説明

N−[(1H−ピラゾール−1−イル)アリール]−1H−インドールまたは1Hインダゾール−3−カルボキサミドの誘導体、この調製および治療におけるこの応用

【課題】新規インドル誘導体及びこの調製方法ならびに治療における応用の提供。
【解決手段】式(I)に対応する化合物:


(式中、−Aは、二価の芳香族基を表し、−Xは、−CH−基または窒素原子を表し、−Rは、(C−C)アルキルまたは(C−C)アルコキシを表し、−Rは、基Alkを表し、−Rは、ヒドロキシルまたは基−NRを表し、−Rは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ等を表し、−Rは、水素原子、ハロゲン原子または基Alkを表し−Rは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基等基を表す。)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、式(I)に対応する化合物:
【化1】

(式中、
−Aは、
【化2】

から選択される二価の芳香族基を表し、
−Xは、−CH−基または窒素原子を表し、
−Rは、(C−C)アルキルまたは(C−C)アルコキシを表し、
−Rは、基Alkを表し、
−Rは、ヒドロキシルまたは基−NRを表し、
−Rは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Alk、基OAlkまたは基−NR10を表し、
−Rは、水素原子、ハロゲン原子または基Alkを表し、
−Rは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−COOAlkまたは−CONH基を表し、
−Rは、水素原子または(C−C)アルキルを表し、
−Rは、
a)水素原子、
b)非置換である、または(i)−(v)で置換されている(C−C)アルキル、
(i)ヒドロキシル、
(ii)基OAlk、
(iii)基−NR10
(iv)非置換である、または(C−C)アルキルもしくは基−COOAlkで置換されている(C−C)ヘテロシクロアルキル、
(v)非置換である、または(C−C)アルキルで置換されているヘテロアリール、
c)(C−C)シクロアルキル、
d)非置換である、または(C−C)アルキル、基−COOAlk、または1つもしくは2つのオキソ基で置換されている(C−C)ヘテロシクロアルキル、
e)基−SOAlk
を表し、
−さもなければ、RおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、単環式または多環式の、縮合または架橋した、4から10員環を含み、1、2または3個の他の窒素原子、または酸素原子もしくは硫黄原子から選択される別のヘテロ原子を含有することができる複素環を構成し、前記複素環は、非置換である、または
a)ハロゲン原子、
b)ヒドロキシル、
c)基−OR11
d)オキソ、
e)基−NR10
f)基−NR12COR13
g)基−NR12COOR13
h)基−COR13
i)基−COOR13
j)基−CONR1415
k)非置換である、またはヒドロキシルもしくは(C−C)アルキルで置換されている(C−C)シクロアルキル、
l)非置換である、または1つもしくは2つのオキソ基で置換されている(C−C)ヘテロシクロアルキル、
m)非置換である、またはハロゲン原子、基Alkもしくは基OAlkから独立して選択される置換基で1回もしくは複数回置換されているフェニル、
n)ピリジニル、
o)非置換である、または(i)−(xii)から独立して選択される置換基で1回もしくは複数回置換されている(C−C)アルキル、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシル、
(iii)基−OR11
(iv)基−NR10
(v)基−NR12COR13
(vi)基−COOR13
(vii)基−CONR1415
(viii)基−SOAlk、
(ix)(C−C)シクロアルキル、
(x)(C−C)ヘテロシクロアルキル、
(xi)非置換である、またはハロゲン原子、基Alkもしくは基OAlkから独立して選択される置換基で1回もしくは複数回置換されているフェニル、
(xii)非置換である、または(C−C)アルキルで置換されているヘテロアリール、
から独立して選択される置換基で1回、2回もしくは3回置換されており、
−RおよびR10は、それぞれ独立して、水素原子または(C−C)アルキルを表し、
−R11は、基Alk、−(C−C)アルキレン−OHまたは−(C−C)アルキレン−OAlkを表し、
−R12は、水素原子または(C−C)アルキルを表し、
−R13は、(C−C)アルキルを表し、
−R14およびR15は、それぞれ独立して、水素原子、(C−C)アルキルまたは(C−C)シクロアルキルを表し、
−さもなければ、R14およびR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イルまたはピペラジン−1−イルから選択される複素環式基を構成し、
−Alkは、非置換である、またはフッ素原子で1回もしくは複数回置換されている(C−C)アルキルを表す。)。
【請求項2】
が、ヒドロキシル(参照IA)を表し、他の置換基A、X、R、R、RおよびRが、請求項1の式(I)の化合物に対して定義された通りであることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項3】
が、基−NR(参照IB)を表し、他の置換基A、X、R、R、R、R、RおよびRが、請求項1の式(I)の化合物に対して定義された通りであることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項4】
−Aが、
【化3】

から選択される二価の芳香族基を表し、
−Xが、−CH−基または窒素原子を表し、
−Rが、メチル、エチル、n−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Rが、メチル基を表し、
−Rが、ヒドロキシルまたは基−NRを表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Rが、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−CONH基を表し、
−Rが、水素原子またはメチル基を表し、
−Rが、
a)水素原子、
b)メチル基、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、2−フリルメチル、(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル、1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル、2−(1H−ピロール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、
c)シクロプロピル、
d)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル、ピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、
e)メチルスルホニル基
を表し、
−さもなければ、RおよびRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、1,4−ジアゼパン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール、オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール、オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
a)フッ素原子、
b)ヒドロキシル、
c)メトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、
d)オキソ、
e)アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
f)アセトアミド基、
g)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ基、(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ基、
h)アセチル基、
i)メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、
j)ジメチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、
k)シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシシクロペンチル基、
l)オキセタン−3−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、
m)4−フルオロフェニル、
n)ピリジン−2−イル、
o)メチル基、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−メトキシ−1−メチルエチル、2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル、2−エトキシエチル、2−(トリフルオロメトキシ)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アセトアミドエチル、2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル、2−メトキシ−2−オキソエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、3−エトキシ−3−オキソプロピル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル、2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル、2−(メチルスルホニル)エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、2−チエニルメチル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、2−メトキシベンジル、3−フルオロ−4−メトキシベンジル、ピリジン−4−イルメチル、(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル
から独立して選択される置換基で1回、2回もしくは3回置換されていることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項5】
−Aが、
【化4】

から選択される二価の芳香族基を表し、
−Xが、−CH−基を表し、
−Rが、n−プロピル基を表し、
−Rが、メチル基を表し、
−Rが、ヒドロキシルまたは基−NRを表し、
−Rが、塩素原子を表し、
−Rが、水素原子を表し、
−Rが、水素原子またはメチル基を表し、
−Rが、
b)メチル基、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロピル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、2−フリルメチル、(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル、1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル、2−(1H−ピロール−1−イル)エチル、
c)シクロプロピル、
d)1−メチルピロリジン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル
を表し、
−さもなければ、RおよびRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、1,4−ジアゼパンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
b)ヒドロキシル、
c)メトキシ基、
d)オキソ、
h)アセチル基、
i)メトキシカルボニル基、
j)ジメチルカルバモイル基、
k)シクロブチル基、
l)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、
m)4−フルオロフェニル、
o)メチル基、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、トリフルオロメチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、2−(トリフルオロメトキシ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−メトキシ−2−オキソエチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル、2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、4−フルオロベンジル、3−フルオロ−4−メトキシベンジル、ピリジン−4−イルメチル、(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル
から独立して選択される置換基で1回、2回もしくは3回置換されていることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項6】
−Aが、二価の芳香族基を表し、
【化5】

−Xが、−CH−基または窒素原子を表し、
−Rが、メチル、エチル、n−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Rが、メチル基を表し、
−Rが、ヒドロキシルまたは基−NRを表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Rが、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−CONH基を表し、
−Rが、水素原子またはメチル基を表し、
−Rが、
b)メチル基、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)−1−メチルエチル、(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、
d)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル、ピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル、
e)メチルスルホニル基
を表し、
−さもなければ、RおよびRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、1,4−ジアゼパン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール、オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール、オクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
a)フッ素原子、
b)ヒドロキシル、
c)2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、
d)オキソ、
e)アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
f)アセトアミド基、
g)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ基、(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ基、
i)メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル、
j)シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル、
k)シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシシクロペンチル基、
l)オキセタン−3−イル、モルホリン−4−イル、
n)ピリジン−2−イル、
o)メチル基、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−メトキシ−1−メチルエチル、2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル、2−エトキシエチル、2−(トリフルオロメトキシ)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アセトアミドエチル、2−[アセチル(メチル)アミノ]エチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、3−エトキシ−3−オキソプロピル、2−アミノ−2−オキソエチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル、2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル、2−(メチルスルホニル)エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−チエニルメチル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、2−メトキシベンジル、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル
から独立して選択される置換基で1回、2回もしくは3回置換されていることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項7】
−Aが、
【化6】

から選択される二価の芳香族基を表し、
−Xが、−CH−基を表し、
−Rが、n−プロピル基を表し、
−Rが、メチル基を表し、
−Rが、ヒドロキシルまたは
【化7】




から選択される基−NRを表し、
−Rが、塩素原子を表し、
−Rが、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項8】
−Aが、二価の芳香族基を表し、
【化8】

−Xが、−CH−基または窒素原子を表し、
−Rが、メチル、エチル、n−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Rが、メチル基を表し、
−Rが、ヒドロキシル、または
【化9】






から選択される基−NRを表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Rが、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−CONH基を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項9】
−Aが、
【化10】

から選択される二価の芳香族基を表し、
−Xが、−CH−基を表し、
−Rが、n−プロピル基を表し、
−Rが、メチル基を表し、
−Rが、ヒドロキシル、または
【化11】


から選択される基−NRを表し、
−Rが、塩素原子を表し、
−Rが、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項10】
−Aが、二価の芳香族基を表し、
【化12】

−Xが、−CH−基または窒素原子を表し、
−Rが、メチル、エチル、n−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Rが、メチル基を表し、
−Rが、ヒドロキシル、または
【化13】



から選択される基−NRを表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Rが、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Rが、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−CONH基を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項11】
− (3−{[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]カルバモイル}−5−メチル−1H−インドール−1−イル)酢酸;
− (3−{[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]カルバモイル}−5,6−ジメチル−1H−インドール−1−イル)酢酸;
− (3−{[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]カルバモイル}−5−クロロ−1H−インドール−1−イル)酢酸;
− N−[5−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル]−5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−オキソ−2−[4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−(2−{4−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− {4−[(3−{[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]カルバモイル}−5−クロロ−1H−インドール−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−イル}メチルアセテート;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−{2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−(2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[6−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリダジン−3−イル]−5−クロロ−1−[2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−[2−(8−メチル−9−オキソオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−シアノフェニル]−5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−{2−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−5−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシ−1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−6−フルオロ−1−{2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−{2−[4−メチル−3−(メチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5,6−ジメチル−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−1−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−6−フルオロ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−(2−{4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−{2−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−{2−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−[2−(8−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−カルボキサミド;
− N−[4−(4−ブチリル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−クロロ−1−[2−オキソ−2−(9−オキソオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−カルボキサミド
から選択される、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項12】
式(II)の化合物:
【化14】

(式中、A、X、R、R、RおよびRは、請求項1の式(I)の化合物に対して定義された通りであり、Zは、(C−C)アルキルを表す)が、酸性または塩基性媒体中で加水分解されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物(R=−OH(化合物IA))の調製の方法。
【請求項13】
式(IA)の化合物:
【化15】

(式中、A、X、R、R、RおよびRは、請求項1の式(I)の化合物に対して定義された通りである)を、式(III)のアミン
HNR(III)
(式中、RおよびRは、請求項1の式(I)の化合物に対して定義された通りである)と反応させることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物(R=−NR(化合物IB))の調製の方法。
【請求項14】
式:
【化16】

の化合物
(式中、
−Aは、
【化17】

から選択される二価の芳香族基を表し、
−Xは、−CH−基または窒素原子を表し、
−Rは、(C−C)アルキルまたは(C−C)アルコキシを表し、
−Rは、基Alkを表し、
−Rは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Alk、基OAlkまたは基−NR10を表し、
−Rは、水素原子、ハロゲン原子または基Alkを表し、
−Rは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−COOAlkまたは−CONH基を表し、
−RおよびR10は、それぞれ独立して、水素原子または(C−C)アルキルを表し、
−Zは、(C−C)アルキルを表し、
−Alkは、非置換である、またはフッ素原子で1回もしくは複数回置換されている(C−C)アルキルを表す。)。
【請求項15】
請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項16】
請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項17】
不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症の血栓性動脈合併症(例えば塞栓性または血栓性の脳血管性偶発症状など)、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、外科的介入(例えば血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、心臓血管グラフトなど)に起因するアテローム性動脈硬化症の動脈合併症、外科的または機械的損傷の血栓性合併症(例えば事故もしくは手術による外傷後の組織再生、再建手術(皮膚弁および筋肉弁を含む)など)、血栓性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質抗体症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症/子癇、または静脈の血栓症(例えば深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾患など)の治療および予防のための;またはインビボで、機械的に誘導される血小板活性化(心肺バイパスおよび体外酸素付加などの間)の予防(微小血栓の予防)における;インビトロで、機械的に誘導される血小板活性化(血液製剤(血小板濃縮物)の保存における使用、腎臓透析およびプラズマフェレーシスなどでのシャントの間の使用)、血管損傷/炎症(例えば血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、および器官移植片拒絶など)、血小板が、血管壁における根本的な炎症性疾患プロセス、例えばアテローム性プラークなどの形成/進行、狭窄/再狭窄などの一因となり得る状態などに続発する血栓症の予防における、請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

【公開番号】特開2012−232966(P2012−232966A)
【公開日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−192587(P2011−192587)
【出願日】平成23年9月5日(2011.9.5)
【出願人】(504456798)サノフイ (433)
【Fターム(参考)】