Ｎ−［（２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−）メチル］−ヘテロベンズアミドの誘導体、その調製および治療におけるその用途
本発明は、塩基状態または酸についての付加塩としての一般式（Ｉ）
（式中、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ＢｌＣＯＸｙ、ヒドロキシ基から互いに独立して選択される少なくとも１個の基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；Ｒ１は、ハロゲン原子、（ＣｒＣ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ＢｌＣＯＸｙ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される少なくとも１個の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（ｄ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される少なくとも１個の置換基を表す。）の化合物に関する。本発明はまた、治療における前記化合物の使用および合成方法に関する。
（式中、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ＢｌＣＯＸｙ、ヒドロキシ基から互いに独立して選択される少なくとも１個の基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；Ｒ１は、ハロゲン原子、（ＣｒＣ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ＢｌＣＯＸｙ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される少なくとも１個の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（ｄ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−チオ、（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される少なくとも１個の置換基を表す。）の化合物に関する。本発明はまた、治療における前記化合物の使用および合成方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘキス−１−イル）（アリール）メチル］ヘテロベンズアミド誘導体、この調製およびグリシントランスポーターＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療または予防におけるこの治療的用途に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態の式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
（式中、
− Ｒは、水素原子またはハロゲン原子もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；
− Ｒ１は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）に対応する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含む。従って、これらの化合物は、エナンチオマーの形態で存在することができる。ラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーは、本発明の範囲内である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の範囲内である。
【０００６】
これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用される他の酸の塩も本発明の範囲内である。
【０００７】
本発明に関して：
− Ｃｔ−Ｃｚは、ｔおよびｚが１から６の値を取ることができ、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと解され；例えば、Ｃ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと解され；
− アルキルは、飽和の直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味するものと解され；例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表し；
− アルコキシは、−Ｏ−アルキル基を意味するものと解され；
− ヒドロキシルは、−ＯＨ基を意味するものと解され；
− アリルは、−（ＣＨ２）−ＣＨ＝ＣＨ２基を意味するものと解され；
− アルキルチオは、アルキル基により置換されている硫黄原子を意味するものと解され；
− ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと解され；
− ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられたアルキル基を意味するものと解される。
【０００８】
例として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル基を挙げることができ；
− ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または１０員のヘテロ芳香族単環または二環基を意味するものと解される。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾラトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジンまたはピリダジノトリアジン基を挙げることができる。
【０００９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１、ＨｅｔおよびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２の化合物群は、
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第３の化合物群は、
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第４の化合物群は、
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＨｅｔが、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第５の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第６の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、フッ素原子またはメチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、臭素もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル、メチルチオもしくはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１５】
上記第１から第６の群の組合せも、本発明の範囲内である。
【００１６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【００１７】
本発明の化合物は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤としての特定の活性、特に、改善された活性プロファイルおよび改善された安全性プロファイルを示す。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に説明される方法により調製することができる：
【００１９】
【化２】
【００２０】
一般式（ＩＩ）（式中、ＲおよびＲ１は、上記定義の通りである。）のジアミンは、特に、Ｒが水素原子またはアリル基を表す場合、当業者に公知の方法を使用して一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは、例えば、ベンゼトリアゾールまたはアシル尿素から誘導される脱離基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は、上記定義の通りである。）の活性化酸、例えば、混合無水物を介して活性化された酸または酸塩化物とカップリングさせることができる。
【００２１】
Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが
− 水素化分解により脱保護することができる保護基と、
− アリル基のいずれか
を表す一般式（Ｉ）の化合物から、当業者に公知の方法に従って、例えば、パラジウム（０）錯体により窒素を脱保護することにより調製することもできる。
【００２２】
Ｒが水素原子以外である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物から、前記一般式（Ｉ）の化合物をアセトニトリル中で無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下でＲＸタイプ（式中、Ｒは、上記定義の通りであり、Ｘは、メシラートまたはハロゲンである。）のハロゲン化物もしくはメシラートによりアルキル化することにより；または当業者に公知の方法に従って適切なアルデヒドもしくは適切なケトンによるエシュバイラー・クラークタイプの反応もしくは還元的アミノ化により；または当業者に公知の方法に従って適切なエポキシド誘導体を用いて調製することもできる。
【００２３】
Ｒ１基がヒドロキシルにより置換されているフェニル基である一般式（Ｉ）の化合物は、メトキシにより置換されている一般式（Ｉ）の対応する化合物から、当業者に公知の方法を使用して得ることができる。
【００２４】
一般式（ＩＩ）のジアミンは、アミン（ＩＩａ）については以下のスキーム２およびアミン（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）については以下のスキーム３により説明される方法により調製することができる。
【００２５】
【化３】
【００２６】
エステル（ＩＶ）は、溶媒、例えば、トルエンの還流下でトリメチルアルミニウム錯体および適切なアミン、例えば、モルホリンを加熱することによりアミド（Ｖ）に変換する。アミン（Ｖ）は、低温、例えば−７０℃において溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中でフェニルリチウムタイプのリチウム化合物を使用することより脱保護することができる。続いて、周囲温度において溶媒、例えば、アセトニトリル中で塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で臭化アリルを使用してＮ−アリル化を実施して化合物（ＶＩＩ）を得る。式（ＶＩＩ）のモルホリンアミドは、低温においてエーテル溶媒、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン中で一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、上記定義の通りである。）のリチオ化芳香族化合物と反応させることができる。こうして一般式（ＩＸ）のケトンを得、ピリジンの還流下でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式（Ｘ）のオキシムのＺ／Ｅ混合物を得る。
【００２７】
続いて、オキシム（Ｘ）を水素化リチウムアルミニウムによりエーテルの還流下で還元して式（ＩＩａ）のジアミンを提供する。
【００２８】
【化４】
【００２９】
スキーム３によれば、式（ＸＩ）のニトリルを低温、例えば、−７０℃においてエーテル溶媒、テトラヒドロフランまたはエーテル中でＲ１が上記定義の通りである一般式（ＶＩＩＩ）のリチオ化芳香族化合物と反応させる。こうしてイミンを得、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中で還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムにより還元して一般式（ＩＩｂ）のアミンを生じさせる。アミン（ＩＩｂ）をパラジウム触媒の存在下で水素化により脱ベンジル化して脱保護アミン（ＩＩｃ）を提供することができる。
【００３０】
さらに、ＳまたはＲエナンチオマーに対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離により得ることができ、またはキラル酸、例えば、ジベンゾイル酒石酸の使用による一般式（ＩＩ）のラセミアミンの分割もしくはジアステレオ異性体塩の分別再結晶および優先再結晶により得ることができる。
【００３１】
式（ＩＶ）のエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，９３４８−９３５５に記載の方法に従って調製する。
【００３２】
式（ＸＩ）のニトリルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記載の方法に従って調製する。
【００３３】
一般式（ＶＩＩＩ）のリチオ化誘導体は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００３４】
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸塩化物は、市販されており、または当業者に公知の方法と類似の方法により調製する。
【００３５】
以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明する。これらの実施例において：
− 微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムＨＰＬＣにより、得られた化合物の構造およびエナンチオマー純度を確認し、
− ＮＭＲの説明について、「ｍ」は多重線、「ｓ」は一重線、「ｔ」は三重線、「ｄ」は二重線、「ｑ」は四重線、「ｄ×ｄ」は二重の二重線、「ｔ×ｔ」は三重の三重線、「ｄ×ｔ」は二重の三重線などを意味し、
− 実施例の標題の括弧間に示される番号は、表１の第１欄における番号に対応し、
− 「ｄｅｃｏｍｐ．」は「分解」を意味し、
− 塩形態の化合物について、括弧間の数字は（塩基：酸）比を示し、
− 「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰率を意味し、
− 用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））推奨による命名法である。
【００３６】
化合物の名称において、ハイフン「−」は、単語の一部を形成し、「下線」記号「＿」は、改行についてのみ使用され；この記号は改行の不存在下で省略すべきであり、通常のハイフンによってもスペースによっても置き換えるべきでない。
【実施例１】
【００３７】
（化合物番号１）Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
１．１ （２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
モルホリン１０ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で５００ｍｌの三口フラスコ中で２Ｎトリメチルアルミニウム２９ｍｌ（５８ｍｍｏｌ）の無水トルエン２００ｍｌ中溶液に滴加し、混合物を６０℃において１５分間加熱する。エチル２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキシラート２０ｇ（７７．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン１９０ｍｌ中溶液をチューブを介して反応媒体中に移し、続いて還流下で一晩加熱する。冷却後、混合物を撹拌しながら水６０ｍｌにより慎重に加水分解する。形成された沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾別し、次いでジクロロメタンによりすすぐ。濾液を減圧下で蒸発させる。
【００３８】
得られた残留物をエーテルから粉砕する。こうして（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン１８．３５ｇを、暗ベージュ色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．２６（ｍ，９Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
融点：１７６−１７７℃
【００３９】
１．２．（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．１に従って得られた化合物）１０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１ｌの三口フラスコ中で−７０℃において無水テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に装入する。０．８Ｍフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）５０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を−７０℃において１時間撹拌しておく。
【００４０】
加水分解を水１００ｍｌにより実施し、混合物を周囲温度に戻す。抽出後、有機相を濃縮し、次いで残留物をエーテル中に取る。このエーテル相を予備酸性化させた水相中に注ぐ。抽出後、水相をアンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×２００ｍｌ）により抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン５．２ｇを暗ベージュ色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
融点：９７．５−９８℃
【００４１】
１．３．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．２に従って得られた化合物）７．４ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの丸底フラスコ中でアセトニトリル１００ｍｌおよび炭酸カリウム１０．４ｇ（７５．４ｍｍｏｌ）中に装入する。臭化アリル３．９ｍｌ（４５．２ｍｍｏｌ）の溶液をこの懸濁液に滴加する。反応媒体を周囲温度において一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。
【００４２】
残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中で溶解させる。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン８．９ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【００４３】
１．４．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン
（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．３に従って得られた化合物）３．２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で２５０ｍｌの三口フラスコ中で−７０℃においてテトラヒドロフラン７０ｍｌ中に装入する。１Ｍのフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）１６．２ｍｌを滴加し、混合物を−７０℃において１時間放置する。水２０ｍｌにより加水分解した後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル中に取る。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物により実施する。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン２ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔｘｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ １．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，Ｊ＝１７ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ）、５（ｍ，Ｊ＝１０ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｘｔ，Ｊ＝５．６ ａｎｄ １．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００４４】
１．５．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム
（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン（段階１．４による化合物）０．８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの丸底フラスコ中でピリジン１２ｍｌ中に装入し、次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．９１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を一晩還流加熱し、次いで減圧下で濃縮する。
【００４５】
残留物を水中に取り、アンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタンにより３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム１．２ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ，８Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ ａｎｄ １．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｘｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ ａｎｄ １．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【００４６】
１．６．［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
水素化リチウムアルミニウム０．３２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で５０ｍｌの三口フラスコ中でエーテル１５ｍｌ中に装入する。続いて、（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン Ｏ−ベンジルオキシム（段階１．５に従って得られた化合物）０．７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のエーテル３ｍｌ中溶液を添加し、次いで混合物を４０℃において３時間加熱する。冷却後、反応媒体を０．１Ｍの酒石酸カリウムナトリウム水溶液１．４ｍｌにより０℃において一晩加水分解する。
【００４７】
反応媒体を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうして［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．３ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．３６−７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，Ｊ＝１３．５ ａｎｄ ５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，Ｊ＝１３．５ ａｎｄ ６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【００４８】
１．７．Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（段階１．６に従って得られた化合物）１．７５ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの丸底フラスコ中で炭酸カリウム２．１ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の存在下で０℃においてジクロロメタン３０ｍｌ中に装入する。４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニルクロリド２．８ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ中溶液を添加し、混合物を周囲温度において一晩撹拌しておく。続いて、反応媒体をジクロロメタン１００ｍｌにより希釈し、次いで水（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）により連続的に洗浄する。
【００４９】
有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド３．２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ｐｐｍ ７．４０−７．０８（ｍ，７Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
融点＝５９−６０℃
【実施例２】
【００５０】
（化合物番号２）Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン２ｍｌ中に溶解させたパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）４．７ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸０．１９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を、還流凝縮器を備える１０ｍｌの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。反応媒体を４０℃に加熱し、次いでジクロロメタン２ｍｌ中のＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物１）０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を４０℃においてさらに２時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン１０ｍｌにより希釈し、続いて炭酸ナトリウム溶液５ｍｌにより加水分解する。
【００５１】
有機相を分離し、１Ｎの塩酸５ｍｌにより２回洗浄する。水相を合わせ、次いでアンモニア水によりｐＨ９に塩基性化し、続いてジクロロメタン２５ｍｌにより２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド７０ｍｇを粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
融点＝１８９−１９０℃
【実施例３】
【００５２】
（化合物番号１７）（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４．５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
この化合物は、ＣＨＩＲＡＬｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０μｍおよび溶媒として８０／２０のアセトニトリル／プロパン−２−オール混合物を使用してＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４．５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１）を分取ＨＰＬＣにより分離することにより得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，３Ｈ）。
ｅｅ＝９９．７％
［αＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝＋３９．２℃＝０．４７５ｇ／１００ ｍｌ
【実施例４】
【００５３】
（化合物番号４）（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例２に記載の方法に従って、実施例３に記載の化合物番号１７から出発し、エーテル中で塩基を溶解させることにより塩酸塩形態で塩形成させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮した後に得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．７７（ｍ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）。
融点＝２１１−２１３℃
ｅｅ＝９９．７％
［αＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝＋３５．５℃＝１．０２ｇ／１００ ｍｌ
【実施例５】
【００５４】
（化合物番号１８）（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
本化合物は、ＣＨＩＲＡＬｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０μｍカラムおよび溶媒として８０／２０のアセトニトリル／プロパン−２−オール混合物を使用してＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１）を分取ＨＰＬＣにより分離することにより得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，３Ｈ）。
ｅｅ＝１００％
［aＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝−３６．４℃＝０．４５ｇ／１００ ｍｌ
【実施例６】
【００５５】
（化合物番号５）（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例２に記載の方法に従って、実施例５に記載の化合物番号１８から出発し、エーテル中で塩基を溶解させることにより塩酸塩形態で塩形成させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮した後に得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。
融点＝２２７−２２８℃
ｅｅ＝１００％
［aＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝−３６．２℃＝１．０２ｇ／１００ ｍｌ
【実施例７】
【００５６】
（化合物番号７）Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド
７．１ ［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボニトリル（ＸＩ）３ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で５００ｍｌの三口フラスコ中で無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に−７０℃において装入する。フェニルリチウムの０．８Ｍ溶液（シクロヘキサン／エーテル）３７．８ｍｌ（３０．２ｍｍｏｌ）を滴加する。
【００５７】
反応混合物を−７０℃において２時間半撹拌しておき、次いで水３０ｍｌにより−２０℃において加水分解する。
【００５８】
抽出後、有機相を濃縮し、次いで残留物をメタノール４０ｍｌ中に取る。この残留物に水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）を分けて添加する。反応媒体を周囲温度において一晩撹拌しておく。
【００５９】
減圧下で蒸発させた後、残留物をエーテル１００ｍｌおよび水１００ｍｌ中に取る。
【００６０】
媒体を１Ｎ塩酸溶液により酸性化し、次いでエーテル相を抽出する。
【００６１】
水相をアンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタン１００ｍｌにより２回再抽出する。有機相を合わせ、次いで硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｂ）４．１５ｇを低温で結晶化する油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ）、４．４（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，４Ｈ）。
融点＝６３．５−６４℃。
【００６２】
分析試料は、エーテル中で塩基を溶解させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮することにより塩酸塩の形態で得る。
融点＝１４０−１４２℃
【００６３】
７．２ ［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．４３ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を、水素４気圧下で４０℃において３時間、Ｐａｒｒボトル中でスパチュラ先端量の１０％炭上パラジウムの存在下でエタノール２０ｍｌおよび１Ｎ塩酸５ｍｌ中に装入する。
【００６４】
触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン３０ｍｌおよび水３０ｍｌ中に取り、アンモニア水により塩基性化する。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして ［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．２４ｇを低温で凝固する黄色油状物の形態で得、以下の段階においてこのまま使用する。
融点＝４６．５−４７℃
【００６５】
分析試料は、エーテル中で塩基を溶解させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮することにより塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １０．１２−８．７１（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
融点＝２２０−２２３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
【００６６】
７．３ Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド
２−（メチルスルファニル）ニコチン酸０．２２ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１７ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２５ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの丸底フラスコ中でジクロロメタン２ｍｌ中に溶解させて装入し、混合物を周囲温度において１５分間撹拌する。ジクロロメタン２ｍｌ中で溶解させた［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において一晩撹拌する。
【００６７】
続いて、反応媒体をジクロロメタン１０ｍｌにより希釈し、次いで水（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）により連続的に洗浄する。
【００６８】
有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド６３ｍｇを粉末の形態で得る。
融点＝１４１−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｘｄ，Ｊ＝５Ｈｚおよび１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｘｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．１８（ｍ，６Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【００６９】
表１に記載の他の化合物は、実施例１から７に記載の方法に従って、適切な式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）のアミンから、適切な式（ＶＩＩＩ）のリチウム化合物から、または適切な式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体から出発して得る。
【００７０】
本発明の一部の化合物の化学構造を以下の表１に説明する。
【００７１】
欄において：
− 「塩」：「−」は塩基の形態の化合物を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示し、括弧内の数字は（酸：塩基）比を示し、
− 表中の化合物は、１個以上の水分子により溶媒和されている塩酸塩の形態で提供し、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２欄において：
− 「Ｃｌ」は塩素を意味し、
− 「Ｂｒ」は臭素を意味し、
− 「ＣＨ３」はメチルを意味し、
− 「ＯＣＨ３」はメトキシを意味し、
− 「Ｐｈ」はフェニルを意味し、
− 「ＣＦ３」はトリフルオロメチルを意味し、
− 「Ｂｎ」はベンジルを意味し；
− 「Ｒ２」欄において、置換基前部の数字は、一般式（Ｉ）における位置を示す。
【００７２】
表１の化合物の物理的特性、融点および旋光度を表２に挙げる。
【００７３】
表２において：
− ［αＤ］２０°Ｃ欄は、波長５８９ｎＭおよび温度２０℃における表中の化合物の旋光度についての分析結果を挙げる。括弧内に示す溶媒は度における旋光度の計測の実施において用いる溶媒に対応し、文字「ｃ」は溶媒の濃度をｇ／１００ｍｌで示す。「Ｎ．Ａ．」は、旋光度の計測が適用することができないことを意味し、
− 「ｍ／ｚ」欄は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐタイプの装置上でポジティブＥＳＩモードにおいて実施されるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーを直結させた質量分析）による、またはＤＣＩ−ＮＨ３技術を使用するＡｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ（ＥＢＥ）装置上でのＭＳ（質量分析）による直接導入による、もしくはＷａｔｅｒｓ ＧＣＴタイプの装置上での電子衝撃技術を使用することによる質量分析による生成物の分析により観察される分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）を挙げる。
【００７４】
【表１】
【００７５】
【表２】
【００７６】
本発明の化合物を一連の薬理学的試験に供し、該試験により治療活性を有する物質としてのこの利点が実証された。
【００７７】
未変性ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の試験
［１４Ｃ］グリシンの取り込みを、未変性ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）において、試験化合物の存在または不存在下で組み込まれる放射能を計測することにより試験する。細胞は、０．０２％のフィブロネクチンにより前処理したプレート中で単層として４８時間培養する。実験当日、培養培地を除去し、細胞をｐＨ７．４のクレブス−ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）緩衝液により洗浄する。緩衝液（対照バッチ）または種々の濃度の試験化合物またはグリシン１０ｍＭ（非特異的取り込みの測定）の存在下で３７℃において１０分間プレインキュベートした後、続いて［１４Ｃ］グリシン１０μＭ（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を添加する。インキュベーションを３７℃において１０分間継続し、ｐＨ７．４のクレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液により２回洗浄することにより反応を停止させる。次いで、細胞により組み込まれた放射能を、液体シンチラント１００μｌを添加し、１時間撹拌した後に評価する。計数は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターにより実施する。化合物の有効性は、ＩＣ５０、即ち、対照バッチおよび１０ｍＭのグリシンを受けたバッチにより組み込まれた放射能の差異により定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％だけ低減する化合物の濃度により決定する。
【００７８】
本発明の化合物は、この試験において、０．０１−１０μＭの順でのＩＣ５０を有する。
【００７９】
本発明による化合物についてのＩＣ５０結果の一部の例を表３に示す。
【００８０】
【表３】
【００８１】
一般式（Ｉ）による本発明のキラル化合物およびこのラセミ体について実施したインビトロ試験の結果は、これらの化合物が脳内に存在するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤であることを示す。
【００８２】
これらの結果は、本発明の化合物が、神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療のため；精神病、特に統合失調症（欠損型および産出型）；または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療のため；種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症もしくは強迫性障害の治療のため；種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療のため；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療のため；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害、偏頭痛、疼痛もしくは睡眠障害の治療のために使用することができることを示唆する。
【００８３】
従って、本発明による化合物は、医薬品の調製、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である医薬品の調製において使用することができる。
【００８４】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩との式（Ｉ）の化合物の付加塩を含む医薬品である。
【００８５】
本発明の別の主題は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効用量を、塩基または医薬的に許容される塩の形態で、必要に応じて、好適な賦形剤との混合物として含む医薬組成物である。
【００８６】
前記賦形剤は、所望される医薬形態および投与方法に従って選択される。
【００８７】
従って、本発明による医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
【００８８】
単位投与形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、経口服用もしくは注射すべき液剤もしくは懸濁液剤、貼付剤または坐剤であり得る。局所投与については、軟膏剤、ローション剤および洗眼液を想定することができる。
【００８９】
前記単位形態は、医薬剤形に従って体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１から２０ｍｇの１日投与を可能にするように投与される。
【００９０】
錠剤を調製するため、希釈剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンなど、および配合助剤、例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動化剤（ｆｌｏｗ ａｇｅｎｔ）、例えば、シリカまたは潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘナートまたはナトリウムステアリルフマラートから構成することができる医薬ビヒクルが、微粒化されたまたは微粒化されていない活性成分に添加される。湿潤剤または界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを添加することもできる。
【００９１】
調製技術は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒または加熱溶融であり得る。
【００９２】
錠剤は、裸錠、糖衣錠、例えばショ糖による糖衣錠または種々のポリマーもしくは他の適切な材料によりコーティングされた錠剤であり得る。これらの錠剤は、ポリマーマトリックスまたはコーティングにおいて使用される特定のポリマーにより活性成分の速放、緩放または徐放を可能にするように設計することができる。
【００９３】
ゼラチンカプセル剤を調製するため、活性成分は乾燥医薬ビヒクル（単純混合、乾式もしくは湿式造粒または加熱溶融）または液体もしくは半固形の医薬ビヒクルと混合される。
【００９４】
ゼラチンカプセル剤は、急速活性、持続活性または遅延活性（例えば、腸溶性形態のために）を有するように硬カプセル剤でも軟カプセル剤でもよく、または薄型フィルムによりコーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。
【００９５】
シロップもしくはエリキシルの形態またはドロップの形態における投与のための形態の組成物は、活性成分を甘味料、好ましくは、カロリーゼロの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味増強剤および着色料と共に含むことができる。
【００９６】
水分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散化剤もしくは湿潤剤または分散化剤、例えばポリビニルピロリドンならびに甘味料および香味矯正剤との混合物として含むことができる。
【００９７】
直腸投与には、直腸温において溶融する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製された坐剤が使用される。
【００９８】
非経口投与には、薬理学的に適合性を示す分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張食塩液または注射用無菌溶液が使用される。
【００９９】
活性成分は、場合により１種以上のビヒクルもしくは添加剤と、そうでなければポリマーマトリックスと、またはシクロデキストリン（貼付剤または徐放形態）とマイクロカプセルの形態で配合することもできる。
【０１００】
本発明による局所用組成物は、皮膚との適合性を示す媒体を含む。これらの組成物は、特に水性、アルコール性もしくは水性／アルコール性液剤の形態、ゲル剤の形態、クリームまたはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルションの形態またはマイクロエマルション剤もしくはエアゾール剤の形態またはイオン性および／もしくは非イオン性の脂質を含む小胞分散液剤の形態で提供することができる。これらの医薬剤形は、当分野において慣用の方法に従って調製される。
【０１０１】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口的に与えられる場合、１日に投与される活性成分の用量は、１回以上の摂取において０．１から２０ｍｇ／ｋｇに達してよい。
【０１０２】
より多いまたは少ない投与量が適切である特定の場合が存在し得るが；このような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【０１０３】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物、または医薬的に許容されるこの塩の１種の有効用量を患者に投与することを含む、上記の病変を治療する方法に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘキス−１−イル）（アリール）メチル］ヘテロベンズアミド誘導体、この調製およびグリシントランスポーターＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療または予防におけるこの治療的用途に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態の式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
（式中、
− Ｒは、水素原子またはハロゲン原子もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；
− Ｒ１は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）に対応する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含む。従って、これらの化合物は、エナンチオマーの形態で存在することができる。ラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーは、本発明の範囲内である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の範囲内である。
【０００６】
これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用される他の酸の塩も本発明の範囲内である。
【０００７】
本発明に関して：
− Ｃｔ−Ｃｚは、ｔおよびｚが１から６の値を取ることができ、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと解され；例えば、Ｃ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと解され；
− アルキルは、飽和の直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味するものと解され；例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表し；
− アルコキシは、−Ｏ−アルキル基を意味するものと解され；
− ヒドロキシルは、−ＯＨ基を意味するものと解され；
− アリルは、−（ＣＨ２）−ＣＨ＝ＣＨ２基を意味するものと解され；
− アルキルチオは、アルキル基により置換されている硫黄原子を意味するものと解され；
− ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと解され；
− ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられたアルキル基を意味するものと解される。
【０００８】
例として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル基を挙げることができ；
− ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５または１０員のヘテロ芳香族単環または二環基を意味するものと解される。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾラトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジンまたはピリダジノトリアジン基を挙げることができる。
【０００９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１、ＨｅｔおよびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２の化合物群は、
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第３の化合物群は、
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第４の化合物群は、
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＨｅｔが、上記定義の通りである、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第５の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第６の化合物群は、
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、フッ素原子またはメチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、臭素もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル、メチルチオもしくはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物から構成される。
【００１５】
上記第１から第６の群の組合せも、本発明の範囲内である。
【００１６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【００１７】
本発明の化合物は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤としての特定の活性、特に、改善された活性プロファイルおよび改善された安全性プロファイルを示す。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に説明される方法により調製することができる：
【００１９】
【化２】
【００２０】
一般式（ＩＩ）（式中、ＲおよびＲ１は、上記定義の通りである。）のジアミンは、特に、Ｒが水素原子またはアリル基を表す場合、当業者に公知の方法を使用して一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは、例えば、ベンゼトリアゾールまたはアシル尿素から誘導される脱離基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は、上記定義の通りである。）の活性化酸、例えば、混合無水物を介して活性化された酸または酸塩化物とカップリングさせることができる。
【００２１】
Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが
− 水素化分解により脱保護することができる保護基と、
− アリル基のいずれか
を表す一般式（Ｉ）の化合物から、当業者に公知の方法に従って、例えば、パラジウム（０）錯体により窒素を脱保護することにより調製することもできる。
【００２２】
Ｒが水素原子以外である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物から、前記一般式（Ｉ）の化合物をアセトニトリル中で無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下でＲＸタイプ（式中、Ｒは、上記定義の通りであり、Ｘは、メシラートまたはハロゲンである。）のハロゲン化物もしくはメシラートによりアルキル化することにより；または当業者に公知の方法に従って適切なアルデヒドもしくは適切なケトンによるエシュバイラー・クラークタイプの反応もしくは還元的アミノ化により；または当業者に公知の方法に従って適切なエポキシド誘導体を用いて調製することもできる。
【００２３】
Ｒ１基がヒドロキシルにより置換されているフェニル基である一般式（Ｉ）の化合物は、メトキシにより置換されている一般式（Ｉ）の対応する化合物から、当業者に公知の方法を使用して得ることができる。
【００２４】
一般式（ＩＩ）のジアミンは、アミン（ＩＩａ）については以下のスキーム２およびアミン（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）については以下のスキーム３により説明される方法により調製することができる。
【００２５】
【化３】
【００２６】
エステル（ＩＶ）は、溶媒、例えば、トルエンの還流下でトリメチルアルミニウム錯体および適切なアミン、例えば、モルホリンを加熱することによりアミド（Ｖ）に変換する。アミン（Ｖ）は、低温、例えば−７０℃において溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中でフェニルリチウムタイプのリチウム化合物を使用することより脱保護することができる。続いて、周囲温度において溶媒、例えば、アセトニトリル中で塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で臭化アリルを使用してＮ−アリル化を実施して化合物（ＶＩＩ）を得る。式（ＶＩＩ）のモルホリンアミドは、低温においてエーテル溶媒、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフラン中で一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、上記定義の通りである。）のリチオ化芳香族化合物と反応させることができる。こうして一般式（ＩＸ）のケトンを得、ピリジンの還流下でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて一般式（Ｘ）のオキシムのＺ／Ｅ混合物を得る。
【００２７】
続いて、オキシム（Ｘ）を水素化リチウムアルミニウムによりエーテルの還流下で還元して式（ＩＩａ）のジアミンを提供する。
【００２８】
【化４】
【００２９】
スキーム３によれば、式（ＸＩ）のニトリルを低温、例えば、−７０℃においてエーテル溶媒、テトラヒドロフランまたはエーテル中でＲ１が上記定義の通りである一般式（ＶＩＩＩ）のリチオ化芳香族化合物と反応させる。こうしてイミンを得、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中で還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムにより還元して一般式（ＩＩｂ）のアミンを生じさせる。アミン（ＩＩｂ）をパラジウム触媒の存在下で水素化により脱ベンジル化して脱保護アミン（ＩＩｃ）を提供することができる。
【００３０】
さらに、ＳまたはＲエナンチオマーに対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離により得ることができ、またはキラル酸、例えば、ジベンゾイル酒石酸の使用による一般式（ＩＩ）のラセミアミンの分割もしくはジアステレオ異性体塩の分別再結晶および優先再結晶により得ることができる。
【００３１】
式（ＩＶ）のエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，９３４８−９３５５に記載の方法に従って調製する。
【００３２】
式（ＸＩ）のニトリルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記載の方法に従って調製する。
【００３３】
一般式（ＶＩＩＩ）のリチオ化誘導体は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００３４】
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸塩化物は、市販されており、または当業者に公知の方法と類似の方法により調製する。
【００３５】
以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明する。これらの実施例において：
− 微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムＨＰＬＣにより、得られた化合物の構造およびエナンチオマー純度を確認し、
− ＮＭＲの説明について、「ｍ」は多重線、「ｓ」は一重線、「ｔ」は三重線、「ｄ」は二重線、「ｑ」は四重線、「ｄ×ｄ」は二重の二重線、「ｔ×ｔ」は三重の三重線、「ｄ×ｔ」は二重の三重線などを意味し、
− 実施例の標題の括弧間に示される番号は、表１の第１欄における番号に対応し、
− 「ｄｅｃｏｍｐ．」は「分解」を意味し、
− 塩形態の化合物について、括弧間の数字は（塩基：酸）比を示し、
− 「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰率を意味し、
− 用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））推奨による命名法である。
【００３６】
化合物の名称において、ハイフン「−」は、単語の一部を形成し、「下線」記号「＿」は、改行についてのみ使用され；この記号は改行の不存在下で省略すべきであり、通常のハイフンによってもスペースによっても置き換えるべきでない。
【実施例１】
【００３７】
（化合物番号１）Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
１．１ （２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
モルホリン１０ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で５００ｍｌの三口フラスコ中で２Ｎトリメチルアルミニウム２９ｍｌ（５８ｍｍｏｌ）の無水トルエン２００ｍｌ中溶液に滴加し、混合物を６０℃において１５分間加熱する。エチル２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキシラート２０ｇ（７７．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン１９０ｍｌ中溶液をチューブを介して反応媒体中に移し、続いて還流下で一晩加熱する。冷却後、混合物を撹拌しながら水６０ｍｌにより慎重に加水分解する。形成された沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾別し、次いでジクロロメタンによりすすぐ。濾液を減圧下で蒸発させる。
【００３８】
得られた残留物をエーテルから粉砕する。こうして（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン１８．３５ｇを、暗ベージュ色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．２６（ｍ，９Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）。
融点：１７６−１７７℃
【００３９】
１．２．（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
（２−ベンゾイル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．１に従って得られた化合物）１０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１ｌの三口フラスコ中で−７０℃において無水テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に装入する。０．８Ｍフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）５０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を−７０℃において１時間撹拌しておく。
【００４０】
加水分解を水１００ｍｌにより実施し、混合物を周囲温度に戻す。抽出後、有機相を濃縮し、次いで残留物をエーテル中に取る。このエーテル相を予備酸性化させた水相中に注ぐ。抽出後、水相をアンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×２００ｍｌ）により抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン５．２ｇを暗ベージュ色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
融点：９７．５−９８℃
【００４１】
１．３．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン
（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．２に従って得られた化合物）７．４ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの丸底フラスコ中でアセトニトリル１００ｍｌおよび炭酸カリウム１０．４ｇ（７５．４ｍｍｏｌ）中に装入する。臭化アリル３．９ｍｌ（４５．２ｍｍｏｌ）の溶液をこの懸濁液に滴加する。反応媒体を周囲温度において一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。
【００４２】
残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中で溶解させる。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン８．９ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【００４３】
１．４．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン
（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（モルホリン−４−イル）メタノン（段階１．３に従って得られた化合物）３．２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で２５０ｍｌの三口フラスコ中で−７０℃においてテトラヒドロフラン７０ｍｌ中に装入する。１Ｍのフェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル）１６．２ｍｌを滴加し、混合物を−７０℃において１時間放置する。水２０ｍｌにより加水分解した後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル中に取る。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物により実施する。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン２ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔｘｔ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ １．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，Ｊ＝１７ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ）、５（ｍ，Ｊ＝１０ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｘｔ，Ｊ＝５．６ ａｎｄ １．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００４４】
１．５．（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム
（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン（段階１．４による化合物）０．８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの丸底フラスコ中でピリジン１２ｍｌ中に装入し、次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．９１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を一晩還流加熱し、次いで減圧下で濃縮する。
【００４５】
残留物を水中に取り、アンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタンにより３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうして（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノンＯ−ベンジルオキシム１．２ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ，８Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ ａｎｄ １．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｘｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ ａｎｄ １．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【００４６】
１．６．［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
水素化リチウムアルミニウム０．３２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で５０ｍｌの三口フラスコ中でエーテル１５ｍｌ中に装入する。続いて、（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メタノン Ｏ−ベンジルオキシム（段階１．５に従って得られた化合物）０．７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のエーテル３ｍｌ中溶液を添加し、次いで混合物を４０℃において３時間加熱する。冷却後、反応媒体を０．１Ｍの酒石酸カリウムナトリウム水溶液１．４ｍｌにより０℃において一晩加水分解する。
【００４７】
反応媒体を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうして［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．３ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．３６−７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，Ｊ＝１３．５ ａｎｄ ５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，Ｊ＝１３．５ ａｎｄ ６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）。
【００４８】
１．７．Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（段階１．６に従って得られた化合物）１．７５ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの丸底フラスコ中で炭酸カリウム２．１ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の存在下で０℃においてジクロロメタン３０ｍｌ中に装入する。４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニルクロリド２．８ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ中溶液を添加し、混合物を周囲温度において一晩撹拌しておく。続いて、反応媒体をジクロロメタン１００ｍｌにより希釈し、次いで水（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）により連続的に洗浄する。
【００４９】
有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド３．２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ｐｐｍ ７．４０−７．０８（ｍ，７Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
融点＝５９−６０℃
【実施例２】
【００５０】
（化合物番号２）Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン２ｍｌ中に溶解させたパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）４．７ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸０．１９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を、還流凝縮器を備える１０ｍｌの丸底フラスコ中にアルゴン下で装入する。反応媒体を４０℃に加熱し、次いでジクロロメタン２ｍｌ中のＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物１）０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を４０℃においてさらに２時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン１０ｍｌにより希釈し、続いて炭酸ナトリウム溶液５ｍｌにより加水分解する。
【００５１】
有機相を分離し、１Ｎの塩酸５ｍｌにより２回洗浄する。水相を合わせ、次いでアンモニア水によりｐＨ９に塩基性化し、続いてジクロロメタン２５ｍｌにより２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド７０ｍｇを粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
融点＝１８９−１９０℃
【実施例３】
【００５２】
（化合物番号１７）（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４．５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
この化合物は、ＣＨＩＲＡＬｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０μｍおよび溶媒として８０／２０のアセトニトリル／プロパン−２−オール混合物を使用してＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４．５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１）を分取ＨＰＬＣにより分離することにより得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，３Ｈ）。
ｅｅ＝９９．７％
［αＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝＋３９．２℃＝０．４７５ｇ／１００ ｍｌ
【実施例４】
【００５３】
（化合物番号４）（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例２に記載の方法に従って、実施例３に記載の化合物番号１７から出発し、エーテル中で塩基を溶解させることにより塩酸塩形態で塩形成させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮した後に得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．７７（ｍ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）。
融点＝２１１−２１３℃
ｅｅ＝９９．７％
［αＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝＋３５．５℃＝１．０２ｇ／１００ ｍｌ
【実施例５】
【００５４】
（化合物番号１８）（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド
本化合物は、ＣＨＩＲＡＬｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０μｍカラムおよび溶媒として８０／２０のアセトニトリル／プロパン−２−オール混合物を使用してＮ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１）を分取ＨＰＬＣにより分離することにより得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，３Ｈ）。
ｅｅ＝１００％
［aＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝−３６．４℃＝０．４５ｇ／１００ ｍｌ
【実施例６】
【００５５】
（化合物番号５）（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例２に記載の方法に従って、実施例５に記載の化合物番号１８から出発し、エーテル中で塩基を溶解させることにより塩酸塩形態で塩形成させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮した後に得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ９．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。
融点＝２２７−２２８℃
ｅｅ＝１００％
［aＤ］２０℃ ＭｅＯＨ＝−３６．２℃＝１．０２ｇ／１００ ｍｌ
【実施例７】
【００５６】
（化合物番号７）Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド
７．１ ［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボニトリル（ＸＩ）３ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で５００ｍｌの三口フラスコ中で無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に−７０℃において装入する。フェニルリチウムの０．８Ｍ溶液（シクロヘキサン／エーテル）３７．８ｍｌ（３０．２ｍｍｏｌ）を滴加する。
【００５７】
反応混合物を−７０℃において２時間半撹拌しておき、次いで水３０ｍｌにより−２０℃において加水分解する。
【００５８】
抽出後、有機相を濃縮し、次いで残留物をメタノール４０ｍｌ中に取る。この残留物に水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）を分けて添加する。反応媒体を周囲温度において一晩撹拌しておく。
【００５９】
減圧下で蒸発させた後、残留物をエーテル１００ｍｌおよび水１００ｍｌ中に取る。
【００６０】
媒体を１Ｎ塩酸溶液により酸性化し、次いでエーテル相を抽出する。
【００６１】
水相をアンモニア水により塩基性化し、次いでジクロロメタン１００ｍｌにより２回再抽出する。有機相を合わせ、次いで硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン（ＩＩｂ）４．１５ｇを低温で結晶化する油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ）、４．４（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，４Ｈ）。
融点＝６３．５−６４℃。
【００６２】
分析試料は、エーテル中で塩基を溶解させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮することにより塩酸塩の形態で得る。
融点＝１４０−１４２℃
【００６３】
７．２ ［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン
［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．４３ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を、水素４気圧下で４０℃において３時間、Ｐａｒｒボトル中でスパチュラ先端量の１０％炭上パラジウムの存在下でエタノール２０ｍｌおよび１Ｎ塩酸５ｍｌ中に装入する。
【００６４】
触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン３０ｍｌおよび水３０ｍｌ中に取り、アンモニア水により塩基性化する。抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして ［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．２４ｇを低温で凝固する黄色油状物の形態で得、以下の段階においてこのまま使用する。
融点＝４６．５−４７℃
【００６５】
分析試料は、エーテル中で塩基を溶解させ、過剰のエーテル中１Ｎ塩酸を添加し、次いで減圧下で濃縮することにより塩酸塩の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １０．１２−８．７１（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
融点＝２２０−２２３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
【００６６】
７．３ Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド
２−（メチルスルファニル）ニコチン酸０．２２ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１７ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２５ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの丸底フラスコ中でジクロロメタン２ｍｌ中に溶解させて装入し、混合物を周囲温度において１５分間撹拌する。ジクロロメタン２ｍｌ中で溶解させた［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］アミン０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において一晩撹拌する。
【００６７】
続いて、反応媒体をジクロロメタン１０ｍｌにより希釈し、次いで水（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）により連続的に洗浄する。
【００６８】
有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンおよびアンモニア性メタノールの混合物により実施する。こうしてＮ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド６３ｍｇを粉末の形態で得る。
融点＝１４１−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｘｄ，Ｊ＝５Ｈｚおよび１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｘｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．１８（ｍ，６Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【００６９】
表１に記載の他の化合物は、実施例１から７に記載の方法に従って、適切な式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）のアミンから、適切な式（ＶＩＩＩ）のリチウム化合物から、または適切な式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体から出発して得る。
【００７０】
本発明の一部の化合物の化学構造を以下の表１に説明する。
【００７１】
欄において：
− 「塩」：「−」は塩基の形態の化合物を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示し、括弧内の数字は（酸：塩基）比を示し、
− 表中の化合物は、１個以上の水分子により溶媒和されている塩酸塩の形態で提供し、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２欄において：
− 「Ｃｌ」は塩素を意味し、
− 「Ｂｒ」は臭素を意味し、
− 「ＣＨ３」はメチルを意味し、
− 「ＯＣＨ３」はメトキシを意味し、
− 「Ｐｈ」はフェニルを意味し、
− 「ＣＦ３」はトリフルオロメチルを意味し、
− 「Ｂｎ」はベンジルを意味し；
− 「Ｒ２」欄において、置換基前部の数字は、一般式（Ｉ）における位置を示す。
【００７２】
表１の化合物の物理的特性、融点および旋光度を表２に挙げる。
【００７３】
表２において：
− ［αＤ］２０°Ｃ欄は、波長５８９ｎＭおよび温度２０℃における表中の化合物の旋光度についての分析結果を挙げる。括弧内に示す溶媒は度における旋光度の計測の実施において用いる溶媒に対応し、文字「ｃ」は溶媒の濃度をｇ／１００ｍｌで示す。「Ｎ．Ａ．」は、旋光度の計測が適用することができないことを意味し、
− 「ｍ／ｚ」欄は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐタイプの装置上でポジティブＥＳＩモードにおいて実施されるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーを直結させた質量分析）による、またはＤＣＩ−ＮＨ３技術を使用するＡｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ（ＥＢＥ）装置上でのＭＳ（質量分析）による直接導入による、もしくはＷａｔｅｒｓ ＧＣＴタイプの装置上での電子衝撃技術を使用することによる質量分析による生成物の分析により観察される分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）を挙げる。
【００７４】
【表１】
【００７５】
【表２】
【００７６】
本発明の化合物を一連の薬理学的試験に供し、該試験により治療活性を有する物質としてのこの利点が実証された。
【００７７】
未変性ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の試験
［１４Ｃ］グリシンの取り込みを、未変性ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）において、試験化合物の存在または不存在下で組み込まれる放射能を計測することにより試験する。細胞は、０．０２％のフィブロネクチンにより前処理したプレート中で単層として４８時間培養する。実験当日、培養培地を除去し、細胞をｐＨ７．４のクレブス−ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）緩衝液により洗浄する。緩衝液（対照バッチ）または種々の濃度の試験化合物またはグリシン１０ｍＭ（非特異的取り込みの測定）の存在下で３７℃において１０分間プレインキュベートした後、続いて［１４Ｃ］グリシン１０μＭ（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を添加する。インキュベーションを３７℃において１０分間継続し、ｐＨ７．４のクレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液により２回洗浄することにより反応を停止させる。次いで、細胞により組み込まれた放射能を、液体シンチラント１００μｌを添加し、１時間撹拌した後に評価する。計数は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターにより実施する。化合物の有効性は、ＩＣ５０、即ち、対照バッチおよび１０ｍＭのグリシンを受けたバッチにより組み込まれた放射能の差異により定義されるグリシンの特異的取り込みを５０％だけ低減する化合物の濃度により決定する。
【００７８】
本発明の化合物は、この試験において、０．０１−１０μＭの順でのＩＣ５０を有する。
【００７９】
本発明による化合物についてのＩＣ５０結果の一部の例を表３に示す。
【００８０】
【表３】
【００８１】
一般式（Ｉ）による本発明のキラル化合物およびこのラセミ体について実施したインビトロ試験の結果は、これらの化合物が脳内に存在するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤であることを示す。
【００８２】
これらの結果は、本発明の化合物が、神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療のため；精神病、特に統合失調症（欠損型および産出型）；または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療のため；種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症もしくは強迫性障害の治療のため；種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療のため；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療のため；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害、偏頭痛、疼痛もしくは睡眠障害の治療のために使用することができることを示唆する。
【００８３】
従って、本発明による化合物は、医薬品の調製、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である医薬品の調製において使用することができる。
【００８４】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩との式（Ｉ）の化合物の付加塩を含む医薬品である。
【００８５】
本発明の別の主題は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効用量を、塩基または医薬的に許容される塩の形態で、必要に応じて、好適な賦形剤との混合物として含む医薬組成物である。
【００８６】
前記賦形剤は、所望される医薬形態および投与方法に従って選択される。
【００８７】
従って、本発明による医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を意図することができる。
【００８８】
単位投与形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、経口服用もしくは注射すべき液剤もしくは懸濁液剤、貼付剤または坐剤であり得る。局所投与については、軟膏剤、ローション剤および洗眼液を想定することができる。
【００８９】
前記単位形態は、医薬剤形に従って体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１から２０ｍｇの１日投与を可能にするように投与される。
【００９０】
錠剤を調製するため、希釈剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンなど、および配合助剤、例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動化剤（ｆｌｏｗ ａｇｅｎｔ）、例えば、シリカまたは潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘナートまたはナトリウムステアリルフマラートから構成することができる医薬ビヒクルが、微粒化されたまたは微粒化されていない活性成分に添加される。湿潤剤または界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを添加することもできる。
【００９１】
調製技術は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒または加熱溶融であり得る。
【００９２】
錠剤は、裸錠、糖衣錠、例えばショ糖による糖衣錠または種々のポリマーもしくは他の適切な材料によりコーティングされた錠剤であり得る。これらの錠剤は、ポリマーマトリックスまたはコーティングにおいて使用される特定のポリマーにより活性成分の速放、緩放または徐放を可能にするように設計することができる。
【００９３】
ゼラチンカプセル剤を調製するため、活性成分は乾燥医薬ビヒクル（単純混合、乾式もしくは湿式造粒または加熱溶融）または液体もしくは半固形の医薬ビヒクルと混合される。
【００９４】
ゼラチンカプセル剤は、急速活性、持続活性または遅延活性（例えば、腸溶性形態のために）を有するように硬カプセル剤でも軟カプセル剤でもよく、または薄型フィルムによりコーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。
【００９５】
シロップもしくはエリキシルの形態またはドロップの形態における投与のための形態の組成物は、活性成分を甘味料、好ましくは、カロリーゼロの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味増強剤および着色料と共に含むことができる。
【００９６】
水分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散化剤もしくは湿潤剤または分散化剤、例えばポリビニルピロリドンならびに甘味料および香味矯正剤との混合物として含むことができる。
【００９７】
直腸投与には、直腸温において溶融する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製された坐剤が使用される。
【００９８】
非経口投与には、薬理学的に適合性を示す分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張食塩液または注射用無菌溶液が使用される。
【００９９】
活性成分は、場合により１種以上のビヒクルもしくは添加剤と、そうでなければポリマーマトリックスと、またはシクロデキストリン（貼付剤または徐放形態）とマイクロカプセルの形態で配合することもできる。
【０１００】
本発明による局所用組成物は、皮膚との適合性を示す媒体を含む。これらの組成物は、特に水性、アルコール性もしくは水性／アルコール性液剤の形態、ゲル剤の形態、クリームまたはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルションの形態またはマイクロエマルション剤もしくはエアゾール剤の形態またはイオン性および／もしくは非イオン性の脂質を含む小胞分散液剤の形態で提供することができる。これらの医薬剤形は、当分野において慣用の方法に従って調製される。
【０１０１】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口的に与えられる場合、１日に投与される活性成分の用量は、１回以上の摂取において０．１から２０ｍｇ／ｋｇに達してよい。
【０１０２】
より多いまたは少ない投与量が適切である特定の場合が存在し得るが；このような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【０１０３】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物、または医薬的に許容されるこの塩の１種の有効用量を患者に投与することを含む、上記の病変を治療する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
− Ｒは、水素原子またはハロゲン原子もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；
− Ｒ１は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）の化合物。
【請求項２】
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１、ＨｅｔおよびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
Ｒ、Ｒ１およびＨｅｔが、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表す
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、フッ素原子またはメチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、臭素もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル、メチルチオもしくはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１または６に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
以下から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物：
Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｙは、脱離基または塩素原子を表し、ならびにＨｅｔおよびＲ２は、請求項１に定義の通りである。）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化４】
（式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである。）の化合物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
精神病、統合失調症（欠損型および産出型）または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症または強迫性障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害もしくは偏頭痛の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
疼痛の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
睡眠障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
精神病、統合失調症（欠損型および産出型）または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症または強迫性障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害もしくは偏頭痛の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
疼痛の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
睡眠障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
− Ｒは、水素原子またはハロゲン原子もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルもしくはアリル基から選択される基を表し；
− Ｒ１は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し；
− Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）の化合物。
【請求項２】
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１、ＨｅｔおよびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
Ｒ、Ｒ１およびＨｅｔが、請求項１に定義の通りである
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表す
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
− Ｒが、水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し；
− Ｒ１が、フッ素原子またはメチル、メトキシもしくはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されているフェニルまたはナフチル基を表し；
− Ｈｅｔが、インドール、チオフェンまたはピリジン基を表し；
− Ｒ２が、水素原子、臭素もしくは塩素原子またはトリフルオロメチル、メチルチオもしくはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す
ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１または６に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
以下から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物：
Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ナフト−２−イル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−２−（メチルスルファニル）ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（ｍ−トリル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−［（２−アリル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）（フェニル）メチル］−６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｙは、脱離基または塩素原子を表し、ならびにＨｅｔおよびＲ２は、請求項１に定義の通りである。）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化４】
（式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである。）の化合物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
精神病、統合失調症（欠損型および産出型）または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症または強迫性障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害もしくは偏頭痛の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
疼痛の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
睡眠障害の治療用の医薬品の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
神経変性疾患または認知症に伴う認知障害および／または行動障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
精神病、統合失調症（欠損型および産出型）または神経弛緩薬により誘発される急性もしくは慢性の錐体外路症状の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症または強迫性障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
種々の形態の精神病性うつ病を含むうつ病の治療；双極性障害、躁病もしくは気分障害の治療；またはアルコール依存症もしくはアルコール離脱に起因する障害、性行動障害、摂食障害もしくは偏頭痛の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
疼痛の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
睡眠障害の治療のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２０３４５（Ｐ２０１２−５２０３４５Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５００２９２（Ｐ２０１２−５００２９２）
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０４４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６２６９
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０４４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６２６９
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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