
【００３６】
化合物８：融点129-130℃; 1H NMR(CDCl3), 7.98(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.39(s, 1H), 3.51(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 139.54, 130.63, 128.77, 124.69, 112.95, 111.49, 105.52, 101.56; MS ESI m/z (%) 133 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 133.07560。計算値133.07602。
【００３７】
実施例３
次に、一連のアニリン類の脱保護を、上記実施例２に記述されているプロトコルを使用して検討した。結果を下記表２に要約する。電子求引性置換基を有するアニリンは、電子供与基を有するアニリンより反応が早いことが分かった。用いた反応条件は、−ＮＣｂｚ、−ＮＡｌｌｏｃおよび−ＯＴＩＰＳのような他の保護基に適合することが分かった。
【００３８】
【表２】
【００３９】
生成物データ
化合物９：融点71-72℃; 1H NMR(CDCl3), 7.04-7.16(m, 2H), 6.54-6.67(m, 2H), 3.65(broad s., 2H); 13C NMR(CDCl3) 144.92, 129.10, 123.14, 116.21; MS ESI m/z (%) 128(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 128.02576。計算値128.02615。
【００４０】
化合物１０：融点63-64℃; 1H NMR(CDCl3), 7.33(d, J=8.67Hz, 1H), 6.79(d, J=2.64Hz, 1H), 6.45(dd, J=8.67, 2.64Hz, 1H), 3.74(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 146.64, 134.62, 133.88, 116.38, 114.92, 109.75; MS ESI m/z (%) 205 (M+H+, 53%); HRMS ESI m/z (M+H+) 205.93645。計算値205.93667。
【００４１】
化合物１１：融点147-148℃; 1H NMR(CDCl3), 8.08(d, J=9.04Hz, 2H), 6.63(d, J=9.04Hz, 2H), 4.41(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 153.41, 138.37, 126.34, 113.16; MS EI m/z (%) 138 (M+, 47%); C6H6N2O2についての解析的計算値：C, 52.17; H, 4.38; N, 20.28。実測値：C, 52.50; H, 4.40; N, 19.99。
【００４２】
化合物１２：融点59-60℃; 1H NMR(CDCl3), 6.72-6.79(m, 2H), 6.63-6.70(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.43(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 152.78, 139.90, 116.40, 114.78, 55.72; MS ESI m/z (%) 124 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 124.07530。計算値124.07569。
【００４３】
化合物１３：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.08(t, J=8.10Hz, 1H), 6.21-6.39(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.68(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 160.72, 147.78, 130.10, 107.90, 103.92, 101.04, 55.07; MS ESI m/z (%) 124 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 124.07526。計算値124.07569。
【００４４】
化合物１４：融点56-57℃; 1H NMR(CDCl3), 7.63(dd, J=7.91, 1.32Hz, 1H), 7.04-7.19(m, 1H), 6.75(dd, J=8.10, 1.51Hz, 1H), 6.38-6.54(m, 1H), 4.07(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 146.71, 138.96, 129.31, 119.95, 114.70, 84.15; MS ESI m/z (%) 220 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 219.96147。計算値219.96177。
【００４５】
化合物１５：融点135-136℃; 1H NMR(CDCl3), 6.58(s, 4H), 3.35(broad s, 4H); 13C NMR(CDCl3) 138.57, 116.70; MS ESI m/z (%) 109(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 109.07565。計算値109.07602。
【００４６】
化合物１６：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.00(t, J=8.01Hz, 1H), 6.30-6.20(m, 3H), 3.60(broad s, 2H), 1.19-1.33(m, 3H), 1.09-1.14(d, J=6.78Hz, 18H); 13C NMR(CDCl3) 157.48, 148.03, 130.26, 110.76, 108.64, 107.40, 18.36, 13.48; MS ESI m/z (%) 266 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 266.19327。計算値266.19347。
【００４７】
化合物１７：融点86-87℃; 1H NMR(CDCl3), 7.30-7.46(m, 5H), 7.16(d, J=7.54Hz, 2H), 6.61-6.69(m, 2H), 6.51(broad s, 1H), 5.19(s, 2H), 3.57(broad s, 2H); 13C NMR(DMSO-d6) 153.97, 144.70, 137.35, 128.76, 128.56, 128.32, 128.26, 120.59, 114.34, 65.66; MESI m/z (%) 243 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 243.11249。計算値243.11280。
【００４８】
化合物１８：融点＝52-53℃; 1H NMR(CDCl3), 7.16(d, J=7.91Hz, 2H), 6.69-6.59(m, 2H), 6.50(broad s, 1 H), 6.08-5.87(m, 1H), 5.41-5.30(m, 1H), 5.29-5.20(m, 1H), 4.57-4.73(m, 2H), 3.58(broad s, 2H); 13C NMR(DMSO-d6) 153.82, 144.70, 134.00, 128.33, 120.66, 117.57, 114.32, 64.61; MS ESI m/z (%) 193 (M+H+,100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 193.09683。計算値193.09715。
【００４９】
実施例４
この脱保護法の総合的潜在力を拡大するために、このプロトコルをＨＦＩＰ中の広範囲のＮ−Ｂｏｃアミン類までさらに拡大した。いずれの場合にも（特に指定のない限り）、保護された化合物１mmolを、１５０℃で、ＨＦＩＰ（５mL）中、示された時間でマイクロ波加熱して、脱保護された化合物をクロマトグラフィーにより回収した。結果を表４に示す。すべての場合において、脱保護生成物を良好〜優れた収率で得た。
【００５０】
【表３】
【００５１】
生成物データ
化合物１９：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.06-6.86(m, 3H); 3.59-3.51(m, 1H), 3.70-3.62(m, 1H), 3.46-3.29(m, 1H), 2.30(s, 6H), 1.72(broad s, 2H), 1.18(d, J=6.78Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) 155.49, 130.81, 128.88, 123.83, 78.23, 47.29, 19.78, 16.32; MS ESI m/z (%) 180(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 180.13782。計算値180.13829。
【００５２】
化合物２０：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.14(d, J=6.78Hz, 1H), 7.04(t, J=7.72Hz, 1H), 6.77-6.70(m, 1H), 6.67(d, J=7.91Hz, 1H), 3.57(t, J=8.48Hz, 2H), 3.05(t, J=8.29Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) 151.57, 123.31, 127.19, 124.62, 118.64, 109.43, 47.32, 29.82; MS ESI m/z (%) 120(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 120.08030。計算値120.08078。
【００５３】
化合物２１：融点＝104-105℃; 1H NMR(CDCl3), 7.92(d, J=9.04Hz, 2H), 6.87(d, J=9.04Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.34-3.23(m, 4H), 3.08-2.94(m, 4H), 1.74(s, 1H); 13C NMR(CDCl3) 167.15, 154.56, 131.18, 119.67, 113.60, 51.65, 54.16, 48.65, 47.50, 45.89; MS ESI m/z (%) 221 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 221.12805。計算値221.12845。
【００５４】
化合物２２：油状物；1H NMR(CDCl3), 5.86-5.81(m, 1H), 5.80-5.74(m, 1H), 4.75-4.66(m, 1H), 3.78-3.69(m, 1H), 2.72-2.60(m, 1H), 1.96(broad s, 2H), 1.38-1.22(m, 1H), 0.90(s, 9H), 0.09(s, 6H); 13C NMR(CDCl3) 137.92, 135.57, 76.37, 56.50, 45.88, 26.32, 18.19, -4.21; MS ESI m/z (%) 214 (M+H+, 25%); HRMS ESI m/z (M+H+) 214.16183。計算値214.16217。
【００５５】
化合物２３：油状物；1H NMR(CDCl3), 6.04-5.97(m, 1H), 5.88-5.79(m, 1H), 5.58-5.47(m, 1H), 3.93-3.78(m, 1H), 2.86-2.69(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.62(broad s, 2H), 1.48-1.32(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 170.79, 141.32, 130.67, 78.46, 56.49, 41.80, 21.65; MS ESI m/z (%) 142 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 142.08592。計算値142.08626。
【００５６】
化合物２４：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.10-7.34(m, 5H), 3.75-3.71(dd, J=, 1H), 3.71(s, 3H), 3.08(dd, J=13.38, 5.09Hz, 1H), 2.84(dd, J=13.56, 7.91Hz, 1H), 1.52(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3), 175.34, 137.12, 129.16, 128.47, 126.73, 55.73, 51.87, 41.00; MS ESI m/z (%) 180 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 180.10156。計算値180.10191。
【００５７】
化合物２５：融点＝111-112℃; 1H NMR(CDCl3), 8.35(broad s, 1H), 7.64(d, J=7.91Hz, 1H), 7.44-7.32(m, 1H), 7.26-7.18(m, 1H), 7.18-7.09(m, 1H), 7.04(d, J=2.26Hz, 1H), 1.36(broad s, 2H), 3.11-3.01(m, 2H), 2.99-2.86(m, 2H); 13C NMR(CDCl3) 136.44, 127.49, 122.06, 121.96, 119.21, 118.87, 113.69, 111.16, 42.34, 29.49; MS ESI m/z (%) 161 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 161.10693。計算値161.10732。
【００５８】
化合物２６：油状物；1H NMR(CDCl3), 3.34-3.48(m, 1H), 3.27(t, J=6.78Hz, 2H), 3.12(t, 2H), 2.55-2.69(m, 1H), 2.25-2.40(m, 2H), 1.85-2.02(m, 4H), 1.45-1.62(m, 2H), 1.36(broad s, 2H), 1.14-1.30(m, 2H); 13C NMR(CDCl3)52.56, 49.75, 47.07, 41.54, 35.50, 29.41, 18.70; MS ESI m/z (%) 219 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 219.11609。計算値219.11618。
【００５９】
実施例５
一般に、Ｎ−ＢＯＣ脱保護反応に関して、ＨＦＩＰがＴＦＥより反応性が高い溶媒であることがわかった。こうして、類似条件下で同じ基質上での、ＴＦＥを超えてのＨＦＩＰの使用は、常に反応時間を短縮した（上記実施例２および３参照）。ＴＦＥとＨＦＩＰとの間の反応性差異に基づいて、４−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−インドールを順次脱保護した。下記のスキームに記述されているように、ＴＦＥ（２時間、１５０℃でマイクロ波加熱する）を使用して、良好な収率（８０％）においてインドールＢＯＣ部分を選択的に除去した。ＨＦＩＰ（２時間、１５０℃でマイクロ波加熱する）を用いた部分的に脱保護された化合物のさらなる処理により、ピペラジン環上の残存Ｎ−ＢＯＣ基の開裂を効率的に完了した（収率＝８１％）。他方では、選択性が必要ない場合、両方のＢＯＣ基を、溶媒としてＨＦＩＰを使用して、同時に除去することができる。
【００６０】
【化１】
【００６１】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：融点＝139-140℃; 1H NMR(CDCl3), 8.27(broad s, 1H), 7.25-7.07(m, 3H), 6.60-6.54(m, 2H), 3.67(t, 4H), 3.19(t, 4H), 1.50(s, 9H); 13C NMR(CDCl3), 154.94, 145.53, 136.97, 122.87, 122.66, 121.36, 106.87, 106.18, 100.94, 76.60, 51.31, 43.69, 28.47; MS ESI m/z (%) 302 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 302.18616。計算値302.18630。４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール：融点＝198-199℃(分解); 1H NMR(CDCl3), 8.37(broad s, 1H), 7.19-7.03(m, 3H), 6.67-6.51(m, 2H), 3.24-3.18(m, 4H), 3.19-3.05(m, 4H), 2.01(broad s, 1H); 13C NMR(DMSO-d6), 145.99, 136.96, 123.25, 121.57, 120.78, 105.75, 105.30, 99.93, 52.28, 45.98; MS ESI m/z (%) 202 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 202.13351。計算値202.13387。
【００６２】
本発明は、その具体的な実施態様に関連して記述されたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな変更が可能であり、均等物を代用してもよいことが当業者により理解されるべきである。加えて、本発明の客観的精神および範囲にまで、多くの変更が可能であり、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程（単数）または工程（複数）を適合させることができる。全てのそのような変更は、本明細書に添付された特許請求の範囲内であることを意図している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に合成化学の分野に関連している。より詳細には、本発明はフッ素化アルコールを使用して、Ｎ−ＢＯＣ保護された有機化合物を脱保護するための方法に関連している。
【０００２】
有機化学におけるさまざまな窒素保護基の中で、おそらくｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基は、さまざまな試薬および反応条件に関してその優れた安定性のため、最も広く使用されるものの１つである（T.W. Greene & P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版, (1999) John Wiley and Sons, New York; A. Ganesan ら, Mol. Divers. (2005) 9:291-93）。結果として、ＢＯＣ基の除去は、有機合成において依然として最も重大である。窒素上のＢＯＣの開裂は、一般的に酸性条件下で達成されるが（Greene & Wuts, supra）、しかしながら、塩基性条件、熱分解性条件、およびマイクロ波に援助された条件もまた、文献に記載されている（M. Chakrabarty & T. Kundu, Synth. Comm. (2006) 36:2069-77; J.N. Tomら, Tet. Lett. (2004) 45:905-06; V.H. Rawal and M.P. Cava, Tet. Lett. (1985) 26(50):6141-42; J.G. Siroら, Synlett (1998) 147-48）。
【発明の概要】
【０００３】
我々は、ここに、フッ素化アルコールを使用して有機化合物中の窒素原子からＢＯＣ保護基を除去するための方法を発明した。反応条件は中性であり、さらなる試薬（溶媒は別として）を必要としない。こうして、生成物はいかなる後処理なしに単純な溶媒蒸発により回収され、場合によっては、さらなる精製は必要でない。
【０００４】
本発明の１つの態様は、フッ素化アルコール中にＮ−ＢＯＣ保護された化合物を溶解する工程、および溶液を加熱して前記ＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去する工程を含む、窒素原子からＢＯＣ保護基を除去するための方法である。
【０００５】
本発明のもう１つの態様は、第一のフッ素化アルコール中に異なる不安定性を有する第一および第二のＢＯＣ−保護された窒素原子を含む化合物を溶解し、第一の溶液を形成する工程；前記第一の溶液を加熱して前記第一のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去して、部分的に脱保護された化合物を提供する工程；前記第一のフッ素化アルコール溶媒より高い反応性を有する第二のフッ素化アルコール溶媒中に前記部分的に脱保護された化合物を溶解して、第二の溶液を形成する工程；ならびに、前記第二の溶液を加熱して前記第二のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去する工程を含む、異なる反応性を有する第一および第二のフッ素化アルコール溶媒を使用して同じ化合物中における異なる不安定性を有する複数の窒素原子から複数のＢＯＣ保護基を順次除去するための方法である。
【０００６】
特に明記しない限り、明細書および請求の範囲を包含する、本出願で使用される以下の用語は、定義が以下の通りである。文脈が明らかに別途に指示をしない限り、明細書および添付の請求の範囲で使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数形の指示対象を包含することを留意しなければならない。
【０００７】
用語「ＢＯＣ」は、ｔ−ブトキシカルボニル基、（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【０００８】
用語「ＢＯＣ−保護された窒素」および「Ｎ−ＢＯＣ」は、ＢＯＣ基が共有結合している窒素原子をいう。同様に、「ＢＯＣ−保護された化合物」は、ＢＯＣ−保護された窒素を含む有機化合物をいう。
【０００９】
用語「脱保護された化合物」は、ＢＯＣがＢＯＣ−保護された窒素から除去された化合物をいう。ここで留意すべきは、この発明の範囲内の脱保護された化合物は、一般的に本発明の方法により影響を受けない、まだ他の保護基を保有していてもよいことである。
【００１０】
用語「フッ素化アルコール」は、Ｒ１がフッ素化低級アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立してＨまたはフッ素化低級アルキル基である、式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｃ−ＯＨの化合物をいう。例示的なフッ素化アルコールとしては、２，２，２−トリフルオロエタノール（「ＴＦＥ」）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（「ＨＦＩＰ」）、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オール（「ＰＦＢ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、炭素および水素から構成され、不飽和を有しない一価の炭化水素基をいう。低級アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、１〜６個（両端値を含む）の炭素原子を含有する。
【００１２】
用語「フッ素化低級アルキル」は、１個以上の水素原子がフッ素に置き換えられた低級アルキル基をいう。例示的なフッ素化低級アルキル基としては、ＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＨＦ２ＣＦ２−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で使用されているような用語「不安定な」は、関係のある結合の強度およびＢＯＣ保護基を除去することの容易性をいう。
【００１４】
本明細書で確認されているすべての特許および刊行物は、それらの全体が参照として本明細書に援用される。
【００１５】
本発明は、定量的収率において、溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）またはヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）のようなフッ素化アルコールを使用してＢＯＣ−窒素を正確に脱保護するための新規で実用的な方法を提供する。
【００１６】
実際には、Ｎ−ＢＯＣ保護された化合物を、最初にＴＦＥまたはＨＦＩＰのようなフッ素化アルコールに溶解する。保護された化合物を溶解するために必要であるフッ素化アルコールの量は、一般に化合物の溶解度に依存する。出発点として、約１mmolの保護された化合物 対 約５mLのフッ素化アルコールの比率から始めることができ、その比率は結果を最大限にするための所定の実験により調整することができる。保護された化合物が、フッ素化アルコールに十分に可溶でない場合、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは同種のもののような共溶媒を加えてもよい。
【００１７】
溶液を、従来方法（例えば、ガスバーナー、油浴など）により加熱してもよい。好ましくは、溶液をＢｉｏｔａｇｅ ＩＮＩＴＩＡＴＯＲ（商標）６０集中マイクロ波反応器のようなマイクロ波照射器を使用して加熱する。溶液を、好ましくは加熱している間、撹拌する。
【００１８】
一般に、必要とする反応時間および温度は、脱保護する化合物の性質および加熱方法に依存する。最も保護された化合物および溶媒の還流温度での従来の加熱とともに、ＴＦＥまたはＨＦＩＰを使用する場合、約３０分間〜約４８時間の反応時間が一般的に必要である。最も保護された化合物およびマイクロ波加熱とともに、ＴＦＥまたはＨＦＩＰを使用する場合、約８０℃と約２００℃との間の温度が十分であり、好ましくは約１００℃と１７０℃との間である。反応時間は、約１分間〜約６時間、代表的には約１時間〜約４時間まで一般的には変動してもよい。最適な反応時間およびフッ素化アルコールの選択を、所定の実験により、例えば以下に説明する実施例にしたがって決定する。一般に、不安定性がより少ないＢＯＣ基は、（ａ）反応時間を増加することにより、（ｂ）より反応性の高いフッ素化アルコールに切り替えることにより（例えば、ＴＦＥからＨＦＩＰへ）、および／または（ｃ）温度を上昇させることにより、除去することができる。
【００１９】
脱保護反応の完了後、フッ素化アルコールを、蒸発により除去して、そして脱保護された化合物を回収して、従来方法（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶など）により精製してもよい。フッ素化アルコールは、好ましくは回収されて再使用される。
【００２０】
与えられた化合物が、異なる不安定性を有する複数の異なる窒素原子を有する場合に、最も不安定な窒素を処理して、複数のＢＯＣ−保護された窒素原子を連続して脱保護することが可能である。例えば、芳香族窒素および脂肪族窒素を有する化合物において、脂肪族窒素のＢＯＣを阻害することなしに芳香族窒素からＢＯＣ基を除去して、次に、別の工程において脂肪族窒素からＢＯＣ基を除去することが可能である。これは、脂肪族窒素を同時に修飾することなしに芳香族窒素を修飾することを可能にする。そのような順次的な脱保護を達成するために、最も反応性の低いフッ素化アルコール（例えば、ＴＦＥ）を使用して第一の（最も不安定な）ＢＯＣを除去する。フッ素化アルコール、反応温度および反応時間の最適な選択を決定するために、所定の実験を必要とすることができる。出発点として、芳香族窒素は、２時間、１５０℃で、マイクロ波反応器中でＴＦＥを使用することにより、ＢＯＣ−保護された脂肪族窒素の存在下で脱保護してもよい。第一のＢＯＣを除去した後、脂肪族Ｎ−ＢＯＣを定位置に残存させながら、芳香族アミンを修飾または誘導体化してもよい。脂肪族窒素の保護をもう必要としない場合、ＢＯＣ基を、ＨＦＩＰのようなより反応性の高いフッ素化アルコールを（例えば、２時間、１５０℃でマイクロ波反応器中で）使用して除去することができる。
【実施例】
【００２１】
実施例１
（Ａ） ＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）またはＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロパノール）（５mL）中のＮ−Ｂｏｃ保護されたアミン（１mmol）の溶液を、密閉マイクロ波バイアルに入れた。出発物質の消失が観察されるまで、反応混合物を撹拌しながらＢｉｏｔａｇｅ−Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙマイクロ波反応器中で加熱した（１００℃または１５０℃）。室温に冷却後、混合物を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを、プロトン（１Ｈ）周波数３００．１３MHzおよびカーボン（１３Ｃ）周波数７５．４３MHzで操作する、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−３００ ＮＭＲまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−３００ ＮＭＲ分光計で測定した。
【００２２】
（Ｂ） ３−ベンジル−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−ＢＯＣ（１mmol）を、（ａ）還流で、１時間、ＴＦＥ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＴＦＥ（５mL）中、５分間、１００℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、８３％収率（ａ）および９７％収率（ｂ）で３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを得た。生成物融点207-208℃; 1H NMR(DMSO-d6) 11.00 (broad s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.22-7.34(m, 5H), 4.97(s, 2H), 1.80(s, 3H,); 13C NMR(DMSO-d6) 164.15, 151.74, 137.81, 136.97, 128.65, 127.94, 127.41, 107.62, 43.20, 12.85; MS ESI:m/z (%) 217 (M+H+, 100); C12H12N2O2についての解析的計算値:C, 66.64; H, 5.59; N, 12.95。実測値：C, 66.66; H, 5.46; N, 13.01。
【００２３】
（Ｃ） Ｎ−ＢＯＣ−２−ホルミル−ピロール（１mmol）を、（ａ）還流で、６時間、ＴＦＥ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＴＦＥ（５mL）中、３０分間、１００℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、６５％収率（ａ）および９１％収率（ｂ）で１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを得た。生成物融点＝４４−４５℃; 1H NMR(CDCl3)9.56-9.86(broad s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.92-7.05(m, 1H), 6.27-6.43(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 180.49, 132.92, 126.44, 121.40, 111.36。MS ESI:m/z (%) 96 (M+H+, 100); HRMS ESI m/z 96.04388 (M+H+)。計算値96.04439。
【００２４】
（Ｄ） ５−クロロ−（１−ＢＯＣ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（１mmol）を、（ａ）還流で、１２時間、ＴＦＥ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＴＦＥ（５mL）中、１時間、１００℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、９９％収率（ａ）および９８％収率（ｂ）で５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを得た。生成物融点248-249℃; 1H NMR(DMSO-d6) 11.72(broad s, 1 H), 8.15(d, J=2.26Hz, 1 H), 8.09(d, J=3.01Hz, 1 H), 7.60-7.40(broad s, 1H), 7.45(d, J=8.67Hz, 1 H), 7.15(dd, J=8.48, 2.07Hz, 1 H), 7.00-6.75(broad s, 1 H); 13C NMR(DMSO-d6) 166.42, 134.99, 130.17, 127.83, 125.43, 122.15, 120.55, 113.74, 110.54; MS ESI:m/z (%) 195 (M+H+, 100); HRMS ESI m/z (M+H+) 195.03188。計算値195.03197。
【００２５】
（Ｅ） Ｎ−ＢＯＣ−４−クロロフェニルアミン（１mmol）を、（ａ）還流で、３６時間、ＨＦＩＰ（５mL）中で加熱するか、または（ｂ）ＨＦＩＰ（５mL）中、１時間、１５０℃で、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、８１％収率（ａ）および８０％収率（ｂ）で４−クロロフェニルアミンを得た。生成物融点71-72℃; 1H NMR(CDCl3), 7.04-7.16(m, 2H), 6.54-6.67(m, 2H), 3.65(broad s., 2H); 13C NMR(CDCl3) 144.92, 129.10, 123.14, 116.21; MS ESI m/z (%) 128 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 128.02576。計算値＝128.02615。
【００２６】
（Ｆ） Ｎ−ＢＯＣ−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミン（１mmol）を、１５０℃で、２時間、ＨＦＩＰ中、マイクロ波反応器中で加熱することにより脱保護して、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより精製して、８１％収率で２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−１−メチルエチルアミンを得た。生成物：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.06-6.86(m, 3H); 3.59-3.51(m, 1H), 3.70-3.62(m, 1H), 3.46-3.29(m, 1H), 2.30(s, 6H), 1.72(broad s, 2H), 1.18(d, J=6.78Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) 155.49, 130.81, 128.88, 123.83, 78.23, 47.29, 19.78, 16.32; MS ESI m/z (%) 180 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 180.13782。計算値180.13829。
【００２７】
実施例２
上記実施例１（Ａ）に記述されている手順にしたがって、インドール誘導体を、下記表１に記述されているように、マイクロ波反応器中、１５０℃でＴＦＥまたはＨＦＩＰを使用して脱保護した。
【００２８】
【表１】
【００２９】
生成物データ
化合物１：融点248-249℃; 1H NMR(DMSO-d6) 11.72(broad s, 1 H), 8.15(d, J=2.26Hz, 1 H), 8.09(d, J=3.01Hz, 1 H), 7.60-7.40(broad s, 1H), 7.45(d, J=8.67Hz, 1 H), 7.15(dd, J=8.48, 2.07Hz, 1 H), 7.00-6.75(broad s, 1 H); 13C NMR(DMSO-d6) 166.42, 134.99, 130.17, 127.83, 125.43, 122.15, 120.55, 113.74, 110.54; MS ESI:m/z (%) 195 (M+H+, 100); HRMS ESI m/z (M+H+) 195.03188。計算値195.03197。
【００３０】
化合物２：融点50-51℃; 1H NMR(CDCl3)s 8.08(broad s, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.38(m, 2H), 7.23-7.09(m, 2H), 6.56-6.54(m, 1H); 13C NMR(CHCl3-d) 135.74, 127.82, 124.10, 121.97, 120.72, 119.80, 111.00, 102.61; MS EI:m/z (%) 117 (M+, 100)。
【００３１】
化合物３：融点196-197℃; 1H NMR(DMSO-d6) 12.14(broad s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.30-8.09(m, 2H), 7.56-7.20(m, 3H); 13C NMR(DMSO-d6) 185.34, 138.85, 137.43, 124.49, 123.84, 122.50m 121.20, 118.54, 112.80; MS ESI:m/z (%) 146 (M+H+; 100); HRMS ESI m/z (M+H+) 146.05963。計算値146.06004。
【００３２】
化合物４：融点74-75℃; 1H NMR(CDCl3), 8.13(broad s, 1H, D2O exch.), 7.61(s, 1H), 7.31-7.12(m, 3H), 6.50-6.48(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 134.11, 128.94, 125.51, 125.46, 122.31, 120.11, 111.97, 102.41; MS EI:m/z (%) 151 (M+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 152.02585。計算値152.02615。
【００３３】
化合物５：融点55-56℃; 1H NMR(CDCl3), 8.03(broad s, 1H, D2O exch.), 7.28-6.84(m, 4H), 6.49-6.47(m, 1H), 3.85(s, 3H); 13C NMR(CDCl3) 154.19, 130.94, 128.27, 124.85, 112.35, 111.70, 102.38, 102.30, 55.85; MS ESI:m/z (%) 148 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 148.07531。計算値148.07569。
【００３４】
化合物６：融点102-104℃; 1H NMR(CDCl3), 8.68(broad s, 1H, D2O exch.), 8.00-7.99(m, 1H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.36-7.34(m,1H), 6.64-6.62(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 137.50, 127.66, 126.48, 126.41, 124.87, 120.87, 112.02, 103.43, 102.79; MS EI:m/z (%) 142 (M+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 143.06006。計算値143.06037。
【００３５】
化合物７：融点141-142℃; 1H NMR(CDCl3), 8.62(d, 1H), 8.60-8.45(broad s, 1H, D2O exch.), 8.15-8.10(m, 1H), 7.46-7.37(m, 2H), 6.76-6.74(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 141.20, 139.03, 127.75, 126.95, 117.57, 116.83, 111.10, 104.05; MS EI:m/z (%) 162 (M+, 100%); C8H6N2O2についての解析的計算値：C, 59.26; H, 3.73; N, 17.28。実測値：C, 59.11; H, 3.46; N, 17.14。
【００３６】
化合物８：融点129-130℃; 1H NMR(CDCl3), 7.98(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.39(s, 1H), 3.51(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 139.54, 130.63, 128.77, 124.69, 112.95, 111.49, 105.52, 101.56; MS ESI m/z (%) 133 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 133.07560。計算値133.07602。
【００３７】
実施例３
次に、一連のアニリン類の脱保護を、上記実施例２に記述されているプロトコルを使用して検討した。結果を下記表２に要約する。電子求引性置換基を有するアニリンは、電子供与基を有するアニリンより反応が早いことが分かった。用いた反応条件は、−ＮＣｂｚ、−ＮＡｌｌｏｃおよび−ＯＴＩＰＳのような他の保護基に適合することが分かった。
【００３８】
【表２】
【００３９】
生成物データ
化合物９：融点71-72℃; 1H NMR(CDCl3), 7.04-7.16(m, 2H), 6.54-6.67(m, 2H), 3.65(broad s., 2H); 13C NMR(CDCl3) 144.92, 129.10, 123.14, 116.21; MS ESI m/z (%) 128(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 128.02576。計算値128.02615。
【００４０】
化合物１０：融点63-64℃; 1H NMR(CDCl3), 7.33(d, J=8.67Hz, 1H), 6.79(d, J=2.64Hz, 1H), 6.45(dd, J=8.67, 2.64Hz, 1H), 3.74(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 146.64, 134.62, 133.88, 116.38, 114.92, 109.75; MS ESI m/z (%) 205 (M+H+, 53%); HRMS ESI m/z (M+H+) 205.93645。計算値205.93667。
【００４１】
化合物１１：融点147-148℃; 1H NMR(CDCl3), 8.08(d, J=9.04Hz, 2H), 6.63(d, J=9.04Hz, 2H), 4.41(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 153.41, 138.37, 126.34, 113.16; MS EI m/z (%) 138 (M+, 47%); C6H6N2O2についての解析的計算値：C, 52.17; H, 4.38; N, 20.28。実測値：C, 52.50; H, 4.40; N, 19.99。
【００４２】
化合物１２：融点59-60℃; 1H NMR(CDCl3), 6.72-6.79(m, 2H), 6.63-6.70(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.43(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 152.78, 139.90, 116.40, 114.78, 55.72; MS ESI m/z (%) 124 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 124.07530。計算値124.07569。
【００４３】
化合物１３：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.08(t, J=8.10Hz, 1H), 6.21-6.39(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.68(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 160.72, 147.78, 130.10, 107.90, 103.92, 101.04, 55.07; MS ESI m/z (%) 124 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 124.07526。計算値124.07569。
【００４４】
化合物１４：融点56-57℃; 1H NMR(CDCl3), 7.63(dd, J=7.91, 1.32Hz, 1H), 7.04-7.19(m, 1H), 6.75(dd, J=8.10, 1.51Hz, 1H), 6.38-6.54(m, 1H), 4.07(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3) 146.71, 138.96, 129.31, 119.95, 114.70, 84.15; MS ESI m/z (%) 220 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 219.96147。計算値219.96177。
【００４５】
化合物１５：融点135-136℃; 1H NMR(CDCl3), 6.58(s, 4H), 3.35(broad s, 4H); 13C NMR(CDCl3) 138.57, 116.70; MS ESI m/z (%) 109(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 109.07565。計算値109.07602。
【００４６】
化合物１６：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.00(t, J=8.01Hz, 1H), 6.30-6.20(m, 3H), 3.60(broad s, 2H), 1.19-1.33(m, 3H), 1.09-1.14(d, J=6.78Hz, 18H); 13C NMR(CDCl3) 157.48, 148.03, 130.26, 110.76, 108.64, 107.40, 18.36, 13.48; MS ESI m/z (%) 266 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 266.19327。計算値266.19347。
【００４７】
化合物１７：融点86-87℃; 1H NMR(CDCl3), 7.30-7.46(m, 5H), 7.16(d, J=7.54Hz, 2H), 6.61-6.69(m, 2H), 6.51(broad s, 1H), 5.19(s, 2H), 3.57(broad s, 2H); 13C NMR(DMSO-d6) 153.97, 144.70, 137.35, 128.76, 128.56, 128.32, 128.26, 120.59, 114.34, 65.66; MESI m/z (%) 243 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 243.11249。計算値243.11280。
【００４８】
化合物１８：融点＝52-53℃; 1H NMR(CDCl3), 7.16(d, J=7.91Hz, 2H), 6.69-6.59(m, 2H), 6.50(broad s, 1 H), 6.08-5.87(m, 1H), 5.41-5.30(m, 1H), 5.29-5.20(m, 1H), 4.57-4.73(m, 2H), 3.58(broad s, 2H); 13C NMR(DMSO-d6) 153.82, 144.70, 134.00, 128.33, 120.66, 117.57, 114.32, 64.61; MS ESI m/z (%) 193 (M+H+,100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 193.09683。計算値193.09715。
【００４９】
実施例４
この脱保護法の総合的潜在力を拡大するために、このプロトコルをＨＦＩＰ中の広範囲のＮ−Ｂｏｃアミン類までさらに拡大した。いずれの場合にも（特に指定のない限り）、保護された化合物１mmolを、１５０℃で、ＨＦＩＰ（５mL）中、示された時間でマイクロ波加熱して、脱保護された化合物をクロマトグラフィーにより回収した。結果を表４に示す。すべての場合において、脱保護生成物を良好〜優れた収率で得た。
【００５０】
【表３】
【００５１】
生成物データ
化合物１９：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.06-6.86(m, 3H); 3.59-3.51(m, 1H), 3.70-3.62(m, 1H), 3.46-3.29(m, 1H), 2.30(s, 6H), 1.72(broad s, 2H), 1.18(d, J=6.78Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) 155.49, 130.81, 128.88, 123.83, 78.23, 47.29, 19.78, 16.32; MS ESI m/z (%) 180(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 180.13782。計算値180.13829。
【００５２】
化合物２０：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.14(d, J=6.78Hz, 1H), 7.04(t, J=7.72Hz, 1H), 6.77-6.70(m, 1H), 6.67(d, J=7.91Hz, 1H), 3.57(t, J=8.48Hz, 2H), 3.05(t, J=8.29Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3) 151.57, 123.31, 127.19, 124.62, 118.64, 109.43, 47.32, 29.82; MS ESI m/z (%) 120(M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 120.08030。計算値120.08078。
【００５３】
化合物２１：融点＝104-105℃; 1H NMR(CDCl3), 7.92(d, J=9.04Hz, 2H), 6.87(d, J=9.04Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.34-3.23(m, 4H), 3.08-2.94(m, 4H), 1.74(s, 1H); 13C NMR(CDCl3) 167.15, 154.56, 131.18, 119.67, 113.60, 51.65, 54.16, 48.65, 47.50, 45.89; MS ESI m/z (%) 221 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 221.12805。計算値221.12845。
【００５４】
化合物２２：油状物；1H NMR(CDCl3), 5.86-5.81(m, 1H), 5.80-5.74(m, 1H), 4.75-4.66(m, 1H), 3.78-3.69(m, 1H), 2.72-2.60(m, 1H), 1.96(broad s, 2H), 1.38-1.22(m, 1H), 0.90(s, 9H), 0.09(s, 6H); 13C NMR(CDCl3) 137.92, 135.57, 76.37, 56.50, 45.88, 26.32, 18.19, -4.21; MS ESI m/z (%) 214 (M+H+, 25%); HRMS ESI m/z (M+H+) 214.16183。計算値214.16217。
【００５５】
化合物２３：油状物；1H NMR(CDCl3), 6.04-5.97(m, 1H), 5.88-5.79(m, 1H), 5.58-5.47(m, 1H), 3.93-3.78(m, 1H), 2.86-2.69(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.62(broad s, 2H), 1.48-1.32(m, 1H); 13C NMR(CDCl3) 170.79, 141.32, 130.67, 78.46, 56.49, 41.80, 21.65; MS ESI m/z (%) 142 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 142.08592。計算値142.08626。
【００５６】
化合物２４：油状物；1H NMR(CDCl3), 7.10-7.34(m, 5H), 3.75-3.71(dd, J=, 1H), 3.71(s, 3H), 3.08(dd, J=13.38, 5.09Hz, 1H), 2.84(dd, J=13.56, 7.91Hz, 1H), 1.52(broad s, 2H); 13C NMR(CDCl3), 175.34, 137.12, 129.16, 128.47, 126.73, 55.73, 51.87, 41.00; MS ESI m/z (%) 180 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 180.10156。計算値180.10191。
【００５７】
化合物２５：融点＝111-112℃; 1H NMR(CDCl3), 8.35(broad s, 1H), 7.64(d, J=7.91Hz, 1H), 7.44-7.32(m, 1H), 7.26-7.18(m, 1H), 7.18-7.09(m, 1H), 7.04(d, J=2.26Hz, 1H), 1.36(broad s, 2H), 3.11-3.01(m, 2H), 2.99-2.86(m, 2H); 13C NMR(CDCl3) 136.44, 127.49, 122.06, 121.96, 119.21, 118.87, 113.69, 111.16, 42.34, 29.49; MS ESI m/z (%) 161 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 161.10693。計算値161.10732。
【００５８】
化合物２６：油状物；1H NMR(CDCl3), 3.34-3.48(m, 1H), 3.27(t, J=6.78Hz, 2H), 3.12(t, 2H), 2.55-2.69(m, 1H), 2.25-2.40(m, 2H), 1.85-2.02(m, 4H), 1.45-1.62(m, 2H), 1.36(broad s, 2H), 1.14-1.30(m, 2H); 13C NMR(CDCl3)52.56, 49.75, 47.07, 41.54, 35.50, 29.41, 18.70; MS ESI m/z (%) 219 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 219.11609。計算値219.11618。
【００５９】
実施例５
一般に、Ｎ−ＢＯＣ脱保護反応に関して、ＨＦＩＰがＴＦＥより反応性が高い溶媒であることがわかった。こうして、類似条件下で同じ基質上での、ＴＦＥを超えてのＨＦＩＰの使用は、常に反応時間を短縮した（上記実施例２および３参照）。ＴＦＥとＨＦＩＰとの間の反応性差異に基づいて、４−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−インドールを順次脱保護した。下記のスキームに記述されているように、ＴＦＥ（２時間、１５０℃でマイクロ波加熱する）を使用して、良好な収率（８０％）においてインドールＢＯＣ部分を選択的に除去した。ＨＦＩＰ（２時間、１５０℃でマイクロ波加熱する）を用いた部分的に脱保護された化合物のさらなる処理により、ピペラジン環上の残存Ｎ−ＢＯＣ基の開裂を効率的に完了した（収率＝８１％）。他方では、選択性が必要ない場合、両方のＢＯＣ基を、溶媒としてＨＦＩＰを使用して、同時に除去することができる。
【００６０】
【化１】
【００６１】
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：融点＝139-140℃; 1H NMR(CDCl3), 8.27(broad s, 1H), 7.25-7.07(m, 3H), 6.60-6.54(m, 2H), 3.67(t, 4H), 3.19(t, 4H), 1.50(s, 9H); 13C NMR(CDCl3), 154.94, 145.53, 136.97, 122.87, 122.66, 121.36, 106.87, 106.18, 100.94, 76.60, 51.31, 43.69, 28.47; MS ESI m/z (%) 302 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 302.18616。計算値302.18630。４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール：融点＝198-199℃(分解); 1H NMR(CDCl3), 8.37(broad s, 1H), 7.19-7.03(m, 3H), 6.67-6.51(m, 2H), 3.24-3.18(m, 4H), 3.19-3.05(m, 4H), 2.01(broad s, 1H); 13C NMR(DMSO-d6), 145.99, 136.96, 123.25, 121.57, 120.78, 105.75, 105.30, 99.93, 52.28, 45.98; MS ESI m/z (%) 202 (M+H+, 100%); HRMS ESI m/z (M+H+) 202.13351。計算値202.13387。
【００６２】
本発明は、その具体的な実施態様に関連して記述されたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな変更が可能であり、均等物を代用してもよいことが当業者により理解されるべきである。加えて、本発明の客観的精神および範囲にまで、多くの変更が可能であり、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程（単数）または工程（複数）を適合させることができる。全てのそのような変更は、本明細書に添付された特許請求の範囲内であることを意図している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＯＣ−保護された窒素原子を有する化合物を脱保護するための方法であって、
ａ） フッ素化アルコール中にＢＯＣ−保護された窒素原子を有する化合物を溶解し、溶液を形成する工程；
ｂ） 該ＢＯＣ−保護された窒素からＢＯＣを除去するために十分な時間、該溶液を加熱して、それによって脱保護された化合物を提供する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記加熱工程がマイクロ波照射により加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｃ） 前記溶液から前記脱保護された化合物を回収する工程
をさらに含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記フッ素化アルコールが、２，２，２−トリフルオロエタノールおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
異なる反応性を有する第一および第二のフッ素化アルコール溶媒を使用して同じ化合物中における異なる不安定性を有する複数の窒素原子から複数のＢＯＣ保護基を順次除去するための方法であって、
ａ） 第一のフッ素化アルコール中に異なる不安定性を有する第一および第二のＢＯＣ−保護された窒素原子を含む化合物を溶解し、第一の溶液を形成する工程；
ｂ） 該第一の溶液を加熱して、該第一のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去して、部分的に脱保護された化合物を提供する工程；
ｃ） 該第一のフッ素化アルコール溶媒より高い反応性を有する第二のフッ素化アルコール溶媒中に該部分的に脱保護された化合物を溶解して、第二の溶液を形成する工程；ならびに
ｄ） 該第二の溶液を加熱して、該第二のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去する工程
を含む方法。
【請求項６】
前記第一のフッ素化アルコールが、２，２，２−トリフルオロエタノールを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第二のフッ素化アルコールが、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパン−２−オールを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１】
ＢＯＣ−保護された窒素原子を有する化合物を脱保護するための方法であって、
ａ） フッ素化アルコール中にＢＯＣ−保護された窒素原子を有する化合物を溶解し、溶液を形成する工程；
ｂ） 該ＢＯＣ−保護された窒素からＢＯＣを除去するために十分な時間、該溶液を加熱して、それによって脱保護された化合物を提供する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記加熱工程がマイクロ波照射により加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｃ） 前記溶液から前記脱保護された化合物を回収する工程
をさらに含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記フッ素化アルコールが、２，２，２−トリフルオロエタノールおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
異なる反応性を有する第一および第二のフッ素化アルコール溶媒を使用して同じ化合物中における異なる不安定性を有する複数の窒素原子から複数のＢＯＣ保護基を順次除去するための方法であって、
ａ） 第一のフッ素化アルコール中に異なる不安定性を有する第一および第二のＢＯＣ−保護された窒素原子を含む化合物を溶解し、第一の溶液を形成する工程；
ｂ） 該第一の溶液を加熱して、該第一のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去して、部分的に脱保護された化合物を提供する工程；
ｃ） 該第一のフッ素化アルコール溶媒より高い反応性を有する第二のフッ素化アルコール溶媒中に該部分的に脱保護された化合物を溶解して、第二の溶液を形成する工程；ならびに
ｄ） 該第二の溶液を加熱して、該第二のＢＯＣ−保護された窒素原子からＢＯＣを除去する工程
を含む方法。
【請求項６】
前記第一のフッ素化アルコールが、２，２，２−トリフルオロエタノールを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第二のフッ素化アルコールが、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパン−２−オールを含む、請求項６に記載の方法。
【公開番号】特開２００９−１４３９１８（Ｐ２００９−１４３９１８Ａ）
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００８−３１６６１６（Ｐ２００８−３１６６１６）
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３１６６１６（Ｐ２００８−３１６６１６）
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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