Ｎ−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミドを含むデポ製剤
(ｉ)薬剤(ＰＡ)としてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩および(ii)分解して酸性微小気候を作るポリマーを含むデポ製剤であって、該ＰＡがポリマー分解により該ポリマーから遊離される、デポ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むデポ製剤(pharmaceutical depot)、および該デポ製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５は、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、およびその薬学的に許容される塩を含むアミド誘導体を開示し、該アミド誘導体が、サイトカイン類、例えば腫瘍壊死因子(以下、ＴＮＦ)、例えばＴＮＦα、およびインターロイキン(以下、ＩＬ)ファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８(特にＩＬ−１)の産生阻害剤であることを教示している。特に、ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５に開示された該アミド誘導体が、単一の生物学的過程に対する作用のみによってこれらの薬理学的活性を示すように暗示するつもりはないが、本アミド誘導体は、酵素ｐ３８キナーゼの阻害によって、これらのサイトカイン類の効力を阻害すると考えられる。ｐ３８キナーゼ(サイトカイン抑制性結合タンパク質としても知られる。以下、ＣＳＢＰ)および再活性化キナーゼ(以下、ＲＫ)はマイトージェン活性化タンパク質(以下、ＭＡＰ)キナーゼファミリーの酵素のメンバーであり、電離放射線、細胞毒性剤、および毒素、例えばエンドトキシン類、例えば細菌リポポリサッカライド、および種々の薬剤、例えばサイトカイン類、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１への暴露により誘発されるような生理学的ストレスにより活性化される。ｐ３８キナーゼが、サイトカイン類、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１の生合成および除去に至る酵素的工程のカスケードに含まれるある種の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。
【０００３】
ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５に開示されたアミド誘導体は、それ故、過剰のサイトカイン類の産生、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１の産生が起こる疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる。かかる疾患および医学的状態は、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節症および痛風)を含む。
【０００４】
疾患および医学的状態、例えば関節の炎症の処置のために、該アミド誘導体を、直接処置を必要とするその部位(例えば関節)に、好ましくはその部位でのアミド誘導体の制御されたおよび／または持続的な放出が達成されるように投与するのが望ましい。それ故に、かかる投与に適する形の、例えばデポ製剤のためのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む製剤または組成物に対する要求がある。
【０００５】
ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５には、そこに記載されたアミド誘導体が、例えば経口または局所使用、吸入または吹き入れ(insufflation)による投与、または非経腸投与に適する形の医薬組成物に包含され得ることが示唆されているが、ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５には、そこに開示されたアミド誘導体を含むデポ製剤は記載されておらず、ましてや、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むデポ製剤は記載されていない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明によって、(ｉ)薬剤(ＰＡ)としてＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩および(ii)分解して酸性微小気候(microclimate)を作るポリマーを含むデポ製剤であって、該ＰＡがポリマー分解により該ポリマーから遊離されるデポ製剤を提供する。
【０００７】
本発明のデポ製剤において、薬剤(以後ＰＡ)はＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。それ故に、本明細書でＰＡを言うときは、化合物Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドそれ自体、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。
【０００８】
当業者には認識される通り、デポ製剤は、ＰＡ、特に薬学的に有効量のＰＡ(ここではＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩)を、それに包含されるＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出投与を提供するように、放出する組成物である。
【０００９】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドは次の構造：
【化１】
を有し、ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５で実施例５−ｙとして開示されている。
【００１０】
本発明のデポ製剤に包含するための、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの適当な薬学的に許容される塩は、望まない薬理学的活性がなく、そして過度の毒性が無く、対象、例えば温血動物、例えばヒトに投与するのに適するとの合理的な医学的判断に基づく。適当な薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または４−トルエンスルホン酸との酸付加塩である。好ましい酸付加塩は、塩酸との、すなわちＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド塩酸塩を提供するための酸付加塩である。
【００１１】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、およびその薬学的に許容される塩は、適当な出発物質から、有機化学の標準法を使用して、例えばＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５に記載する通り、製造し得る。例えば、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミドと２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩の、適当な塩基(例えば炭酸カリウム)存在下での反応により製造し得る。Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドと塩酸の反応は、塩酸塩を提供する。
【００１２】
本発明のデポ製剤は、本ＰＡの治療的濃度を長時間にわたり維持するための、制御されたおよび／または持続的な放出製剤を使用した本ＰＡの投与を可能にする。これは、特に本ＰＡの関節への直接投与、すなわち関節内投与について望まれ、投与頻度を減らし、本ＰＡの簡便な投与方式を提供するため、有利である。制御されたおよび／または持続的な放出製剤はまた、特定のＰＡと関連する何らかの望まない副作用の重症度および頻度も軽減できる。投与の簡便さの改善および副作用の頻度および重症度の軽減は、次にはまた患者コンプライアンスを高める。
【００１３】
ＰＡで表される化合物は、主に製剤での制御されたおよび／または持続的な放出および／または関節内投与に必要な化合物の不安定性のような因子により、デポ製剤用には不適であることが判明している。本発明者らは、本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡが、それに包含されるポリマーの分解により作られる酸性微小気候中で加水分解的に安定であり、それ故、本ＰＡが本デポ製剤に包含されるのに適当であることを驚くべきことに発見した。さらに、本発明者らは、本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡが、本ＰＡの有効な制御されたおよび／または持続的な放出を提供するように、投与部位、例えば関節で本ＰＡの持続した局所高濃度で提供されることを発見した。言い換えると、本デポ製剤は、長期作用を達成するために、本ＰＡをゆっくり放出するのに有効である。
【００１４】
有利に、本ＰＡは、その包含前に、何らの化学的修飾を必要とせず本発明のデポ製剤に包含され得る。
【００１５】
当業者には認識される通り、“薬剤”(またはＰＡ)は、それが投与された対象、例えば温血動物、例えばヒトに、例えば疾患または医学的状態を処置するように、薬理学的効果をもたらす薬剤である。上記の通り、本発明のデポ製剤のＰＡは、酵素ｐ３８キナーゼの阻害によりサイトカイン類(例えばＴＮＦ、例えばＴＮＦα、およびＩＬファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８)の阻害の手段により薬理学的効果をもたらすと考えられる、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡは、炎症性疾患または状態、例えば関節の炎症により引き起こされる状態、例えば急性および慢性両方の滑膜炎症が起こり得る骨関節症の処置に有効である。骨関節症(変形性関節症または変性関節疾患としても知られる)は関節炎の最も一般的な形態であり、世界中に多くの罹患者がおり、骨関節症処置のためのＰＡの送達のための改善された製剤が非常に望まれる。
【００１７】
当業者は認識する通り、本ＰＡは、本発明のデポ製剤に治療的有効量で存在する。“治療的有効量”は、本ＰＡが有効である疾患または医学的状態を有する対象に投与したとき、該疾患または医学的状態の軽減、寛解、または緩解をもたらすのに有効な、本ＰＡ(例えば本デポ製剤中に包含された)の量である。
【００１８】
本デポ製剤に包含される本ＰＡの治療的有効量は、処置する障害の性質および重症度および処置する特定の患者によって、医学の既知原則に従い必然的に変わる。加えて、本デポ製剤に包含される本ＰＡの治療的有効量は、望む制御されたおよび／または持続的な放出プロファイルによって、例えばＰＡの放出が必要な期間およびその期間に望まれるＰＡの濃度によって必然的に変わる。
【００１９】
本ＰＡに加えて、本発明のデポ製剤は、分解して酸性微小気候を作るポリマー、例えば水の存在下で分解して酸性微小気候を作るポリマーを含む。これにより、我々は、化学的に分解または破壊され、本デポ製剤が投与された小さな局所領域(例えば関節)に酸性ｐＨをもたらすポリマーを意味する。好ましくは、酸性ｐＨは局所領域で本質的に均一であり、生理学的ｐＨ(典型的に約ｐＨ７.４)であり得る周辺領域と異なる。酸性ｐＨは、典型的に約７.４未満のｐＨ、例えば約１〜約７、例えば約３〜約７；簡便には約１〜７未満または約３〜７未満の範囲のｐＨである。
【００２０】
典型的に、本ＰＡは、本ＰＡが本ポリマーが経時的に分解され酸性微小気候を作るにしたがって本ポリマーから連続的に放出されるように、本ポリマー内に分散または封入されている。本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡは、本ポリマーの分解により作られる酸性微小気候で加水分解的に安定であることが判明している。本ポリマーからの本ＰＡの遊離は、本デポ製剤が投与された対象、例えば温血動物、例えばヒトへの本デポ製剤からの本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出を提供する。好ましくは、所望の治療効果を誘発するための高局所濃度(すなわち本デポ製剤が投与された領域、例えば関節での)および本ＰＡの全ての望まない全身毒性を軽減するための低全身濃度が、本ポリマーの分解および本ＰＡの遊離により達成される。それ故に、本デポ製剤は、特定の疾患または医学的状態を長時間にわたり処置するために有効な濃度で、本ＰＡを対象に送達する。
【００２１】
本ポリマーが分解して酸性微小気候を作る限り、すなわち対象、例えば温血動物、例えばヒトへの投与により酸性微小気候を作る限り、そして生分解性および生体適合性である限り、全ての適当なポリマーを本発明のデポ製剤に使用し得る。
【００２２】
当業者には認識される通り、用語“生体適合性”により、我々は、毒性、傷害性、または生理学的反応性ではなく、そして免疫学的拒絶を引き起こさないことにより生存組織または生物系と適合性である物質を意味する。
【００２３】
用語“生分解性”により、我々は生物学的環境で分解される物質を意味する。
【００２４】
例えば、ポリマーは、ポリマー全体が生物分解され、使用後に、すなわちＰＡの全てが放出された後に除去される必要がないように、“生分解性”であり得る。かかるポリマー類は、生物学的条件下(例えば温血動物、例えばヒトの組織で見られる水および生物学的酵素存在下)破壊されて非毒性、生体適合性および／または生分解性生成物を生じる、加水分解性であり、酵素により開裂可能なエステル架橋を含み得る。あるいは、ポリマーは、生物学的環境で有限の半減期を有することにより、“生分解性”である。例えば本ポリマーは、１〜１２ヶ月、例えば１〜６ヶ月の半減期を有し得る。
【００２５】
典型的に、本ポリマーは少なくとも１個の酸性官能基または、反応して酸性官能基を生じ得る少なくとも１個の官能基、すなわち塩基性官能基、例えばアミンにプロトンを付与できる基である酸性官能基を含む。酸性官能基の適当な例は、カルボン酸基(すなわち−ＣＯ２Ｈ)およびスルホン酸基(すなわち−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ)を含む。反応して酸性官能基を生じ得る官能基の適当な例は、エステル類(すなわちＲＣ(Ｏ)ＯＲであって、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールであり得る)を含み、このエステル類は水と反応して対応するカルボン酸基とアルコールを生じ得る。
【００２６】
好ましくは、本ポリマーは、約３０〜９０日間にわたり分解し、本ＰＡを遊離するように選択する。例えば、本ポリマーは、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたり分解し、本ＰＡを遊離し得る。例えば、本ポリマーは、約１２０日間、約１５０日間または約１８０日間にわたり分解し、本ＰＡを遊離し得る。
【００２７】
適当なポリマー類は、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体(例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロラクトン環開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー)、アルキルα−シアノアクリレートのポリマー(例えばポリ(ブチル２−シアノアクリレート))、ポリアルキレンオキサレート(例えばポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート)、ポリオルトエステル、ポリカーボネート(例えばポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート)、ポリオルト−カーボネート、ポリアミノ酸(例えばポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸)、ヒアルロン酸エステルなどを含み、１個以上のこれらのポリマー類を使用できる。
【００２８】
ポリマー類がコポリマー類であるならば、それはランダムコポリマーでも、ブロックコポリマーでも、グラフトコポリマーでもよい。上記α−ヒドロキシカルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類およびヒドロキシトリカルボン酸類がその分子内に光学活性を有するならば、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体およびＤＬ−異性体のいずれか一つを使用し得る。とりわけ、α−ヒドロキシカルボン酸ポリマー(好ましくは乳酸−グリコール酸ポリマー)、そのエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル類などが好ましく、乳酸−グリコール酸コポリマー(別名ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)またはポリ(乳酸−コ−グリコール酸)であり、以後ＰＬＧＡと称す)が最も好ましい。それ故に、一つの局面において本ポリマーはＰＬＧＡである。ここで使用する、用語ＰＬＧＡは、乳酸のポリマー類(ポリラクチド、ポリ(乳酸)、またはＰＬＡとも呼ぶ)を含む。
【００２９】
適当なＰＬＧＡポリマー類は、１００：０〜５０：５０の範囲、簡便には９５：５〜５０：５０の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有し得る。例えば、ＰＬＧＡポリマーは、乳酸：グリコール酸のモル比９５：５または５０：５０を有し得る。
【００３０】
適当なＰＬＧＡポリマー類は、１〜５、好ましくは２〜４の範囲のブロック長を有し得る。
【００３１】
適当なＰＬＧＡポリマー類は、約３,０００〜約５０,０００、好ましくは約４,０００〜約４０,０００、およびより好ましくは約５,０００〜約３０,０００ダルトンの重量平均分子量を有し得る。分散の程度(重量平均分子量／数平均分子量であって、以後多分散性と呼ぶ)は、約１.２〜約４.０、好ましくは約１.３〜約３.５の範囲であり得る。
【００３２】
当業者には認識される通り、重量平均分子量、数平均分子量および多分散性は任意の適当な方法または手段により、例えば１,０００,０００、１３０,０００、５０,０００、２０,０００、１０,０００、５,０００、２,０００、および５８０のピーク分子量をそれぞれ有する狭い多分散性のポリスチレン参照物質を用いるサイズ排除クロマトグラフィー(ＳＥＣ)により決定し得る。この決定は、ＳＥＣカラムMixed Bed D ５μm(Polymer Laboratories Ltd., UKにより製造)を使用し、そして移動相として５％メタノールのテトラヒドロフラン溶液を使用して、行い得る。
【００３３】
ＰＬＧＡは任意の慣用法により製造してよく、または商業的に入手可能であり得る。例えば、ＰＬＧＡは、環状ラクチド、グリコリドなどからの適当な触媒を用いた開環重合化により製造できる(Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. (1995); EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure and Dorta et al, Int. J. Pharm., 100, pp 9-14 (1993)参照)。
【００３４】
ＰＬＧＡは、生物学的条件下(例えば温血動物、例えばヒトの組織に見られる水および生物学的酵素存在下)、加水分解性および酵素的開裂可能エステル架橋の破壊により乳酸およびグリコール酸を形成するため、固体ポリマー組成物全体の分解によって生分解性である。乳酸およびグリコール酸の両方とも、正常代謝の水溶性、非毒性生成物であり、さらに分解されて二酸化炭素と水を形成し得る。言い換えると、ＰＬＧＡは、水の存在下、例えば温血動物、例えばヒト体内でのそのエステル基の加水分解により分解され、乳酸およびグリコール酸を生じ、酸性微小気候を作ると考えられる。乳酸およびグリコール酸は、正常な生理学的下で温血動物、例えばヒトの体内の種々の代謝経路の副産物であり、耐容性であり、全身毒性は最小限しか生じない。
【００３５】
ポリマーは、本ポリマーの分解前に本ＰＡを分散または封入し得る任意の適当な形態で提供される。例えば、本デポ製剤は、マイクロ粒子またはナノ粒子の形態、または液体形態の本ポリマーを、その中に分散または封入された本ＰＡと共に含み得る。
【００３６】
適当なマイクロ粒子は、典型的に０.１〜１０００μm、好ましくは１〜７５０μmおよびより好ましくは１０〜５００μmの範囲の平均粒子径を有する。
【００３７】
適当なナノ粒子は、典型的に１〜２０００nm、好ましくは１０〜１０００nmおよびより好ましくは５０〜５００nmの範囲の平均粒子径を有する。
【００３８】
特に、マイクロ粒子は実質的に球形である(すなわちマイクロスフェアである)。
【００３９】
ポリマーがマイクロ粒子の形態であるとき、マイクロ粒子は任意の適当な方法を使用して、例えば溶媒蒸発または溶媒抽出法により製造し得る。例えば、溶媒蒸発法では、本ＰＡおよび本ポリマーを適当な揮発性有機溶媒(例えばケトン、例えばアセトン、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン、ハロゲン化芳香族性炭化水素、環状エーテル、例えばジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、またはアルコール、例えばエタノール)に溶解し、適当な乳化安定剤(例えばポリビニルアルコール、ＰＶＡ)を含む水相に分散させ得る。次いで有機溶媒を蒸発させて、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子を提供する。溶媒抽出法では、本ＰＡおよび本ポリマーを極性溶媒(例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル)に溶解し、次いで水相(例えば水／ＰＶＡ溶液)に分散させる。エマルジョンを製造して、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子を提供する。噴霧乾燥がマイクロ粒子を製造するための別の製造技術である。
【００４０】
一つの局面において、本デポ製剤は、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子の形のポリマー(例えば上記したＰＬＧＡ)を含み得る。例えば、本デポ製剤は、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子の形の５０：５０のラクチド：グリコリドモル比を有するＰＬＧＡポリマーを含み得る。かかるデポ製剤は、約３０日間にわたる本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出に適し得る。さらに、一例として、本デポ製剤は、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子の形の９５：５のラクチド：グリコリドモル比を有するＰＬＧＡポリマーを含み得る。かかるデポ製剤は、約６０〜９０日間にわたる本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出に適し得る。かかるデポ製剤はまた、最大１２０日間、最大１５０日間、または最大１８０日間にわたる本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出に適し得る。
【００４１】
本デポ製剤は本ＰＡおよび本ポリマーを、任意の適当な量で含み得る。例えば、本デポ製剤は１〜３０重量％の本ＰＡおよび７０〜９９重量％の本ポリマーを含み得る。
【００４２】
例えば、本発明のデポ製剤がＰＬＧＡマイクロ粒子を含むとき、ＰＬＧＡは、マイクロ粒子の約７０〜約９９重量％の範囲の量で存在し得る。このＰＬＧＡの量は、約１〜約３０重量％の本ＰＡがマイクロ粒子に充填されるときに使用し得る。また、本ポリマーのこの量は、本ＰＡおよびＰＬＧＡを含むが、例えば、凍結乾燥前にマイクロ粒子を懸濁するために使用する、他の医薬賦形剤を含まないマイクロ粒子について計算される。ＰＬＧＡは、約１０〜約１２重量％の本ＰＡがマイクロ粒子に充填されるとき、マイクロ粒子の約８８〜約９０重量％の量で使用し得る。本ポリマーの割合は、典型的に使用する本ＰＡの薬理学的活性の強度および本ＰＡの遊離の速度と期間に依存する。
【００４３】
本デポ製剤は、さらに適当な薬学的に許容される希釈剤または担体を含んでよく、これは水混和性でなければならない。適当な希釈剤または担体は、例えば、残っている孔を急速に消滅させる適当な多孔性修飾剤(例えば塩化ナトリウム)および／または拡散速度を修飾するおよび／または多孔性を減らす適当な可塑剤を含む(例えば、Burgess, D. J., Hickey, A. J., Drugs and the Pharmaceutical Sciences (149) pp 305-353参照)。
【００４４】
希釈剤または担体は、本デポ製剤に任意の適当な量で包含され得る。例えば、希釈剤または担体は、総組成物の０〜５０重量％の量で包含され得る。好ましくは、本デポ製剤はさらなる希釈剤または担体を含まない。
【００４５】
本デポ製剤は、典型的に処置を望む部位での、例えば関節での局所送達のために提供される。
【００４６】
本デポ製剤は、注射、例えば関節内注射による投与用に製剤してよい。それ故に、特に、本デポ製剤は注射可能形態(すなわち注射可能デポ製剤として)提供してよい。“注射可能”により、我々は、本デポ製剤がシリンジ内に吸引され、本デポ中の固体物質の存在により有害事象を引き起こさず、対象、例えば温血動物、例えばヒトに注射できることを意味する。例えば、本デポ製剤は、関節、例えば炎症を起こしている関節に注射可能である。言い換えると、関節内注射用デポ製剤が提供される。適当な関節は、膝、股、肩、足、肘、手、足指、指および脊髄椎間関節を含む。本デポ製剤は、関節に注射後そこに残り、制御されかつ持続した方法で、好ましくは３０〜９０日間の期間にわたり、本ＰＡの局所送達を達成する。最大９０日間にわたり制御されかつ持続した方法で本ＰＡの局所送達を達成する本デポ製剤は、関節に行うべき必要な局所注射回数を最小化でき、これにより、有害作用の可能性のために関節への少量(約２ml)局所注射を年に３〜４回を超えてすべきではないことを助言する、関節内治療についての現在の推奨に本デポは合うために、有利である。
【００４７】
本デポ製剤は、罹患している関節の関節内空間、例えば罹患している関節の滑液含有部分、例えば骨関節症部位に注射するために製剤してよい。当業者には認識される通り、滑液は、関節の向かい合う複数の骨により規定される中央関節空間内に含まれる。本発明者らは、本デポ製剤の滑液への注射により、本ＰＡが遊離され、血流には少量しか入らずに実質的に周りの組織に入る、すなわち本デポ製剤を投与した領域(例えば関節)でのＰＡの高局所濃度を達成し、低全身濃度を達成することを発見した。加えて、本デポ製剤は、投与初日に許容される“バースト”(すなわちＰＡの遊離)を提供し、これは使用に際して有利であり、先行文献、例えばバーストが僅かであるかないことが好ましいことを教示するＵＳ−６,２１７,９１１の教示の点から、予期できない。本発明のデポ製剤により提供される有効な遊離プロファイルは先行文献から予期されるものではなく、デポ製剤の有効性を促進する。
【００４８】
好ましくは、本デポ製剤は、関節への注射による投与により、関節内の本ＰＡの持続した高局所濃度、例えば１００ナノモルを超える濃度を提供する。
【００４９】
注射可能デポ製剤は、水混和性でなければならない薬学的に許容される希釈剤または担体中の、本ＰＡと本ポリマーの組合せの懸濁液または分散液を含み得る。適当な希釈剤または担体は、水性希釈剤または担体、例えば増粘剤(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤(例えばポリソルベート８０)および／または浸透圧調節剤(例えば塩化ナトリウム)の等張性水性溶液を含む。注射可能デポ製剤はさらに活性剤、例えば局所麻酔を含み得る。
【００５０】
本発明のデポ製剤は、ヒト医薬または獣医使用のために製剤できる。例えば、ヒト医薬または獣医使用のための関節内注射剤に製剤したデポ剤が提供され得る。
【００５１】
本発明は、さらに、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害するために使用される、ここで定義したデポ製剤を提供する。
【００５２】
本発明の他の局面によって、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害するための、ここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５３】
本発明の他の局面によって、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害するのに使用するための医薬の製造における、ここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５４】
本発明の他の局面によって、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害する方法であって、該対象にここで定義したデポ製剤を投与することを含む、方法が提供される。
【００５５】
本発明は、さらに、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症の予防または処置に使用するためのここで定義したデポ製剤を提供する。
【００５６】
本発明の他の局面によって、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症の予防または処置のためのここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５７】
本発明の他の局面によって、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症の予防または処置に使用するための医薬の製造における、ここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５８】
本発明の他の局面によって、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症を予防または処置する方法であって、該対象にここで定義したデポ製剤を投与することを含む、方法が提供される。
【００５９】
本発明のデポ製剤を投与する“対象”は、動物、特に温血動物、例えば家畜動物またはヒト、特にヒトである。
【００６０】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明する。
【実施例】
【００６１】
実施例１
ＰＡとしてＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを封入するＰＬＧＡマイクロ粒子を含む、デポ製剤を製造した。
【００６２】
(ｉ) マイクロ粒子製造
６０mgのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドおよび３４０mgのＰＬＧＡ(ラクチド：グリコリドのモル比５０：５０であり、１９.５KDの分子量)を３：１比のジクロロメタン／メタノール(２ml)に溶解した。次いで、この溶液を高剪断下に０.５％ＰＶＡ ｗ／ｖの水相に分散させ、エマルジョンを形成させた。この高剪断は、高流速の水相、例えば１０００mls／分と共に静的ミキサーを使用して作った。得られたエマルジョンを３０℃で水(１２５０ml)に添加し、５００rpm(Heidolph RZR1スターラーを使用)で１時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、マイクロ粒子を４５分間沈降させた。約９０％(容量で)の上清を、沈降したマイクロ粒子を撹拌しないように注意しながら除いた。水(１Ｌ)を添加し、この工程を繰り返した。約９５％(容量で)の上清を除き、マイクロ粒子をガラス試験管に移した。洗浄／沈降サイクルをさらに２回繰り返し、マイクロ粒子を、最少量の水と共にフリーズ・ドライバイアルに移した。バイアルを液体窒素で急速冷凍し、マイクロ粒子を４８時間フリーズ・ドライした。
【００６３】
(ii) インビトロ遊離プロトコール
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを５０：５０ ＰＬＧＡに含む０.８mgのマイクロ粒子を、０.１％ｗ.ｖ Ｔｗｅｅｎ ８０含有ＰＢＳ(２０ml)に懸濁した。得られたスラリーを３７℃で静置し、２４時間目に媒体(１ml)を取ってサンプルを得て、続いて実験中の媒体の容量を一定であることを確実にするために媒体(１ml)を添加した。サンプを、本デポがＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドをもはや遊離しなくなるまで定期的に取り(図１参照)、ＨＰＬＣで分析した。結果を下記表１に示す。
【表１】
【００６４】
５０：５０ ＰＬＧＡのマイクロ粒子は高い封入効率を提供し、約１３％のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド充填を生じる。インビトロ遊離プロファイルデータを図１に示す。インビトロ遊離試験は、５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドが、インビトロで１日目に許容されるバーストを有し、そして１ヶ月にわたり遊離されることを示す。５０：５０ ＰＬＧＡ(表１)を使用して製造した２個のバッチは良好な再現性を示した。
【００６５】
実施例２
ＰＡとしてＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを封入するＰＬＧＡマイクロ粒子を含むデポ製剤を製造した。
【００６６】
(ｉ) マイクロ粒子製造
６０mgのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドおよび３４０mgのＰＬＧＡ(９５：５のモルラクチド：グリコリド比で、２３KDの分子量)をジクロロメタン／メタノール３：１比(２ml)に溶解した。次いで、この溶液を高剪断下に０.５％ＰＶＡ ｗ／ｖの水相に分散させ、エマルジョンを形成させた。この高剪断は、高流速の水相、例えば１０００mls／分と共に静的ミキサーを使用して作った。得られたエマルジョンを３０℃で水(１２５０ml)に添加し、５００rpm(Heidolph RZR1スターラーを使用)で１時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、マイクロ粒子を４５分間沈降させた。約９０％(容量で)の上清を、沈降したマイクロ粒子を撹拌しないように注意しながら除いた。水(１Ｌ)を添加し、この工程を繰り返した。約９５％(容量で)の上清を除き、マイクロ粒子をガラス試験管に移した。洗浄／沈降サイクルをさらに２回繰り返し、マイクロ粒子を、最少量の水と共にフリーズ・ドライバイアルに移した。バイアルを液体窒素で急速冷凍し、マイクロ粒子を４８時間フリーズ・ドライした。
【００６７】
(ii) インビトロ遊離プロトコール
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを９５：５ ＰＬＧＡに含む０.８mgのマイクロ粒子を、０.１％ｗ.ｖ Ｔｗｅｅｎ ８０含有ＰＢＳ(２０ml)に懸濁した。得られたスラリーを３７℃で静置し、２４時間目に媒体(１ml)を取ってサンプルを得て、続いて実験中の媒体の容量を一定であることを確実にするために媒体(１ml)を添加した。サンプを、本デポがＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドをもはや遊離しなくなるまで定期的に取り(図２参照)、ＨＰＬＣで分析した。結果を下記表２に示す。
【表２】
【００６８】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを有するマイクロ粒子は高い封入効率を提供し、約１３％のＰＡ充填を生じる。完全インビトロ遊離プロファイルデータを図２に示す。インビトロ遊離試験は、９５：５ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドがインビトロで１日目に許容されるバーストを有し、そして３ヶ月にわたり遊離されることを示す。
【００６９】
実施例３
インビボでの５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの遊離特性を試験した。
【００７０】
製剤化していないＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、ラットに関節内注射し(ＰＢＳ中５μl注射液中１５ng)、滑液濃度を投与１５分、３０分および６０分後に測定した。ラット膝関節からの滑液を、膝洗浄方法を使用してサンプリングした。膝を暴露し、横切断を膝蓋腱近位から脛骨まで成した。膝腔を切開して開き、膝を脛骨と大腿関節丘の間で、エッペンドルフピペットを使用して３×２５μl ＰＢＳで洗浄した。この実験から計算したＰＡの滑液中の薬物動態学的パラメーターを下記表３に示す：
【表３】
【００７１】
５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(実施例１の通りに製造)をラットに関節内投与し(３０μl中２００μg)、滑液濃度を投与１日、４日、７日、１４日および２１日後に決定した。この試験で得られたデータを、この製剤のインビトロ遊離特性(実施例１参照)に基づく予測される滑液濃度の模擬実験および遊離薬剤の滑液からの計算されるクリアランス(Ｃｌ＝６１μl／時間)と共に、図４にグラフとして示す。
【００７２】
このデータは、５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドが、ラットに関節内注射されたとき、２１日間滑液中に持続的に遊離され得ることを明らかに示す。加えて、予測された濃度と測定濃度の間は良く一致し、インビトロ遊離アッセイがこの製剤のインビボ行動の良好な予測因子(predictor)であることを示唆する。
【００７３】
５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(実施例１の通り)を、続いてラットに関節内投与し(２００μg)、血漿濃度を投与後２４時間までおよび２１日目に決定した。得られたデータを、インビトロバースト遊離特性に基づく予測される血漿濃度の模擬実験、遊離薬剤の滑液からの計算されるクリアランス(Ｃｌ＝６１μl／時間)およびラットにおけるこの化合物の全身的薬物動態学的パラメーター(Ｃｌ＝１４ml／分／kg、Ｖｄｓｓ＝１.７ｌ／kg)と共に、図４および図５に各々グラフとして示す。
【００７４】
図４および５に示す通り、ＰＡの血漿濃度はナノモル範囲(図３に示す通り、マイクロモル範囲である滑液と比較のこと)であり、本発明のデポ製剤の手段による関節内送達が、デポ製剤からのＰＡ流出ピーク時でさえ、全身暴露を有効に緩衝できるとの概念を確認する。このデータの要約を、図６に同じスケールで示す(図中“予測ＳＦ”は上の線であり、そして“予測血漿”は下の線である)。関節内に注射されたマイクロ粒子は、バースト効果により僅かな量のＰＡしか損失させず、低血漿濃度をもたらし、それ故毒性のリスクを最小限にする。
【００７５】
要約すると、ＰＬＧＡマイクロ粒子中にＰＡを含むデポ製剤は、ラットに関節内注射したとき(２００μg)、滑液に最大２１日間持続して遊離させ、そしてバースト効果が低下したことにより、投与直後の血漿濃度を極めて低くすることができる。さらに、インビトロ遊離アッセイは、５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子に関してインビボ行動の良好な予測因子である。
【００７６】
実施例４
ラットでの５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの遊離特性をインビボで試験した。
【００７７】
５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(実施例２の通り)を、次いでラットに関節内投与し(２００μg)、血漿濃度を投与後最大９１日間決定した。得られたデータを図７にグラフとして示す(これは、ラットでの９５：５ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡのインビボ遊離プロファイルを示す)。
【００７８】
要約すると、ＰＬＧＡマイクロ粒子中にＰＡを含むデポ製剤を、ラットに関節内注射したとき(２００μg)、バースト効果の低下により投与直後の血漿濃度を極めて低くする、９１日間の血漿内の遊離プロファイルを証明する。
【００７９】
実施例５
デポ製剤中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの持続効果を試験した。
【００８０】
全試験を、関節炎症および破壊により誘発される疼痛の鎮痛についてのスクリーニングとして、ラット関節痛のモノヨード酢酸(ＭＩＡ)モデルで行った(Ivanavicius et al., 2007 Pain 128 p272参照)。ＭＩＡモデルは初期滑膜炎(３日目)を、続いて関節軟骨の進行性の損失、および軟骨下骨病理を１４日目までに誘発する。
【００８１】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、ＰＬＧＡマイクロスフェア(実施例１の通り５０：５０ ＰＬＧＡ)に製剤し、ＭＩＡモデルで試験した。ラットにＭＩＡを０日目に関節内注射した。ＭＩＡ３日後(疾患を進行させるため)、動物に製剤した５０：５０ ＰＬＧＡ中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(２００μg／３０μl)またはマイクロスフェア製剤(３０μl)を関節内注射した。データを図３に示し、このデータは、製剤したＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの注射後に即時のかつ持続した効果があることを明らかに示す。この場合の体重負荷不均衡正常化は、投与４８時間後に統計学的に有意であり、投与６日目から試験の終わり(投与１８日目)を図８にグラフとして示す。
【００８２】
これは製剤したＰＬＧＡマイクロスフェア中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを使用して、持続した効果が得られることを証明する。体重負荷不均衡が完全に回復した。
【００８３】
実施例６
実施例５と同等な試験を行い、製剤化していないＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの効果を評価した。２９μg／ml(６９μM)用量のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、５μl注射容量で送達し、１.５時間で１μMのＣｍｉｎ濃度を得た。ＰＡとして製剤したＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの投与と同時にＭＩＡ３日間後に投与を行った。データを図９に示し、これは、ＭＩＡモデルで製剤化していないＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドが３日目に効果のないことを明らかに示し、薬力学的効果を実現するためには、関節内で長時間維持される関節内のデポ製剤化したＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの絶対的な必要性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
原文に記載なし
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むデポ製剤(pharmaceutical depot)、および該デポ製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５は、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、およびその薬学的に許容される塩を含むアミド誘導体を開示し、該アミド誘導体が、サイトカイン類、例えば腫瘍壊死因子(以下、ＴＮＦ)、例えばＴＮＦα、およびインターロイキン(以下、ＩＬ)ファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８(特にＩＬ−１)の産生阻害剤であることを教示している。特に、ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５に開示された該アミド誘導体が、単一の生物学的過程に対する作用のみによってこれらの薬理学的活性を示すように暗示するつもりはないが、本アミド誘導体は、酵素ｐ３８キナーゼの阻害によって、これらのサイトカイン類の効力を阻害すると考えられる。ｐ３８キナーゼ(サイトカイン抑制性結合タンパク質としても知られる。以下、ＣＳＢＰ)および再活性化キナーゼ(以下、ＲＫ)はマイトージェン活性化タンパク質(以下、ＭＡＰ)キナーゼファミリーの酵素のメンバーであり、電離放射線、細胞毒性剤、および毒素、例えばエンドトキシン類、例えば細菌リポポリサッカライド、および種々の薬剤、例えばサイトカイン類、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１への暴露により誘発されるような生理学的ストレスにより活性化される。ｐ３８キナーゼが、サイトカイン類、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１の生合成および除去に至る酵素的工程のカスケードに含まれるある種の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。
【０００３】
ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５に開示されたアミド誘導体は、それ故、過剰のサイトカイン類の産生、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１の産生が起こる疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる。かかる疾患および医学的状態は、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節症および痛風)を含む。
【０００４】
疾患および医学的状態、例えば関節の炎症の処置のために、該アミド誘導体を、直接処置を必要とするその部位(例えば関節)に、好ましくはその部位でのアミド誘導体の制御されたおよび／または持続的な放出が達成されるように投与するのが望ましい。それ故に、かかる投与に適する形の、例えばデポ製剤のためのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む製剤または組成物に対する要求がある。
【０００５】
ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５には、そこに記載されたアミド誘導体が、例えば経口または局所使用、吸入または吹き入れ(insufflation)による投与、または非経腸投与に適する形の医薬組成物に包含され得ることが示唆されているが、ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５には、そこに開示されたアミド誘導体を含むデポ製剤は記載されておらず、ましてや、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を含むデポ製剤は記載されていない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明によって、(ｉ)薬剤(ＰＡ)としてＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩および(ii)分解して酸性微小気候(microclimate)を作るポリマーを含むデポ製剤であって、該ＰＡがポリマー分解により該ポリマーから遊離されるデポ製剤を提供する。
【０００７】
本発明のデポ製剤において、薬剤(以後ＰＡ)はＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。それ故に、本明細書でＰＡを言うときは、化合物Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドそれ自体、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。
【０００８】
当業者には認識される通り、デポ製剤は、ＰＡ、特に薬学的に有効量のＰＡ(ここではＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩)を、それに包含されるＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出投与を提供するように、放出する組成物である。
【０００９】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドは次の構造：
【化１】
を有し、ＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５で実施例５−ｙとして開示されている。
【００１０】
本発明のデポ製剤に包含するための、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの適当な薬学的に許容される塩は、望まない薬理学的活性がなく、そして過度の毒性が無く、対象、例えば温血動物、例えばヒトに投与するのに適するとの合理的な医学的判断に基づく。適当な薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または４−トルエンスルホン酸との酸付加塩である。好ましい酸付加塩は、塩酸との、すなわちＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド塩酸塩を提供するための酸付加塩である。
【００１１】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、およびその薬学的に許容される塩は、適当な出発物質から、有機化学の標準法を使用して、例えばＷＯ−Ａ−２００５／０６１４６５に記載する通り、製造し得る。例えば、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミドと２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩の、適当な塩基(例えば炭酸カリウム)存在下での反応により製造し得る。Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドと塩酸の反応は、塩酸塩を提供する。
【００１２】
本発明のデポ製剤は、本ＰＡの治療的濃度を長時間にわたり維持するための、制御されたおよび／または持続的な放出製剤を使用した本ＰＡの投与を可能にする。これは、特に本ＰＡの関節への直接投与、すなわち関節内投与について望まれ、投与頻度を減らし、本ＰＡの簡便な投与方式を提供するため、有利である。制御されたおよび／または持続的な放出製剤はまた、特定のＰＡと関連する何らかの望まない副作用の重症度および頻度も軽減できる。投与の簡便さの改善および副作用の頻度および重症度の軽減は、次にはまた患者コンプライアンスを高める。
【００１３】
ＰＡで表される化合物は、主に製剤での制御されたおよび／または持続的な放出および／または関節内投与に必要な化合物の不安定性のような因子により、デポ製剤用には不適であることが判明している。本発明者らは、本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡが、それに包含されるポリマーの分解により作られる酸性微小気候中で加水分解的に安定であり、それ故、本ＰＡが本デポ製剤に包含されるのに適当であることを驚くべきことに発見した。さらに、本発明者らは、本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡが、本ＰＡの有効な制御されたおよび／または持続的な放出を提供するように、投与部位、例えば関節で本ＰＡの持続した局所高濃度で提供されることを発見した。言い換えると、本デポ製剤は、長期作用を達成するために、本ＰＡをゆっくり放出するのに有効である。
【００１４】
有利に、本ＰＡは、その包含前に、何らの化学的修飾を必要とせず本発明のデポ製剤に包含され得る。
【００１５】
当業者には認識される通り、“薬剤”(またはＰＡ)は、それが投与された対象、例えば温血動物、例えばヒトに、例えば疾患または医学的状態を処置するように、薬理学的効果をもたらす薬剤である。上記の通り、本発明のデポ製剤のＰＡは、酵素ｐ３８キナーゼの阻害によりサイトカイン類(例えばＴＮＦ、例えばＴＮＦα、およびＩＬファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８)の阻害の手段により薬理学的効果をもたらすと考えられる、Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡは、炎症性疾患または状態、例えば関節の炎症により引き起こされる状態、例えば急性および慢性両方の滑膜炎症が起こり得る骨関節症の処置に有効である。骨関節症(変形性関節症または変性関節疾患としても知られる)は関節炎の最も一般的な形態であり、世界中に多くの罹患者がおり、骨関節症処置のためのＰＡの送達のための改善された製剤が非常に望まれる。
【００１７】
当業者は認識する通り、本ＰＡは、本発明のデポ製剤に治療的有効量で存在する。“治療的有効量”は、本ＰＡが有効である疾患または医学的状態を有する対象に投与したとき、該疾患または医学的状態の軽減、寛解、または緩解をもたらすのに有効な、本ＰＡ(例えば本デポ製剤中に包含された)の量である。
【００１８】
本デポ製剤に包含される本ＰＡの治療的有効量は、処置する障害の性質および重症度および処置する特定の患者によって、医学の既知原則に従い必然的に変わる。加えて、本デポ製剤に包含される本ＰＡの治療的有効量は、望む制御されたおよび／または持続的な放出プロファイルによって、例えばＰＡの放出が必要な期間およびその期間に望まれるＰＡの濃度によって必然的に変わる。
【００１９】
本ＰＡに加えて、本発明のデポ製剤は、分解して酸性微小気候を作るポリマー、例えば水の存在下で分解して酸性微小気候を作るポリマーを含む。これにより、我々は、化学的に分解または破壊され、本デポ製剤が投与された小さな局所領域(例えば関節)に酸性ｐＨをもたらすポリマーを意味する。好ましくは、酸性ｐＨは局所領域で本質的に均一であり、生理学的ｐＨ(典型的に約ｐＨ７.４)であり得る周辺領域と異なる。酸性ｐＨは、典型的に約７.４未満のｐＨ、例えば約１〜約７、例えば約３〜約７；簡便には約１〜７未満または約３〜７未満の範囲のｐＨである。
【００２０】
典型的に、本ＰＡは、本ＰＡが本ポリマーが経時的に分解され酸性微小気候を作るにしたがって本ポリマーから連続的に放出されるように、本ポリマー内に分散または封入されている。本発明のデポ製剤に包含される本ＰＡは、本ポリマーの分解により作られる酸性微小気候で加水分解的に安定であることが判明している。本ポリマーからの本ＰＡの遊離は、本デポ製剤が投与された対象、例えば温血動物、例えばヒトへの本デポ製剤からの本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出を提供する。好ましくは、所望の治療効果を誘発するための高局所濃度(すなわち本デポ製剤が投与された領域、例えば関節での)および本ＰＡの全ての望まない全身毒性を軽減するための低全身濃度が、本ポリマーの分解および本ＰＡの遊離により達成される。それ故に、本デポ製剤は、特定の疾患または医学的状態を長時間にわたり処置するために有効な濃度で、本ＰＡを対象に送達する。
【００２１】
本ポリマーが分解して酸性微小気候を作る限り、すなわち対象、例えば温血動物、例えばヒトへの投与により酸性微小気候を作る限り、そして生分解性および生体適合性である限り、全ての適当なポリマーを本発明のデポ製剤に使用し得る。
【００２２】
当業者には認識される通り、用語“生体適合性”により、我々は、毒性、傷害性、または生理学的反応性ではなく、そして免疫学的拒絶を引き起こさないことにより生存組織または生物系と適合性である物質を意味する。
【００２３】
用語“生分解性”により、我々は生物学的環境で分解される物質を意味する。
【００２４】
例えば、ポリマーは、ポリマー全体が生物分解され、使用後に、すなわちＰＡの全てが放出された後に除去される必要がないように、“生分解性”であり得る。かかるポリマー類は、生物学的条件下(例えば温血動物、例えばヒトの組織で見られる水および生物学的酵素存在下)破壊されて非毒性、生体適合性および／または生分解性生成物を生じる、加水分解性であり、酵素により開裂可能なエステル架橋を含み得る。あるいは、ポリマーは、生物学的環境で有限の半減期を有することにより、“生分解性”である。例えば本ポリマーは、１〜１２ヶ月、例えば１〜６ヶ月の半減期を有し得る。
【００２５】
典型的に、本ポリマーは少なくとも１個の酸性官能基または、反応して酸性官能基を生じ得る少なくとも１個の官能基、すなわち塩基性官能基、例えばアミンにプロトンを付与できる基である酸性官能基を含む。酸性官能基の適当な例は、カルボン酸基(すなわち−ＣＯ２Ｈ)およびスルホン酸基(すなわち−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ)を含む。反応して酸性官能基を生じ得る官能基の適当な例は、エステル類(すなわちＲＣ(Ｏ)ＯＲであって、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールであり得る)を含み、このエステル類は水と反応して対応するカルボン酸基とアルコールを生じ得る。
【００２６】
好ましくは、本ポリマーは、約３０〜９０日間にわたり分解し、本ＰＡを遊離するように選択する。例えば、本ポリマーは、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたり分解し、本ＰＡを遊離し得る。例えば、本ポリマーは、約１２０日間、約１５０日間または約１８０日間にわたり分解し、本ＰＡを遊離し得る。
【００２７】
適当なポリマー類は、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体(例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロラクトン環開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー)、アルキルα−シアノアクリレートのポリマー(例えばポリ(ブチル２−シアノアクリレート))、ポリアルキレンオキサレート(例えばポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート)、ポリオルトエステル、ポリカーボネート(例えばポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート)、ポリオルト−カーボネート、ポリアミノ酸(例えばポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸)、ヒアルロン酸エステルなどを含み、１個以上のこれらのポリマー類を使用できる。
【００２８】
ポリマー類がコポリマー類であるならば、それはランダムコポリマーでも、ブロックコポリマーでも、グラフトコポリマーでもよい。上記α−ヒドロキシカルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類およびヒドロキシトリカルボン酸類がその分子内に光学活性を有するならば、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体およびＤＬ−異性体のいずれか一つを使用し得る。とりわけ、α−ヒドロキシカルボン酸ポリマー(好ましくは乳酸−グリコール酸ポリマー)、そのエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル類などが好ましく、乳酸−グリコール酸コポリマー(別名ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)またはポリ(乳酸−コ−グリコール酸)であり、以後ＰＬＧＡと称す)が最も好ましい。それ故に、一つの局面において本ポリマーはＰＬＧＡである。ここで使用する、用語ＰＬＧＡは、乳酸のポリマー類(ポリラクチド、ポリ(乳酸)、またはＰＬＡとも呼ぶ)を含む。
【００２９】
適当なＰＬＧＡポリマー類は、１００：０〜５０：５０の範囲、簡便には９５：５〜５０：５０の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有し得る。例えば、ＰＬＧＡポリマーは、乳酸：グリコール酸のモル比９５：５または５０：５０を有し得る。
【００３０】
適当なＰＬＧＡポリマー類は、１〜５、好ましくは２〜４の範囲のブロック長を有し得る。
【００３１】
適当なＰＬＧＡポリマー類は、約３,０００〜約５０,０００、好ましくは約４,０００〜約４０,０００、およびより好ましくは約５,０００〜約３０,０００ダルトンの重量平均分子量を有し得る。分散の程度(重量平均分子量／数平均分子量であって、以後多分散性と呼ぶ)は、約１.２〜約４.０、好ましくは約１.３〜約３.５の範囲であり得る。
【００３２】
当業者には認識される通り、重量平均分子量、数平均分子量および多分散性は任意の適当な方法または手段により、例えば１,０００,０００、１３０,０００、５０,０００、２０,０００、１０,０００、５,０００、２,０００、および５８０のピーク分子量をそれぞれ有する狭い多分散性のポリスチレン参照物質を用いるサイズ排除クロマトグラフィー(ＳＥＣ)により決定し得る。この決定は、ＳＥＣカラムMixed Bed D ５μm(Polymer Laboratories Ltd., UKにより製造)を使用し、そして移動相として５％メタノールのテトラヒドロフラン溶液を使用して、行い得る。
【００３３】
ＰＬＧＡは任意の慣用法により製造してよく、または商業的に入手可能であり得る。例えば、ＰＬＧＡは、環状ラクチド、グリコリドなどからの適当な触媒を用いた開環重合化により製造できる(Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. (1995); EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure and Dorta et al, Int. J. Pharm., 100, pp 9-14 (1993)参照)。
【００３４】
ＰＬＧＡは、生物学的条件下(例えば温血動物、例えばヒトの組織に見られる水および生物学的酵素存在下)、加水分解性および酵素的開裂可能エステル架橋の破壊により乳酸およびグリコール酸を形成するため、固体ポリマー組成物全体の分解によって生分解性である。乳酸およびグリコール酸の両方とも、正常代謝の水溶性、非毒性生成物であり、さらに分解されて二酸化炭素と水を形成し得る。言い換えると、ＰＬＧＡは、水の存在下、例えば温血動物、例えばヒト体内でのそのエステル基の加水分解により分解され、乳酸およびグリコール酸を生じ、酸性微小気候を作ると考えられる。乳酸およびグリコール酸は、正常な生理学的下で温血動物、例えばヒトの体内の種々の代謝経路の副産物であり、耐容性であり、全身毒性は最小限しか生じない。
【００３５】
ポリマーは、本ポリマーの分解前に本ＰＡを分散または封入し得る任意の適当な形態で提供される。例えば、本デポ製剤は、マイクロ粒子またはナノ粒子の形態、または液体形態の本ポリマーを、その中に分散または封入された本ＰＡと共に含み得る。
【００３６】
適当なマイクロ粒子は、典型的に０.１〜１０００μm、好ましくは１〜７５０μmおよびより好ましくは１０〜５００μmの範囲の平均粒子径を有する。
【００３７】
適当なナノ粒子は、典型的に１〜２０００nm、好ましくは１０〜１０００nmおよびより好ましくは５０〜５００nmの範囲の平均粒子径を有する。
【００３８】
特に、マイクロ粒子は実質的に球形である(すなわちマイクロスフェアである)。
【００３９】
ポリマーがマイクロ粒子の形態であるとき、マイクロ粒子は任意の適当な方法を使用して、例えば溶媒蒸発または溶媒抽出法により製造し得る。例えば、溶媒蒸発法では、本ＰＡおよび本ポリマーを適当な揮発性有機溶媒(例えばケトン、例えばアセトン、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン、ハロゲン化芳香族性炭化水素、環状エーテル、例えばジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、ニトリル、例えばアセトニトリル、またはアルコール、例えばエタノール)に溶解し、適当な乳化安定剤(例えばポリビニルアルコール、ＰＶＡ)を含む水相に分散させ得る。次いで有機溶媒を蒸発させて、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子を提供する。溶媒抽出法では、本ＰＡおよび本ポリマーを極性溶媒(例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル)に溶解し、次いで水相(例えば水／ＰＶＡ溶液)に分散させる。エマルジョンを製造して、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子を提供する。噴霧乾燥がマイクロ粒子を製造するための別の製造技術である。
【００４０】
一つの局面において、本デポ製剤は、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子の形のポリマー(例えば上記したＰＬＧＡ)を含み得る。例えば、本デポ製剤は、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子の形の５０：５０のラクチド：グリコリドモル比を有するＰＬＧＡポリマーを含み得る。かかるデポ製剤は、約３０日間にわたる本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出に適し得る。さらに、一例として、本デポ製剤は、本ＰＡが中に封入されたマイクロ粒子の形の９５：５のラクチド：グリコリドモル比を有するＰＬＧＡポリマーを含み得る。かかるデポ製剤は、約６０〜９０日間にわたる本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出に適し得る。かかるデポ製剤はまた、最大１２０日間、最大１５０日間、または最大１８０日間にわたる本ＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出に適し得る。
【００４１】
本デポ製剤は本ＰＡおよび本ポリマーを、任意の適当な量で含み得る。例えば、本デポ製剤は１〜３０重量％の本ＰＡおよび７０〜９９重量％の本ポリマーを含み得る。
【００４２】
例えば、本発明のデポ製剤がＰＬＧＡマイクロ粒子を含むとき、ＰＬＧＡは、マイクロ粒子の約７０〜約９９重量％の範囲の量で存在し得る。このＰＬＧＡの量は、約１〜約３０重量％の本ＰＡがマイクロ粒子に充填されるときに使用し得る。また、本ポリマーのこの量は、本ＰＡおよびＰＬＧＡを含むが、例えば、凍結乾燥前にマイクロ粒子を懸濁するために使用する、他の医薬賦形剤を含まないマイクロ粒子について計算される。ＰＬＧＡは、約１０〜約１２重量％の本ＰＡがマイクロ粒子に充填されるとき、マイクロ粒子の約８８〜約９０重量％の量で使用し得る。本ポリマーの割合は、典型的に使用する本ＰＡの薬理学的活性の強度および本ＰＡの遊離の速度と期間に依存する。
【００４３】
本デポ製剤は、さらに適当な薬学的に許容される希釈剤または担体を含んでよく、これは水混和性でなければならない。適当な希釈剤または担体は、例えば、残っている孔を急速に消滅させる適当な多孔性修飾剤(例えば塩化ナトリウム)および／または拡散速度を修飾するおよび／または多孔性を減らす適当な可塑剤を含む(例えば、Burgess, D. J., Hickey, A. J., Drugs and the Pharmaceutical Sciences (149) pp 305-353参照)。
【００４４】
希釈剤または担体は、本デポ製剤に任意の適当な量で包含され得る。例えば、希釈剤または担体は、総組成物の０〜５０重量％の量で包含され得る。好ましくは、本デポ製剤はさらなる希釈剤または担体を含まない。
【００４５】
本デポ製剤は、典型的に処置を望む部位での、例えば関節での局所送達のために提供される。
【００４６】
本デポ製剤は、注射、例えば関節内注射による投与用に製剤してよい。それ故に、特に、本デポ製剤は注射可能形態(すなわち注射可能デポ製剤として)提供してよい。“注射可能”により、我々は、本デポ製剤がシリンジ内に吸引され、本デポ中の固体物質の存在により有害事象を引き起こさず、対象、例えば温血動物、例えばヒトに注射できることを意味する。例えば、本デポ製剤は、関節、例えば炎症を起こしている関節に注射可能である。言い換えると、関節内注射用デポ製剤が提供される。適当な関節は、膝、股、肩、足、肘、手、足指、指および脊髄椎間関節を含む。本デポ製剤は、関節に注射後そこに残り、制御されかつ持続した方法で、好ましくは３０〜９０日間の期間にわたり、本ＰＡの局所送達を達成する。最大９０日間にわたり制御されかつ持続した方法で本ＰＡの局所送達を達成する本デポ製剤は、関節に行うべき必要な局所注射回数を最小化でき、これにより、有害作用の可能性のために関節への少量(約２ml)局所注射を年に３〜４回を超えてすべきではないことを助言する、関節内治療についての現在の推奨に本デポは合うために、有利である。
【００４７】
本デポ製剤は、罹患している関節の関節内空間、例えば罹患している関節の滑液含有部分、例えば骨関節症部位に注射するために製剤してよい。当業者には認識される通り、滑液は、関節の向かい合う複数の骨により規定される中央関節空間内に含まれる。本発明者らは、本デポ製剤の滑液への注射により、本ＰＡが遊離され、血流には少量しか入らずに実質的に周りの組織に入る、すなわち本デポ製剤を投与した領域(例えば関節)でのＰＡの高局所濃度を達成し、低全身濃度を達成することを発見した。加えて、本デポ製剤は、投与初日に許容される“バースト”(すなわちＰＡの遊離)を提供し、これは使用に際して有利であり、先行文献、例えばバーストが僅かであるかないことが好ましいことを教示するＵＳ−６,２１７,９１１の教示の点から、予期できない。本発明のデポ製剤により提供される有効な遊離プロファイルは先行文献から予期されるものではなく、デポ製剤の有効性を促進する。
【００４８】
好ましくは、本デポ製剤は、関節への注射による投与により、関節内の本ＰＡの持続した高局所濃度、例えば１００ナノモルを超える濃度を提供する。
【００４９】
注射可能デポ製剤は、水混和性でなければならない薬学的に許容される希釈剤または担体中の、本ＰＡと本ポリマーの組合せの懸濁液または分散液を含み得る。適当な希釈剤または担体は、水性希釈剤または担体、例えば増粘剤(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤(例えばポリソルベート８０)および／または浸透圧調節剤(例えば塩化ナトリウム)の等張性水性溶液を含む。注射可能デポ製剤はさらに活性剤、例えば局所麻酔を含み得る。
【００５０】
本発明のデポ製剤は、ヒト医薬または獣医使用のために製剤できる。例えば、ヒト医薬または獣医使用のための関節内注射剤に製剤したデポ剤が提供され得る。
【００５１】
本発明は、さらに、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害するために使用される、ここで定義したデポ製剤を提供する。
【００５２】
本発明の他の局面によって、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害するための、ここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５３】
本発明の他の局面によって、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害するのに使用するための医薬の製造における、ここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５４】
本発明の他の局面によって、対象における、例えば酵素ｐ３８キナーゼの阻害により、サイトカイン類の作用を阻害する方法であって、該対象にここで定義したデポ製剤を投与することを含む、方法が提供される。
【００５５】
本発明は、さらに、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症の予防または処置に使用するためのここで定義したデポ製剤を提供する。
【００５６】
本発明の他の局面によって、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症の予防または処置のためのここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５７】
本発明の他の局面によって、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症の予防または処置に使用するための医薬の製造における、ここで定義したデポ製剤の使用が提供される。
【００５８】
本発明の他の局面によって、対象における炎症性疾患、例えば骨関節症を予防または処置する方法であって、該対象にここで定義したデポ製剤を投与することを含む、方法が提供される。
【００５９】
本発明のデポ製剤を投与する“対象”は、動物、特に温血動物、例えば家畜動物またはヒト、特にヒトである。
【００６０】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明する。
【実施例】
【００６１】
実施例１
ＰＡとしてＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを封入するＰＬＧＡマイクロ粒子を含む、デポ製剤を製造した。
【００６２】
(ｉ) マイクロ粒子製造
６０mgのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドおよび３４０mgのＰＬＧＡ(ラクチド：グリコリドのモル比５０：５０であり、１９.５KDの分子量)を３：１比のジクロロメタン／メタノール(２ml)に溶解した。次いで、この溶液を高剪断下に０.５％ＰＶＡ ｗ／ｖの水相に分散させ、エマルジョンを形成させた。この高剪断は、高流速の水相、例えば１０００mls／分と共に静的ミキサーを使用して作った。得られたエマルジョンを３０℃で水(１２５０ml)に添加し、５００rpm(Heidolph RZR1スターラーを使用)で１時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、マイクロ粒子を４５分間沈降させた。約９０％(容量で)の上清を、沈降したマイクロ粒子を撹拌しないように注意しながら除いた。水(１Ｌ)を添加し、この工程を繰り返した。約９５％(容量で)の上清を除き、マイクロ粒子をガラス試験管に移した。洗浄／沈降サイクルをさらに２回繰り返し、マイクロ粒子を、最少量の水と共にフリーズ・ドライバイアルに移した。バイアルを液体窒素で急速冷凍し、マイクロ粒子を４８時間フリーズ・ドライした。
【００６３】
(ii) インビトロ遊離プロトコール
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを５０：５０ ＰＬＧＡに含む０.８mgのマイクロ粒子を、０.１％ｗ.ｖ Ｔｗｅｅｎ ８０含有ＰＢＳ(２０ml)に懸濁した。得られたスラリーを３７℃で静置し、２４時間目に媒体(１ml)を取ってサンプルを得て、続いて実験中の媒体の容量を一定であることを確実にするために媒体(１ml)を添加した。サンプを、本デポがＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドをもはや遊離しなくなるまで定期的に取り(図１参照)、ＨＰＬＣで分析した。結果を下記表１に示す。
【表１】
【００６４】
５０：５０ ＰＬＧＡのマイクロ粒子は高い封入効率を提供し、約１３％のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド充填を生じる。インビトロ遊離プロファイルデータを図１に示す。インビトロ遊離試験は、５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドが、インビトロで１日目に許容されるバーストを有し、そして１ヶ月にわたり遊離されることを示す。５０：５０ ＰＬＧＡ(表１)を使用して製造した２個のバッチは良好な再現性を示した。
【００６５】
実施例２
ＰＡとしてＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを封入するＰＬＧＡマイクロ粒子を含むデポ製剤を製造した。
【００６６】
(ｉ) マイクロ粒子製造
６０mgのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドおよび３４０mgのＰＬＧＡ(９５：５のモルラクチド：グリコリド比で、２３KDの分子量)をジクロロメタン／メタノール３：１比(２ml)に溶解した。次いで、この溶液を高剪断下に０.５％ＰＶＡ ｗ／ｖの水相に分散させ、エマルジョンを形成させた。この高剪断は、高流速の水相、例えば１０００mls／分と共に静的ミキサーを使用して作った。得られたエマルジョンを３０℃で水(１２５０ml)に添加し、５００rpm(Heidolph RZR1スターラーを使用)で１時間撹拌した。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、マイクロ粒子を４５分間沈降させた。約９０％(容量で)の上清を、沈降したマイクロ粒子を撹拌しないように注意しながら除いた。水(１Ｌ)を添加し、この工程を繰り返した。約９５％(容量で)の上清を除き、マイクロ粒子をガラス試験管に移した。洗浄／沈降サイクルをさらに２回繰り返し、マイクロ粒子を、最少量の水と共にフリーズ・ドライバイアルに移した。バイアルを液体窒素で急速冷凍し、マイクロ粒子を４８時間フリーズ・ドライした。
【００６７】
(ii) インビトロ遊離プロトコール
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを９５：５ ＰＬＧＡに含む０.８mgのマイクロ粒子を、０.１％ｗ.ｖ Ｔｗｅｅｎ ８０含有ＰＢＳ(２０ml)に懸濁した。得られたスラリーを３７℃で静置し、２４時間目に媒体(１ml)を取ってサンプルを得て、続いて実験中の媒体の容量を一定であることを確実にするために媒体(１ml)を添加した。サンプを、本デポがＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドをもはや遊離しなくなるまで定期的に取り(図２参照)、ＨＰＬＣで分析した。結果を下記表２に示す。
【表２】
【００６８】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを有するマイクロ粒子は高い封入効率を提供し、約１３％のＰＡ充填を生じる。完全インビトロ遊離プロファイルデータを図２に示す。インビトロ遊離試験は、９５：５ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドがインビトロで１日目に許容されるバーストを有し、そして３ヶ月にわたり遊離されることを示す。
【００６９】
実施例３
インビボでの５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの遊離特性を試験した。
【００７０】
製剤化していないＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、ラットに関節内注射し(ＰＢＳ中５μl注射液中１５ng)、滑液濃度を投与１５分、３０分および６０分後に測定した。ラット膝関節からの滑液を、膝洗浄方法を使用してサンプリングした。膝を暴露し、横切断を膝蓋腱近位から脛骨まで成した。膝腔を切開して開き、膝を脛骨と大腿関節丘の間で、エッペンドルフピペットを使用して３×２５μl ＰＢＳで洗浄した。この実験から計算したＰＡの滑液中の薬物動態学的パラメーターを下記表３に示す：
【表３】
【００７１】
５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(実施例１の通りに製造)をラットに関節内投与し(３０μl中２００μg)、滑液濃度を投与１日、４日、７日、１４日および２１日後に決定した。この試験で得られたデータを、この製剤のインビトロ遊離特性(実施例１参照)に基づく予測される滑液濃度の模擬実験および遊離薬剤の滑液からの計算されるクリアランス(Ｃｌ＝６１μl／時間)と共に、図４にグラフとして示す。
【００７２】
このデータは、５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドが、ラットに関節内注射されたとき、２１日間滑液中に持続的に遊離され得ることを明らかに示す。加えて、予測された濃度と測定濃度の間は良く一致し、インビトロ遊離アッセイがこの製剤のインビボ行動の良好な予測因子(predictor)であることを示唆する。
【００７３】
５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(実施例１の通り)を、続いてラットに関節内投与し(２００μg)、血漿濃度を投与後２４時間までおよび２１日目に決定した。得られたデータを、インビトロバースト遊離特性に基づく予測される血漿濃度の模擬実験、遊離薬剤の滑液からの計算されるクリアランス(Ｃｌ＝６１μl／時間)およびラットにおけるこの化合物の全身的薬物動態学的パラメーター(Ｃｌ＝１４ml／分／kg、Ｖｄｓｓ＝１.７ｌ／kg)と共に、図４および図５に各々グラフとして示す。
【００７４】
図４および５に示す通り、ＰＡの血漿濃度はナノモル範囲(図３に示す通り、マイクロモル範囲である滑液と比較のこと)であり、本発明のデポ製剤の手段による関節内送達が、デポ製剤からのＰＡ流出ピーク時でさえ、全身暴露を有効に緩衝できるとの概念を確認する。このデータの要約を、図６に同じスケールで示す(図中“予測ＳＦ”は上の線であり、そして“予測血漿”は下の線である)。関節内に注射されたマイクロ粒子は、バースト効果により僅かな量のＰＡしか損失させず、低血漿濃度をもたらし、それ故毒性のリスクを最小限にする。
【００７５】
要約すると、ＰＬＧＡマイクロ粒子中にＰＡを含むデポ製剤は、ラットに関節内注射したとき(２００μg)、滑液に最大２１日間持続して遊離させ、そしてバースト効果が低下したことにより、投与直後の血漿濃度を極めて低くすることができる。さらに、インビトロ遊離アッセイは、５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子に関してインビボ行動の良好な予測因子である。
【００７６】
実施例４
ラットでの５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの遊離特性をインビボで試験した。
【００７７】
５０：５０ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(実施例２の通り)を、次いでラットに関節内投与し(２００μg)、血漿濃度を投与後最大９１日間決定した。得られたデータを図７にグラフとして示す(これは、ラットでの９５：５ ＰＬＧＡマイクロ粒子中のＰＡのインビボ遊離プロファイルを示す)。
【００７８】
要約すると、ＰＬＧＡマイクロ粒子中にＰＡを含むデポ製剤を、ラットに関節内注射したとき(２００μg)、バースト効果の低下により投与直後の血漿濃度を極めて低くする、９１日間の血漿内の遊離プロファイルを証明する。
【００７９】
実施例５
デポ製剤中のＰＡとしてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの持続効果を試験した。
【００８０】
全試験を、関節炎症および破壊により誘発される疼痛の鎮痛についてのスクリーニングとして、ラット関節痛のモノヨード酢酸(ＭＩＡ)モデルで行った(Ivanavicius et al., 2007 Pain 128 p272参照)。ＭＩＡモデルは初期滑膜炎(３日目)を、続いて関節軟骨の進行性の損失、および軟骨下骨病理を１４日目までに誘発する。
【００８１】
Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、ＰＬＧＡマイクロスフェア(実施例１の通り５０：５０ ＰＬＧＡ)に製剤し、ＭＩＡモデルで試験した。ラットにＭＩＡを０日目に関節内注射した。ＭＩＡ３日後(疾患を進行させるため)、動物に製剤した５０：５０ ＰＬＧＡ中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(２００μg／３０μl)またはマイクロスフェア製剤(３０μl)を関節内注射した。データを図３に示し、このデータは、製剤したＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの注射後に即時のかつ持続した効果があることを明らかに示す。この場合の体重負荷不均衡正常化は、投与４８時間後に統計学的に有意であり、投与６日目から試験の終わり(投与１８日目)を図８にグラフとして示す。
【００８２】
これは製剤したＰＬＧＡマイクロスフェア中のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを使用して、持続した効果が得られることを証明する。体重負荷不均衡が完全に回復した。
【００８３】
実施例６
実施例５と同等な試験を行い、製剤化していないＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの効果を評価した。２９μg／ml(６９μM)用量のＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドを、５μl注射容量で送達し、１.５時間で１μMのＣｍｉｎ濃度を得た。ＰＡとして製剤したＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの投与と同時にＭＩＡ３日間後に投与を行った。データを図９に示し、これは、ＭＩＡモデルで製剤化していないＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドが３日目に効果のないことを明らかに示し、薬力学的効果を実現するためには、関節内で長時間維持される関節内のデポ製剤化したＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミドの絶対的な必要性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
原文に記載なし
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)薬剤(ＰＡ)としてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩および(ii)分解して酸性微小気候を作るポリマーを含むデポ製剤であって、該ＰＡがポリマー分解により該ポリマーから遊離される、デポ製剤。
【請求項２】
ポリマーがヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、アルキルα−シアノアクリレートのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルト−カーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載のデポ製剤。
【請求項３】
ポリマーが乳酸−グリコール酸コポリマーである、請求項２に記載のデポ製剤。
【請求項４】
乳酸−グリコール酸コポリマーが、１００：０〜５０：５０の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項３に記載のデポ製剤。
【請求項５】
乳酸−グリコール酸コポリマーが、９５：５の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項４に記載のデポ製剤。
【請求項６】
乳酸−グリコール酸コポリマーが、５０：５０の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項４に記載のデポ製剤。
【請求項７】
約３０〜９０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項１〜６のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項８】
約３０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項７に記載のデポ製剤。
【請求項９】
約６０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項７に記載のデポ製剤。
【請求項１０】
約９０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項７に記載のデポ製剤。
【請求項１１】
注射による投与のために製剤された、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１２】
関節内注射による投与のために製剤された、請求項１１に記載のデポ製剤。
【請求項１３】
ヒト医薬使用のために製剤された、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１４】
獣医使用のために製剤された、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１５】
骨関節症の予防または処置のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１６】
骨関節症の予防または処置のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のデポ製剤の使用。
【請求項１７】
本明細書に一般的に記載したデポ製剤。
【請求項１】
(ｉ)薬剤(ＰＡ)としてのＮ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−３−フルオロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩および(ii)分解して酸性微小気候を作るポリマーを含むデポ製剤であって、該ＰＡがポリマー分解により該ポリマーから遊離される、デポ製剤。
【請求項２】
ポリマーがヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、アルキルα−シアノアクリレートのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルト−カーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載のデポ製剤。
【請求項３】
ポリマーが乳酸−グリコール酸コポリマーである、請求項２に記載のデポ製剤。
【請求項４】
乳酸−グリコール酸コポリマーが、１００：０〜５０：５０の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項３に記載のデポ製剤。
【請求項５】
乳酸−グリコール酸コポリマーが、９５：５の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項４に記載のデポ製剤。
【請求項６】
乳酸−グリコール酸コポリマーが、５０：５０の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項４に記載のデポ製剤。
【請求項７】
約３０〜９０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項１〜６のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項８】
約３０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項７に記載のデポ製剤。
【請求項９】
約６０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項７に記載のデポ製剤。
【請求項１０】
約９０日間にわたりＰＡの制御されたおよび／または持続的な放出をするために製剤された、請求項７に記載のデポ製剤。
【請求項１１】
注射による投与のために製剤された、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１２】
関節内注射による投与のために製剤された、請求項１１に記載のデポ製剤。
【請求項１３】
ヒト医薬使用のために製剤された、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１４】
獣医使用のために製剤された、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１５】
骨関節症の予防または処置のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のデポ製剤。
【請求項１６】
骨関節症の予防または処置のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のデポ製剤の使用。
【請求項１７】
本明細書に一般的に記載したデポ製剤。
【公表番号】特表２０１１−５１６５３５（Ｐ２０１１−５１６５３５Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３５０２（Ｐ２０１１−５０３５０２）
【出願日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０３５３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２５２２６
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０３５３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２５２２６
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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