説明

N(アリールアルキル)−1H−ピロロピリジン−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療目的使用

本発明は、一般式(I)の化合物に関する


(式中、nは0、1、2または3であり;ピロロピリジン環はピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−b]ピリジン基である。)。本発明はまた、該化合物を調製する方法およびその治療での使用にも関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、N−(アリールアルキル)−1H−ピロロピリジン−2−カルボキサミドから誘導される化合物に関する。この化合物は、TRPV1(またはVR1)型の受容体に対してインビトロおよびインビボで拮抗活性を示す。
【0002】
本発明の第1の主題は、以下の一般式(I)に一致する化合物に関する。
【0003】
本発明のもう1つの主題は、一般式(I)の化合物の調製方法に関する。
【0004】
本発明のもう1つの主題は、一般式(I)の化合物の特に薬剤または医薬組成物における使用に関する。
【発明の開示】
【0005】
本発明の化合物は、一般式(I):
【0006】
【化8】

[式中、
nは、0、1、2または3であり;
ピロロピリジン核は、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
このピロロピリジン核は、炭素位置4、5、6および/または7において、ハロゲン原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSOまたはアリール基(このアリールは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)から選択される1つまたは複数の置換基X(この置換基は同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよく;
、Z、Z、ZおよびZは、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSO、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基(このアリールおよびアリール−C〜C−アルキレンは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)を表し;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;またはRおよびRは、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン基を形成しており、この基は、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基で置換されていてもよく;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
は、C〜C−アルキルまたはアリール基を表し;
Wは、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式:
【0007】
【化9】

の縮合二環式基を表し;
Aは、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
Aの炭素原子(複数も)は、水素原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール、アリール−C〜C−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はRで、またはその他の場合はRで置換されていてもよく;
は、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
は、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレン、C〜C−アルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−(CO)−、C〜C−フルオロアルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C〜C−アルキレン−C(O)−、C〜C−アルキル−S(O)−、C〜C−フルオロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−S(O)−、アリール−S(O)−もしくはアリール−C〜C−アルキレン−S(O)−もしくはアリール基を表す。]
に一致する。
【0008】
一般式(I)の化合物においては:
ヘテロ環Aのイオウ原子(複数も)は、酸化形(S(O)またはS(O))であってもよく;
ヘテロ環Aの窒素原子(複数も)は、酸化形(N−オキシド)であってもよく;
ピロロピリジンの位置4、5、6または7にある窒素原子は、酸化形(N−オキシド)にあってもよい。
【0009】
本発明に関連して、言及することができる基Wの例としては、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[c]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[d]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサアゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピニル基が挙げられる。これらの基は、一般式(I)で定義したと同じに置換されることもある。
【0010】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第1のサブグループは、nが1または2である化合物からなる。
【0011】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第2のサブグループは、ピロロピリジン核がピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基である化合物からなり;
このピロロピリジン核は、炭素位置4、5、6および/または7において、水素またはハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素もしくは塩素)およびC〜C−アルキル基(例えば、メチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル)、C〜C−シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、C〜C−フルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル基)、C〜C−アルコキシル(例えば、メトキシルまたはエトキシル)、C〜C−フルオロアルコキシル(例えば、トリフルオロメトキシル基)、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル(例えば、チオメチル)、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル(例えば、−S(O)−CH)またはアリール(例えば、フェニル)から選択される1つまたは複数の置換基X(これは同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよく;RおよびRは、互いに独立して、水素原子を表す。
【0012】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第3のサブグループは、ピロロピリジン核がピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基である化合物からなり;
このピロロピリジン核は、炭素位置4、5、6および/または7において(例えば、炭素位置5において)、ハロゲン原子(例えば、塩素またはフッ素原子)およびC〜C−フルオロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基)またはアリール(例えば、フェニル)から選択される1つまたは複数の置換基X(これは同じ、または異なっていてもよい。)で(例えば、1つの置換基Xで)置換されていてもよい。
【0013】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第4のサブグループは、ピロロピリジン核がピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基である化合物からなり;
このピロロピリジン核は、炭素位置4、5、6および/または7において、ハロゲン原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSOまたはアリール基(このアリールは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)から選択される1つまたは複数の置換基X(これは同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよく;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;またはRおよびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成しており、この基は、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンまたはアリール基で置換されていてもよく;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
は、C〜C−アルキルまたはアリール基を表す。
【0014】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第5のサブグループは、Z、Z、Z、ZおよびZが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)を表す化合物からなる。
【0015】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第6のサブグループは、Wが、インドリニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[c]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[d]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサアゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピニル基から選択される化合物からなり;
該基Wの炭素および/または窒素原子(複数も)は、一般式(I)で定義したと同じに置換されていてもよい。
【0016】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第7のサブグループは、Wが、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
【0017】
【化10】

の縮合二環式基を表し;
Aが、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
およびWが、インドリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、キノリル基およびベンゾチアゾリル基から選択され;および/または
Aの炭素原子(複数も)は、水素原子およびC〜C−アルキル(例えば、メチル)またはオキソ基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;および/またはAの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はRで、またはその他の場合はRで置換されていてもよく;
が、水素原子を表し;
が、水素原子またはC〜C−アルキル基(例えば、メチル)を表す
化合物からなる。
【0018】
n、X、Z、Z、Z、Z、ZおよびWがすべて上記一般式(I)の化合物のサブグループで定義したと同じである化合物は、第8のサブグループを形成する。
【0019】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物の第9のサブグループは:
nが、0、1、2または3であり;
ピロロピリジン核が、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
このピロロピリジン核は、炭素位置4、5、6および/または7において、ハロゲン原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSOまたはアリール基(このアリールは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)から選択される1つまたは複数の置換基X(これは同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよく;
、Z、Z、ZおよびZが、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSO、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基(このアリールおよびアリール−C〜C−アルキレンは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)を表し;
およびRが、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;またはRおよびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成しており、この基は、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンまたはアリール基で置換されていてもよく;
およびRが、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキルまたはアリール基を表し;
が、C〜C−アルキル、アリール−C〜C−アルキレンまたはアリール基を表し;
Wが、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
【0020】
【化11】

の縮合二環式基を表し;
Aが、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
Aの炭素原子(複数も)は、水素原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール、アリール−C〜C−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はRで、またはその他の場合はRで置換されていてもよく;
が、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
が、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレン、C〜C−アルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−(CO)−、C〜C−フルオロアルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C〜C−アルキレン−C(O)−、C〜C−アルキル−S(O)−、C〜C−フルオロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−S(O)−、アリール−S(O)−もしくはアリール−C〜C−アルキレン−S(O)−もしくはアリール基を表し、
但し、
、Z、Z、ZおよびZが同時に水素原子を表し、ピロロピリジン核が置換されていてもよいピロロ[3,2−b]ピリジンである場合は、
nは2または3である
化合物からなる。
【0021】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中では、以下の化合物を言及することができる:
−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−クロロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(2−メチル−1H−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フェニル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノール−7−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(キノール−7−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−(フェニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−(フェニルエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
−N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド。
【0022】
本発明の主題である一般式(I)の化合物の中で、化合物のサブグループは、一般式(I’)の化合物からなる。
【0023】
【化12】

[式中、
nは、0、1、2または3であり;
ピロロピリジン核は、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
このピロロピリジン核は、炭素位置4、5、6および/または7において、ハロゲン原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSOまたはアリール基(このアリールは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)から選択される1つまたは複数の置換基X(この置換基は同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよく;
、Z、Z、ZおよびZは、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSO、アリール−C〜C−アルキレンまたはアリール基(このアリールおよびアリール−C〜C−アルキレンは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)を表し;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;またはRおよびRは、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、またはホモピペラジン基を形成しており、この基は、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンまたはアリール基で置換されていてもよく;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
は、C〜C−アルキルまたはアリール基を表し;
Wは、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
【0024】
【化13】

の縮合二環式基を表し;
Aは、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
Aの炭素原子(複数も)は、水素原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール、アリール−C〜C−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はRで、またはその他の場合はRで置換されていてもよく;
は、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
は、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレン、C〜C−アルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−(CO)−、C〜C−フルオロアルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C〜C−アルキレン−C(O)−、C〜C−アルキル−S(O)−、C〜C−フルオロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−S(O)−、アリール−S(O)−もしくはアリール−C〜C−アルキレン−S(O)−もしくはアリール基を表す。]。
【0025】
本発明の主題である一般式(I’)の化合物の中で、化合物の第1のサブグループは、nが1または2である化合物からなる。
【0026】
本発明の主題である一般式(I’)の化合物の中で、化合物の第2のサブグループは、ピロロピリジン核が、(炭素位置4、5、6および/または7において、水素またはハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素もしくは塩素)またはC〜C−アルキル基(例えば、メチル、プロピル、イソプロピル、s−ブチル、t−ブチルまたはペンチル)、C〜C−シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、C〜C−フルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル基)、C〜C−アルコキシル(例えば、メトキシルまたはエトキシル)、C〜C−フルオロアルコキシル(例えば、トリフルオロメトキシル基)、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル(例えば、チオメチル)、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル(例えば、−S(O)−CH)もしくはアリール(例えば、フェニル)から選択される1つまたは複数の置換基X(これは同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよい)ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;RおよびRが、互いに独立して、水素原子を表す化合物からなる。
【0027】
本発明の主題である一般式(I’)の化合物の中で、化合物の第3のサブグループは、ピロロピリジン核が、(炭素位置4、5、6および/または7において(例えば、炭素位置5において)、ハロゲン原子(例えば、塩素もしくはフッ素原子)またはC〜C−フルオロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基)から選択される1つまたは複数の置換基X(これは同じ、または異なっていてもよい。)で(例えば、1つの置換基Xで)置換されていてもよい)ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基である化合物からなる。
【0028】
本発明の主題である一般式(I’)の化合物の中で、化合物の第4のサブグループは、Z、Z、Z、ZおよびZが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子(例えば、フッ素原子)を表す化合物からなる。
【0029】
本発明の主題である一般式(I’)の化合物の中で、化合物の第5のサブグループは、Wが、インドリニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[c]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[d]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサアゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピニルから選択され;
該基Wの炭素および/または窒素原子(複数も)は、一般式(I)で定義したと同じに置換されていてもよい
化合物からなる。
【0030】
本発明の主題である一般式(I’)の化合物の中で、化合物の第6のサブグループは、Wが、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
【0031】
【化14】

の縮合二環式基を表し;
Aが、O、SまたはNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
およびWが、インドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロキノリル、キノリル基およびベンゾチアゾリル基から選択され;および/または
Aの炭素原子(複数も)は、水素原子およびC〜C−アルキル(例えば、メチル)から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;および/または
Aの窒素原子(複数も)は、Rで置換されていてもよく;
が、水素原子またはC〜C−アルキル基(例えば、メチル)を表す
化合物からなる。
【0032】
n、X、Z、Z、Z、Z、ZおよびWが、すべて、上記一般式(I’)の化合物のサブグループで定義したと同じである化合物は、第7のサブグループを形成する。
【0033】
本発明に関連して、以下の定義が適用される:
〜C(ここでtおよびzは1から7の値をとり得る。):tからz個の炭素原子を含むことがある炭素系鎖で、例えば、C〜Cは、1から3個の炭素原子を含むことがある炭素系鎖であり;
アルキル:飽和直鎖もしくは分枝脂肪族基。言及することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられ;
アルキレン:飽和直鎖もしくは分枝二価アルキル基で、例えば、C〜C−アルキレン基は1から3個の炭素原子の直鎖もしくは分枝の二価炭素系鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレン;
シクロアルキル:環式炭素系基。言及することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が挙げられ;
フルオロアルキル:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基;
アルコキシル:基−0−アルキルで、このアルキル基は上記で定義したと同じであり;
フルオロアルコキシル:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシル基;
チオアルキル:基−S−アルキルで、このアルキル基は上記で定義したと同じであり;
アリール:6から10個の炭素原子を含む環式芳香族基。言及することができるアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられ;
ヘテロ環:O、SおよびNから選択される1個から3個までのヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香族5〜7員環式基;
ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素;
「オキソ」は、「=0」を意味し;
「チオ」は、「=S」を意味する。
【0034】
式(I)の化合物は、1個または複数個の不斉炭素原子を含み得る。したがって、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物も含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【0035】
式(I)の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【0036】
これらの塩は、医薬的に許容される酸により有利に調製されるが、例えば、式(I)の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【0037】
一般式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち1個または複数個の水分子との、または溶媒との会合または化合の形態にあり得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【0038】
本明細書のここ以降では、用語「脱離基」とは、ヘテロ結合が破られて、電子対を失うことにより分子から容易に開裂され得る基を意味する。したがって、この基は、例えば、置換反応の間に、別の基で容易に置換することができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンや活性化されたヒドロキシル基例えば、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、p−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどである。脱離基の例とその調製についての参考文献は、“Advances in Organic Chemistry”,J.March,5th Edition,Wiley Interscience,2001に記載されている。
【0039】
本発明によれば、一般式(I)の化合物は、以下のスキーム1に図示されている方法によって調製することができる。
【0040】
スキーム1によれば、一般式(IV)の化合物は、一般式(II)(式中、Xは上記式(I)で定義したと同じであり、BはC〜C−アルコキシルまたはヒドロキシル基を表す。)の化合物と、一般式(III)(式中、Z、Z、Z、Z、Zおよびnは上記一般式(I)で定義したと同じであり、R’は、nが1、2または3である場合は脱離基またはヒドロキシル基を表し、nが0である場合は脱離基を表す。)の化合物とを反応させることによって得ることができる。
【0041】
一般式(III)の化合物が、nが1、2または3であり、R’が脱離基例えば、臭素またはヨウ素原子を表すと定義される場合は、反応は、塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中で行うことができる(n=1:Kolasa T.,Bioorg,Med.Chem.1997,5(3)507、n=2:Abramovitch R.,Synth.Commun.,1995,25(1),1)。
【0042】
【化15】

【0043】
一般式(III)の化合物が、nが1、2または3であり、R’がヒドロキシル基を表すと定義される場合は、一般式(IV)の化合物は、一般式(II)の化合物と一般式(III)の化合物とを、ジクロロメタンやテトラヒドロフランのような溶媒中の溶液状態にあるホスフィン例えば、トリフェニルホスフィンおよび試薬、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラートの存在下で反応させることによって得ることができる(Q.Mitsunobu,Synthesis,1981,1〜28)。
【0044】
一般式(III)の化合物が、nが0であり、R’が脱離基例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子を表すと定義される場合は、反応は、80℃〜250℃の温度で、銅系触媒例えば、臭化銅または酸化銅および塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で行うことができる(Murakami Y.,Chem.Pharm.Bull.,1995,43(8),1281)。S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2002,124,11684に記載されているよりマイルドな条件を用いることもできる。
【0045】
本発明に関連して、BがC〜C−アルコキシル基を表す一般式(IV)の化合物は、当業者には知られている方法に従って、例えば、メタノールやエタノールなどの溶媒中の塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で、Bがヒドロキシル基を表す一般式(IV)の化合物に変換することができる。
【0046】
本発明に関連して、Bがヒドロキシル基を表す一般式(IV)の化合物は、当業者には知られている方法に従って、例えば、メタノールやエタノールなどの溶媒中の酸、例えば、硫酸の存在下で、BがC〜C−アルコキシル基を表す一般式(IV)の化合物に変換することができる。
【0047】
BがC〜C−アルコキシル基を表す一般式(IV)の化合物の場合は、一般式(I)の化合物は、上記で得た一般式(IV)の化合物と、一般式(V)(式中、Wは上記一般式(I)で定義したと同じである。)の化合物のアミドとを、溶媒、例えば、トルエンの還流点で反応させることによって得ることができる。一般式(V)の化合物のアルミニウムアミドは、先ずトリメチルアルミニウムと一般式(V)のアミンとを反応させることによって調製される。
【0048】
Bがヒドロキシル基を表す一般式(IV)の化合物の場合は、そのカルボン酸機能は、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンの還流点で、塩化チオニルの作用により酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物に前以って変換することができる。一般式(I)の化合物は、次いで、Bが塩素原子を表す一般式(IV)の化合物と、一般式(V)の化合物とを、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムの存在下で反応させることによって得られる。
【0049】
あるいは、Bがヒドロキシル基を表す一般式(IV)の化合物は、一般式(V)の化合物と、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中でカップリング剤例えば、ジアルキルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノホスホニウム)ヘキサフルオロホスファート、ジエチルシアノホスホナート、または当業者には知られている他のいずれかのカップリング剤の存在下にカップリングさせることができる。
【0050】
スキーム1において、式(II)、(III)および(V)の化合物ならびに他の試薬は、その調製方法が説明されていない場合は、市販されているか、文献に載っているか、あるいは文献(例えば、M.Nazare et al Angew Chem Int Ed 2004,43(34),4526〜4528;P.M.Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000,41(24),4777〜4780;M.H.Fisher et al J Heterocyclic Chem 1969,6,775;B.Frydman et al J Am Chem Soc 1965,87,3530;L.N.Yakhontov Tetrahedron Lett 1969,1909;G.P.Fagan et al J Med Chem 1988 31(5),944;OSI Pharmaceuticals WO2004104001;WO03049702;US0149367;WO03068749、US20050131012)に記載されている数多くの方法と同じようにして調製される。
【0051】
Xがアルキル基を表す一般式(II)、(IV)または(I)の化合物は、文献(例えば、A.Furstner et al J Am Chem Soc 2002,124(46),13856;G.Queguiner et al J Org Chem 1998,63(9),2892)に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って、例えば、アルキルマグネシウムハロゲン化物またはアルキル亜鉛ハロゲン化物の存在下に、Xがハロゲン原子(例えば、塩素)を表す対応の一般式(II)、(IV)または(I)の化合物に対して行われる、金属例えば、パラジウムまたは鉄で触媒されるカップリング反応によって得ることができる。
【0052】
X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZがシアノ基またはアリールを表す一般式(II)、(IV)および(I)の化合物は、トリメチルシリルシアニドまたはアリールボロン酸の存在下に、X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZが例えば、臭素原子を表す対応の一般式(II)、(IV)または(I)の化合物に対して行われる金属例えば、パラジウムで触媒されるカップリング反応によって、または文献に記載されているもしくは当業者には知られている他のいずれかの方法によって得ることができる。
【0053】
X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZが基NR、NRCORまたはNRSOを表す一般式(I)、(II)および(IV)の化合物は、X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZが例えば、臭素原子を表す対応の一般式(I)、(II)および(IV)の化合物から、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って、塩基、ホスフィンおよびパラジウム系触媒の存在下で、それぞれアミン、アミドまたはスルホンアミドとカップリング反応させることによって得ることができる。
【0054】
X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZが基C(O)NRを表す一般式(II)、(IV)および(I)の化合物は、X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZがシアノ基を表す対応の一般式(II)、(IV)または(I)の化合物を、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って得ることができる。
【0055】
X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZが基−S(O)−アルキルまたは−S(O)−アルキルを表す一般式(II)、(IV)および(I)の化合物は、X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZがC〜C−チオアルキル基を表す対応の一般式(II)、(IV)または(I)の化合物を、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って酸化することによって得ることができる。
【0056】
X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZが基NR、NRCORまたはNRSOを表す一般式(II)、(IV)および(I)の化合物は、X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZがニトロ基を表す対応の一般式(II)、(IV)または(I)の化合物から、文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って、例えば、還元、次いでアシル化またはスルホニル化することによって得ることができる。
【0057】
X、Z、Z、Z、Zおよび/またはZが基SONRを表す一般式(II)、(IV)および(I)の化合物は、Pharmazie 1990,45,346に記載されているのと同じような方法によって、または文献に記載されている方法または当業者には知られている方法に従って得ることができる。
【0058】
が水素原子を表す一般式(I)の化合物は、例えば、Rがフェニルメチル基を表す一般式(I)の化合物から、パラジウム系触媒の存在下での水素化によって、または文献に記載されている方法または当業者には知られている方法によって得ることができる。
【0059】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を説明しようとするものである。実施例として記載されている化合物の番号は、表1に記載されているものを指している。元素の微量分析すなわちLC−MS(質量分析に連結された液体クロマトグラフィー)分析およびIRまたはNMRスペクトルにより、得られた化合物の構造が確認される。
【実施例1】
【0060】
(化合物1)
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
【0061】
1.1 エチル3−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロピオナート
4−メチル−3−ニトロピリジン3.1g(22.44ミリモル)およびエチルオキサラート16.39g(112.22ミリモル)をマグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れ、窒素のパージ下に保持する。次に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン3.69mL(24.69ミリモル)を室温にて攪拌されているこの反応媒体に加える。反応混合物を次いで室温で1時間攪拌し、次いで酢酸エチル(150mL)、水(100mL)および酢酸(4mL)の混合物で希釈する。混合物を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を100mLの水および100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。この粗製反応生成物を次いでペンタンにより粉砕し、濾過した後石油エーテル中で加熱し、濾過し、減圧下で乾燥させる。このようにして、生成物3.9g(16.37ミリモル)を単離し、さらに精製することなく次のステップで用いる。
H NMR(CDCl)、δ(ppm):9.4(s,1H);8.9(d,1H);7.4(d,1H)4.65(s,2H);4.5(q,2H);1.4(t,3H)。
【0062】
1.2 エチル1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
方法A:ステップ1.1で得られた生成物3.9g(16.37ミリモル)のエタノール140mLおよびテトラヒドロフラン溶液60mLに、飽和塩化アンモニウム水溶液60mLおよび鉄粉5.48g(98.2ミリモル)を1回の量で加える。反応混合物を次いで還流で2時間攪拌する。これを冷却した溶液をセライトにより濾過し、それを酢酸エチルで数回濯ぎ洗いする。濾液を減圧下で濃縮した後、残留物を水および酢酸エチルに取り込み、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物0.7g(3.68ミリモル)の最初の収穫物が単離される。水相は減圧下で濃縮し、残留物を熱酢酸エチルに取り込み、沈殿物を濾過により除去し、濾液をもう一度濃縮する。得られた残留物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物がさらに0.7g(3.68ミリモル)得られる。
【0063】
方法B:ステップ1.1で得られた生成物0.25g(1.05ミリモル)のエタノール溶液10mLに、10%活性炭担持パラジウム0.11g(0.1ミリモル)を加える。反応混合物を、30psiの圧力下で2時間30分室温にて水素化する。グラスファイバーにより濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製反応生成物をエタノールにより再結晶させて、生成物0.08g(0.42ミリモル)を得る。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):8.9(s,1H);8.3(d,1H);7.7(dd,1H);7.2(d,1H);4.4(q,2H);1.4(t,3H)。
【0064】
1.3 エチル1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
不活性雰囲気下に保持された、ステップ1.2で得られた生成物2g(10.52ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液105mLに、攪拌しながら3−フルオロベンジルアルコール2.03g(15.77ミリモル)、次いでトリフェニルホスフィン4.17g(15.77ミリモル)を続けて加える。ジエチルアゾジカルボキシラート2.83g(15.77ミリモル)を次いで0℃にて滴下で加える。反応混合物を次いで室温にて20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルのカラムでの連続クロマトグラフィーにより精製した。生成物1.9g(6.37ミリモル)を単離する。
H NMR(CDCl)、δ(ppm):8.8(s,1H);8.3(d,1H);7.6(d,1H);7.2(s,1H);7.1(m,1H);6.85(m,2H);6.65(m,1H);5.8(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
【0065】
1.4 N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物1)
5−アミノ−1−メチルインドール0.29g(2.01ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLを、加熱することなく、アルゴン下でおよびマグネチックスターラー攪拌しながら、トリメチルアルミニウム1.68mL(3.35ミリモル)の乾燥トルエン溶液5mLに加える。反応媒体を50℃に15分保持する。トルエン15mLに溶解させたステップ1.3で得られたエステル0.5g(1.68ミリモル)を次にゆっくり加え、この混合物を20時間還流させる。これを冷却した溶液に氷希塩酸、次いで酢酸エチルを加える。不溶物質を回収し、ジクロロメタンと水酸化ナトリウム溶液に取り込む。有機相を水で洗い、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。得られた固形物を石油エーテルにより粉砕し、濾過により回収し、減圧下で乾燥させる。所望生成物0.385gを単離する。
融点:213〜214.5℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.45(s,1H);8.95(s,1H);8.2(d,1H);7.95(s,1H);7.7(d,1H);7.3(m,5H);7.0(m,3H);6.4(d,1H);5.95(s,2H);3.75(s,3H)。
【実施例2】
【0066】
(化合物2)
N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
【0067】
2.1 エチル3−(2−フルオロ−5−ニトロ−4−ピリジル)−2−オキソプロピオナート
2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロピリジン2g(12.81ミリモル)およびエチルオキサラート9.36g(32.03ミリモル)をマグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れ、窒素のパージ下に保持する。次に、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデカ−7−エン2.11mL(14.09ミリモル)を、室温にて攪拌されているこの反応媒体に加える。反応混合物を次いで室温で4時間攪拌する。酢酸エチル(100mL)、水(40mL)および酢酸(2mL)の混合物を次に加える。混合物を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を水100mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残留物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。このようにして、生成物1.53gを単離し、さらに精製することなく次のステップで用いる。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):8.9(s,1H);7.9(s,1H);6.7(s,1H);4.7(s,OH);4.3(q,2H);1.3(t,3H);大半ケト−エノール体。
【0068】
2.2 エチル5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
ステップ2.1で得られた生成物0.6g(2.34ミリモル)のエタノール30mLおよびテトラヒドロフラン溶液15mLに、1回の量で、飽和塩化アンモニウム水溶液15mLおよび鉄粉0.39g(7.03ミリモル)を加える。反応混合物を次いで還流で3時間攪拌する。これを冷却した溶液をセライトにより濾過し、濾液をメタノールで数回濯ぎ洗いする。減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチルと水に取り込む。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。生成物0.43g(2.06ミリモル)を得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):12.5(s,NH);8.5(s,1H);7.3(s,1H);7.1(s,1H);4.4(q,2H);1.35(t,3H)。
【0069】
2.3 エチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
不活性雰囲気下に保持された、ステップ2.2で得られた生成物0.4g(1.92ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液20mLに、攪拌しながら、3−フルオロベンジルアルコール0.37g(2.88ミリモル)、次いでトリフェニルホスフィン0.76g(2.88ミリモル)を続けて加える。ジエチルアゾジカルボキシラート0.52g(2.88ミリモル)を次に0℃にて滴下で加える。反応混合物を次いで室温にて20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状物を、n−ペンタンおよびエーテルの混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物0.49g(1.55ミリモル)を単離し、さらに精製することなく次のステップで用いる。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):8.7(s,1H);8.5〜7.1(m,6H);5.9(s,2H);4.3(q,2H);1.25(t,3H)。
【0070】
2.4 N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物2)
5−アミノ−1−メチルベンズイミダゾール0.3g(2.05ミリモル)および乾燥トルエン10mLを、窒素流下で、0℃に冷却し、マグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れる。次に、1.58mL(3.16ミリモル)のトリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液をゆっくりこの溶液に加える。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、温度を徐々に70℃まで上昇させながら攪拌する。次いで、ステップ2.3で得られた生成物0.5g(1.58ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLを、添加漏斗から滴下で5分かけて加える。次いで、反応混合物を2時間還流させる。0℃まで冷却したこの溶液に1N塩酸10mLおよび氷水20mLを次いで加える。室温で1時間攪拌した後、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、減圧下で乾燥させ、イソプロパノールにより再結晶させる。所望生成物を、黄色の固形物の形態で単離する。
融点:279〜281℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.6(s,1H);8.65(s,1H);8.15(s,1H);8.05(s,1H);7.65(m,2H);7.35(m,3H);6.99(m,3H);5.9(s,2H);3.9(s,3H)。
【実施例3】
【0071】
(化合物3)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−クロロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
【0072】
3.1 エチル3−(2−クロロ−5−ニトロ−4−ピリジル)−2−オキソプロピオナート
2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン1g(5.79ミリモル)およびエチルオキサラート4.23g(28.94ミリモル)を、窒素流下で、マグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れる。次に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン0.96mL(6.4ミリモル)を室温にて攪拌されているこの反応媒体に加える。次いで、反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで酢酸エチル(40mL)、水(30mL)および酢酸(1mL)の混合物で希釈する。この混合物を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を水100mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残留物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物1.33g(4.87ミリモル)をこのようにして桃色の粉末の形態で単離する。
【0073】
3.2 エチル5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
ステップ3.1で得られた生成物1.5g(5.5ミリモル)のエタノール50mLおよびテトラヒドロフラン溶液25mLに、1回の量で、飽和塩化アンモニウム水溶液25mLおよび鉄粉0.92g(16.5ミリモル)を加える。次いで、反応混合物を還流で3時間攪拌する。これを冷却した溶液をセライトにより濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。この生成物を、n−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.98g(4.36ミリモル)を白色の粉末の形態で得る。
H NMR(CDCl)、δ(ppm):9.25(s,NH);8.75(s,1H);7.70(s,1H);7.2(d,1H);4.5(q,2H);1.4(t,3H)。
【0074】
3.3 エチル5−クロロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
不活性雰囲気下に保持された、ステップ3.2で得られた生成物0.25g(1.11ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液10mLに、攪拌しながら3−フルオロベンジルアルコール0.21g(1.67ミリモル)、次いでトリフェニルホスフィン0.44g(1.67ミリモル)を続けて加える。ジエチルアゾジカルボキシラート0.3g(1.67ミリモル)を0℃にて滴下で加える。反応混合物を次いで室温にて20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状物を、n−ヘプタンおよび酢酸エチル(50/50)の混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.32g(0.96ミリモル)を白色の粉末の形態で単離する。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):8.9(s,1H);7.9(s,1H);7.3(s,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
【0075】
3.4 5−クロロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
ステップ3.3で得られた生成物0.3g(0.9ミリモル)のエタノール溶液10mLに、2N水酸化ナトリウム溶液0.6mL(1.17ミリモル)を加える。反応混合物を2時間還流させ、次いで減圧下で乾燥まで濃縮する。得られた固形物を水15mLに溶解させる。この溶液のpHを、酢酸を加えることにより0℃におけるpH3に酸性化し、混合物を30分攪拌する。生成した沈殿物を濾過により取り出し、水で数回濯ぎ洗いし、次いで減圧下で乾燥させる。所望生成物0.25g(0.82ミリモル)を白色の粉末の形態で単離する。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):8.9(s,1H);7.9(s,1H);7.3(s,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H)
【0076】
3.5 N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−クロロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ステップ3.4で得られた生成物0.25g(0.82ミリモル)の乾燥ジクロロメタン溶液20mLに、[(ベンゾトリアゾール−1−イル)オキシ][トリス(ピロリジノ)]ホスホニウムヘキサフルオロホスファート0.43g(0.82ミリモル)、次いで5−アミノ−1,2−ジメチルベンズイミダゾール0.17g(0.98ミリモル)を続けて加える。この溶液に、次に、N−N−(ジイソプロピル)エチルアミン0.45mL(2.46ミリモル)を滴下で加える。混合物を室温にて2時間攪拌する。生成した桃色の沈殿物を焼結漏斗での濾過により取り出し、次いでジクロロメタンで数回濯ぎ洗いし、減圧下で乾燥させる。所望生成物0.15gをこのようにして白色の粉末の形態で単離する。
融点:240〜242℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.75(s,1H);8.85(s,1H);7.95(s,1H);7.85(s,1H);7.5(m,2H);7.3(m,2H);6.95(m,3H);5.9(s,2H);3.75(s,3H);2.5(s,3H)。
【実施例4】
【0077】
(化合物4)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(1:2)
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)1.26mL(2.51ミリモル)を、窒素下でおよび攪拌しながら、1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール0.34g(2ミリモル)の乾燥トルエン溶液20mLに加える。数分後、実施例1のステップ1.3で述べた方法によって調製されたエチル1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート0.5g(1.68ミリモル)の乾燥トルエン溶液40mLを加える。この反応媒体を3時間還流させる。室温まで冷却した後、それをジクロロメタンと水の混合物の中に注ぎ入れる。不溶物質を取り出し、水相をジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を洗い、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.52g(1.26ミリモル)を単離する。
融点:255〜257℃。
【0078】
対応の塩酸の塩を、ジクロロメタン/メタノール混合物(9/1)30mL中の溶液として上記で得られた塩基の形態にある生成物0.5g(1.21ミリモル)と、4N塩酸0.7mLとをジオキサン中で反応させることによって得る。得られた塩をエタノール/水混合物(95/5)により再結晶させる。所望生成物0.27g(0.55ミリモル)を得る。
融点:309〜310℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):11.5(s,NH);9.6(s,1H);8.4〜8.5(s,1H);8.3(s,2H);7.9(m,3H);7.4(m,2H);7.4(d,1H);7.1(m,2H);6.1(s,2H);3.9(s,3H)、2.9(s,3H)。
【実施例5】
【0079】
(化合物8)
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
【0080】
5.1 2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−メチルピリジン
ジ−t−ブチルジカルボナート31g(142.03ミリモル)およびヘキサン35mLをマグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れ、還流までもっていく。2−アミノ−3−メチルピリジン10g(88.77ミリモル)の酢酸エチル溶液10mLを次いで滴下で2時間かけて加える。添加が終了した後、還流を1時間続ける。室温まで冷却した後、ヘキサン20mLを加え、反応混合物を攪拌した後に生成した白色の沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで濯ぎ洗いし、減圧下で乾燥させる。白色の結晶15.5g(74.43ミリモル)を得る。
H NMR(CDCl)、δ(ppm):8.3(dd,1H);7.5(dd,1H);7.4(s,NH);7.1(ddd,1H);2.3(s,3H);1.5(s,9H)。
【0081】
5.2 エチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート
ステップ5.1で得られた生成物5g(24.01ミリモル)および乾燥テトラヒドロフラン50mLをマグネチックスターラーが装着された250mL三つ口フラスコに入れ、窒素雰囲気下に保持する。温度を5℃以下に保ちながら、ブチルリチウムのTHF中1.6M溶液30mL(48.02ミリモル)を滴下で加える。1時間攪拌した後、このようにして得られたリチウム化誘導体を、−3℃の温度に保持したジエチルオキサラート7.08g(48.02ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液50mLに加える。反応媒体を次いで室温まで昇温させる。媒体を、次いで、温度を10℃以下に保ちながら、0℃に冷却された6N塩酸溶液25mLの中に注ぎ入れる。得られた混合物を次いで50℃で2時間、次いで室温で一晩攪拌する。反応媒体を水酸化ナトリウムによりpH3に調節し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。生成物1.8g(9.46ミリモル)を得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
H NMR(CDCl)、δ(ppm):8.8(dd,1H);8.15(dd,1H);7.2(m,2H);4.5(q,2H);1.5(t,3H)。
【0082】
5.3 エチル1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート
方法A:n−ペンタンで前洗浄された水素化ナトリウム1.64g(41.01ミリモル)、次いで乾燥ジメチルホルムアミド180mLを、マグネチックスターラーが装着され、アルゴン雰囲気下に保持された500mL三つ口フラスコに入れる。ステップ5.2で得られた生成物6g(31.55ミリモル)を少しずつ加える。反応媒体を次いで50℃に1時間保持する。次いで、3−フルオロベンジルブロミド7.15g(37.85ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド溶液10mLを滴下で加える。次いで、反応混合物を還流で16時間攪拌する。これを冷却した溶液を、氷水200mLおよび酢酸エチル200mLの混合物中に希釈する。沈降により相が分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水100mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状物を、ジクロロメタンおよびn−ヘプタンの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物5.73gを得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
【0083】
方法B:不活性雰囲気下に保持された、ステップ5.2で得られた生成物5.2g(27.34ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液250mLに、攪拌しながら3−フルオロベンジルアルコール5.28g(41ミリモル)、次いでトリフェニルホスフィン10.87g(41ミリモル)を続けて加える。ジエチルアゾジカルボキシラート7.36g(41ミリモル)を次いで0℃にて滴下で加える。反応混合物を次いで室温にて20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。ペンタンとジエチルエーテルの混合物を加え、沈殿物を濾過により除去する。減圧下で濃縮した後、得られた油状物をシリカゲルのカラムでの連続クロマトグラフィーにより精製する。生成物6.2gを単離する。
H NMR(CDCl)、δ(ppm):8.6(dd,1H);8.1(dd,1H);7.4(s,1H);7.2(m,2H);6.95(m,3H);6.0(s,2H);4.4(q,2H);1.4(t,3H)。
【0084】
5.4 N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
5−アミノ−1−メチルインドール0.31g(1.75ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLを、加熱することなく、アルゴン下でおよびマグネチックスターラー攪拌しながら、トリメチルアルミニウム1.75mL(3.50ミリモル)の乾燥トルエン溶液5mLに加える。反応媒体を50℃に2時間保持する。次に、トルエンに溶解させた、ステップ5.3で得られたエステル0.52g(1.75ミリモル)を加え、その溶液を5時間還流する。これを冷却した溶液に酢酸エチル、氷水および次いで1N塩酸を加える。沈降により相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。この固形物を水酸化ナトリウムと酢酸エチルの溶液に取り込み、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固形物を石油エーテルにより粉砕し、濾過により回収し、減圧下で乾燥させる。所望生成物0.56gを単離する。
融点:191〜191.5℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.3(s,1H);8.45(dd,1H);8.2(dd,1H);7.95(s,1H);7.35(m,3H);7.25(m,3H);6.95(m,3H);6.4(d,1H);5.95(s,2H);3.75(s,3H)。
【実施例6】
【0085】
(化合物9)
N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(2:3)
この方法は、実施例5のステップ5.4で述べた方法に従って行い、実施例5のステップ5.3で述べた方法に従って調製したエチル1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート0.5g(1.68ミリモル)、トルエン中2Mトリメチルアルミニウム1.68mL(3.35ミリモル)および5−アミノ−1−メチルベンズイミダゾール0.30g(2.01ミリモル)から出発する。3時間還流しおよび室温で一晩反応させた後、氷水および1N塩酸を加える。沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、減圧下で乾燥させる。生成物0.42g(1.05ミリモル)を単離し、ジエチルエーテル15mLに取り込み、これにジエチルエーテル中2N塩酸1.1mLを加える。混合物を室温で一晩攪拌し、この固形物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥させる。所望生成物0.48gを塩酸塩の形態で得る。
融点:171〜177℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.85(s,NH);9.5(s,1H);8.45(m,2H);8.25(dd,1H);7.9(m,2H);7.6(s,1H);7.3(m,2H);6.9(m,3H);5.9(s,2H);4.0(s,3H)。
【実施例7】
【0086】
(化合物10)
N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノール−7−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン0.33g(2.01ミリモル)を、アルゴン下でおよびマグネチックスターラー攪拌しながら、トリメチルアルミニウム2.51mL(5.03ミリモル)の乾燥トルエン溶液20mLに滴下で加える。反応媒体を50℃に30分保持する。トルエン5mLに溶解させた、実施例5のステップ5.3で得られたエステル0.5g(1.68ミリモル)を次にゆっくり加え、この溶液を2時間還流させる。これを冷却した溶液に水および希塩酸を加える。沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、減圧下で乾燥させる。残留物をジクロロメタンに取り込み、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.48g(1.16ミリモル)を単離する。
融点:280〜282℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.45(s,NH);10.1(s,NH);8.45(d,1H);8.2(d,1H);7.4(m,2H);7.3〜6.8(m,7H);5.9(s,2H);2.8(t,2H);2.4(t,2H)。
【実施例8】
【0087】
(化合物11)
N−(キノール−7−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(1:1)
【0088】
8.1 1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
ステップ5.3で得られたエステル0.6g(2.01ミリモル)および水酸化カリウム0.23g(4.02ミリモル)のメタノール溶液60mLを2時間還流させる。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水に取り込み、希塩酸で酸性化する。沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、減圧下で乾燥させる。生成物0.37gを得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
【0089】
8.2 N−(キノール−7−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(1:1)
ステップ8.1で得られた酸0.37g(1.37ミリモル)、ジクロロメタン40mLおよび塩化チオニル1mL(13.69ミリモル)を、マグネチックスターラーが装着された100mL丸底フラスコに入れる。このようにして得られた懸濁液を2時間還流させる。溶媒を減圧下で留去させた後、乾燥エーテル50mL、7−アミノキノリン二塩酸塩(WO03/068 749)0.35g(1.64ミリモル)および炭酸ナトリウム0.58g(5.48ミリモル)の水溶液5mLを加える。反応媒体を一晩攪拌し、有機溶媒を減圧下で蒸発除去する。水を加え、沈殿物を濾過により回収する。得られた固形物をジクロロメタンに取り込み、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびエタノール(95/5)の混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。この生成物をジエチルエーテル20mLおよびジエチルエーテル中2N塩酸1mLに取り込み、この溶液を次いで一晩攪拌する。これの固形物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗う。これをもう一度高温のエタノールで洗う。室温まで冷却した後、それを濾過により回収し、減圧下でオーブン乾燥させる。所望生成物0.19gを得る。
融点:260〜262℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):11.2(s,1H);9.15(d,1H);8.9(m,2H);8.5(m,1H);8.3(m,2H);8.15(m,1H);7.85(m,1H);7.65(s,1H);7.3(m,2H);6.9(m,3H);6.0(s,2H)。
【実施例9】
【0090】
(化合物12)
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−(フェニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例5.2で得られた生成物およびベンジルアルコールから出発して、エチル1−(フェニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラートを実施例5.3Bで述べた方法に従って前以って調製する。エチル1−(フェニルメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(1当量)、トルエン中2Mトリメチルアルミニウム(1.5当量)および5−アミノ−1−メチルインドール(1.2当量)から出発して、この方法は、次いで、実施例5のステップ5.4で述べた方法に従って行う。得られた粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。
融点:181〜182℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.3(1H,NH);8.45(d,1H);8.2(d,1H);7.95(s,1H);7.4〜7.05(m,10H);6.4(d,1H);5.95(s,2H)、3.8(s,3H)。
【実施例10】
【0091】
(化合物13)
N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−(フェニルエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例5.2で得られた生成物および2−フェニルエタノールから出発して、エチル1−(フェニルエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラートを実施例5.3Bで述べた方法に従って前以って調製する。この方法は、エチル1−(フェニルエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(1当量)、トルエン中2Mトリメチルアルミニウム(1.5当量)および5−アミノ−1−メチルインドール(1.2当量)から出発して、次いで、実施例5のステップ5.4で述べた方法に従って行う。得られた粗製反応生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。
融点:196〜199℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.25(s,NH);8.45(d,1H);8.15(dd,1H);8.0(s,1H);7.5〜7.1(m,10H);6.45(d,1H);4.9(t,2H);3.8(s,3H);3.05(t,2H)。
【実施例11】
【0092】
(化合物14)
N−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(2:3)
トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液1.68mL(3.35ミリモル)および乾燥トルエン20mLを、窒素で噴流しながら、0℃に冷却し、マグネチックスターラーが装着された100mL丸底フラスコに入れる。5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾール0.33g(2.01ミリモル)を次に少しずつ加える。反応混合物を50℃に30分保持し、ステップ5.3で得られたエステル0.5g(1.68ミリモル)の乾燥トルエン溶液20mLを次いで滴下で5分かけて加える。次いで、反応混合物を4時間還流させる。0℃まで冷却したこの溶液に氷水50mLおよび酢酸エチル20mLを次いで加える。30分攪拌した後、生成した固形物を濾過により取り出し、水および酢酸エチルで洗う。相を沈降により分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた固形物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。対応の塩酸塩を、塩酸のジエチルエーテル溶液による処理により調製する。所望生成物0.475gを単離する。
融点:211〜212℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.65(s,1H);8.5(dd,1H);8.4(d,1H);8.2(dd,1H);7.95(d,1H);7.75(dd,1H);7.5(s,1H);7.3(m,2H);6.9(m,3H);5.9(s,2H);2.8(s,3H)。
【実施例12】
【0093】
(化合物15)
N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
【0094】
12.1 2−アミノ−3−ヨード−5−フルオロピリジン
2−アミノ−5−フルオロピリジン5g(44.6ミリモル)、硫酸銀13.9g(44.6ミリモル)およびエタノール400mLを、マグネチックスターラーが装着された500mL二つ口フラスコに入れる。ヨウ素粉11.31g(44.6ミリモル)を次いで少しずつ加える。攪拌を室温にて24時間続ける。得られた黄色の懸濁液を濾過し、沈殿物をエタノールで洗い、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得られた残留物を酢酸エチル(200mL)および炭酸ナトリウム溶液(200mL)の混合物に取り込む。分離した後、有機相を25%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で続けて洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固形物を、n−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物2.67g(11.22ミリモル)を得る。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):7.95(s,1H);7.85(s,1H);5.9(s,NH2)。
【0095】
12.2 5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
ステップ12.1で得られた2−アミノ−3−ヨード−5−フルオロピリジン0.5g(2.10ミリモル)、ピルビン酸0.55g(6.3ミリモル)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)0.71g(6.3ミリモル)および無水ジメチルホルムアミド15mLを、マグネチックスターラーが装着され、アルゴンのスパージ下にある25mLの密封管に入れる。数分後、酢酸パラジウム0.05g(0.22ミリモル)を加える。反応混合物を、アルゴンを流しながら20分攪拌し、次いで素早く密封し、100℃に2時間30分保持する。これを冷却した溶液を減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物を次いで酢酸エチル(100mL)と水(75mL)に取り込む。有機相を水で洗い、次いで2N水酸化ナトリウム水溶液50mLで2回抽出する。塩基性水相を合わせ、0℃まで冷却し、次いで塩酸(pH3)を加えることにより酸性化する。媒体を酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。所望生成物0.158g(0.88ミリモル)を黄色の粉末の形態で得る。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):13.2(s,1H);12.4(s,1H);8.4(d,1H);7.95(dd,1H);7.1(d,1H)。
【0096】
12.3 エチル5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート
ステップ12.2で得られた酸0.2g(1.11ミリモル)およびエタノール10mLを、マグネチックスターラーが装着された100mL丸底フラスコに入れる。反応混合物に1mLの濃硫酸を加え、これを次いで18時間還流させる。これを冷却した溶液を減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物を酢酸エチル(50mL)に取り込み、水酸化ナトリウムの規定水溶液(2×10mL)、水(10mL)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で続けて洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。所望生成物0.21gを単離する。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):12.6(s,NH);8.4(d,1H);8.0(dd,1H);7.1(d,1H);4.35(q,2H);1.35(t,3H)。
【0097】
12.4 エチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート
不活性雰囲気下に保持された、ステップ12.3で得られた生成物0.2g(0.96ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液15mLに、攪拌しながら3−フルオロベンジルアルコール0.18g(1.44ミリモル)および次いでトリフェニルホスフィン0.39g(1.44ミリモル)を続けて加える。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート0.26g(1.44ミリモル)を0℃にて滴下で加える。次いで、反応混合物を室温にて20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.26g(0.82ミリモル)を単離する。
【0098】
12.5 N−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
5−アミノ−1−メチルベンズイミダゾール0.18g(1.23ミリモル)および乾燥トルエン10mLを、0℃に冷却され、マグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに、窒素を流しながら入れる。この溶液に、次いで、トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液0.95mL(1.90ミリモル)をゆっくり加える。得られた混合物を窒素雰囲気下に保持し、温度を徐々に70℃まで上昇させながら攪拌する。ステップ12.4で得られた生成物0.3g(0.95ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLを、次いで、添加漏斗を用いて5分かけて滴下で加える。次いで、反応混合物を5時間還流させ、室温にて一晩攪拌する。次いで、これを0℃まで冷却した溶液に冷水20mLを加え、次いで1N塩酸10mLを加える。1時間攪拌した後、沈殿物を濾過により回収し、水で濯ぎ洗いし、減圧下で乾燥させる。所望生成物0.22g(0.53ミリモル)を白色の固形物の形態で得る。
融点:266〜268℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):9.5(s,1H);8.5(s,1H);7.9(s,2H);7.5(m,3H);7.3〜6.8(m,5H);5.9(s,2H);3.95(s,3H)。
【実施例13】
【0099】
(化合物16)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
【0100】
13.1 2−アミノ−3−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジン
2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリジン2g(12.34ミリモル)、硫酸銀3.85g(12.34ミリモル)およびエタノール80mLを、マグネチックスターラーが装着された500mL二つ口フラスコに入れる。次いで、室温にて攪拌されているこの反応媒体にヨウ素粉3.13g(12.34ミリモル)を少しずつ加える。反応混合物を次いで室温で48時間攪拌する。得られた黄色の懸濁液を濾過し、沈殿物をエタノールで濯ぎ洗いし、濾液を減圧下で蒸発させる。このようにして得られた残留物をジクロロメタン(200mL)に取り込む。有機相を、5%水酸化ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で続けて洗う。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固形物を、n−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。生成物1.71g(5.94ミリモル)を桃色の粉末の形態で得る。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):8.3(s,1H);8.1(s,1H);6.8(s,NH2)。
【0101】
13.2 5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
ステップ13.1で得られた生成物2g(6.94ミリモル)、ピルビン酸1.51g(20.83ミリモル)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)2.41g(20.83ミリモル)および無水ジメチルホルムアミド20mLを、マグネチックスターラーが装着され、アルゴンスパージ下に保持された25mLの密封管に入れる。数分後、酢酸パラジウム2g(8.91ミリモル)を加える。反応混合物を、アルゴンでスパージしながら20分攪拌し、次いで素早く密封して110℃に6時間保持する。これを冷却した溶液を減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物を酢酸エチルと水に取り込む。沈降により相が分離した後、有機相を2N水酸化ナトリウム水溶液50mLで2回抽出する。塩基性水相を合わせ、0℃まで冷却し、次いで塩酸(pH3)を加えることにより酸性化する。水相を酢酸エチルで抽出し(4×50mL)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。所望生成物0.67g(2.91ミリモル)を黄色の粉末の形態で得、これはさらに精製することなく次のステップで用いる。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):12.8(s,1H);8.7(d,1H);8.5(d,1H);7.2(s,1H)。
【0102】
13.3 エチル5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート
ステップ13.2で得られた上記酸0.3g(1.3ミリモル)およびエタノール50mLを、マグネチックスターラーが装着された100mL丸底フラスコに入れる。この溶液に0.5mLの濃硫酸を加える。次いで、反応混合物を18時間還流させる。これを冷却した溶液を減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物をジクロロメタン(100mL)に取り込み、有機相を、水酸化ナトリウム規定水溶液(30mL)、水(20mL)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗う。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。所望生成物0.29g(1.12ミリモル)を黄色の粉末の形態で単離する。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):12.95(s,NH);8.8(d,1H);8.6(d,1H);7.3(s,1H);4.4(q,2H);1.35(t,3H)。
【0103】
13.4 エチル5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート
不活性雰囲気下に保持された、ステップ13.3で得られた生成物0.3g(1.16ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液20mLに、攪拌しながら3−フルオロベンジルアルコール0.23g(1.74ミリモル)および次いでトリフェニルホスフィン0.46g(1.74ミリモル)を続けて加える。ジエチルアゾジカルボキシラート0.31g(1.74ミリモル)を次いで滴下で加える。反応混合物を次いで室温にて20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油状物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.34g(0.93ミリモル)を単離する。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):8.9(d,1H);8.7(d,1H);7.5(s,1H);7.4〜6.95(m,2H);6.85(m,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H)、1.3(t,3H)。
【0104】
13.5 N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
5−アミノ−1,2−ジメチルベンズイミダゾール0.17g(1ミリモル)および乾燥トルエン10mLを、窒素を流しながら、0℃に冷却し、マグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れる。この溶液にトリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液0.77mL(1.54ミリモル)を次いでゆっくり加える。得られた混合物を窒素雰囲気下に保持し、温度を徐々に70℃まで上昇させながら攪拌する。この温度で、ステップ13.4で得られた生成物0.3g(0.77ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLを5分かけて滴下で加える。次いで、反応混合物を4時間還流させる。0℃まで冷却したこの溶液に冷水20mLを次いで加える。90分攪拌した後、生じた沈殿物を酢酸エチル(3×50mL)で3回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、水40mL、飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。
【0105】
得られた固形物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。得られた固形物をイソプロパノール/エタノール混合物(9/1)により再結晶させて、所望生成物0.23g(0.48ミリモル)を白色の結晶の形態で得る。
融点:263〜265℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):11(s,1H);8.85(s,1H);8.75(s,1H);8.3(s,1H);7.9(m,2H);7.7(s,1H);7.3(m,1H);6.95(m,3H);5.95(s,2H);3.9(s,3H);2.8(s,3H)。
【実施例14】
【0106】
(化合物18)
N−(2−メチル−1H−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
この方法は、実施例13のステップ13.5で述べた方法に従って行い、エチル5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(実施例13.4)0.35g(0.96ミリモル)および5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾール0.17g(1.06ミリモル)から出発する。所望化合物0.34gを単離する。
融点:204〜206℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.78(s,1H);8.8(s,1H);8.7(s,1H);8.31(s,1H);7.97(d,1H);7.71(d,1H);7.6(s,1H);7.28(m,1H);6.95(m,3H);5.95(d,2H);2.8(s,3H)。
【実施例15】
【0107】
(化合物19)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
この方法は、実施例11で述べた方法に従って行い、エチル1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシラート(実施例5.3)0.4g(1.34ミリモル)および5−アミノ−1,2−ジメチルベンズイミダゾール0.25g(1.61ミリモル)から出発する。所望化合物0.477gを単離する。
融点:242〜244℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):2.49(s,3H);3.69(s,3H);5.91(s,2H);6.94(m,3H);7.22(m,2H);7.39(m,3H);7.79(s,1H);8.19(dxd,1H);8.41(d,1H);10.31(s,1H)。
【実施例16】
【0108】
(化合物6)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
この方法は、実施例2のステップ2.4で述べた方法に従って行い、エチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(実施例2.3)0.3g(0.95ミリモル)および5−アミノ−1,2−ジメチルベンズイミダゾール0.183g(1.14ミリモル)から出発する。所望化合物0.21gを単離する。
融点:245〜247℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.59(s,1H);8.62(s,1H);7.91(s,1H);7.4(m,5H);7.01(m,3H);5.91(s,2H);3.71(s,3H);2.49(s,3H)。
【実施例17】
【0109】
(化合物5)
N−(2−メチル−1H−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
この方法は、実施例2のステップ2.4で述べた方法に従って行い、エチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート(実施例2.3)0.3g(0.95ミリモル)および5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾール0.189mg(1.14ミリモル)から出発する。所望化合物0.36gを単離する。
融点:193〜195℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.87(s,1H);8.68(s,1H);8.32(s,1H);7.98(d,1H);7.71(d,1H);7.35(m,3H);6.99(m,3H);5.9(s,2H);2.79(s,3H)。
【実施例18】
【0110】
(化合物7)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フェニル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
18.1 4−メチル−5−ニトロ−2−フェニルピリジン
脱気ジオキサン50mL中に懸濁した2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン2g(11.59ミリモル)、フェニルボロン酸1.41g(11.59ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.33g(1.16ミリモル)および炭酸カリウム4g(28.97ミリモル)の混合物を12時間還流させる。混合物を次いで冷却し、酢酸エチル50mLで希釈し、水20mL、次いで飽和塩化ナトリウム溶液20mLで続けて2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカのカラム(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製し、次いでイソプロパノール/イソプロピルエーテル混合物により再結晶させる。黄色の固形物2.19gをこのようにして単離し、さらに精製することなく次の合成で用いる。
【0111】
18.2 エチル3−(5−ニトロ−2−フェニル−4−ピリジル)−2−オキソプロピオナート
ステップ18.1で得られた4−メチル−3−ニトロ−2−フェニルピリジン1.3g(6.07ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン1.01g(6.68ミリモル)の、ジエチルオキサラート4.14mL中混合物を室温で4時間攪拌する。この時点の後、混合物を酢酸エチル30mL、水20mLおよび酢酸2mLで希釈する。得られた溶液を酢酸エチル50mLで2回抽出する。合わせた有機相を水20mL、次いで飽和塩化ナトリウム溶液20mLで2回続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカのカラム(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物1.46gをこのようにして白色の固形物の形態で単離する。
【0112】
18.3 エチル5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
ステップ18.2で得られたエチル3−(5−ニトロ−2−フェニル−4−ピリジル)−2−オキソプロピオナート1.3g(4.3ミリモル)および鉄粉0.71g(12.89ミリモル)の、飽和塩化アンモニウム溶液20mL、テトラヒドロフラン20mLおよびエタノール40mLの混合液中の混合物を3時間還流させる。反応混合物を次いで冷却し、セライトのプラグを通して濾過する。濾液を減圧下でその体積の3分の1まで濃縮し、次いで酢酸エチル50mLで3回抽出する。合わせた有機相を水20mL、次いで飽和塩化ナトリウム溶液20mLで2回続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカのカラム(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.93gをこのようにしてベージュ色の粉末の形態で単離する。
【0113】
18.4 エチル5−フェニル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート
0.72g(5.63ミリモル)の3−フルオロベンジルアルコール、1.47g(5.63ミリモル)のトリフェニルホスフィンおよび次いで1.01g(5.63ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシラートを、アルゴン下0℃にて攪拌されている、ステップ18.3で得られたエチル5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート1g(3.76ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン溶液30mLに続けて加える。混合物を次いで20℃にて20時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次いでシリカのカラム(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物1.1gをこのようにして白色の粉末の形態で単離する。
【0114】
18.5 N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フェニル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物7)
5−アミノ−1,2−ジメチルベンズイミダゾール0.217g(1.35ミリモル)および乾燥トルエン5mLを、窒素を流しながら、0℃に冷却され、マグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れる。この溶液にトリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液0.84mL(1.68ミリモル)を次いでゆっくり加える。得られた混合物を窒素雰囲気下に保持し、温度を徐々に70℃まで上昇させながら攪拌する。この温度で、ステップ18.4で得られたエチル5−フェニル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシラート0.42g(1.12ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLを5分かけて滴下で加える。反応混合物を次いで4時間還流させる。0℃まで冷却したこの溶液に次いで20mLの冷水を加える。90分攪拌した後、溶液を酢酸エチル(3×50mL)で3回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、水40mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。
【0115】
得られた固形物を沸騰イソプロピルエーテルにより粉砕し、次いでイソプロパノール/メタノール混合物(9/1)により再結晶化させて、所望生成物0.187gをベージュ色の粉末の形態で得る。
融点:288〜290℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.6(s,1H);9.08(s,1H);8.27(s,1H);8.1(d,2H);7.98(s,1H);7.41(m,7H);7.01(m,3H);5.98(s,2H);3.71(s,3H);2.48(s,3H)。
【実施例19】
【0116】
(化合物24)
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド
【0117】
19.1 3−アミノ−2−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン
ヨウ素1.56g(6.17ミリモル)を、20℃にてアルゴン下で攪拌されている、3−アミノ−6−トリフルオロメチルピリジン1g(6.17ミリモル)および硫酸銀1.25g(6.17ミリモル)のエタノール40mL中混合物に少しずつ加える。攪拌を18時間続ける。得られた黄色の懸濁物を濾過し、エタノールで濯ぎ洗いする。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン100mLに取り込む。有機相を5%水酸化ナトリウム水溶液20mL、水40mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでシリカのカラム(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製する。このようにして、所望生成物1.17gを単離し、さらに精製することなく次の合成で用いる。
【0118】
19.2 5−トリフルオロメチルピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸
ステップ19.1で得られた3−アミノ−2−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン0.5g(1.74ミリモル)、ピルビン酸0.45g(5.21ミリモル)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.51mL(5.21ミリモル)および乾燥ジメチルホルムアミド10mLを、アルゴン下にある密封管に入れる。溶液を数分間脱気し、酢酸パラジウム0.19g(0.87ミリモル)を次いで加え、管を密閉し、130℃で4時間還流させる。これを冷却した溶液を次いで減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル100mLに取り込む。有機相を2N水酸化ナトリウム水溶液50mLで2回洗う。塩基性水相を合わせ、0℃まで冷却し、塩酸を加えることにより酸性化し、次いで酢酸エチル50mLで4回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。生成物0.22gを得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
【0119】
19.3 エチル5−トリフルオロメチルピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシラート
濃硫酸1mL(18.71ミリモル)を、ステップ19.2で得られた5−トリフルオロメチル−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸0.2g(0.87ミリモル)のエタノール溶液10mLに加える。この溶液を20時間還流させ、次いで冷却して減圧下で濃縮する。得られた残留物を次いでジクロロメタン50mLに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、水40mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。生成物0.19gを得、さらに精製することなく次のステップで用いる。
【0120】
19.4 エチル1−(3−フルオロベンジル)−5−トリフルオロメチルピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシラート
アルゴン下0℃に保持された、ステップ19.3で得られたエチル5−トリフルオロメチルピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシラート0.2g(0.77mL)の乾燥テトラヒドロフラン溶液120mLに、3−フルオロベンジルアルコール0.13mL(1.16ミリモル)、トリフェニルホスフィン0.3g(1.16ミリモル)および次いでジエチルアゾジカルボキシラート0.2g(1.16ミリモル)を続けて加える。反応混合物を20℃にて20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカのカラム(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製する。所望生成物0.21gをこのようにして黄色の油状物の形態で単離する。
【0121】
19.5 N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物24)
5−アミノ−1,2−ジメチルベンズイミダゾール0.097g(0.6ミリモル)および乾燥トルエン5mLを、窒素を流しながら、0℃に冷却され、マグネチックスターラーが装着された100mL三つ口フラスコに入れる。次いで、この溶液にトリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液0.41mL(0.59ミリモル)をゆっくり加える。得られた混合物を窒素雰囲気下に保持し、温度を徐々に70℃まで上昇させながら攪拌する。この温度で、ステップ19.4で得られたエチル1−(3−フルオロベンジル)−5−トリフルオロメチルピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシラート0.2g(0.55ミリモル)の乾燥トルエン溶液10mLを、滴下で5分かけて加える。次いで、反応混合物を18時間還流させる。0℃まで冷却したこの溶液に20mLの冷水を次いで加える。90分攪拌した後、溶液を酢酸エチル(3×50mL)で3回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、水40mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで続けて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。
【0122】
得られた固形物を沸騰イソプロピルエーテルにより粉砕し、乾燥の後、所望生成物97mgを黄白色の粉末の形態で得る。
融点:249〜251℃。
H NMR(DMSO D)、δ(ppm):10.6(s,1H);8.3(d,1H);7.91(s,1H);7.75(d,1H);7.61(s,1H);7.49(m,2H);7.31(m,1H);7.01(m,3H);5.95(s,2H);3.72(s,3H);2.48(s,3H)。
【0123】
以下の表1および2は、本発明による一般式(I)のいくつかの化合物についての化学構造および物理特性を示すものである。表1は、ピロロピリジン核が置換されていてもよいピロロ[2,3−c]ピリジンである一般式(I)の化合物を示すものである。表2は、ピロロピリジン核が置換されていてもよいピロロ[2,3−b]ピリジンである一般式(I)の化合物を示すものである。表3は、ピロロピリジン核が置換されていてもよいピロロ[3,2−c]ピリジンである一般式(I)の化合物を示すものである。表4は、ピロロピリジン核が置換されていてもよいピロロ[3,2−b]ピリジンである一般式(I)の化合物を示すものである。
【0124】
これらの表においては:
「m.p.」の列は、生成物の摂氏温度(℃)での融点が記載されており;
「塩」の列では、「−」は、遊離の塩基の形態にある化合物を表し、一方「HCl」は、塩酸塩の形態にある化合物を表し、()内の比は(酸:塩基)の比であり;
Phは、フェニル基を表す。
【0125】
【表1】

【0126】
【表2】

【0127】
【表3】

【0128】
【表4】

【0129】
本発明の化合物に対してインビトロおよびインビボの薬理試験を行ったところ、治療活性を有する物質としてのそれらの価値が実証された。
【0130】
ラットDRGに対してカプサイシンにより誘発された電流の抑制の試験
−ラット後根神経節(DRG)細胞の初代培養:
DRGのニューロンは、自発的にTRPV1受容体を発現する。
新生児ラットのDRGの初代培養を、1日齢ラットを用いて調製する。簡潔に言うと、切開の後、神経節をトリプシン処理し、細胞を機械的な粉砕によって単離する。細胞を、10%ウシ胎仔血清、25mM KCl、2mMグルタミン、100μg/mLゲンタマイシンおよび50ng/mLのNGFを含有するイーグル基礎培養培地に再懸濁させ、次いでラミニンコートしたスライドガラス(1スライドあたり0.25×10個細胞)に付着させ、次いでCorningの12ウェル皿に配置する。細胞を、5%のCOおよび95%の空気を含む加湿された雰囲気中37℃でインキュベートする。非ニューロン細胞の増殖を防ぐために、シトシンβ−D−アラビノシド(1μM)を培養48時間後に加える。7〜10日培養した後、スライドをパッチクランプ実験のための実験チャンバーの中に移す。
【0131】
−電気生理学的解析:
細胞試料が収容されている測定チャンバー(容積800μL)を、Hoffman光学系(Modulation Contrast,New York)が装着された倒立顕微鏡(Olympus IMT2)の移動テーブル面上に配置し、400Xの倍率で観測する。チャンバーには、8つの注入口を受け入れる溶液ディストリビュータを用いて連続的に重力流入(2.5mL/分)させ、ポリエチレンチューブ(口径500μm)からなるその足底流出口を、実験下にある細胞から3mm未満のところに配置する。「ホールセル」配置のパッチクランプ法を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット(抵抗5〜10ミリオーム)を3D圧電式マイクロマニピュレーター(Burleigh,PC1000)によって細胞のところまでもっていく。総合電流(膜電位は−60mVに設定)は、Pclamp8ソフトウエア(Axon Instrument)が動作しているPCに接続されているAxopatch 1Dアンプリファイア(Axon Instruments,Foster city,California)により記録する。電流のプロット点は紙に記録すると同時にディジタル化もし(サンプリング頻度15〜25Hz)、PCのハードドライブに格納する。
【0132】
300nMのカプサイシン溶液を適用すると、DRG細胞(電圧−70mVに設定)に侵入カチオン電流を誘発する。受容体の脱感受性を最小限にするために、カプサイシンの2つの適用間の間隔を最低1分間にすることを守る。コントロールの期間(カプサイシン感受性のみの安定化)の後、試験化合物を、単独で、所定濃度(10nMまたは1nMの濃度)で4〜5分間適用し、この間に、いくつかのカプサイシン+化合物の試験を行う(最大抑制を得るために)。結果は、コントロールカプサイシン感受性の抑制のパーセンテージとして表す。
【0133】
カプサイシン感受性(300nM)の抑制のパーセンテージは、0.1〜10nMの濃度で試験した本発明の大部分の活性化合物については20%〜100%である。本発明の化合物は、このように、TRPV1型の受容体の有効なインビトロ拮抗薬である。
【0134】
マウス角膜刺激の試験
カプサイシンの刺激特性は、角膜上で容易に評価される。その理由は、この器官は、C線維が最も蜜に神経分布している器官の1つだからである。この関係においては、予備的な実験から、動物の角膜の表面への極微量のカプサイシンの適用(160μMの濃度で2μL)は、刺激に伴ういくつかの常同的な行動特性をもたらす(これは容易に記録される。)。これらの中では、以下が注目される:眼をまばたきする、点滴された眼を同側前足でこする、顔を両方の前足でこする、同側顔を後足で引っかく。この行動の期間は2分の観察を超えることはなく、次いで、動物はその正常な活動に戻る。その外観はさらにも正常である。マウスは、毛を逆立てて隅っこに閉じこもることもなく、また観察できる苦痛の兆候を見せることもない。これらから、このような用量でのカプサイシンの作用の期間は、2分未満であると結論することができる。
【0135】
方法の要約:
一連の実験の根本は、本発明の化合物が、所定量のカプサイシンによって誘発される行動上の応答に影響し得るかどうかを決定することにある。カプサイシンを、先ず、DMSO中25mMに希釈し、その最終的な使用用には、Tween 80に、生理食塩水中10%まで希釈する。コントロールの実験から、これらの条件下では、溶媒は影響しないことが分かる。
【0136】
実際には、試験生成物を経口で投与し、薬物動態学データによって決まる遅れ時間(前処置時間:t)をおいて、動物に、上記に記載したようにして調製された160μMカプサイシン溶液の2μLの眼点滴を与える。点滴の後の2分の観察の間、点滴された眼が、同側前足でこすられる回数を記録する。
【0137】
与えられた動物に対しては、保護のパーセンテージは以下のように計算される:
P=100−((観察された引っかき動作の回数/溶媒で処置した群についての引っかき動作の平均回数)×100)
この保護のパーセンテージは、動物の各群に対して平均される(n=本発明の化合物で試験された動物の数)。
【0138】
このモデルで評価した保護のパーセンテージは、1〜10mg/kg(経口)の用量で用いられた本発明の大部分の活性化合物については、20%〜100%であった(表5にある実施例を参照されたい。)。
【0139】
【表5】

【0140】
これらの試験の結果は、本発明の大部分の活性化合物は、TRPV1受容体を刺激することによって誘発される影響を遮断することを示すものである。
【0141】
本発明の化合物は、このように、薬剤の調製、特にTRPV1受容体が関係している疾患を予防または治療するための薬剤の調製に用いることができる。
【0142】
つまり、本発明のもう1つの態様によれば、本発明の主題は、式(I)の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは別の形態の水和物または溶媒和物を含む薬剤である。
【0143】
これらの薬剤の治療用途は、特に、痛みと炎症、慢性疼痛、神経障害性疼痛(外傷性、糖尿病性、代謝性、感染性または中毒性疼痛や、抗癌剤または医原治療によって引き起こされた痛み)、(骨)関節痛、リューマチ性疼痛、線維筋肉痛、背痛、癌性痛み、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物咬傷または昆虫刺傷、疱疹後神経痛、筋肉痛、神経捕捉(中枢および/または末梢)、脊柱および/または脳の外傷、虚血(脊柱および/または脳の)、神経変性、出血性発作(脊柱のおよび/または脳の)および発作後疼痛の予防および/または治療にある。
【0144】
本発明の化合物は、膀胱の機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、頻尿、尿失禁、膀胱炎、腎臓仙痛、骨盤機能亢進および骨盤痛みなどの泌尿器障害を予防および/または治療するための薬剤を調製するのに用いることができる。
【0145】
本発明の化合物は、婦人科の障害、例えば、外陰病変や卵管炎に伴うまたは月経困難症に伴う痛みを予防および/または治療するための薬剤を調製するのに用いることができる。
【0146】
これらの生成物は、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、IBS(過敏性腸症候群)、クローン病、膵炎、食道炎および胆石仙痛などの胃腸管の障害を予防および/または治療するための薬剤を調製するのにも用いることができる。
【0147】
本発明の化合物は、糖尿病を治療するための薬剤を調製するのにも用いることができる。
【0148】
同様に、本発明の生成物は、喘息、咳、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、気管支収縮および炎症性障害などの呼吸器障害を予防および/または治療する上で有用であり得る。これらの生成物は、乾癬、掻痒症、皮膚の、眼のまたは粘膜の炎症、疱疹および帯状ヘルペスを予防および/または治療するのにも用いることができる。
【0149】
本発明の化合物は、うつ病を治療するための薬剤を調製するのにも用いることができる。
【0150】
本発明のもう1つの態様によれば、本発明は、本発明による化合物を活性素として含む医薬組成物に関するものである。この医薬組成物は、本発明による少なくとも1種の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量およびさらに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含有している。
【0151】
そのような賦形剤は、医薬の剤形および所望の投与の方式により、当業者には知られている慣用の賦形剤から選択される。
【0152】
本発明の経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の医薬組成物において、上記式(I)の活性素またはその考えられる塩、溶媒和物もしくは水和物は、上述した障害または疾患を予防または治療するために、標準的な医薬賦形剤との混合物としての単位投与剤形でヒトおよび動物に投与することができる。
【0153】
適切な投与の単位剤形としては、錠剤、軟質または硬質ゲルのカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口溶液剤または懸濁液剤などの経口用剤形、舌下、経頬、気管内、眼内および鼻内投与用剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与用剤形、直腸投与用剤形および埋め込み剤が挙げられる。局所的用途には、本発明による化合物は、クリーム剤、ジェル剤、ポマード剤またはローション剤で用いることができる。
【0154】
例として、錠剤の形態にある本発明による化合物の投与の単位剤形は、以下の構成成分を含んでいてよい。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカラメロース 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
【0155】
このような単位剤形は、ガレン製薬の剤形により、体重1kgあたり0.001〜30mgの活性素を1日あたり投与するように投薬される。
【0156】
より多いまたはより少ない投薬量が適切である特殊なケースもあり得る。そのような投薬量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の実務によれば、各患者にとって適切な投薬量は、医師により、投与の方式、その患者の重量および感受性によって決定される。
【0157】
本発明のもう1つの態様によれば、本発明はまた、上記に記載した疾患の治療法にも関するもので、その方法は、患者に本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の有効用量を投与することを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある、式(I)
【化1】

[式中、
nは、0、1、2または3であり;
ピロロピリジン核は、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
ピロロピリジン核は、炭素位置4、5、6および/または7において、ハロゲン原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSOまたはアリール基(このアリールは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)から選択される1つまたは複数の置換基X(この置換基は同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよく;
、Z、Z、ZおよびZは、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、シアノ、C(O)NR、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、SONR、NRCOR、NRSO、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基(このアリールおよびアリール−C〜C−アルキレンは、ハロゲンおよびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。)を表し;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;またはRおよびRは、これらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン基を形成しており、この基は、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基で置換されていてもよく;
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC〜C−アルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
は、C〜C−アルキルまたはアリール基を表し;
Wは、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
【化2】

の縮合二環式基を表し;
Aは、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
Aの炭素原子(複数も)は、水素原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール、アリール−C〜C−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;
Aの窒素原子(複数も)は、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はRで、またはその他の場合はRで置換されていてもよく;
は、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレンもしくはアリール基を表し;
は、水素原子またはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン、C〜C−フルオロアルキル、アリール−C〜C−アルキレン、C〜C−アルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−(CO)−、C〜C−フルオロアルキル−C(O)−、C〜C−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C〜C−アルキレン−C(O)−、C〜C−アルキル−S(O)−、C〜C−フルオロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−S(O)−、C〜C−シクロアルキル−C〜C−アルキレン−S(O)−、アリール−S(O)−もしくはアリール−C〜C−アルキレン−S(O)−もしくはアリール基を表し;
ヘテロ環Aのイオウ原子(複数も)は、酸化形であることもあり;
ヘテロ環Aの窒素原子(複数も)は、酸化形であることもあり;
ピロロピリジンの位置4、5、6または7にある窒素原子は、酸化形にあってもよい。]
に一致する化合物。
【請求項2】
nが、1または2であることを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項3】
ピロロピリジン核が、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
ピロロピリジン核が、炭素位置4、5、6および/または7において、水素またはハロゲン原子およびC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−フルオロアルキル、C〜C−アルコキシル、C〜C−フルオロアルコキシル、ニトロ、NR、C〜C−チオアルキル、−S(O)−C〜C−アルキル、−S(O)−C〜C−アルキルまたはアリール基から選択される1つまたは複数の置換基X(この置換基は同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよく;RおよびRが、互いに独立して、水素原子を表す
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
【請求項4】
ピロロピリジン核が、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
ピロロピリジン核が、炭素位置4、5、6および/または7において、ハロゲン原子およびC〜C−フルオロアルキルまたはアリール基から選択される1つまたは複数の置換基X(この置換基は同じ、または異なっていてもよい。)で置換されていてもよい
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある請求項1および2のいずれかに記載の式(I)の化合物。
【請求項5】
、Z、Z、ZおよびZが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項6】
Wが、インドリニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾイル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[c]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサアゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピニル基から選択され;
該基Wの炭素および/または窒素原子(複数も)が、請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じに置換されていてもよい
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項7】
Wが、窒素原子に位置1、2、3または4で結合している式
【化3】

の縮合二環式基を表し;
Aが、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環を表し;
およびWが、インドリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、キノリルおよびベンゾチアゾリル基から選択され;および/または
Aの炭素原子(複数も)が、水素原子およびC〜C−アルキルまたはオキソ基から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく;および/または
Aの窒素原子(複数も)が、この窒素が、オキソ基で置換された炭素原子に隣接する場合はRで、またはその他の場合はRで置換されていてもよく;
が、水素原子を表し;
が、水素原子またはC〜C−アルキル基を表す
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態にある請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項8】
一般式(IV)
【化4】

[式中、X、X、X、X、Z、Z、Z、Z、Zおよびnは請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じであり、BはC〜C−アルコキシル基を表す。]
の化合物と、一般式(V)
【化5】

[式中、Wは請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じである。]
の化合物のアミドとを溶媒の還流点で反応させ、一般式(V)の化合物のアミドが、先ずトリメチルアルミニウムと一般式(V)の化合物とを反応させることにより調製されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製方法。
【請求項9】
一般式(IV)
【化6】

[式中、X、X、X、X、Z、Z、Z、Z、Zおよびnは請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じであり、Bはヒドロキシル基を表す。]
の化合物を溶媒の還流点で塩化チオニルの作用により酸塩化物に変換させ、
得られた一般式(IV)[式中、X、X、X、X、Z、Z、Z、Z、Zおよびnが請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じであり、Bが塩素原子を表す。]の化合物を次に塩基の存在下に、一般式(V)
【化7】

[式中、Wは請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じである。]
の化合物と反応させるか、
またはカップリング反応を、一般式(IV)[式中、X、X、X、X、Z、Z、Z、Z、Zおよびnが請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じであり、Bがヒドロキシル基を表す。]の化合物と、
一般式(V)[式中、Wが請求項1に記載の一般式(I)で定義したと同じである。]の化合物との間でカップリング剤および塩基の存在下に溶媒中で行う
ことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製方法。
【請求項10】
請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または式(I)の化合物の医薬として許容できる塩、または代わりに水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項11】
請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬として許容できる塩、水和物または溶媒和物およびさらに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項12】
TRPV1受容体が関係している疾患を予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項13】
疼痛、炎症、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒症、皮膚、眼もしくは粘膜の過敏症、ヘルペスおよび帯状疱疹を予防または治療するための、またはうつ病もしくは糖尿病を治療するための薬剤を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。

【公表番号】特表2009−502766(P2009−502766A)
【公表日】平成21年1月29日(2009.1.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−522019(P2008−522019)
【出願日】平成18年7月19日(2006.7.19)
【国際出願番号】PCT/FR2006/001767
【国際公開番号】WO2007/010138
【国際公開日】平成19年1月25日(2007.1.25)
【出願人】(504456798)サノフイ−アベンテイス (433)
【Fターム(参考)】