ＮＥＰ阻害剤としての３−（１−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロアルキル）プロパン酸誘導体
本発明は、式（Ｉ）の中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ）阻害剤、その使用、その製造の方法、その製造に使用する中間体、及び前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、男性及び女性の性機能不全、特に女性の性機能不全（ＦＳＤ）の治療が含まれる多様な治療領域において有用性を有し、具体的には、ここでＦＳＤは、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ）の阻害剤、その使用、その製造の方法、その製造に使用する中間体、及び前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、男性及び女性の性機能不全、特に女性の性機能不全（ＦＳＤ）の治療が含まれる多様な治療領域において有用性を有し、具体的には、ここでＦＳＤは、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）である。
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤は、ＷＯ９１／０７３８６、ＷＯ９１／１０６４４、ＷＯ０２／０２５１３、ＷＯ０２／０７９１４３、及びＥＰ１，２５８，４７４に開示されている。
ＦＳＤを治療するためのＮＥＰ阻害剤の使用は、ＥＰ１，０９７，７１９−Ａ１に開示されている。男性の性機能不全（ＭＳＤ）を治療するためのＮＥＰ阻害剤の使用は、ＷＯ０２／０３９９５に開示されている。
【０００３】
本発明は、可溶型分泌エンドペプチダーゼ（ＳＥＰ）に優ってＮＥＰに選択的であるという利点を有する、強力なＮＥＰ阻害剤の群を提供する。本発明の化合物はまた、ＡＣＥに優ってＮＥＰに選択的である。その選択性に加えて、本発明の化合物はまた、予想外に良好な薬物動態特性、特に、良好な経口バイオアベイラビリティと in vivo 効力に適した作用時間を保有する。
【０００４】
第一の側面によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形を提供する［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；そして
ｎは、１又は２である］。
【０００７】
本発明の好ましい側面は、ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
別の好ましい態様では、Ｒ１がメチルである。
さらに別の好ましい態様では、Ｒ２がメチルである。
【０００８】
本発明の特に好ましい態様は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｎが１である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであり、ｎが１である；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルであり、ｎが１である；そしてＲ１が水素であり、Ｒ２がエチルであり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
本発明の化合物は、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）、
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例５）、
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例６）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸、及び
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸である。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）、
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例５）、及び
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例６）である。
【００１１】
最も好ましい化合物は：
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、及び
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩と塩基性塩（二塩が含まれる）が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸より形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩（hibenzate）、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素、イセチオン酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルモエート（palmoate）、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、及びトシラートの塩が含まれる。
【００１３】
好適な塩基性塩は、無毒の塩を形成する塩基より形成される。例には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
【００１４】
好適な塩に関する概説については、Stahl and Wermuth,「医薬塩の手引き：性質、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」Wiley-VCH, ワンハイム、ドイツ（2002）を参照のこと。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸又は塩基を一緒に適宜混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液より沈殿させて濾過により採取しても、溶媒の蒸発により回収してもよい。
【００１６】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、水和物と溶媒和物が含まれ、ここで結晶化の溶媒は、同位体（例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）により置換してよい。
【００１７】
また、本発明の範囲内にあるのは、クラスレート、薬物−ホスト（host）封入複合体であり、ここでは、上記の溶媒和物と対照的に、薬物とホストが非化学量論量で存在する。このような複合体の概説については、Haleblian による J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288（1975年8月）を参照のこと。
【００１８】
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩と、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物及びクラスレートへの言及が含まれる。
本発明には、上記に定義される式（Ｉ）の化合物のすべての多形が含まれる。
【００１９】
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」が含まれる。従って、それ自身では薬理活性をほとんど又はまったく有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中又は身体上への投与時に代謝されるとき、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じる場合がある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
【００２０】
本発明によるプロドラッグは、例えば H Bundgaard による「プロドラッグの設計（Design of Prodrug）」（エルセヴィエ、1985）に記載のように、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００２１】
最後に、式（Ｉ）のある化合物は、それ自身が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の光学異性体として存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、そして該化合物が、例えば、ケト又はオキシム基を含有する場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じる場合がある。つまり、単一の化合物が１以上の種類の異性を明示する場合があることになる。
【００２２】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体、及び互変異性型であり、１以上の種類の異性を明示する化合物とそれらの１以上の混合物が含まれる。
【００２３】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィーによって分離することができる。
個別の立体異性体の製造／単離の慣用技術には、光学的に純粋な好適な前駆体の変換、例えばキラルＨＰＬＣを使用するラセミ体（又は、塩又は誘導体のラセミ体）の分割、又は、好適な光学活性の酸又は塩基、例えば酒石酸とラセミ体の反応により形成されるジアステレオ異性塩の分別結晶化が含まれる。
【００２４】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物のすべての医薬的に許容される同位体変異が含まれる。同位体変異は、少なくとも１つの原子が、同一の原子数でも、天然に通常見出される原子量とは異なる原子量を有する原子に置き換えられているものと定義される。
【００２５】
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、１５Ｎのような窒素、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、３５Ｓのようなイオウ、１８Ｆのようなフッ素、及び３６Ｃｌのような塩素の同位体が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物を重水素、即ち２Ｈのような同位体で置換すると、より大きな代謝安定性（例えば、in vivo 半減期の増加、又は投与必要量の減少）より生じるある種の治療上の利点をもたらす場合があり、それ故にある状況において好ましい場合がある。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のある種の同位体変異、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。放射活性同位体のトリチウム、即ち３Ｈと炭素−１４、即ち１４Ｃは、その取込みの容易さと容易な検出手段に照らして、この目的に特に有用である。
【００２８】
一般に、式（Ｉ）の化合物の同位体変異は、好適な試薬の適切な同位体変異を使用して、当業者に知られた慣用技術により製造しても、付帯の「実施例」及び「製法」の記載に類似した方法により製造してもよい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥させて、結晶性又は非結晶性材料の固体プラグ、粉末、又はフィルムを提供することができる。この目的にマイクロ波又は高周波乾燥を使用してよい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム（Ｉ）に記載の方法によって製造することができる：
【００３１】
【化２】
【００３２】
式（ＩＶ）の化合物は、方法工程（ａ）「アミド結合形成」の条件下に式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって製造してよく、こうした反応は、当業者によく知られた多種多様な条件の下で行なってよい。
【００３３】
典型的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＴＦＦＨ）のような薬剤、又はアザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）のような試薬の組合せでの処理によってカルボン酸を活性化することができる。あるいは、この反応は、酸及びアミンの混合物へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ウラニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ウラニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のようなペプチドカップリング剤を加えることによって行ってよい。この反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又は１−メチル−２−ピロリジノンのような好適な溶媒において、０℃と溶媒の沸点の間で行う。
【００３４】
好ましくは、この変換は、ＣＤＩ、トリエチルアミン、及び酢酸イソプロピルを溶媒として使用して実施する。
次いで、方法工程（ａ）の生成物を方法工程（ｂ）「保護基ＰＧの除去」の条件下で処理する。好適な基は、T. W. Greene と P. G. M. Wuts による「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（1991）に記載されている。
【００３５】
保護基の除去に必要とされる条件は、しばしばその保護基に特異的であり、その除去の条件は、Greene T. W.、Wuts, P. G. M.「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ウィリー・インターサイエンス）と Kocienski, P. J.「保護基（Protecting Groups）」（Ｔｈｉｅｍｅ）のような参考文献に見出すことができる。
【００３６】
好ましくは、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチル基であり、脱保護は、好適な溶媒を室温で使用して酸触媒される。好ましい条件は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸である。
【００３７】
【化３】
【００３８】
代わりの方法において、式（ＩＶ）の化合物は、アリール−アリルカップリングを含んでなる方法工程（ａ）によって、式（Ｘ）及び（ＶＩ）の化合物より製造することができる。好適な条件は、当業者によく知られている。式（Ｘ）の化合物は、アミド結合形成を含んでなる方法工程（ｂ）によって、式（ＩＩ）の化合物とアリルアミンより製造することができる。こうした反応は、当業者によく知られた多種多様な条件の下で行ってよい。
【００３９】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ０２／０７９１４３に記載の方法に従って製造することができる。
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に記載のように製造してよい：
【００４０】
【化４】
【００４１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、方法工程（ｃ）「アリール−アリルカップリング」の条件の下で式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物より製造することができる。好適な条件は、当業者によく知られている。特に好適な条件は、適切に保護されたアリルアミン誘導体（例、アリルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 7, 1625-1636）と９−ＢＢＮのようなボラン誘導体より製造されるヒドロホウ酸化中間体を用いた Suzuki-Miyata カップリング反応［Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40(24), 4544-4568］のものである。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載する方法工程（ｂ）「保護基ＰＧの除去」の条件の下で式（ＶＩＩ）の化合物より製造することができる。
【００４３】
【化５】
【００４４】
あるいは、アミン（ＩＩＩ）は、炭素−炭素及び炭素−窒素の多重結合の還元を含んでなる方法工程（ａ）によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物より製造してよい。好適な条件は、当業者によく知られている。特に好適な条件は、上記のように、Ｂｏｃ２Ｏ、ＮｉＣｌ２及びＮａＢＨ４での処理に続く、生じる三級ブチル基の脱保護を含む。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、アリール−アルキルカップリングを含んでなる方法工程（ｂ）によってアクリロニトリルと式（ＶＩ）の化合物より製造することができる（ここで、Ｘはハロゲン、好ましくはヨウ素である）。好適な条件は、当業者によく知られている。特に好適な条件は、ＤＭＦ中のＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トリル）３、及びＮａＯＡｃでの処理を含む。
【００４５】
【化６】
【００４６】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、方法工程（ａ）「縮合」によって、シアノ酢酸と式（ＩＸ）の化合物より製造してよい。好適な条件は、当業者によく知られている。好適な条件は、Jerry March による、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、第４版、ウィリー・インターサイエンス、945頁に記載されている。式（ＩＸ）の化合物は、文献（例、Zhurnal Obshchei Khimii (1964), 34(11), 3801-6）に知られている。
【００４７】
先述の方法に使用する新規の出発材料の上記反応及び製法は、いずれも慣用的である。その実施又は製造に適した試薬及び反応条件、並びに所望の生成物を単離するための手順は、先行文献と以下の「実施例」及び「製法」を参照すれば、当業者によく知られることになろう。
【００４８】
本発明の化合物は、ＳＥＰに優ってＮＥＰに選択的なＮＥＰ阻害剤の群である。
一般に、薬物は、所望の標的酵素について可能な限る選択的であることが重要であるが、これは余分の活性が副作用の可能性を生じるためである。ＳＥＰは、比較的最近同定されて、その正確な生理学的機能は、まだ完全には決定されてはいない。しかしながら、ＳＥＰがどんな役割を担っているか、又はいないかにかかわらず、どんな薬物も、未知の生理学的機能に近縁した機械的な標的に優る選択性を有することを確実にするのが健全な医化学の指針である。
【００４９】
どの理論にも束縛されずに、エンケファリン、エンドセリン（ＥＴ）、ビッグエンドセリン（Ｂｉｇ ＥＴ）、ブラジキニン、サブスタンスＰ、アンジオテンシン１、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、及び性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のような同じくらい生物学的に重要なペプチドの多くをＮＥＰとＳＥＰが加水分解することが可能であることが明らかになりつつある。
【００５０】
ＮＥＰ及びＳＥＰを阻害する薬物で患者を治療すれば、これらのペプチド（そのほとんどは、ＮＥＰ阻害に関連した性機能の改善に関与しない）の多くの加水分解を抑制することができて、故に、これらのペプチドのレベルは増加するだろう。これらのペプチドのレベルの上昇に関連したいくつかの副作用を想定することができる：ＡＮＰレベルが増加するとき血圧は低下する場合があり；エンケファリンレベルの増加は疼痛知覚の変化をもたらす場合があり；エンドセリン−１は強力な血管収縮剤であるので、ビッグＥＴのＥＴへの変換のレベルを低下させるか、又はＥＴ−１の加水分解が血圧の変化をもたらす場合がある。
【００５１】
従って、患者にＮＥＰ選択阻害剤を与えれば、活性のあるＳＥＰ酵素は依然として存在しているので、これら基質ペプチドのレベルの増加はより小さいだろう。故に、これらのペプチドのレベルの変化に関連したどの副作用もより軽いだろう。
【００５２】
さらに、ＳＥＰのｍＲＮＡは、精巣、心臓、脳、腎臓、唾液腺、甲状腺、胎盤、小腸、及び卵巣が含まれる、他の組織において様々なレベルで見出すことができる（自社データと Bonvouloir et al）。マウスの場合、ＳＥＰ ＲＮＡはまた、脾臓と副腎にも検出されている。故に、ＳＥＰを阻害しないＮＥＰ阻害剤には、より明瞭な生理学的プロフィールのポテンシャルがより大きい利点を有する可能性がある。
【００５３】
驚くべきことに、ＳＥＰに優って選択的なＮＥＰ阻害剤の群を同定しているときに、上記の化合物が経口投与に好ましい薬物動態特性を有することを発見した。
経口投与される薬物は、良好なバイオアベイラビリティ（即ち、胃腸（ＧＩ）管を容易に横断する能力）を有し、ＧＩ管から体循環へ通過するときに広汎な代謝を受けないような代謝速度を有するべきである。速やかに代謝される分子はより低いバイオアベイラビリティを有し、体循環へ通過するときにより多くの化合物が代謝によって除去されるものである。薬物が体循環にあるときも、薬物の体内での貯留時間を決定するのに代謝速度が重要であり、薬物の速い代謝は、それが短い作用時間を有することになる。
【００５４】
従って、薬物分子は、ＧＩ管を容易に横断できることと、体内でごくゆっくり代謝されることの特性を有することが明らかに好ましい。
ＣＡＣＯ−２アッセイは、所与の分子のＧＩ管を横断する能力を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、良好なＣＡＣＯ−２流出を有する。
【００５５】
薬物分子の代謝の大多数は、概して肝臓で起こる。故に、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）の使用は、所与の分子の肝臓における代謝に対する感受性を測定するための広く受け入れられた方法である。本発明の化合物は、ＨＬＭに対して安定である。
【００５６】
良好なＣＡＣＯ−２流出を有し、ＨＬＭに対して安定である化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ（ＧＩ管を通した良好な吸収と、肝臓を通過するときの化合物の最小の抽出）と薬物が有効であるのに十分長い体内貯留時間を有すると予測される。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、塩形成によらずに、遊離酸型において結晶性であるので、取扱いが特に容易である。
本発明の化合物は、亜鉛依存型中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ．３．４．２４．１１の阻害剤であり、本発明の化合物は、以下に収載する病態を治療することが提唱されている。この酵素は、いくつかの生物活性オリゴペプチドの分解に関与して、疎水性アミノ酸残基のアミノ側でペプチド結合を切断する。代謝されるペプチドには、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、及び血管作動性腸管ペプチドが含まれる。これらペプチドのなかには、強力な血管拡張及び神経ホルモン機能、利尿及びナトリウム利尿活性を有するか、又は行動効果に仲介するものがある。
【００５８】
従って、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ．３．４．２４．１１を阻害することによって、生物活性ペプチドの生物学的効果を増強することかできる。従って、特に、本化合物は、高血圧、肺性高血圧、末梢血管系疾患、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性浮腫、メニエール病、アルドステロン過剰症（原発性及び続発性）及び高カルシウム血症が含まれる、いくつかの障害の治療に有用性を有する。用語、高血圧には、本態性高血圧、肺性高血圧、二次性高血圧、収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、動脈硬化症に関連した高血圧、及び腎血管性高血圧のような正常以上の血圧を特徴とするすべての疾患が含まれ、さらに、上昇血圧が既知の危険因子となる状態へ拡張される。故に、用語「高血圧の治療」には、高血圧より生じる合併症と、鬱血性心不全、狭心症、卒中、緑内障、腎不全が含まれる腎機能障害、肥満、及び代謝性疾患（代謝症候群が含まれる）が含まれる他の関連した併発症の治療又は予防が含まれる。代謝性疾患には、特に、糖尿病と糖耐性障害が含まれ、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害のようなその合併症も含まれる。
【００５９】
さらに、ＡＮＦの効果を増強する能力のために、本化合物は、緑内障の治療に有用性を有する。中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ．３．４．２４．１１を阻害する能力のさらなる結果として、本発明の化合物は、例えば、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖系障害（具体的には、男性及び女性の不妊症、多房性卵巣症候群、着床不全）の治療が含まれる、他の治療領域において活性を有する可能性がある。また、本発明の化合物は、喘息、炎症、白血病、疼痛、癌性疼痛、うつ病、薬物乱用、肝硬変、てんかん、情緒障害、痴呆症及び老人性錯乱、肥満、及び胃腸障害（具体的には、下痢と過敏性腸管症候群）、創傷治癒（具体的には、糖尿病性及び静脈性潰瘍と褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌の変調、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病性合併症、及び動脈硬化症を治療するはずである。
【００６０】
好ましい態様において、本発明の化合物は、男性及び女性の性機能不全の治療に有用である。本発明の化合物は、ＦＳＤ（具体的には、ＦＳＡＤ）と男性の性機能不全（具体的には、男性の勃起不全（ＭＥＤ））の治療に特に有益である。
【００６１】
本発明によれば、ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難であるか又はできないことと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害の総称である（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J. R., Berman, L & Goldstein, I. (1999).「女性の性機能不全：発症、病態生理、評価、及び治療選択肢（Female sexual dysfunction: Incidence, pathology, evaluations and treatment options）」Urology, 54, 385-391）。前記の女性は、欲望の不足、興奮又はオルガスムの困難さ、性交時の疼痛、又はこれらの問題の組合せを有する場合がある。いくつかの種類の疾患、医薬品、損傷、又は生理学的な問題がＦＳＤを引き起こす場合がある。開発中の治療法は、特定のＦＳＤのサブタイプ、主として欲望及び興奮の障害を治療することを目標としている。
【００６２】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲望、興奮、及びオルガスムの諸相へそれらを対比することによって最もよく定義される（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。欲望又はリビドーは、性的発現の衝動である。その表出には、しばしば、関心のあるパートナーと交際中にあるとき、又は他の性愛の刺激へ曝されるときの性的考えが含まれる。興奮は、性的刺激に対する血管系の応答（その重要な構成要素は、性器の充血である）であり、膣潤滑の増加、膣の拡張、及び性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の放出である。
【００６３】
従って、ＦＳＤが生じるのは、これらの相のいずれか、通常は欲望、興奮、又はオルガスムにおいて女性が不十分又は不満足な応答を有するときである。ＦＳＤのカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の応答（女性の性的興奮障害にあるような）を改善するが、そうするときには、性交に関連した疼痛、不安、及び不快感も改善し、他の女性の性的障害も治療する可能性がある。
【００６４】
性欲低下障害が存在するのは、女性がセクシュアルであろうとする欲望を全く又はほとんど有さず、性的な考えや幻想を全く又はほとんど有さない場合である。この種のＦＳＤは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルにより引き起こされる場合がある。他の原因には、病気、医薬品、疲労、うつ病、及び不安が含まれる。
【００６５】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答を特徴とする。性器は、正常な性的興奮を特徴づける充血に至らない。膣壁がほとんど潤滑化しないので、性交は苦痛になる。オルガスムも妨げられる場合がある。興奮障害は、閉経時又は出産後、及び授乳期の、並びに糖尿病や動脈硬化症のような血管系の構成要素を伴う病気によるエストロゲン低下により引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬（例、ＳＳＲＩ）、又は降圧剤での治療より生じる。
【００６６】
性的疼痛障害（例、性交疼痛症と膣痙）は、挿入より生じる疼痛を特徴とし、潤滑を抑制する医薬品、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患、又は尿路の問題によって引き起こされる場合がある。
【００６７】
ＦＳＤの罹患率は、この用語にいくつかの種類の問題（その中には測定することが困難なものがある）が含まれるために、そしてＦＳＤを治療することへの関心が比較的最近のことであるために、評価することが困難である。多くの女性の性的問題は、女性の老化プロセスに直接関連しているか、又は糖尿病及び高血圧のような慢性疾患のいずれかに関連している。
【００６８】
ＦＳＤは、性的応答サイクルの別々の相で症状を発現するいくつかのサブタイプからなるので、単一の療法はない。ＦＳＤの現行の治療法は、主に、心理学的課題や（人間）関係の課題に集中している。この医学的問題の検討へより多くの臨床及び基礎科学の研究が注がれるにつれて、ＦＳＤの治療法は徐々に進歩している。女性の性的不満は、必ずしも病態生理において心理学的ではなく、女性の性的不満の全体に貢献する血管形成の機能不全（例、ＦＳＡＤ）という構成要素を有する場合がある個人については特にそうである。現在、ＦＳＤの治療用に認可された薬物はない。経験的な薬物療法には、エストロゲン投与（局所的、又はホルモン置換療法として）、アンドロゲン、又はブスピロンやトラゾドンのような気分転換薬が含まれる。これらの治療選択肢は、低い効力と受け容れ難い副作用のためにしばしば不満足である。
【００６９】
ＦＳＤを薬理学的に治療することへの関心は比較的最近のものであるので、療法は、以下よりなる：心理学的カウンセリング、店頭薬の性的潤滑剤、及び、他の状態について承認された薬物が含まれる、研究中の候補薬。これらの医薬品は、ホルモン剤、テストステロン又はエストロゲン及びテストステロンの組合せと、男性の勃起機能不全に有効であることが証明された、より最近の血管系薬物からなる。これら薬剤の中で、ＦＳＤを治療するのにきわめて有効であることが実証されたものはひとつもない。
【００７０】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、米国精神学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶにより「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態」と定義されている。「この障害は、著しい不安感と個人間の難題を引き起こすはずである」。
【００７１】
興奮応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び／又は個人間の難題を引き起こす。
ＦＳＡＤは、閉経の前、間、及び後の（±ＨＲＴ）女性が罹患する、きわめて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及びＵＧ障害のような併発疾患に関連する。
【００７２】
ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、及び享楽し得る性器感覚の不足である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲望の低下、性交時の疼痛、及びオルガスムに到達することの困難である。
【００７３】
最近、ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部については、血管系の基底原因があるとの仮説が提唱され（Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998）、動物データは、この見解を裏付けている（Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997）。
【００７４】
効力が検討されている、ＦＳＡＤを治療するための候補医薬品は、主に男性の性器への循環を促進する勃起不全治療薬である。それらは、２種類の製剤、経口又は舌下の医薬品（アポモルヒネ、フェントラミン、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、例えばシルデナフィル）と、男性では経尿道的に、女性では性器へ局所的に注射又は投与されるプロスタグランジン（ＰＧＥ１）である。
【００７５】
本発明の化合物は、正常な性的興奮応答（即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加）を回復させる手段を提供することによって有利である。このことは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び性器感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明の化合物は、正常な性的興奮応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
【００７６】
理論に束縛されずに、我々は、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）のような神経ペプチドが女性の性的興奮応答の制御において、具体的には性器血流の制御において主要な神経伝達物質候補であると考える。ＶＩＰと他の神経ペプチドは、ＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１によって分解／代謝される。従って、ＮＥＰ阻害剤は、興奮時に放出されるＶＩＰの内因性の血管弛緩効果を増強するだろう。これにより、性器血流の亢進、即ち性器充血を介するようなＦＳＡＤの治療がもたらされる。我々は、ＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤が骨盤神経刺激性及びＶＩＰ起因性の膣及び陰核の血流増加を亢進させることを示した。さらに、選択ＮＥＰ阻害剤は、単離した膣壁のＶＩＰ及び神経仲介性の弛緩を亢進させる。
【００７７】
このように、本発明は、正常な性的興奮応答（即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加）を回復させる手段を提供することに役立つので有利である。このことは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び膣感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明は、正常な性的興奮応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
【００７８】
男性の性機能不全には、男性の勃起不全、早漏（ＰＥ）のような射精障害、不感症（オルガスムに到達できないこと）、及び性欲低下障害（セックスへの関心の不足）のような欲望障害が含まれる。
【００７９】
本明細書における治療へのあらゆる言及には、治癒的、緩和的及び予防的治療が含まれることを理解されたい。
本発明の化合物は、ＦＳＤ患者の以下の亜集団に適用される：ホルモン置換療法を受けているか又は受けていない、若年、高齢、閉経前、閉経期、閉経後の女性。
【００８０】
本発明の化合物は、以下より生じるＦＳＤを有する患者に適用される：
ｉ）血管形成上の病因、例えば心臓血管系又は動脈硬化の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹部の陰部血管系への外傷性損傷。
【００８１】
ｉｉ）脊髄損傷又は中枢神経系の疾患のような神経原性の病因（多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管系の事故、末梢性ニューロパシー、外傷、又は根治骨盤手術が含まれる）。
【００８２】
ｉｉｉ）視床下部／下垂体／性腺軸の機能不全、又は卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的又は内科的去勢術、アンドロゲン欠乏、高循環レベルのプロラクチン（例えば、高プロラクチン血症）、自然閉経、早熟卵巣不全、甲状腺機能亢進／低下症のような、ホルモン／内分泌腺の病因。
【００８３】
ｉｖ）うつ病、強迫異常症、不安異常症、産後うつ病／「ベビーブルー」、感情及び関係の課題、パフォーマンス不安、性の不一致、性機能不全の態度、セックス恐怖症、宗教上の阻害、又は過去のトラウマ経験のような心因性の病因。
【００８４】
ｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）での治療や他の抗うつ療法（三環系化合物とメジャートランキライザー）、降圧療法、交感神経遮断薬、慢性的な経口避妊薬療法より生じる薬剤起因性の性機能不全。
【００８５】
軽度〜中等度ＭＥＤの患者は、本発明の化合物での治療より利益を得るはずであり、重度ＭＥＤの患者も応答する可能性がある。しかしながら、初期の研究は、軽度、中等度、重度ＭＥＤの患者の応答率は、ＰＤＥ５阻害剤との組合せにおいてより大きいことを示唆する。軽度、中等度、及び重度ＭＥＤは、当業者に知られた用語であるが、The Journal of Urology, vol 151, 54-61 (Jan 1994) にガイダンスを見出すことができる。
【００８６】
本発明の化合物は、ＭＥＤ患者の以下の亜集団に適用される：心因性、内分泌、神経原性、動脈原性、薬剤起因性の性機能不全（乳腺刺激性）と陰茎の要因、特に静脈原性の原因に関連した性機能不全。これらの患者群は、Clinical Andrology vol 23, no. 4, p773-782 と、I. Eardley and K. Sethia による書籍「勃起機能不全−現行の研究及び管理（Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management）」（出版社 Mosby-Wolfe）の３章により詳しく記載されている。
【００８７】
アッセイ条件
ネーティブＮＥＰ酵素の産生：
ＮＥＰは、Kenny and Booth (Booth, A. G. & Kenny, A. J. (1974) Biochem. J. 142,575-581) に記載の方法に従って腎臓より単離する。
【００８８】
組換えＳＥＰ酵素は、２つの代替法の１つを使用して産生する。
方法１：チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の培養物を、リポフェクタミン試薬プロトコール（インビトロゲン社、ペーズリー、イギリス）に記載のリポフェクタミン法を使用して、プラスミドＮＣＩＭＢ寄託番号４１１１０でトランスフェクトする。この細胞培養基をトランスフェクションから２４又は４８時間後に採取し、３０００ｇで５分間の遠心分離により細胞残滓を取り除く。次いで、この培地を、ピアス・アンド・ワーナー（チェスター、イギリス）製の「ｓｌｉｄｅ ａ ｌｙｓｅｒ」を使用して、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）／１０％グリセロールに対して４℃で一晩透析する。次いで、透析した試料をアリコートで凍結し、液体窒素下に保存する。
【００８９】
方法２：組換えＳＥＰを産生する安定したヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞系を、標準の分子及び細胞生物学の方法に従って、自前で作製した。このＨＥＫ−ＳＥＰ細胞系を、ＨＥＫ細胞の標準プロトコールに従って、ヒグロマイシンＢを補充した培地においてフラスコ又はローラーボトル中で培養する。培地を採取し、室温で１５分間、３０００ｇで遠心分離して細胞残滓を除去してから、ピアス・アンド・ワーナー（チェスター、イギリス）製の「ｓｌｉｄｅ ａ ｌｙｓｅｒ」を使用して、透析緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）／１０％グリセロール）で少なくとも６時間透析し、この６時間の間に少なくとも１回透析緩衝液を交換する。
【００９０】
ＳＥＰ又はＮＥＰペプチダーゼ活性のアッセイ
ＳＥＰ又はＮＥＰのペプチダーゼ活性は、合成ペプチド基質のローダミングリーン−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｄＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（ＱＳＹ７）−βＡｌａ−ＮＨ２をタンパク分解する能力についてモニタリングすることによって測定する：
はじめにアッセイ用の試薬を以下のように調製する：
２ｍＭ／１００％ ＤＭＳＯのローダミングリーン−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｄＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（ＱＳＹ７）−βＡｌａ−ＮＨ２ストック溶液を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）（シグマ、イギリス）で２μＭの濃度へ希釈することによって基質溶液を作製する。
【００９１】
次いで、上記に記載のＳＥＰ又はＮＥＰ酵素のアリコートを融解してから、２５ｍｌにつき１つのＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（ロッシュ・ジアグノスティクス、イギリス）を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で希釈する。希釈は、各酵素バッチに特別な予め決定された倍率により、このアッセイの間にほぼ３０％の基質を産物へ変換するのに十分な酵素が１５μｌに含まれるようにする。
【００９２】
４ｍｌ ＤＭＳＯ＋９６ｍｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）からなる４％ ＤＭＳＯ溶液を調製する。５００μｌの基質溶液を２５０μｌの酵素溶液＋２５０μｌの４％ ＤＭＳＯ溶液へ加えて、３７℃で１６時間インキュベートすることによって産物溶液を調製する。
【００９３】
アッセイを以下のように設定する：
黒色の３８４ウェル・マイクロタイタープレートにおいて、１５μｌの酵素溶液を１５μｌの４％ ＤＭＳＯ溶液へ加える。１５μｌの４％ ＤＭＳＯ溶液がさらに４０μＭホスホラミドンを含有する、同様の非特異的なバックグラウンド・ブランクも設定する。次いで、３０μｌの基質溶液をアッセイとブランクの両方へ加えてから、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーションに続き、蛍光測定（Ｅｘ４８５／Ｅｍ５３８）を行う。ＢＭＧギャラクシー蛍光リーダー（ＢＭＧ Ｌａｂテクノロジーズ、オッフェンベルグ、ドイツ）。
【００９４】
酵素のタンパク分解活性は、試料の蛍光と非特異バックグラウンド・ブランクの蛍光の差に相当する。
同一のマイクロタイタープレート上のウェル中の６０μｌの生成物より得た蛍光測定値を利用することができる。必要であれば、ＳＥＰアッセイからの測定蛍光単位と一緒にこの数値を使用して、１時間のインキュベーション時間の間にタンパク分解された基質の百分率（％）を計算するか、又は測定される蛍光増加をタンパク分解基質（ｎｇ）／分／酵素（ｍｌ）のような他の有用な単位へ変換する。
【００９５】
このアッセイを使用して、ＮＥＰ及びＳＥＰ阻害剤のＩＣ５０を決定する：
ＳＥＰ又はＮＥＰ阻害剤（例えば、ホスホラミドン）のＩＣ５０を決定するために、上記に記載のように、１５μｌのＤＭＳＯ溶液に含まれるある範囲の試験濃度の阻害剤を用いて、多数のアッセイを実施する（阻害剤の１０ｍＭ １００％ ＤＭＳＯストックの４％ ＤＭＳＯ／５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）での適切な希釈によって作製する）。好適な標準グラフ適合コンピュータ・プログラムを使用して、Ｓ字状の用量反応曲線を「阻害剤の対数濃度」対「阻害％」又は「活性％」のプロットへ適合させる。ＩＣ５０は、５０％最大阻害を引き起こす阻害剤濃度として計算される。典型的には、所与のＩＣ５０決定には、半対数単位の増分において異なって使用する、少なくとも１０の阻害剤濃度の用量範囲を使用する。
【００９６】
ほぼ２ｎＭ未満のＩＣ５０結果を与える阻害剤については、変更アッセイ条件の下でこのアッセイを繰り返す。ここでは、使用する酵素の量をほぼ１／１０倍〜１／２０倍へ減らして、基質濃度は５μＭへ増やし、インキュベーション時間を３時間へ増やす。このことにより、そのＫｉが約０．２〜２ｎＭの範囲にある化合物のＩＣ５０推定値が酵素濃度によって制限されないレベルまでアッセイの力価限界（緊密結合限界）を低下させる
本発明の化合物を上記のアッセイにおいて試験した。いずれの化合物も、２０ナノモル濃度未満のＩＣ５０と、少なくとも１０００倍のＳＥＰに優るＮＥＰへの選択性を有する強力なＮＥＰ阻害剤である。
【００９７】
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）は、１ｎＭのＩＣ５０として表されるＮＥＰに対する活性と、ＳＥＰに優るＮＥＰへの１９００倍の選択性を有する。
【００９８】
ＦＳＤ及びＭＥＤを治療する、本発明の化合物の有用性は、ＷＯ０２／０７９１４３に記載の技術を使用して、さらに決定することができる。
本発明の化合物の有利な薬物動態は、ＣａＣＯ−２試験を使用することによって実証することができる。ＣＡＣＯ−２アッセイは、所与の分子のＧＩ管を通過する能力を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、以下のように明確化される良好なＣＡＣＯ−２流出を有する。ＣＡＣＯ−２細胞において＞５ｘ１０−６ｃｍ／ｓ（ｐＨ７．４で）及び＞１５ｘ１０−６ｃｍ／ｓ（ｐＨ６．５で）の見かけ透過度（Ｐａｐｐ）値を有する化合物は、良好な透過性を有するとみなされ、ＧＩ管を通過してよく吸収されると予測される。
【００９９】
この試験は、以下に記載のように実施する：
細胞培養
Ｃａｃｏ−２細胞を２４ウェルＦａｌｃｏｎ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ（登録商標）プレートに４．０ｘ１０４細胞／ウェルで接種した。この細胞を、２０％胎仔ウシ血清、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、及び２ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充した最少必須培地（Ｇｉｂｃｏ ２１０９０−０２２）からなる培養基において増殖させた。この培養基は毎週３回交換して、細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２、及び９０％相対湿度に維持した。透過性試験は、単層が１５〜１８日齢の間にあるときに実施した。継代数２３〜４０の間の細胞を使用した。
【０１００】
透過性試験
それぞれの試験化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液として調製してから、この溶液の６２．５μｌを２５ｍＬの輸送緩衝液へ加えた。膜完全性のマーカーとしてナドロール（２５μＭ）を各ウェルへ加えた。次いで、これらの溶液を輸送緩衝液と一緒に３７℃まで温めた。輸送緩衝液は、ｐＨ７．４又はｐＨ６．５のＨＢＳＳ（ハンクス平衡化塩溶液）であった。それぞれの試験を始める前に、各単層をＨＢＳＳで３回洗浄した。化合物を加えていない輸送緩衝液を各受容ウェルに（２５０μｌを尖端側へ、１ｍＬを基底側部ウェルへ）入れた。薬物溶液を各供与ウェルへ（２５０μｌを尖端ウェルへ、１ｍＬを基底側部ウェルへ）加えることによって試験を開始した。３７℃で２時間の２時間インキュベーションに続き、すべてのウェルより試料をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析のために取り出した。
【０１０１】
本発明の化合物は、５より大きいＣＡＣＯ−２ Ａ−Ｂ流出を有する。
ヒト肝ミクロソームは、肝臓における代謝に対する薬物分子の代謝安定性を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、ＨＬＭによる代謝に対して安定である。ＨＬＭ中半減期が９０分未満の化合物は、あまりに速やかに代謝されるので、体内での極度に短い滞留時間と、代謝的に安定した化合物に比較して低下したバイオアベイラビリティを示すと予測される。本発明の化合物は、ＨＬＭにおいて１１０分より大きい半減期を有する。
【０１０２】
この試験は、以下のように実施する：
ミクロソームのインキュベーション
インキュベーションは、いずれも３７℃のサーモスタット調温の振とう水浴中で行った。各インキュベートは、０．５μＭ ＣＹＰを含有した。ＮＡＤＰＨ再生系として補助因子を加えた。これは、１ｍＭ ＮＡＤＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＤＬ−イソクエン酸、及び１ユニット／ｍｌの高度精製イソクエン酸デヒドロゲナーゼより構成された。すべての試薬をリン酸緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．４）に溶かした。基質濃度は、１μＭであった。基質をアセトニトリルに溶かし、インキュベーション混合物中の最終アセトニトリル濃度を０．１％（ｖ／ｖ）より低くした。対照インキュベーション液からはＮＡＤＰを省いた。すべての実験において、試料をミクロソーム、基質、及び再生系とともにＮＡＤＰの非存在下に３７℃で５分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰの添加により反応を開始させた。インキュベーション時間は１時間であった。０、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、及び６０分後に１００μｌのアリコートを取り出した。このアリコートを４００μｌの１Ｍ酢酸と２．０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより分析した。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下のリストより選択される１以上のさらなる有効成分と組み合わせてよい：
１）１以上の天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル。本明細書での使用に適したプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、ＷＯ−０００３３８２５及び／又は２０００年３月１４日発行の米国６，０３７，３４６号（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものが含まれる、天然合成及び半合成のプロスタグランジンとその誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト、及びモキシシレートのような化合物が含まれる。
【０１０４】
２）α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−ブロッカーとしても知られる、１以上のα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト化合物。本明細書での使用に適した化合物には：１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７号（α−アドレナリン作用性受容体に関連した開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるようなα−アドレナリン作用性受容体ブロッカーが含まれ、選択的α１−アドレナリン受容体若しくはα２−アドレナリン受容体ブロッカーと非選択的アドレナリン受容体ブロッカーが含まれ、好適なα１−アドレナリン受容体ブロッカーには：フェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンズアミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ １５／２７３９、ＳＮＡＰ １０６９、ＳＮＡＰ ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］からのα２−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、及びジベナルニン；米国特許第４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１、及び２，５９９，０００号（このいずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載のようなα−アドレナリン作用性受容体が含まれ；α２−アドレナリン受容体ブロッカーには：随意にピルキサミンのような強心薬の存在下での、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる。
【０１０５】
３）１以上のＮＯドナー（ＮＯアゴニスト）化合物。本明細書での使用に適したＮＯドナー化合物には、三硝酸グリセリン（ニトログリセリンとしても知られる）が含まれる、モノ、ジ、又はトリ硝酸又は有機硝酸エステルのような有機硝酸エステル、５−モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、リンシドミンクロロ水和物、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタン二硝酸、Ｌ−アルギニン、チョウセンニンジン、ｚｉｚｐｈｉ ｆｒｕｃｔｕｓ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開ＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載のＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシライト（maxisylyte）誘導体が含まれる。
【０１０６】
４）１以上のカリウムチャネルオープナー又はモジュレーター。本明細書での使用に適したカリウムチャネルオープナー／モジュレーターには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣｌ２が含まれる。
【０１０７】
５）１以上のドパミン作用剤、好ましくは、アポモルヒネ、又はプラミペキソール及びロピリノール（ＷＯ００２３０５６号に特許請求される）のような選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／Ｄ３アゴニスト、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ００４０２２６号に特許請求される）。
【０１０８】
６）１以上の血管拡張剤。本明細書での使用に適した血管拡張剤には、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ １５／２７３９、トラゾドンが含まれる。
【０１０９】
７）１以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト。
８）１以上のＣＮＳ活性剤。
９）１以上の麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号に記載され、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドが含まれる。
【０１１０】
１０）ナトリウム利尿因子、特に心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、Ｂ及びＣ型ナトリウム利尿因子の作用を変調させる、中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような、１以上の化合物。
【０１１１】
１１）エナラプリルのような、アンジオテンシン変換酵素を阻害する１以上の化合物と、オマパトリラットのような、アンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの組合せ阻害剤。
【０１１２】
１２）ロサルタンのような、１以上のアンジオテンシン受容体アンタゴニスト。
１３）Ｌ−アルギニンのような、１以上のＮＯシンターゼ基質。
１４）アムロジピンのような、１以上のカルシウムチャネルブロッカー。
【０１１３】
１５）１以上のエンドセリン受容体アンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素阻害剤。
１６）スタチン（例、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））及びフィブラートのような、１以上のコレステロール低下剤。
【０１１４】
１７）１以上の抗血小板及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジンと他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１８）レズリンのような１以上のインスリン増感剤と、グリピジドのような血糖降下剤。
【０１１５】
１９）Ｌ−ドーパ又はカルビドーパ。
２０）ドネジピルのような、１以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
２１）１以上のステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤。
【０１１６】
２２）１以上のエストロゲン受容体モジュレーター、及び／又はエストロゲンアゴニスト、及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン、チボロン、又はラソフォキシフェン、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとその医薬的に許容される塩（この製法はＷＯ９６／２１６５６号に詳述されている）。
【０１１７】
２３）１以上のカンナビノイド受容体モジュレーター。
２４）１以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、より特定すると、ＮＰＹ１若しくはＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤。好ましくは、前記ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹ Ｙ１及びＮＰＹ Ｙ５が含まれる）は、１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＮＰＹ阻害剤を同定するためのアッセイは、ＷＯ−Ａ−９８／５２８９０（９６頁、２〜２８行目）に提示されている。
【０１１８】
２５）１以上の血管作動性腸管タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模擬体、ＶＩＰ類似体、より特別には、１以上のＶＩＰ受容体サブタイプ、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ、又はＰＡＣＡＰ（下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）により仲介される。１以上のＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰ類似体（例、Ｒｏ−１２５−１５５３）、又はＶＩＰ断片、ＶＩＰと組み合わせた１以上のα−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ，Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）。
【０１１９】
２６）メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８号において特許請求される化合物のような、１以上のメラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー。
【０１２０】
２７）ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０、及び／又はＷＯ−０００２８９９３号に記載されるものが含まれる、１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、より特別には、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０が含まれる）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、及び／又は５ＨＴ６受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター。
【０１２１】
２８）アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのような、１以上のアンドロゲン。
２９）エストラジオール、エストロン、エストリオール、及び安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲンといった、１以上のエストロゲン。
【０１２２】
３０）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９のような、ノルアドレナリン、ドパミン、及び／又はセロトニンの輸送体の１以上のモジュレーター。
３１）１以上のプリン作動性受容体アゴニスト及び／又はモジュレーター。
【０１２３】
３２）ＷＯ−０９９６４００８号に記載されるものが含まれる、１以上のニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト。
３３）１以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、好ましくは、ＯＲＬ−１受容体のアゴニスト。
【０１２４】
３４）１以上のオキシトニン／バソプレッシン受容体アゴニスト又はモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又はモジュレーター。
３５）１以上のＰＤＥ阻害剤、より特別には、ＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２若しくはＰＤＥ５阻害剤、そして最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤（以下を参照のこと）。前記阻害剤は、好ましくは、各酵素に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明による使用に適したｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤には：
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０６１０４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１４９に開示される異性体のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／１２０９５に開示されるキナゾリン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／０５６６１に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／００４５３に開示されるプリン−６−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９８／４９１６６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／５４３３３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ００／２４７４５に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３に開示される化合物、及び国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１２に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示される化合物、及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示される化合物が含まれる。
【０１２５】
本発明による使用にさらに適したＰＤＥ５阻害剤には：１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照のこと）；５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照のこと）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照のこと）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７、及び８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の化合物；及び、国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４（エーザイ）の実施例１１の化合物；及び、Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 からの化合物３及び１４が含まれる。
【０１２６】
なお他の好適なＰＤＥ５阻害剤には：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５１６（グラクソウェルカム）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０５１（バイエル）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６９（シェーリングプラウ）；ＧＦ−１９６９６０（グラクソウェルカム）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６（バイエル）、及びＳｃｈ−５１８６６が含まれる。
【０１２７】
ＦＳＤを治療するには、好ましくは、本発明の化合物を以下のリストより選択される１以上の有効成分と組み合わせてよい：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとこれらの医薬的に許容される塩；
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤；
ｃ）アポモルヒネのようなドパミンアゴニスト、又はプラミペキソール及びロピリノールのような選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／Ｄ３アゴニスト；
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター；
ｆ）エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン、チボロン、又はラソフォキシフェン；
ｇ）アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのようなアンドロゲン；並びに
ｈ）エストラジオール、エストロン、エストリオールのようなエストロゲンと、安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲン。
【０１２８】
ＭＥＤを治療するには、好ましくは、本発明の化合物を以下のリストより選択される１以上の有効成分と組み合わせてよい：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとこれらの医薬的に許容される塩；
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤；
ｃ）ドパミンアゴニスト（好ましくは、アポモルヒネ）、又はプラミペキソール及びロピリノールのような選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／Ｄ３アゴニスト；
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；並びに
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター。
【０１２９】
ＦＳＤを治療するのに特に好ましい組合せは、本発明の化合物と以下のリストより選択される１以上の有効成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
アポモルヒネ；
メラノタンＩＩ；
ＰＴ−１４１；
ラソフォキシフェン；
ラロキシフェン；
チボロン；
アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのようなアンドロゲン；並びに
エストラジオール、エストロン、エストリオールのようなエストロゲンと、安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲン。
【０１３０】
ＭＥＤを治療するのに特に好ましい組合せは、本発明の化合物と以下のリストより選択される１以上の有効成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
アポモルヒネ；
メラノタンＩＩ；並びに
ＰＴ−１４１。
【０１３１】
心臓血管系障害、特に高血圧を治療するには、本発明の化合物を以下のリストより選択される１以上の有効成分と組み合わせてよい：
ａ）ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、及びオルメサルタンのような、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）；
ｂ）アムロジピンのようなカルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；
ｃ）アトルバスタチンのようなスタチン；
ｄ）シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び；ＷＯ００／２７８４８に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、特にＮ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；
ｅ）アテノロール又はカルベジロールのようなβ−ブロッカー；
ｆ）キナプリル、エナラプリル、及びリシノプリルのようなＡＣＥ阻害剤；
ｇ）ドキサゾシンのようなα−ブロッカー；
ｈ）エプレレノン又はスピロノラクトンのような選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト（ＳＡＲＡ）；並びに
ｉ）リルメニジン及びモキソニジンのようなイミダゾリンＩ１アゴニスト。
【０１３２】
有効成分の組合せを投与する場合、それらは、同時に、個別に、又は連続的に投与してよい。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、ヒトの治療においては、一般的には、企図される投与経路と標準的な製剤実技に関して選択される、好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１３３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴っても、又は化合物が口から直接血流に入る頬内又は舌下投与を利用してもよい。
【０１３４】
経口投与に適した製剤には、錠剤、粒子を含有するカプセル剤、液剤、又は散剤、甘味入り錠剤（液体充填剤が含まれる）、噛み剤（chews）、多粒子剤及びナノ粒子剤、ゲル剤、フィルム剤（粘接着剤が含まれる）、丸剤（ovules）、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。
【０１３５】
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤中の充填剤として利用してよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと、１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、固形物の復元によって、例えば、サシェ剤より調製してもよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、Liang and Chen による Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001) に記載されるような速溶解性、速崩壊性の剤形で使用してもよい。
【０１３７】
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られた標準法を使用して、例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、又は融解）、融解凝結、又は押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、１以上の層を含む場合があり、被覆しても被覆しなくてもよい。
【０１３８】
経口投与に適した賦形剤の例には、担体（例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、及びクエン酸ナトリウム）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びゼラチン）、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート、及びケイ酸塩）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、保存剤、抗酸化剤、芳香剤、及び着色剤が含まれる。
【０１３９】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。高エネルギー分散剤、浸透及び被覆粒子のような好適な修飾放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) に見出すことができる。他の修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
【０１４０】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（ミクロ針が含まれる）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。
【０１４１】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの応用では、それらは、より好適には、無菌の非水性溶液として、又は無菌の発熱物質を含まない水のような好適な担体と一緒に使用すべき乾燥型として製剤化してよい。
【０１４２】
非経口製剤の無菌条件下での、例えば凍結乾燥による調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術を使用して、容易に達成することができる。
非経口溶液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、好適な処理、例えば高エネルギースプレー乾燥分散の使用（ＷＯ０１／４７４９５を参照のこと）によって、及び／又は溶解促進剤の使用のような適切な製剤技術の使用によって高めてよい。
【０１４３】
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１４４】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚（好ましくは、性器へ）又は粘膜へ、皮膚からか又は経皮的に局所投与してよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、粒子散剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、及びミクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーを取り込んでよく、例えば、Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 (1999年10月) を参照のこと。
【０１４５】
局所投与の他の手段には、イオン導入、エレクトロポレーション、ホノフォレーシス（phonophoresis）、超音波導入（sonophoresis）、及び、無針又はミクロ針注射による送達が含まれる。
【０１４６】
局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、この活性化合物の長期放出を提供する埋込みデポー剤としての投与のためにより硬い形態に製剤化してよい。
【０１４７】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、典型的には乾燥粉末の形態で（例えば乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独で、又は、例えばリン脂質と混合した混合成分粒子として）、乾燥粉末吸入器からか、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を利用して微細粒子を産生するアトマイザー）、又はネブライザーより、ジクロロフルオロメタンのような好適な推進剤の使用を伴うか又は伴わずに、エアゾールスプレーとして鼻腔内又は吸入により投与することができる。
【０１４８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール（場合により、水性エタノール）、又は活性化合物を分散、可溶化、又はその放出を拡張するのに適した他の薬剤、溶媒としての推進剤、及びソルビタントリオレエート又はオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含んでなる、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１４９】
乾燥粉末又は懸濁製剤における使用に先立って、医薬生成物は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ微小化する。このことは、らせんジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、又はスプレー乾燥のような、どの適切な粉砕法によっても達成してよい。
【０１５０】
電気水力学を利用して微細粒子を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき本発明の化合物の１μｇ〜１０ｍｇを含有し、この作動量は、１μｌ〜１００μｌへ変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含む場合がある。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５１】
吸入器又は通気器における使用のカプセル剤、ブリスター剤、及びカートリッジ剤（例えば、ゼラチン又はＨＰＬＣより作製する）は、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、及び、ｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能修飾剤を含有するように製剤化してよい。
【０１５２】
乾燥粉末の吸入剤及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛り量を送達する栓によって決定される。本発明による単位は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の１μｇ〜５０ｍｇを含有する目盛量又は「パフ」を投与するように配置される。全体の１日量は、典型的には、１ｍｇ〜５０ｍｇのように、１μｇ〜５０ｍｇの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、１日全体で分割された用量として投与してよい。
【０１５３】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１５４】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣内に投与してよい。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用してよい。直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１５５】
眼／耳からの投与
本発明の化合物は、典型的には、ｐＨ調節した等張の無菌生理食塩水中の微小化した懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、眼又は耳へ直接投与してもよい。眼及び耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性（例、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例、シリコーン）のインプラント、カシェ剤、レンズ、及び粒子や、ニオソーム又はリポソームのような小胞系が含まれる。架橋結合性ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースのポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース）、又はヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゼラチンゴム）のようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。このような製剤は、イオン導入によって送達してもよい。
【０１５６】
眼／耳からの投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１５７】
可能にする技術
本発明の化合物は、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせて、その可溶性、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を改善してよい。
【０１５８】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路に概ね有用であることが見出されている。封入と非封入の両方の複合体を使用してよい。薬物との直接複合化に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、α、β及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１５９】
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日量は、当然ながら、投与の形式に依存して、典型的には０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与では、５〜５００ｍｇのように、５ｍｇ〜１０００ｍｇの全１日量が必要とされる場合があるのに対し、静脈内用量では、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇのような、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重だけが必要とされる場合がある。全１日量は、単回量又は分割量で投与してよい。
【０１６０】
これらの投与量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均のヒト被検者に基づく。医師は、幼児や高齢者のように、体重がこの範囲の外側に該当する被検者の用量を容易に決定することができるだろう。
【０１６１】
当業者はまた、ある種の状態（ＦＳＤ及びＭＥＤが含まれる）の治療において、本発明の化合物が「要求される」（即ち、必要とされるか又は望まれる）ことに基づいて単回用量として服用される場合があることを理解されよう。
【０１６２】
好ましい態様において、本発明の化合物は、全身的に（経口、頬内、及び舌下のように）、より好ましくは経口で送達される。好ましくは、このような全身（最も好ましくは、経口）投与は、女性の性機能不全、好ましくはＦＳＡＤを治療するために使用される。
【０１６３】
従って、特に好ましい態様において、ＦＳＤ、より好ましくはＦＳＡＤの治療又は予防のために全身的に送達される（好ましくは、経口で送達される）医薬品の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１６４】
好ましい経口製剤は、即時放出錠剤；又は速分散又は溶解性の投与製剤（ＦＤＤＦ）を使用する。
さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、局所的に、好ましくは女性の性器、具体的には膣へ直接投与される。
【０１６５】
ＮＥＰは、身体全体に存在するので、本発明の化合物が全身投与されて、忍容し得ない（有害な）副作用を起こすことなく女性の性器において治療応答を達成することはあまり期待できない。ＥＰ１０９７７１９−Ａ１と以下の動物モデルにおいて、我々は、ウサギモデル（in vivo）へ全身投与したＮＥＰ阻害剤が、性的興奮（骨盤神経刺激により模倣される）時に、有意な低血圧又は高血圧を引き起こすことのような心臓血管系のパラメータに悪影響を及ぼすことなく、性器の血流を増加させることを示した。
【０１６６】
好ましくは、本発明の化合物は、性的に刺激された患者におけるＦＳＤの治療のために投与される（性的刺激には、視覚、聴覚、又は触覚の刺激が含まれるものとする）。この刺激は、前記投与の前でも、後でも、その間でもよい。
【０１６７】
このように、本発明の化合物は、女性の性器における性的興奮の根底にある経路／機序を亢進して、性的刺激への性的興奮応答を回復又は改善させる。
従って、好ましい態様は、被刺激患者におけるＦＳＤの治療又は予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６８】
獣医学上の使用では、本発明の化合物が、通常の獣医学的治療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医は、特別の動物に最も適正である投薬処方と投与経路を決定するものである。
【０１６９】
以下の製剤例は、例示でしかなく、本発明の範囲を制限するものではない。「有効成分」は、本発明の化合物を意味する。
製剤１：以下の成分を使用して錠剤を調製する：
重量／ｍｇ
有効成分 ２５０
微結晶性セルロース ４００
二酸化シリコン、フュームド １０
ステアリン酸 ５
全量 ６６５
上記成分を混和し、圧縮して錠剤を成型する。
【０１７０】
製剤２：静脈内製剤は、以下のように調製することができる：
有効成分 １００ｍｇ
等張生理食塩水 １，０００ｍｌ
本発明の化合物を性器へ局所投与するのに有用な典型的な製剤は、以下の通りである：
製剤３：スプレー剤
イソプロパノール（３０％）及び水中の有効成分（１．０％）。
【０１７１】
製剤４：フォーム剤
有効成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル、リン酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸、ジエチルステアラミド、ｖａｎ Ｄｙｋｅ香料６３０１号、精製水、及びイソブタン。
【０１７２】
製剤５：ゲル剤
有効成分、ドクサートナトリウムＢＰ、イソプロピルアルコールＢＰ、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、カルボマー９３４Ｐ、安息香酸、及び精製水。
【０１７３】
製剤６：クリーム剤
有効成分、安息香酸、セチルアルコール、ラベンダー、化合物１３０９１、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、トリエタノールアミン、氷酢酸、ヒマシ油、水酸化カリウム、ソルビン酸、及び精製水。
【０１７４】
製剤７：ペッサリー
有効成分、セトマクロゴール１０００ＢＰ、クエン酸、ＰＥＧ１５００及び１０００、及び精製水。
【０１７５】
本発明には、さらに以下が含まれる：
（ｉ）本発明の化合物が医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含まれる医薬組成物。
【０１７６】
（ｉｉ）医薬品としての使用のための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形。
（ｉｉｉ）中性エンドペプチダーゼの阻害によって有益な治療応答を得ることができる状態を治療又は予防するための医薬品としての、本発明の化合物の使用。
【０１７７】
（ｉｖ）性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、又は性的疼痛障害、好ましくは性的興奮障害、オルガスム障害、又は性的疼痛障害、より好ましくは性的興奮障害を治療又は予防するための医薬品としての、本発明の化合物の使用。
【０１７８】
（ｖ）本発明の化合物の有効量で哺乳動物を治療することが含まれる、ＦＳＤ又はＭＥＤを前記哺乳動物において治療する方法。
（ｖｉ）本発明の化合物を医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる、ＦＳＤ又はＭＥＤを治療する医薬組成物。
【０１７９】
（ｖｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤを治療することに使用の本発明の化合物。
（ｖｉｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤを治療又は予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【０１８０】
本発明を以下の非限定的な実施例において例示するが、ここでは以下の略号及び定義を使用する：
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標） 濾過剤
ｂｒ ブロード
ｂｒｍ ブロード多重項
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
ｄ 二重項
Δ 加熱
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋ エレクトロスプレーイオン化ポジティブ走査
ＥＳ− エレクトロスプレーイオン化ネガティブ走査
Ｅｘ 実施例
ｈ 時間
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｍ 多重項
ｍ／ｚ 質量スペクトルピーク
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ＭｉＢＫ メチルイソブチルケトン
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｒｅｃ 前駆体
Ｐｒｅｐ 製法
ｑ 四重項
ｑｕｉｎ 五重項
ｓ 一重項
ｔ 三重項
ｔ−ＢＭＡ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＳ＋ サーモスプレーイオン化ポジティブ走査
ＷＳＣＤＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
１Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの事例でも、仮定した構造に一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、主要ピークを明示する慣用の略号を使用して、テトラメチルシランからの百万分率下方磁場（downfield）で示す：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。通常の溶媒について以下の略号を使用した：ＣＤＣｌ３，重水素クロロホルム；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド。略号ｐｓｉは、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低解像質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用する場合、それは、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を溶媒フロントの移動距離で割ったものである。融点は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を２０℃／分の加熱速度で使用して決定した。
【０１８１】
実施例１
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０１８２】
【化７】
【０１８３】
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法７及び製法８）（７．４ｇ，１６．７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。この反応物を炭酸カリウム（１０％水溶液）の添加により失活させ、ｐＨを約３へ調整した（約１２０ｍＬを必要とした）。生じた混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ジクロロメタン中１％〜２％メタノール］により精製して、所望の酸（５．６６ｇ，８７％）を澄明なオイルとして得た。このバッチを先の操作からの１．４ｇの材料と合わせ、ペンタン（１００ｍＬ）中で３時間撹拌した。ペンタン層を除去し、残渣をかき集めてこのゴム状の残渣を砕き、さらなる分量のペンタン（１００ｍＬ）とともにさらに２時間撹拌した。生じた白色の粉末を焼結漏斗に採取し、４５℃で真空乾燥させて、表題化合物（６．５２ｇ）（融点１０５〜１０６℃）を浮遊性の白色粉末として得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの実測値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，７．２９；Ｎ，７．１８。計算値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，７．２６；Ｎ，７．２１。
【０１８４】
【化８】
【０１８５】
ｍ／Ｚ（エレクトロスプレー陰イオン）３８７（Ｍ−Ｈ＋）。
メタノール溶液（５ｍＬ中５．７ｍｇ）において旋光度測定を行って、以下の結果を得た：
【０１８６】
【表１】
【０１８７】
５つの異なる逆相カラムを使用するＨＰＬＣ分析によって、純度を＞９９％と評価した：
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
ＨＰＬＣ条件 分析用
温度 周囲温度
検出 ２２５，２５４ｎｍ
移動相 Ａ：水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ＝９５：５：０．１％（ｖ／ｖ）
Ｂ：ＭｅＣＮ，線形勾配溶出（以下を参照のこと）
流速 １ｍｌ／分
溶媒勾配条件：
【０１９０】
【表３】
【０１９１】
以下に記載の条件を使用して、類似の経路により製造した反対のエナンチオマーの標準試料との比較により、キャピラリー電気泳動によってキラル純度を９８％と評価した：
【０１９２】
【表４】
【０１９３】
表題化合物の生成の代替法を以下に示す：
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法７及び製法８）（２．４ｇ，５．４ミリモル）をトルエン（７ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ）を加え、この混合物を１７℃で６時間撹拌した。この反応物を炭酸ナトリウム（９％水溶液）の添加により失活させ、ｐＨを３へ調整した（３０ｍＬを必要とした）。ＭｉＢＫ（１５ｍｌ）を加えた。有機相を分離させ、生成物を炭酸ナトリウム（９％水溶液、２ｘ５ｍｌ）へ抽出した。この生成物を、１時間にわたる５Ｍ ＨＣｌでのｐＨ４．５へのｐＨ調整によって酢酸イソプロピル（３５ｍｌ）へ抽出した。大気蒸留により、有機相を出発材料に関して１ｇにつき５ｍｌへ濃縮した。このオイルを周囲温度へ冷やし、０〜−５℃で１時間、結晶させて、粒状化した。真空濾過を使用してこの固形物を採取し、酢酸イソプロピル（５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させて、表題化合物［１．３ｇ，３．３ミリモル、（６２％）］（融点１０５〜１０６℃）を浮遊性の白色粉末として得た。
【０１９４】
実施例２
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０１９５】
【化９】
【０１９６】
この化合物は、製法９からの３−［１−（｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０１９７】
【化１０】
【０１９８】
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの実測値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，７．２８；Ｎ，７．１４。計算値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，７．２６；Ｎ，７．２１。
３つの異なる逆相カラムを使用するＨＰＬＣ分析によって、純度を＞９８％と評価した：
【０１９９】
【表５】
【０２００】
ＨＰＬＣ条件 分析用
温度 周囲温度
検出 ２２５，２５４ｎｍ
移動相 Ａ：水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ＝９５：５：０．１％（ｖ／ｖ）
Ｂ：ＭｅＣＮ，勾配溶出（以下を参照のこと）
流速 １ｍｌ／分
溶媒勾配条件：
【０２０１】
【表６】
【０２０２】
実施例３
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸
【０２０３】
【化１１】
【０２０４】
この化合物は、製法１２からの３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２０５】
【化１２】
【０２０６】
実施例４
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０２０７】
【化１３】
【０２０８】
表題化合物は、製法１０からの（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１に記載の手順を使用して製造した。
【０２０９】
【化１４】
【０２１０】
実施例５
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸
【０２１１】
【化１５】
【０２１２】
表題化合物は、製法１３からの３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２１３】
【化１６】
【０２１４】
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，７．３９；Ｎ，８．８２。計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，７．３１；Ｎ，７．１３。
実施例６
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０２１５】
【化１７】
【０２１６】
表題化合物は、製法１４からの３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２１７】
【化１８】
【０２１８】
製法１
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
【０２１９】
【化１９】
【０２２０】
アリルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 1625-1636］（８．７５ｇ，３４ミリモル）を０℃に９−ＢＢＮ［アルドリッチ］（１３６ｍＬ，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、２当量、６８ミリモル）で処理し、この溶液を室温で４５分間撹拌した。リン酸カリウム（２３ｍＬ，３Ｍ水溶液、２．０当量、６９ミリモル）を慎重に加えてから、反応フラスコをアルミホイルで覆った。６−ブロモ−２−メチルベンゾチアゾール［J. Chem. Soc. 1936, 1225；ＤＥ３５２８０３２Ａ１］（７．８０ｇ，３４ミリモル、１当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に続き、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物−ジクロロメタン１：１複合体（２．７７ｇ，３．４ミリモル、０．１当量）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ペンタン：酢酸エチル、５：１、次いで３：１］により精製して、所望の生成物（１１．２ｇ，８４％）を澄明なオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は、この材料が微量の溶媒と９−ＢＢＮの残渣のわずかな混在を示すことを示した。
【０２２１】
【化２０】
【０２２２】
製法２
３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
【０２２３】
【化２１】
【０２２４】
この２−エチルチアゾール中間体は、６−ブロモ−２−エチルベンゾチアゾール［Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 2812-23］を臭化アリール成分として使用して、製法１に類似したやり方で製造した。
【０２２５】
【化２２】
【０２２６】
製法３
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩
【０２２７】
【化２３】
【０２２８】
Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン（１１．２ｇ，２７．５ミリモル）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、塩化水素（２５ｍＬ，１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１００ミリモル）で処理し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて白色の固形物として、これをペンタン及びジエチルエーテル（３：１）の混合物で摩砕して、所望のアミン・ビスＨＣｌ塩（６．０５ｇ，７８％）を白色の固形物として得た。
【０２２９】
【化２４】
【０２３０】
この表題化合物の生成の代替法を以下の製法４及び５に示す。
製法４
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（代替法）
工程（１）：
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−アクリロニトリル
【０２３１】
【化２５】
【０２３２】
６−ヨード−２−メチル−ベンゾチアゾール［ＷＯ２００２０９０４４３Ａ１］（１３．１ｇ，４７．６４ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液へ室温でＮ２下にアクリロニトリル（６．２７ｍＬ，９５．２８ミリモル）、次いでＮａＯＡｃ（２．８６ｇ，４７．０４ミリモル）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０７ｇ，４．７６ミリモル）、そして次いでＰ（ｏ−トリル）３（２．９０ｇ，９．５３ミリモル）を加えた。生じた混合物をＮ２下に１３０℃で約２４時間、次いで室温で２日間撹拌した。水（７５０ｍＬ）で失活させてから、抽出（Ｅｔ２Ｏ，３ｘ２００ｍＬ）した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。生じた残渣を、１０：１のペンタン：ＥｔＯＡｃに次いで３：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．００ｇ，９４％）をオイルとして、そしてｔｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体の約３：１混合物として得た。
【０２３３】
【化２６】
【０２３４】
工程（２）：
［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３５】
【化２７】
【０２３６】
３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）−アクリロニトリル（９．００ｇ，４５．００ミリモル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）撹拌溶液へ室温でＮ２下にＢｏｃ２Ｏ（１９．６４ｍＬ，９０．００ミリモル）に次いでＮｉＣｌ２（５．８４ｇ，４５．００ミリモル）を加えた。生じた混合物へ約２０分にわたり注意しながらＮａＢＨ４（１３．６２ｇ，３００．００ミリモル）を少しずつ加えた。生じた混合物をＮ２下に室温で約１．５時間撹拌し、Ａｒｂｏｃｅｌに通して濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣を、３：１のペンタン：ＥｔＯＡｃに次いで１：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．００ｇ，３６％）をオイルとして得た。
【０２３７】
【化２８】
【０２３８】
工程（３）：
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−プロピルアミン二塩酸塩
【０２３９】
【化２９】
【０２４０】
［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４８ｍｇ，０．７８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ室温でＮ２下にジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、生じた混合物をＮ２下に室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で摩砕した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ，９９％）を、さらに精製せずに次の工程で使用するのに十分な純度であると１Ｈ ＮＭＲにより判定される無色のフォームとして得た。
【０２４１】
製法５
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（代替法）
工程（１）：
２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン
【０２４２】
【化３０】
【０２４３】
２−（２−プロペニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８．７ｇ，０．１モル）（アリルフタルイミド：Journal of Organic Chemistry (1952), 17, 68-76）のＴＨＦ（３８ｍｌ，２ｍｌ／ｇ）スラリーへ９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２４０ｍｌ，１．２当量）溶液（０．５Ｍ）を４５分にわたって、０℃と５℃の間に温度を維持しながら加えた。次いで、この溶液を１時間にわたり周囲温度へ温めて、さらに１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｇ，０．２０モル、２当量）の５０ｍｌ水溶液を１５分にわたり加え、続いてＤＭＦ（１２０ｍｌ）に溶かした２−メチル−６−ブロモベンゾチアゾール（２０．５ｇ，０．０９モル、０．９当量）とジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２．４ｇ，０．０３当量）を加えた。この反応物を１時間にわたり５０℃まで温めてから、すぐに周囲温度へ冷やした。水（２６０ｍｌ，１９ｍｌ／ｇ）とｔ−ＢＭＥ（５６０ｍｌ，３０ｍｌ／ｇ）を加え、この溶液を撹拌した。この反応物をフィルターエイドに通して濾過し、あらゆる粒状物を除去した。相分離を実施して、上部の有機相を残した。この有機相を真空濾過により濃縮して、理論生成物に関して１ｇにつき約３ｍｌとした。この黒ずんだスラリーを０℃〜−５℃で３０分間粒状にし、真空で濾過してから、冷却ｔ−ＢＭＥ（０．４Ｌ，４．５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。生じた固形物を５５℃で一晩真空乾燥させて、２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（２０．５ｇ，０．０６１モル、６８％）を得た。
【０２４４】
【化３１】
【０２４５】
工程（２）
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩：
【０２４６】
【化３２】
【０２４７】
２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（２０ｇ，０．０６モル）の水（１３０ｍｌ，６．５ｍｌ／ｇ）及びエチルアルコール（２００ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）スラリーへ水性メチルアミン（４０％（ｗ／ｗ）溶液、１１７ｇ，１．５４モル、２６当量）を１０分にわたり加えて、溶液とした。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（３００ｍｌ，１５ｍｌ／ｇ）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。相分離を実施して、有機生成物の相を残した。残余の生成物を水相からジクロロメタン（１００ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ，１５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。相分離を実施し、有機相を水（３００ｍｌ，１５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。有機相を真空でストリッピングして少量とし、イソプロピルアルコールと交換して、２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンに関して１ｇにつき１０ｍｌの最終反応量を得た。このイソプロピルアルコール溶液を７０℃まで温めて、濃ＨＣｌ（１２．５ｍｌ，０．１２５モル、２．１当量）を１０分にわたり加えた。ＩＰＡ（９０ｍｌ，４．５ｍｌ／ｇ）を大気圧での蒸留によって除去した。このスラリーを２５℃まで冷やし、０℃〜−５℃で１時間粒状にし、真空で濾過して、冷却ＩＰＡ（４０ｍＬ，２ｍｌ／ｇ）で洗浄した。生成物を５５℃で一晩真空乾燥させて、３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩［１２．０ｇ，０．０５８モル（７２％）］を得た；融点２１５℃。
【０２４８】
製法６
３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩
【０２４９】
【化３３】
【０２５０】
この２−エチルチアゾール中間体は、最初の溶媒としてジオキサンの代わりにジクロロメタンを使用すること以外は、製法３に類似したやり方で製造した。
【０２５１】
【化３４】
【０２５２】
製法７
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５３】
【化３５】
【０２５４】
１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］（６．８ｇ，２６．５ミリモル）の酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．７６ｇ，２９．３ミリモル、１．１当量）の酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）溶液へ加え、この混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩加熱した。アリコートを取り出し、蒸発乾固させて、１Ｈ ＮＭＲ分光法によって試験した。これは、反応がほぼ９０％の変換へ進行したことを示した（出発の酸のＭｅ二重項：δ１．１５，アシルイミダゾールのＭｅ二重項：δ１．０５）。さらなる分量の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４５ｍｇ，４ミリモル、０．１５当量）を加え、この混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を４０℃へ冷やし、トリエチルアミン（４．３ｍＬ，３１ミリモル、１．１当量）と製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（７．１ｇ，２５．４ミリモル、０．９６当量）を加え、この混合物を６０℃で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィーがこの反応の完了していないことを示したので、さらなる分量の二塩酸アミン（６５０ｍｇ，２．３ミリモル、０．０９当量）をトリエチルアミン（３３０μＬ，２．３ミリモル、０．０９当量）と一緒に加え、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、水（１２０ｍＬ）と２Ｍ塩酸（１２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をジエチルエーテル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を２Ｍ ＮａＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。得られた油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ジクロロメタン中０．５％〜１．５％メタノール］により精製して、表題化合物（１１．５ｇ，９８％）を澄明なオイルとして得た。
【０２５５】
【化３６】
【０２５６】
表題化合物の代替法を以下の製法８に示す：
製法８
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（代替法）
【０２５７】
【化３７】
【０２５８】
６０℃に維持した１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５４．６ｇ，１．０２モル）の酢酸イソプロピル（２．５ｍｌ／ｇ）スラリーへ１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］（２３８．４ｇ，０．９３ミリモル）の酢酸イソプロピル（２．２ｍＬ／ｇ）溶液を窒素ガスの覆い下に２時間にわたり加えた。残余の１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸溶液を酢酸イソプロピル（０．３ｍｌ／ｇ）で洗浄した。この溶液を６０℃でさらに５時間撹拌して維持してから、室温へ冷やした。この溶液へ製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（２５９．８ｇ，０．９３モル）を加えた。トリエチルアミン（１８８．３ｇ，１．８６モル）を３０分にわたり加えた。この混合物を１０分にわたり加熱して還流させてから、還流に４時間維持し、次いで室温へ冷やした。この混合物を濾過して不溶性の材料を除去し、酢酸イソプロピル（２．０ｍｌ／ｇ）で洗浄した。この洗液を濾液と合わせた。水（２．０ｍｌ／ｇ）を加え、５Ｍ塩酸（３７５ｍｌ）を加えることによってこの混合物をｐＨ５．０へ酸性化した。この混合物を濾過して不溶性の材料を除去した。相分離を実施して、上部の有機層を残した。次いで、これを０．５Ｍ炭酸カリウム溶液（２３８ｍｌ）で洗浄し、相分離を実施して、上部の有機相を残した。これをｐＨが９．０未満になるまで飽和塩水溶液で洗浄した。この溶液を酢酸イソプロピルで５ｍｌ／ｇへ希釈してから蒸留し、一定量を維持しながら、大気圧でトルエンと交換した。分析目的に、試料を蒸発乾固させて生成物（３８９ｇ，０．８７モル、収率９４％）をオイルとして得ることができた。
【０２５９】
製法９
３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６０】
【化３８】
【０２６１】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］（１８０ｍｇ，０．７ミリモル）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の製法６からの３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（１８０ｍｇ，０．６５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３５ｍｇ，０．７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７ミリモル）及びトリエチルアミン（４００μＬ，２．８ミリモル）と一緒に混合した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この混合物を真空で蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で乾燥させてから、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ペンタン中酢酸エチル（１５％〜２０％）］による精製によって、所望の化合物を淡褐色のオイルとして得た。
【０２６２】
【化３９】
【０２６３】
あるいは、表題化合物は、製法７の記載に類似した方法を使用して作製した。
製法１０
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６４】
【化４０】
【０２６５】
表題化合物は、製法９の記載に類似の方法を使用して、製法６からの３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］と一緒にカップリングすることによって製造した。
【０２６６】
【化４１】
【０２６７】
製法１１
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−シクロへキサンカルボン酸
【０２６８】
【化４２】
【０２６９】
シクロヘキサンカルボン酸（２．８９ｇ，２２．６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、−１５℃へ冷却したリチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ，アルドリッチ）２４．３ｍＬ（４８．６ミリモル）へ温度を０℃未満に保つような速度で加えた。次いで、この反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後で、−１５℃へ再冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、温度を０℃未満に保つような速度で加えた。この反応混合物を室温へ達せしめて一晩撹拌した後で、この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌの添加によって失活させ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから、蒸発させて橙色のオイルとした。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／．８８０ＮＨ３（９７：３：０．５）］による精製によって、表題化合物（８００ｍｇ，１４％）をゴム状のオイルとして得た。
【０２７０】
【化４３】
【０２７１】
製法１２
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７２】
【化４４】
【０２７３】
表題化合物は、製法６からの３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を製法１１からの１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］−シクロへキサンカルボン酸と一緒に使用して、製法９の記載に類似の方法によって製造した。
【０２７４】
【化４５】
【０２７５】
製法１３
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７６】
【化４６】
【０２７７】
表題化合物は、製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を製法１１からの１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］−シクロへキサンカルボン酸と一緒に使用して、製法９の記載に類似の方法によって製造した。
【０２７８】
【化４７】
【０２７９】
製法１４
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８０】
【化４８】
【０２８１】
表題化合物は、製法９の記載に類似の方法を使用して、製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を３−（１−カルボキシシクロペンチル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］と一緒にカップリングすることによって製造した。
【０２８２】
【化４９】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ）の阻害剤、その使用、その製造の方法、その製造に使用する中間体、及び前記阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、男性及び女性の性機能不全、特に女性の性機能不全（ＦＳＤ）の治療が含まれる多様な治療領域において有用性を有し、具体的には、ここでＦＳＤは、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）である。
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤は、ＷＯ９１／０７３８６、ＷＯ９１／１０６４４、ＷＯ０２／０２５１３、ＷＯ０２／０７９１４３、及びＥＰ１，２５８，４７４に開示されている。
ＦＳＤを治療するためのＮＥＰ阻害剤の使用は、ＥＰ１，０９７，７１９−Ａ１に開示されている。男性の性機能不全（ＭＳＤ）を治療するためのＮＥＰ阻害剤の使用は、ＷＯ０２／０３９９５に開示されている。
【０００３】
本発明は、可溶型分泌エンドペプチダーゼ（ＳＥＰ）に優ってＮＥＰに選択的であるという利点を有する、強力なＮＥＰ阻害剤の群を提供する。本発明の化合物はまた、ＡＣＥに優ってＮＥＰに選択的である。その選択性に加えて、本発明の化合物はまた、予想外に良好な薬物動態特性、特に、良好な経口バイオアベイラビリティと in vivo 効力に適した作用時間を保有する。
【０００４】
第一の側面によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形を提供する［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；そして
ｎは、１又は２である］。
【０００７】
本発明の好ましい側面は、ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
別の好ましい態様では、Ｒ１がメチルである。
さらに別の好ましい態様では、Ｒ２がメチルである。
【０００８】
本発明の特に好ましい態様は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｎが１である；Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルであり、ｎが１である；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルであり、ｎが１である；そしてＲ１が水素であり、Ｒ２がエチルであり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
本発明の化合物は、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）、
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例５）、
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例６）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸、及び
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸である。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）、
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例５）、及び
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例６）である。
【００１１】
最も好ましい化合物は：
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、及び
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩と塩基性塩（二塩が含まれる）が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸より形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩（hibenzate）、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素、イセチオン酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルモエート（palmoate）、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、及びトシラートの塩が含まれる。
【００１３】
好適な塩基性塩は、無毒の塩を形成する塩基より形成される。例には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
【００１４】
好適な塩に関する概説については、Stahl and Wermuth,「医薬塩の手引き：性質、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」Wiley-VCH, ワンハイム、ドイツ（2002）を参照のこと。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸又は塩基を一緒に適宜混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液より沈殿させて濾過により採取しても、溶媒の蒸発により回収してもよい。
【００１６】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、水和物と溶媒和物が含まれ、ここで結晶化の溶媒は、同位体（例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）により置換してよい。
【００１７】
また、本発明の範囲内にあるのは、クラスレート、薬物−ホスト（host）封入複合体であり、ここでは、上記の溶媒和物と対照的に、薬物とホストが非化学量論量で存在する。このような複合体の概説については、Haleblian による J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288（1975年8月）を参照のこと。
【００１８】
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩と、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物及びクラスレートへの言及が含まれる。
本発明には、上記に定義される式（Ｉ）の化合物のすべての多形が含まれる。
【００１９】
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」が含まれる。従って、それ自身では薬理活性をほとんど又はまったく有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中又は身体上への投与時に代謝されるとき、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じる場合がある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
【００２０】
本発明によるプロドラッグは、例えば H Bundgaard による「プロドラッグの設計（Design of Prodrug）」（エルセヴィエ、1985）に記載のように、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００２１】
最後に、式（Ｉ）のある化合物は、それ自身が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の光学異性体として存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、そして該化合物が、例えば、ケト又はオキシム基を含有する場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じる場合がある。つまり、単一の化合物が１以上の種類の異性を明示する場合があることになる。
【００２２】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体、及び互変異性型であり、１以上の種類の異性を明示する化合物とそれらの１以上の混合物が含まれる。
【００２３】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィーによって分離することができる。
個別の立体異性体の製造／単離の慣用技術には、光学的に純粋な好適な前駆体の変換、例えばキラルＨＰＬＣを使用するラセミ体（又は、塩又は誘導体のラセミ体）の分割、又は、好適な光学活性の酸又は塩基、例えば酒石酸とラセミ体の反応により形成されるジアステレオ異性塩の分別結晶化が含まれる。
【００２４】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物のすべての医薬的に許容される同位体変異が含まれる。同位体変異は、少なくとも１つの原子が、同一の原子数でも、天然に通常見出される原子量とは異なる原子量を有する原子に置き換えられているものと定義される。
【００２５】
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、１５Ｎのような窒素、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、３５Ｓのようなイオウ、１８Ｆのようなフッ素、及び３６Ｃｌのような塩素の同位体が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物を重水素、即ち２Ｈのような同位体で置換すると、より大きな代謝安定性（例えば、in vivo 半減期の増加、又は投与必要量の減少）より生じるある種の治療上の利点をもたらす場合があり、それ故にある状況において好ましい場合がある。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のある種の同位体変異、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。放射活性同位体のトリチウム、即ち３Ｈと炭素−１４、即ち１４Ｃは、その取込みの容易さと容易な検出手段に照らして、この目的に特に有用である。
【００２８】
一般に、式（Ｉ）の化合物の同位体変異は、好適な試薬の適切な同位体変異を使用して、当業者に知られた慣用技術により製造しても、付帯の「実施例」及び「製法」の記載に類似した方法により製造してもよい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥させて、結晶性又は非結晶性材料の固体プラグ、粉末、又はフィルムを提供することができる。この目的にマイクロ波又は高周波乾燥を使用してよい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム（Ｉ）に記載の方法によって製造することができる：
【００３１】
【化２】
【００３２】
式（ＩＶ）の化合物は、方法工程（ａ）「アミド結合形成」の条件下に式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって製造してよく、こうした反応は、当業者によく知られた多種多様な条件の下で行なってよい。
【００３３】
典型的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＴＦＦＨ）のような薬剤、又はアザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）のような試薬の組合せでの処理によってカルボン酸を活性化することができる。あるいは、この反応は、酸及びアミンの混合物へＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ウラニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ウラニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のようなペプチドカップリング剤を加えることによって行ってよい。この反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又は１−メチル−２−ピロリジノンのような好適な溶媒において、０℃と溶媒の沸点の間で行う。
【００３４】
好ましくは、この変換は、ＣＤＩ、トリエチルアミン、及び酢酸イソプロピルを溶媒として使用して実施する。
次いで、方法工程（ａ）の生成物を方法工程（ｂ）「保護基ＰＧの除去」の条件下で処理する。好適な基は、T. W. Greene と P. G. M. Wuts による「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（1991）に記載されている。
【００３５】
保護基の除去に必要とされる条件は、しばしばその保護基に特異的であり、その除去の条件は、Greene T. W.、Wuts, P. G. M.「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ウィリー・インターサイエンス）と Kocienski, P. J.「保護基（Protecting Groups）」（Ｔｈｉｅｍｅ）のような参考文献に見出すことができる。
【００３６】
好ましくは、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチル基であり、脱保護は、好適な溶媒を室温で使用して酸触媒される。好ましい条件は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸である。
【００３７】
【化３】
【００３８】
代わりの方法において、式（ＩＶ）の化合物は、アリール−アリルカップリングを含んでなる方法工程（ａ）によって、式（Ｘ）及び（ＶＩ）の化合物より製造することができる。好適な条件は、当業者によく知られている。式（Ｘ）の化合物は、アミド結合形成を含んでなる方法工程（ｂ）によって、式（ＩＩ）の化合物とアリルアミンより製造することができる。こうした反応は、当業者によく知られた多種多様な条件の下で行ってよい。
【００３９】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ０２／０７９１４３に記載の方法に従って製造することができる。
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に記載のように製造してよい：
【００４０】
【化４】
【００４１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、方法工程（ｃ）「アリール−アリルカップリング」の条件の下で式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物より製造することができる。好適な条件は、当業者によく知られている。特に好適な条件は、適切に保護されたアリルアミン誘導体（例、アリルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 7, 1625-1636）と９−ＢＢＮのようなボラン誘導体より製造されるヒドロホウ酸化中間体を用いた Suzuki-Miyata カップリング反応［Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40(24), 4544-4568］のものである。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載する方法工程（ｂ）「保護基ＰＧの除去」の条件の下で式（ＶＩＩ）の化合物より製造することができる。
【００４３】
【化５】
【００４４】
あるいは、アミン（ＩＩＩ）は、炭素−炭素及び炭素−窒素の多重結合の還元を含んでなる方法工程（ａ）によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物より製造してよい。好適な条件は、当業者によく知られている。特に好適な条件は、上記のように、Ｂｏｃ２Ｏ、ＮｉＣｌ２及びＮａＢＨ４での処理に続く、生じる三級ブチル基の脱保護を含む。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、アリール−アルキルカップリングを含んでなる方法工程（ｂ）によってアクリロニトリルと式（ＶＩ）の化合物より製造することができる（ここで、Ｘはハロゲン、好ましくはヨウ素である）。好適な条件は、当業者によく知られている。特に好適な条件は、ＤＭＦ中のＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トリル）３、及びＮａＯＡｃでの処理を含む。
【００４５】
【化６】
【００４６】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、方法工程（ａ）「縮合」によって、シアノ酢酸と式（ＩＸ）の化合物より製造してよい。好適な条件は、当業者によく知られている。好適な条件は、Jerry March による、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、第４版、ウィリー・インターサイエンス、945頁に記載されている。式（ＩＸ）の化合物は、文献（例、Zhurnal Obshchei Khimii (1964), 34(11), 3801-6）に知られている。
【００４７】
先述の方法に使用する新規の出発材料の上記反応及び製法は、いずれも慣用的である。その実施又は製造に適した試薬及び反応条件、並びに所望の生成物を単離するための手順は、先行文献と以下の「実施例」及び「製法」を参照すれば、当業者によく知られることになろう。
【００４８】
本発明の化合物は、ＳＥＰに優ってＮＥＰに選択的なＮＥＰ阻害剤の群である。
一般に、薬物は、所望の標的酵素について可能な限る選択的であることが重要であるが、これは余分の活性が副作用の可能性を生じるためである。ＳＥＰは、比較的最近同定されて、その正確な生理学的機能は、まだ完全には決定されてはいない。しかしながら、ＳＥＰがどんな役割を担っているか、又はいないかにかかわらず、どんな薬物も、未知の生理学的機能に近縁した機械的な標的に優る選択性を有することを確実にするのが健全な医化学の指針である。
【００４９】
どの理論にも束縛されずに、エンケファリン、エンドセリン（ＥＴ）、ビッグエンドセリン（Ｂｉｇ ＥＴ）、ブラジキニン、サブスタンスＰ、アンジオテンシン１、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、及び性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のような同じくらい生物学的に重要なペプチドの多くをＮＥＰとＳＥＰが加水分解することが可能であることが明らかになりつつある。
【００５０】
ＮＥＰ及びＳＥＰを阻害する薬物で患者を治療すれば、これらのペプチド（そのほとんどは、ＮＥＰ阻害に関連した性機能の改善に関与しない）の多くの加水分解を抑制することができて、故に、これらのペプチドのレベルは増加するだろう。これらのペプチドのレベルの上昇に関連したいくつかの副作用を想定することができる：ＡＮＰレベルが増加するとき血圧は低下する場合があり；エンケファリンレベルの増加は疼痛知覚の変化をもたらす場合があり；エンドセリン−１は強力な血管収縮剤であるので、ビッグＥＴのＥＴへの変換のレベルを低下させるか、又はＥＴ−１の加水分解が血圧の変化をもたらす場合がある。
【００５１】
従って、患者にＮＥＰ選択阻害剤を与えれば、活性のあるＳＥＰ酵素は依然として存在しているので、これら基質ペプチドのレベルの増加はより小さいだろう。故に、これらのペプチドのレベルの変化に関連したどの副作用もより軽いだろう。
【００５２】
さらに、ＳＥＰのｍＲＮＡは、精巣、心臓、脳、腎臓、唾液腺、甲状腺、胎盤、小腸、及び卵巣が含まれる、他の組織において様々なレベルで見出すことができる（自社データと Bonvouloir et al）。マウスの場合、ＳＥＰ ＲＮＡはまた、脾臓と副腎にも検出されている。故に、ＳＥＰを阻害しないＮＥＰ阻害剤には、より明瞭な生理学的プロフィールのポテンシャルがより大きい利点を有する可能性がある。
【００５３】
驚くべきことに、ＳＥＰに優って選択的なＮＥＰ阻害剤の群を同定しているときに、上記の化合物が経口投与に好ましい薬物動態特性を有することを発見した。
経口投与される薬物は、良好なバイオアベイラビリティ（即ち、胃腸（ＧＩ）管を容易に横断する能力）を有し、ＧＩ管から体循環へ通過するときに広汎な代謝を受けないような代謝速度を有するべきである。速やかに代謝される分子はより低いバイオアベイラビリティを有し、体循環へ通過するときにより多くの化合物が代謝によって除去されるものである。薬物が体循環にあるときも、薬物の体内での貯留時間を決定するのに代謝速度が重要であり、薬物の速い代謝は、それが短い作用時間を有することになる。
【００５４】
従って、薬物分子は、ＧＩ管を容易に横断できることと、体内でごくゆっくり代謝されることの特性を有することが明らかに好ましい。
ＣＡＣＯ−２アッセイは、所与の分子のＧＩ管を横断する能力を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、良好なＣＡＣＯ−２流出を有する。
【００５５】
薬物分子の代謝の大多数は、概して肝臓で起こる。故に、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）の使用は、所与の分子の肝臓における代謝に対する感受性を測定するための広く受け入れられた方法である。本発明の化合物は、ＨＬＭに対して安定である。
【００５６】
良好なＣＡＣＯ−２流出を有し、ＨＬＭに対して安定である化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ（ＧＩ管を通した良好な吸収と、肝臓を通過するときの化合物の最小の抽出）と薬物が有効であるのに十分長い体内貯留時間を有すると予測される。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、塩形成によらずに、遊離酸型において結晶性であるので、取扱いが特に容易である。
本発明の化合物は、亜鉛依存型中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ．３．４．２４．１１の阻害剤であり、本発明の化合物は、以下に収載する病態を治療することが提唱されている。この酵素は、いくつかの生物活性オリゴペプチドの分解に関与して、疎水性アミノ酸残基のアミノ側でペプチド結合を切断する。代謝されるペプチドには、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、及び血管作動性腸管ペプチドが含まれる。これらペプチドのなかには、強力な血管拡張及び神経ホルモン機能、利尿及びナトリウム利尿活性を有するか、又は行動効果に仲介するものがある。
【００５８】
従って、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ．３．４．２４．１１を阻害することによって、生物活性ペプチドの生物学的効果を増強することかできる。従って、特に、本化合物は、高血圧、肺性高血圧、末梢血管系疾患、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性浮腫、メニエール病、アルドステロン過剰症（原発性及び続発性）及び高カルシウム血症が含まれる、いくつかの障害の治療に有用性を有する。用語、高血圧には、本態性高血圧、肺性高血圧、二次性高血圧、収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、動脈硬化症に関連した高血圧、及び腎血管性高血圧のような正常以上の血圧を特徴とするすべての疾患が含まれ、さらに、上昇血圧が既知の危険因子となる状態へ拡張される。故に、用語「高血圧の治療」には、高血圧より生じる合併症と、鬱血性心不全、狭心症、卒中、緑内障、腎不全が含まれる腎機能障害、肥満、及び代謝性疾患（代謝症候群が含まれる）が含まれる他の関連した併発症の治療又は予防が含まれる。代謝性疾患には、特に、糖尿病と糖耐性障害が含まれ、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害のようなその合併症も含まれる。
【００５９】
さらに、ＡＮＦの効果を増強する能力のために、本化合物は、緑内障の治療に有用性を有する。中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ．３．４．２４．１１を阻害する能力のさらなる結果として、本発明の化合物は、例えば、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖系障害（具体的には、男性及び女性の不妊症、多房性卵巣症候群、着床不全）の治療が含まれる、他の治療領域において活性を有する可能性がある。また、本発明の化合物は、喘息、炎症、白血病、疼痛、癌性疼痛、うつ病、薬物乱用、肝硬変、てんかん、情緒障害、痴呆症及び老人性錯乱、肥満、及び胃腸障害（具体的には、下痢と過敏性腸管症候群）、創傷治癒（具体的には、糖尿病性及び静脈性潰瘍と褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌の変調、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病性合併症、及び動脈硬化症を治療するはずである。
【００６０】
好ましい態様において、本発明の化合物は、男性及び女性の性機能不全の治療に有用である。本発明の化合物は、ＦＳＤ（具体的には、ＦＳＡＤ）と男性の性機能不全（具体的には、男性の勃起不全（ＭＥＤ））の治療に特に有益である。
【００６１】
本発明によれば、ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難であるか又はできないことと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害の総称である（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J. R., Berman, L & Goldstein, I. (1999).「女性の性機能不全：発症、病態生理、評価、及び治療選択肢（Female sexual dysfunction: Incidence, pathology, evaluations and treatment options）」Urology, 54, 385-391）。前記の女性は、欲望の不足、興奮又はオルガスムの困難さ、性交時の疼痛、又はこれらの問題の組合せを有する場合がある。いくつかの種類の疾患、医薬品、損傷、又は生理学的な問題がＦＳＤを引き起こす場合がある。開発中の治療法は、特定のＦＳＤのサブタイプ、主として欲望及び興奮の障害を治療することを目標としている。
【００６２】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲望、興奮、及びオルガスムの諸相へそれらを対比することによって最もよく定義される（Leiblum, S. R. (1998).「女性の性的障害の定義及び分類（Definition and Classification of female sexual disorders）」Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。欲望又はリビドーは、性的発現の衝動である。その表出には、しばしば、関心のあるパートナーと交際中にあるとき、又は他の性愛の刺激へ曝されるときの性的考えが含まれる。興奮は、性的刺激に対する血管系の応答（その重要な構成要素は、性器の充血である）であり、膣潤滑の増加、膣の拡張、及び性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の放出である。
【００６３】
従って、ＦＳＤが生じるのは、これらの相のいずれか、通常は欲望、興奮、又はオルガスムにおいて女性が不十分又は不満足な応答を有するときである。ＦＳＤのカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の応答（女性の性的興奮障害にあるような）を改善するが、そうするときには、性交に関連した疼痛、不安、及び不快感も改善し、他の女性の性的障害も治療する可能性がある。
【００６４】
性欲低下障害が存在するのは、女性がセクシュアルであろうとする欲望を全く又はほとんど有さず、性的な考えや幻想を全く又はほとんど有さない場合である。この種のＦＳＤは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルにより引き起こされる場合がある。他の原因には、病気、医薬品、疲労、うつ病、及び不安が含まれる。
【００６５】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答を特徴とする。性器は、正常な性的興奮を特徴づける充血に至らない。膣壁がほとんど潤滑化しないので、性交は苦痛になる。オルガスムも妨げられる場合がある。興奮障害は、閉経時又は出産後、及び授乳期の、並びに糖尿病や動脈硬化症のような血管系の構成要素を伴う病気によるエストロゲン低下により引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬（例、ＳＳＲＩ）、又は降圧剤での治療より生じる。
【００６６】
性的疼痛障害（例、性交疼痛症と膣痙）は、挿入より生じる疼痛を特徴とし、潤滑を抑制する医薬品、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患、又は尿路の問題によって引き起こされる場合がある。
【００６７】
ＦＳＤの罹患率は、この用語にいくつかの種類の問題（その中には測定することが困難なものがある）が含まれるために、そしてＦＳＤを治療することへの関心が比較的最近のことであるために、評価することが困難である。多くの女性の性的問題は、女性の老化プロセスに直接関連しているか、又は糖尿病及び高血圧のような慢性疾患のいずれかに関連している。
【００６８】
ＦＳＤは、性的応答サイクルの別々の相で症状を発現するいくつかのサブタイプからなるので、単一の療法はない。ＦＳＤの現行の治療法は、主に、心理学的課題や（人間）関係の課題に集中している。この医学的問題の検討へより多くの臨床及び基礎科学の研究が注がれるにつれて、ＦＳＤの治療法は徐々に進歩している。女性の性的不満は、必ずしも病態生理において心理学的ではなく、女性の性的不満の全体に貢献する血管形成の機能不全（例、ＦＳＡＤ）という構成要素を有する場合がある個人については特にそうである。現在、ＦＳＤの治療用に認可された薬物はない。経験的な薬物療法には、エストロゲン投与（局所的、又はホルモン置換療法として）、アンドロゲン、又はブスピロンやトラゾドンのような気分転換薬が含まれる。これらの治療選択肢は、低い効力と受け容れ難い副作用のためにしばしば不満足である。
【００６９】
ＦＳＤを薬理学的に治療することへの関心は比較的最近のものであるので、療法は、以下よりなる：心理学的カウンセリング、店頭薬の性的潤滑剤、及び、他の状態について承認された薬物が含まれる、研究中の候補薬。これらの医薬品は、ホルモン剤、テストステロン又はエストロゲン及びテストステロンの組合せと、男性の勃起機能不全に有効であることが証明された、より最近の血管系薬物からなる。これら薬剤の中で、ＦＳＤを治療するのにきわめて有効であることが実証されたものはひとつもない。
【００７０】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、米国精神学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶにより「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態」と定義されている。「この障害は、著しい不安感と個人間の難題を引き起こすはずである」。
【００７１】
興奮応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び／又は個人間の難題を引き起こす。
ＦＳＡＤは、閉経の前、間、及び後の（±ＨＲＴ）女性が罹患する、きわめて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及びＵＧ障害のような併発疾患に関連する。
【００７２】
ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、及び享楽し得る性器感覚の不足である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲望の低下、性交時の疼痛、及びオルガスムに到達することの困難である。
【００７３】
最近、ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部については、血管系の基底原因があるとの仮説が提唱され（Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998）、動物データは、この見解を裏付けている（Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997）。
【００７４】
効力が検討されている、ＦＳＡＤを治療するための候補医薬品は、主に男性の性器への循環を促進する勃起不全治療薬である。それらは、２種類の製剤、経口又は舌下の医薬品（アポモルヒネ、フェントラミン、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、例えばシルデナフィル）と、男性では経尿道的に、女性では性器へ局所的に注射又は投与されるプロスタグランジン（ＰＧＥ１）である。
【００７５】
本発明の化合物は、正常な性的興奮応答（即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加）を回復させる手段を提供することによって有利である。このことは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び性器感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明の化合物は、正常な性的興奮応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
【００７６】
理論に束縛されずに、我々は、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）のような神経ペプチドが女性の性的興奮応答の制御において、具体的には性器血流の制御において主要な神経伝達物質候補であると考える。ＶＩＰと他の神経ペプチドは、ＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１によって分解／代謝される。従って、ＮＥＰ阻害剤は、興奮時に放出されるＶＩＰの内因性の血管弛緩効果を増強するだろう。これにより、性器血流の亢進、即ち性器充血を介するようなＦＳＡＤの治療がもたらされる。我々は、ＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１の選択阻害剤が骨盤神経刺激性及びＶＩＰ起因性の膣及び陰核の血流増加を亢進させることを示した。さらに、選択ＮＥＰ阻害剤は、単離した膣壁のＶＩＰ及び神経仲介性の弛緩を亢進させる。
【００７７】
このように、本発明は、正常な性的興奮応答（即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加）を回復させる手段を提供することに役立つので有利である。このことは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び膣感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明は、正常な性的興奮応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
【００７８】
男性の性機能不全には、男性の勃起不全、早漏（ＰＥ）のような射精障害、不感症（オルガスムに到達できないこと）、及び性欲低下障害（セックスへの関心の不足）のような欲望障害が含まれる。
【００７９】
本明細書における治療へのあらゆる言及には、治癒的、緩和的及び予防的治療が含まれることを理解されたい。
本発明の化合物は、ＦＳＤ患者の以下の亜集団に適用される：ホルモン置換療法を受けているか又は受けていない、若年、高齢、閉経前、閉経期、閉経後の女性。
【００８０】
本発明の化合物は、以下より生じるＦＳＤを有する患者に適用される：
ｉ）血管形成上の病因、例えば心臓血管系又は動脈硬化の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹部の陰部血管系への外傷性損傷。
【００８１】
ｉｉ）脊髄損傷又は中枢神経系の疾患のような神経原性の病因（多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管系の事故、末梢性ニューロパシー、外傷、又は根治骨盤手術が含まれる）。
【００８２】
ｉｉｉ）視床下部／下垂体／性腺軸の機能不全、又は卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的又は内科的去勢術、アンドロゲン欠乏、高循環レベルのプロラクチン（例えば、高プロラクチン血症）、自然閉経、早熟卵巣不全、甲状腺機能亢進／低下症のような、ホルモン／内分泌腺の病因。
【００８３】
ｉｖ）うつ病、強迫異常症、不安異常症、産後うつ病／「ベビーブルー」、感情及び関係の課題、パフォーマンス不安、性の不一致、性機能不全の態度、セックス恐怖症、宗教上の阻害、又は過去のトラウマ経験のような心因性の病因。
【００８４】
ｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）での治療や他の抗うつ療法（三環系化合物とメジャートランキライザー）、降圧療法、交感神経遮断薬、慢性的な経口避妊薬療法より生じる薬剤起因性の性機能不全。
【００８５】
軽度〜中等度ＭＥＤの患者は、本発明の化合物での治療より利益を得るはずであり、重度ＭＥＤの患者も応答する可能性がある。しかしながら、初期の研究は、軽度、中等度、重度ＭＥＤの患者の応答率は、ＰＤＥ５阻害剤との組合せにおいてより大きいことを示唆する。軽度、中等度、及び重度ＭＥＤは、当業者に知られた用語であるが、The Journal of Urology, vol 151, 54-61 (Jan 1994) にガイダンスを見出すことができる。
【００８６】
本発明の化合物は、ＭＥＤ患者の以下の亜集団に適用される：心因性、内分泌、神経原性、動脈原性、薬剤起因性の性機能不全（乳腺刺激性）と陰茎の要因、特に静脈原性の原因に関連した性機能不全。これらの患者群は、Clinical Andrology vol 23, no. 4, p773-782 と、I. Eardley and K. Sethia による書籍「勃起機能不全−現行の研究及び管理（Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management）」（出版社 Mosby-Wolfe）の３章により詳しく記載されている。
【００８７】
アッセイ条件
ネーティブＮＥＰ酵素の産生：
ＮＥＰは、Kenny and Booth (Booth, A. G. & Kenny, A. J. (1974) Biochem. J. 142,575-581) に記載の方法に従って腎臓より単離する。
【００８８】
組換えＳＥＰ酵素は、２つの代替法の１つを使用して産生する。
方法１：チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の培養物を、リポフェクタミン試薬プロトコール（インビトロゲン社、ペーズリー、イギリス）に記載のリポフェクタミン法を使用して、プラスミドＮＣＩＭＢ寄託番号４１１１０でトランスフェクトする。この細胞培養基をトランスフェクションから２４又は４８時間後に採取し、３０００ｇで５分間の遠心分離により細胞残滓を取り除く。次いで、この培地を、ピアス・アンド・ワーナー（チェスター、イギリス）製の「ｓｌｉｄｅ ａ ｌｙｓｅｒ」を使用して、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）／１０％グリセロールに対して４℃で一晩透析する。次いで、透析した試料をアリコートで凍結し、液体窒素下に保存する。
【００８９】
方法２：組換えＳＥＰを産生する安定したヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞系を、標準の分子及び細胞生物学の方法に従って、自前で作製した。このＨＥＫ−ＳＥＰ細胞系を、ＨＥＫ細胞の標準プロトコールに従って、ヒグロマイシンＢを補充した培地においてフラスコ又はローラーボトル中で培養する。培地を採取し、室温で１５分間、３０００ｇで遠心分離して細胞残滓を除去してから、ピアス・アンド・ワーナー（チェスター、イギリス）製の「ｓｌｉｄｅ ａ ｌｙｓｅｒ」を使用して、透析緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）／１０％グリセロール）で少なくとも６時間透析し、この６時間の間に少なくとも１回透析緩衝液を交換する。
【００９０】
ＳＥＰ又はＮＥＰペプチダーゼ活性のアッセイ
ＳＥＰ又はＮＥＰのペプチダーゼ活性は、合成ペプチド基質のローダミングリーン−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｄＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（ＱＳＹ７）−βＡｌａ−ＮＨ２をタンパク分解する能力についてモニタリングすることによって測定する：
はじめにアッセイ用の試薬を以下のように調製する：
２ｍＭ／１００％ ＤＭＳＯのローダミングリーン−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｄＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（ＱＳＹ７）−βＡｌａ−ＮＨ２ストック溶液を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）（シグマ、イギリス）で２μＭの濃度へ希釈することによって基質溶液を作製する。
【００９１】
次いで、上記に記載のＳＥＰ又はＮＥＰ酵素のアリコートを融解してから、２５ｍｌにつき１つのＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（ロッシュ・ジアグノスティクス、イギリス）を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で希釈する。希釈は、各酵素バッチに特別な予め決定された倍率により、このアッセイの間にほぼ３０％の基質を産物へ変換するのに十分な酵素が１５μｌに含まれるようにする。
【００９２】
４ｍｌ ＤＭＳＯ＋９６ｍｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）からなる４％ ＤＭＳＯ溶液を調製する。５００μｌの基質溶液を２５０μｌの酵素溶液＋２５０μｌの４％ ＤＭＳＯ溶液へ加えて、３７℃で１６時間インキュベートすることによって産物溶液を調製する。
【００９３】
アッセイを以下のように設定する：
黒色の３８４ウェル・マイクロタイタープレートにおいて、１５μｌの酵素溶液を１５μｌの４％ ＤＭＳＯ溶液へ加える。１５μｌの４％ ＤＭＳＯ溶液がさらに４０μＭホスホラミドンを含有する、同様の非特異的なバックグラウンド・ブランクも設定する。次いで、３０μｌの基質溶液をアッセイとブランクの両方へ加えてから、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーションに続き、蛍光測定（Ｅｘ４８５／Ｅｍ５３８）を行う。ＢＭＧギャラクシー蛍光リーダー（ＢＭＧ Ｌａｂテクノロジーズ、オッフェンベルグ、ドイツ）。
【００９４】
酵素のタンパク分解活性は、試料の蛍光と非特異バックグラウンド・ブランクの蛍光の差に相当する。
同一のマイクロタイタープレート上のウェル中の６０μｌの生成物より得た蛍光測定値を利用することができる。必要であれば、ＳＥＰアッセイからの測定蛍光単位と一緒にこの数値を使用して、１時間のインキュベーション時間の間にタンパク分解された基質の百分率（％）を計算するか、又は測定される蛍光増加をタンパク分解基質（ｎｇ）／分／酵素（ｍｌ）のような他の有用な単位へ変換する。
【００９５】
このアッセイを使用して、ＮＥＰ及びＳＥＰ阻害剤のＩＣ５０を決定する：
ＳＥＰ又はＮＥＰ阻害剤（例えば、ホスホラミドン）のＩＣ５０を決定するために、上記に記載のように、１５μｌのＤＭＳＯ溶液に含まれるある範囲の試験濃度の阻害剤を用いて、多数のアッセイを実施する（阻害剤の１０ｍＭ １００％ ＤＭＳＯストックの４％ ＤＭＳＯ／５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）での適切な希釈によって作製する）。好適な標準グラフ適合コンピュータ・プログラムを使用して、Ｓ字状の用量反応曲線を「阻害剤の対数濃度」対「阻害％」又は「活性％」のプロットへ適合させる。ＩＣ５０は、５０％最大阻害を引き起こす阻害剤濃度として計算される。典型的には、所与のＩＣ５０決定には、半対数単位の増分において異なって使用する、少なくとも１０の阻害剤濃度の用量範囲を使用する。
【００９６】
ほぼ２ｎＭ未満のＩＣ５０結果を与える阻害剤については、変更アッセイ条件の下でこのアッセイを繰り返す。ここでは、使用する酵素の量をほぼ１／１０倍〜１／２０倍へ減らして、基質濃度は５μＭへ増やし、インキュベーション時間を３時間へ増やす。このことにより、そのＫｉが約０．２〜２ｎＭの範囲にある化合物のＩＣ５０推定値が酵素濃度によって制限されないレベルまでアッセイの力価限界（緊密結合限界）を低下させる
本発明の化合物を上記のアッセイにおいて試験した。いずれの化合物も、２０ナノモル濃度未満のＩＣ５０と、少なくとも１０００倍のＳＥＰに優るＮＥＰへの選択性を有する強力なＮＥＰ阻害剤である。
【００９７】
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）は、１ｎＭのＩＣ５０として表されるＮＥＰに対する活性と、ＳＥＰに優るＮＥＰへの１９００倍の選択性を有する。
【００９８】
ＦＳＤ及びＭＥＤを治療する、本発明の化合物の有用性は、ＷＯ０２／０７９１４３に記載の技術を使用して、さらに決定することができる。
本発明の化合物の有利な薬物動態は、ＣａＣＯ−２試験を使用することによって実証することができる。ＣＡＣＯ−２アッセイは、所与の分子のＧＩ管を通過する能力を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、以下のように明確化される良好なＣＡＣＯ−２流出を有する。ＣＡＣＯ−２細胞において＞５ｘ１０−６ｃｍ／ｓ（ｐＨ７．４で）及び＞１５ｘ１０−６ｃｍ／ｓ（ｐＨ６．５で）の見かけ透過度（Ｐａｐｐ）値を有する化合物は、良好な透過性を有するとみなされ、ＧＩ管を通過してよく吸収されると予測される。
【００９９】
この試験は、以下に記載のように実施する：
細胞培養
Ｃａｃｏ−２細胞を２４ウェルＦａｌｃｏｎ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ（登録商標）プレートに４．０ｘ１０４細胞／ウェルで接種した。この細胞を、２０％胎仔ウシ血清、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、及び２ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充した最少必須培地（Ｇｉｂｃｏ ２１０９０−０２２）からなる培養基において増殖させた。この培養基は毎週３回交換して、細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２、及び９０％相対湿度に維持した。透過性試験は、単層が１５〜１８日齢の間にあるときに実施した。継代数２３〜４０の間の細胞を使用した。
【０１００】
透過性試験
それぞれの試験化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液として調製してから、この溶液の６２．５μｌを２５ｍＬの輸送緩衝液へ加えた。膜完全性のマーカーとしてナドロール（２５μＭ）を各ウェルへ加えた。次いで、これらの溶液を輸送緩衝液と一緒に３７℃まで温めた。輸送緩衝液は、ｐＨ７．４又はｐＨ６．５のＨＢＳＳ（ハンクス平衡化塩溶液）であった。それぞれの試験を始める前に、各単層をＨＢＳＳで３回洗浄した。化合物を加えていない輸送緩衝液を各受容ウェルに（２５０μｌを尖端側へ、１ｍＬを基底側部ウェルへ）入れた。薬物溶液を各供与ウェルへ（２５０μｌを尖端ウェルへ、１ｍＬを基底側部ウェルへ）加えることによって試験を開始した。３７℃で２時間の２時間インキュベーションに続き、すべてのウェルより試料をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析のために取り出した。
【０１０１】
本発明の化合物は、５より大きいＣＡＣＯ−２ Ａ−Ｂ流出を有する。
ヒト肝ミクロソームは、肝臓における代謝に対する薬物分子の代謝安定性を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、ＨＬＭによる代謝に対して安定である。ＨＬＭ中半減期が９０分未満の化合物は、あまりに速やかに代謝されるので、体内での極度に短い滞留時間と、代謝的に安定した化合物に比較して低下したバイオアベイラビリティを示すと予測される。本発明の化合物は、ＨＬＭにおいて１１０分より大きい半減期を有する。
【０１０２】
この試験は、以下のように実施する：
ミクロソームのインキュベーション
インキュベーションは、いずれも３７℃のサーモスタット調温の振とう水浴中で行った。各インキュベートは、０．５μＭ ＣＹＰを含有した。ＮＡＤＰＨ再生系として補助因子を加えた。これは、１ｍＭ ＮＡＤＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＤＬ−イソクエン酸、及び１ユニット／ｍｌの高度精製イソクエン酸デヒドロゲナーゼより構成された。すべての試薬をリン酸緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．４）に溶かした。基質濃度は、１μＭであった。基質をアセトニトリルに溶かし、インキュベーション混合物中の最終アセトニトリル濃度を０．１％（ｖ／ｖ）より低くした。対照インキュベーション液からはＮＡＤＰを省いた。すべての実験において、試料をミクロソーム、基質、及び再生系とともにＮＡＤＰの非存在下に３７℃で５分間プレインキュベートした。ＮＡＤＰの添加により反応を開始させた。インキュベーション時間は１時間であった。０、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、及び６０分後に１００μｌのアリコートを取り出した。このアリコートを４００μｌの１Ｍ酢酸と２．０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより分析した。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下のリストより選択される１以上のさらなる有効成分と組み合わせてよい：
１）１以上の天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル。本明細書での使用に適したプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、ＷＯ−０００３３８２５及び／又は２０００年３月１４日発行の米国６，０３７，３４６号（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものが含まれる、天然合成及び半合成のプロスタグランジンとその誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト、及びモキシシレートのような化合物が含まれる。
【０１０４】
２）α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−ブロッカーとしても知られる、１以上のα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト化合物。本明細書での使用に適した化合物には：１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７号（α−アドレナリン作用性受容体に関連した開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるようなα−アドレナリン作用性受容体ブロッカーが含まれ、選択的α１−アドレナリン受容体若しくはα２−アドレナリン受容体ブロッカーと非選択的アドレナリン受容体ブロッカーが含まれ、好適なα１−アドレナリン受容体ブロッカーには：フェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンズアミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ １５／２７３９、ＳＮＡＰ １０６９、ＳＮＡＰ ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］からのα２−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、及びジベナルニン；米国特許第４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１、及び２，５９９，０００号（このいずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載のようなα−アドレナリン作用性受容体が含まれ；α２−アドレナリン受容体ブロッカーには：随意にピルキサミンのような強心薬の存在下での、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる。
【０１０５】
３）１以上のＮＯドナー（ＮＯアゴニスト）化合物。本明細書での使用に適したＮＯドナー化合物には、三硝酸グリセリン（ニトログリセリンとしても知られる）が含まれる、モノ、ジ、又はトリ硝酸又は有機硝酸エステルのような有機硝酸エステル、５−モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、リンシドミンクロロ水和物、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタン二硝酸、Ｌ−アルギニン、チョウセンニンジン、ｚｉｚｐｈｉ ｆｒｕｃｔｕｓ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開ＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載のＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシライト（maxisylyte）誘導体が含まれる。
【０１０６】
４）１以上のカリウムチャネルオープナー又はモジュレーター。本明細書での使用に適したカリウムチャネルオープナー／モジュレーターには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣｌ２が含まれる。
【０１０７】
５）１以上のドパミン作用剤、好ましくは、アポモルヒネ、又はプラミペキソール及びロピリノール（ＷＯ００２３０５６号に特許請求される）のような選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／Ｄ３アゴニスト、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ００４０２２６号に特許請求される）。
【０１０８】
６）１以上の血管拡張剤。本明細書での使用に適した血管拡張剤には、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ １５／２７３９、トラゾドンが含まれる。
【０１０９】
７）１以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト。
８）１以上のＣＮＳ活性剤。
９）１以上の麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号に記載され、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドが含まれる。
【０１１０】
１０）ナトリウム利尿因子、特に心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、Ｂ及びＣ型ナトリウム利尿因子の作用を変調させる、中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような、１以上の化合物。
【０１１１】
１１）エナラプリルのような、アンジオテンシン変換酵素を阻害する１以上の化合物と、オマパトリラットのような、アンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの組合せ阻害剤。
【０１１２】
１２）ロサルタンのような、１以上のアンジオテンシン受容体アンタゴニスト。
１３）Ｌ−アルギニンのような、１以上のＮＯシンターゼ基質。
１４）アムロジピンのような、１以上のカルシウムチャネルブロッカー。
【０１１３】
１５）１以上のエンドセリン受容体アンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素阻害剤。
１６）スタチン（例、アトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））及びフィブラートのような、１以上のコレステロール低下剤。
【０１１４】
１７）１以上の抗血小板及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジンと他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１８）レズリンのような１以上のインスリン増感剤と、グリピジドのような血糖降下剤。
【０１１５】
１９）Ｌ−ドーパ又はカルビドーパ。
２０）ドネジピルのような、１以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
２１）１以上のステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤。
【０１１６】
２２）１以上のエストロゲン受容体モジュレーター、及び／又はエストロゲンアゴニスト、及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン、チボロン、又はラソフォキシフェン、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとその医薬的に許容される塩（この製法はＷＯ９６／２１６５６号に詳述されている）。
【０１１７】
２３）１以上のカンナビノイド受容体モジュレーター。
２４）１以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、より特定すると、ＮＰＹ１若しくはＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤。好ましくは、前記ＮＰＹ阻害剤（ＮＰＹ Ｙ１及びＮＰＹ Ｙ５が含まれる）は、１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ＮＰＹ阻害剤を同定するためのアッセイは、ＷＯ−Ａ−９８／５２８９０（９６頁、２〜２８行目）に提示されている。
【０１１８】
２５）１以上の血管作動性腸管タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模擬体、ＶＩＰ類似体、より特別には、１以上のＶＩＰ受容体サブタイプ、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ、又はＰＡＣＡＰ（下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）により仲介される。１以上のＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰ類似体（例、Ｒｏ−１２５−１５５３）、又はＶＩＰ断片、ＶＩＰと組み合わせた１以上のα−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ，Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）。
【０１１９】
２６）メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８号において特許請求される化合物のような、１以上のメラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー。
【０１２０】
２７）ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０、及び／又はＷＯ−０００２８９９３号に記載されるものが含まれる、１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、より特別には、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０が含まれる）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、及び／又は５ＨＴ６受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター。
【０１２１】
２８）アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのような、１以上のアンドロゲン。
２９）エストラジオール、エストロン、エストリオール、及び安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲンといった、１以上のエストロゲン。
【０１２２】
３０）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９のような、ノルアドレナリン、ドパミン、及び／又はセロトニンの輸送体の１以上のモジュレーター。
３１）１以上のプリン作動性受容体アゴニスト及び／又はモジュレーター。
【０１２３】
３２）ＷＯ−０９９６４００８号に記載されるものが含まれる、１以上のニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト。
３３）１以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、好ましくは、ＯＲＬ−１受容体のアゴニスト。
【０１２４】
３４）１以上のオキシトニン／バソプレッシン受容体アゴニスト又はモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又はモジュレーター。
３５）１以上のＰＤＥ阻害剤、より特別には、ＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２若しくはＰＤＥ５阻害剤、そして最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤（以下を参照のこと）。前記阻害剤は、好ましくは、各酵素に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明による使用に適したｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤には：
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０６１０４に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１４９に開示される異性体のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９３／１２０９５に開示されるキナゾリン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／０５６６１に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９４／００４５３に開示されるプリン−６−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９８／４９１６６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／５４３３３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ００／２４７４５に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３に開示される化合物、及び国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４に開示される化合物；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１２に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開公報ＷＯ０１／２７１１３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示される化合物、及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示される化合物が含まれる。
【０１２５】
本発明による使用にさらに適したＰＤＥ５阻害剤には：１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照のこと）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジニルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照のこと）；５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照のこと）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照のこと）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照のこと）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７、及び８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、即ち国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の化合物；及び、国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１２４（エーザイ）の実施例１１の化合物；及び、Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 からの化合物３及び１４が含まれる。
【０１２６】
なお他の好適なＰＤＥ５阻害剤には：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５１６（グラクソウェルカム）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０５１（バイエル）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６９（シェーリングプラウ）；ＧＦ−１９６９６０（グラクソウェルカム）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５及び３８−９４５６（バイエル）、及びＳｃｈ−５１８６６が含まれる。
【０１２７】
ＦＳＤを治療するには、好ましくは、本発明の化合物を以下のリストより選択される１以上の有効成分と組み合わせてよい：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとこれらの医薬的に許容される塩；
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤；
ｃ）アポモルヒネのようなドパミンアゴニスト、又はプラミペキソール及びロピリノールのような選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／Ｄ３アゴニスト；
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター；
ｆ）エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン、チボロン、又はラソフォキシフェン；
ｇ）アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのようなアンドロゲン；並びに
ｈ）エストラジオール、エストロン、エストリオールのようなエストロゲンと、安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲン。
【０１２８】
ＭＥＤを治療するには、好ましくは、本発明の化合物を以下のリストより選択される１以上の有効成分と組み合わせてよい：
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、より好ましくは、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとこれらの医薬的に許容される塩；
ｂ）ＮＰＹ Ｙ１阻害剤；
ｃ）ドパミンアゴニスト（好ましくは、アポモルヒネ）、又はプラミペキソール及びロピリノールのような選択的Ｄ２、Ｄ３、又はＤ２／Ｄ３アゴニスト；
ｄ）メラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１；並びに
ｅ）５ＨＴ２Ｃのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター。
【０１２９】
ＦＳＤを治療するのに特に好ましい組合せは、本発明の化合物と以下のリストより選択される１以上の有効成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
アポモルヒネ；
メラノタンＩＩ；
ＰＴ−１４１；
ラソフォキシフェン；
ラロキシフェン；
チボロン；
アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのようなアンドロゲン；並びに
エストラジオール、エストロン、エストリオールのようなエストロゲンと、安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲン。
【０１３０】
ＭＥＤを治療するのに特に好ましい組合せは、本発明の化合物と以下のリストより選択される１以上の有効成分である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
アポモルヒネ；
メラノタンＩＩ；並びに
ＰＴ−１４１。
【０１３１】
心臓血管系障害、特に高血圧を治療するには、本発明の化合物を以下のリストより選択される１以上の有効成分と組み合わせてよい：
ａ）ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、及びオルメサルタンのような、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）；
ｂ）アムロジピンのようなカルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）；
ｃ）アトルバスタチンのようなスタチン；
ｄ）シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び；ＷＯ００／２７８４８に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、特にＮ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；
ｅ）アテノロール又はカルベジロールのようなβ−ブロッカー；
ｆ）キナプリル、エナラプリル、及びリシノプリルのようなＡＣＥ阻害剤；
ｇ）ドキサゾシンのようなα−ブロッカー；
ｈ）エプレレノン又はスピロノラクトンのような選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト（ＳＡＲＡ）；並びに
ｉ）リルメニジン及びモキソニジンのようなイミダゾリンＩ１アゴニスト。
【０１３２】
有効成分の組合せを投与する場合、それらは、同時に、個別に、又は連続的に投与してよい。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、ヒトの治療においては、一般的には、企図される投与経路と標準的な製剤実技に関して選択される、好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１３３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴っても、又は化合物が口から直接血流に入る頬内又は舌下投与を利用してもよい。
【０１３４】
経口投与に適した製剤には、錠剤、粒子を含有するカプセル剤、液剤、又は散剤、甘味入り錠剤（液体充填剤が含まれる）、噛み剤（chews）、多粒子剤及びナノ粒子剤、ゲル剤、フィルム剤（粘接着剤が含まれる）、丸剤（ovules）、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。
【０１３５】
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤中の充填剤として利用してよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと、１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、固形物の復元によって、例えば、サシェ剤より調製してもよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、Liang and Chen による Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001) に記載されるような速溶解性、速崩壊性の剤形で使用してもよい。
【０１３７】
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られた標準法を使用して、例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、又は融解）、融解凝結、又は押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、１以上の層を含む場合があり、被覆しても被覆しなくてもよい。
【０１３８】
経口投与に適した賦形剤の例には、担体（例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、及びクエン酸ナトリウム）、造粒結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びゼラチン）、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート、及びケイ酸塩）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、保存剤、抗酸化剤、芳香剤、及び着色剤が含まれる。
【０１３９】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。高エネルギー分散剤、浸透及び被覆粒子のような好適な修飾放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) に見出すことができる。他の修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
【０１４０】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（ミクロ針が含まれる）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。
【０１４１】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの応用では、それらは、より好適には、無菌の非水性溶液として、又は無菌の発熱物質を含まない水のような好適な担体と一緒に使用すべき乾燥型として製剤化してよい。
【０１４２】
非経口製剤の無菌条件下での、例えば凍結乾燥による調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術を使用して、容易に達成することができる。
非経口溶液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、好適な処理、例えば高エネルギースプレー乾燥分散の使用（ＷＯ０１／４７４９５を参照のこと）によって、及び／又は溶解促進剤の使用のような適切な製剤技術の使用によって高めてよい。
【０１４３】
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１４４】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚（好ましくは、性器へ）又は粘膜へ、皮膚からか又は経皮的に局所投与してよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、粒子散剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、及びミクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーを取り込んでよく、例えば、Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 (1999年10月) を参照のこと。
【０１４５】
局所投与の他の手段には、イオン導入、エレクトロポレーション、ホノフォレーシス（phonophoresis）、超音波導入（sonophoresis）、及び、無針又はミクロ針注射による送達が含まれる。
【０１４６】
局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、この活性化合物の長期放出を提供する埋込みデポー剤としての投与のためにより硬い形態に製剤化してよい。
【０１４７】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、典型的には乾燥粉末の形態で（例えば乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独で、又は、例えばリン脂質と混合した混合成分粒子として）、乾燥粉末吸入器からか、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を利用して微細粒子を産生するアトマイザー）、又はネブライザーより、ジクロロフルオロメタンのような好適な推進剤の使用を伴うか又は伴わずに、エアゾールスプレーとして鼻腔内又は吸入により投与することができる。
【０１４８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール（場合により、水性エタノール）、又は活性化合物を分散、可溶化、又はその放出を拡張するのに適した他の薬剤、溶媒としての推進剤、及びソルビタントリオレエート又はオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含んでなる、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１４９】
乾燥粉末又は懸濁製剤における使用に先立って、医薬生成物は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ微小化する。このことは、らせんジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、又はスプレー乾燥のような、どの適切な粉砕法によっても達成してよい。
【０１５０】
電気水力学を利用して微細粒子を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき本発明の化合物の１μｇ〜１０ｍｇを含有し、この作動量は、１μｌ〜１００μｌへ変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含む場合がある。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５１】
吸入器又は通気器における使用のカプセル剤、ブリスター剤、及びカートリッジ剤（例えば、ゼラチン又はＨＰＬＣより作製する）は、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、及び、ｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能修飾剤を含有するように製剤化してよい。
【０１５２】
乾燥粉末の吸入剤及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛り量を送達する栓によって決定される。本発明による単位は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の１μｇ〜５０ｍｇを含有する目盛量又は「パフ」を投与するように配置される。全体の１日量は、典型的には、１ｍｇ〜５０ｍｇのように、１μｇ〜５０ｍｇの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、１日全体で分割された用量として投与してよい。
【０１５３】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１５４】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣内に投与してよい。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用してよい。直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１５５】
眼／耳からの投与
本発明の化合物は、典型的には、ｐＨ調節した等張の無菌生理食塩水中の微小化した懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、眼又は耳へ直接投与してもよい。眼及び耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性（例、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例、シリコーン）のインプラント、カシェ剤、レンズ、及び粒子や、ニオソーム又はリポソームのような小胞系が含まれる。架橋結合性ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースのポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース）、又はヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゼラチンゴム）のようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。このような製剤は、イオン導入によって送達してもよい。
【０１５６】
眼／耳からの投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１５７】
可能にする技術
本発明の化合物は、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせて、その可溶性、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を改善してよい。
【０１５８】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路に概ね有用であることが見出されている。封入と非封入の両方の複合体を使用してよい。薬物との直接複合化に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、α、β及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１５９】
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日量は、当然ながら、投与の形式に依存して、典型的には０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与では、５〜５００ｍｇのように、５ｍｇ〜１０００ｍｇの全１日量が必要とされる場合があるのに対し、静脈内用量では、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇのような、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重だけが必要とされる場合がある。全１日量は、単回量又は分割量で投与してよい。
【０１６０】
これらの投与量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均のヒト被検者に基づく。医師は、幼児や高齢者のように、体重がこの範囲の外側に該当する被検者の用量を容易に決定することができるだろう。
【０１６１】
当業者はまた、ある種の状態（ＦＳＤ及びＭＥＤが含まれる）の治療において、本発明の化合物が「要求される」（即ち、必要とされるか又は望まれる）ことに基づいて単回用量として服用される場合があることを理解されよう。
【０１６２】
好ましい態様において、本発明の化合物は、全身的に（経口、頬内、及び舌下のように）、より好ましくは経口で送達される。好ましくは、このような全身（最も好ましくは、経口）投与は、女性の性機能不全、好ましくはＦＳＡＤを治療するために使用される。
【０１６３】
従って、特に好ましい態様において、ＦＳＤ、より好ましくはＦＳＡＤの治療又は予防のために全身的に送達される（好ましくは、経口で送達される）医薬品の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１６４】
好ましい経口製剤は、即時放出錠剤；又は速分散又は溶解性の投与製剤（ＦＤＤＦ）を使用する。
さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、局所的に、好ましくは女性の性器、具体的には膣へ直接投与される。
【０１６５】
ＮＥＰは、身体全体に存在するので、本発明の化合物が全身投与されて、忍容し得ない（有害な）副作用を起こすことなく女性の性器において治療応答を達成することはあまり期待できない。ＥＰ１０９７７１９−Ａ１と以下の動物モデルにおいて、我々は、ウサギモデル（in vivo）へ全身投与したＮＥＰ阻害剤が、性的興奮（骨盤神経刺激により模倣される）時に、有意な低血圧又は高血圧を引き起こすことのような心臓血管系のパラメータに悪影響を及ぼすことなく、性器の血流を増加させることを示した。
【０１６６】
好ましくは、本発明の化合物は、性的に刺激された患者におけるＦＳＤの治療のために投与される（性的刺激には、視覚、聴覚、又は触覚の刺激が含まれるものとする）。この刺激は、前記投与の前でも、後でも、その間でもよい。
【０１６７】
このように、本発明の化合物は、女性の性器における性的興奮の根底にある経路／機序を亢進して、性的刺激への性的興奮応答を回復又は改善させる。
従って、好ましい態様は、被刺激患者におけるＦＳＤの治療又は予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６８】
獣医学上の使用では、本発明の化合物が、通常の獣医学的治療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医は、特別の動物に最も適正である投薬処方と投与経路を決定するものである。
【０１６９】
以下の製剤例は、例示でしかなく、本発明の範囲を制限するものではない。「有効成分」は、本発明の化合物を意味する。
製剤１：以下の成分を使用して錠剤を調製する：
重量／ｍｇ
有効成分 ２５０
微結晶性セルロース ４００
二酸化シリコン、フュームド １０
ステアリン酸 ５
全量 ６６５
上記成分を混和し、圧縮して錠剤を成型する。
【０１７０】
製剤２：静脈内製剤は、以下のように調製することができる：
有効成分 １００ｍｇ
等張生理食塩水 １，０００ｍｌ
本発明の化合物を性器へ局所投与するのに有用な典型的な製剤は、以下の通りである：
製剤３：スプレー剤
イソプロパノール（３０％）及び水中の有効成分（１．０％）。
【０１７１】
製剤４：フォーム剤
有効成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル、リン酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸、ジエチルステアラミド、ｖａｎ Ｄｙｋｅ香料６３０１号、精製水、及びイソブタン。
【０１７２】
製剤５：ゲル剤
有効成分、ドクサートナトリウムＢＰ、イソプロピルアルコールＢＰ、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、カルボマー９３４Ｐ、安息香酸、及び精製水。
【０１７３】
製剤６：クリーム剤
有効成分、安息香酸、セチルアルコール、ラベンダー、化合物１３０９１、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、トリエタノールアミン、氷酢酸、ヒマシ油、水酸化カリウム、ソルビン酸、及び精製水。
【０１７４】
製剤７：ペッサリー
有効成分、セトマクロゴール１０００ＢＰ、クエン酸、ＰＥＧ１５００及び１０００、及び精製水。
【０１７５】
本発明には、さらに以下が含まれる：
（ｉ）本発明の化合物が医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含まれる医薬組成物。
【０１７６】
（ｉｉ）医薬品としての使用のための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形。
（ｉｉｉ）中性エンドペプチダーゼの阻害によって有益な治療応答を得ることができる状態を治療又は予防するための医薬品としての、本発明の化合物の使用。
【０１７７】
（ｉｖ）性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、又は性的疼痛障害、好ましくは性的興奮障害、オルガスム障害、又は性的疼痛障害、より好ましくは性的興奮障害を治療又は予防するための医薬品としての、本発明の化合物の使用。
【０１７８】
（ｖ）本発明の化合物の有効量で哺乳動物を治療することが含まれる、ＦＳＤ又はＭＥＤを前記哺乳動物において治療する方法。
（ｖｉ）本発明の化合物を医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる、ＦＳＤ又はＭＥＤを治療する医薬組成物。
【０１７９】
（ｖｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤを治療することに使用の本発明の化合物。
（ｖｉｉｉ）ＦＳＤ又はＭＥＤを治療又は予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【０１８０】
本発明を以下の非限定的な実施例において例示するが、ここでは以下の略号及び定義を使用する：
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標） 濾過剤
ｂｒ ブロード
ｂｒｍ ブロード多重項
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
ｄ 二重項
Δ 加熱
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋ エレクトロスプレーイオン化ポジティブ走査
ＥＳ− エレクトロスプレーイオン化ネガティブ走査
Ｅｘ 実施例
ｈ 時間
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｍ 多重項
ｍ／ｚ 質量スペクトルピーク
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ＭｉＢＫ メチルイソブチルケトン
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｒｅｃ 前駆体
Ｐｒｅｐ 製法
ｑ 四重項
ｑｕｉｎ 五重項
ｓ 一重項
ｔ 三重項
ｔ−ＢＭＡ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＳ＋ サーモスプレーイオン化ポジティブ走査
ＷＳＣＤＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
１Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの事例でも、仮定した構造に一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、主要ピークを明示する慣用の略号を使用して、テトラメチルシランからの百万分率下方磁場（downfield）で示す：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。通常の溶媒について以下の略号を使用した：ＣＤＣｌ３，重水素クロロホルム；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド。略号ｐｓｉは、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低解像質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用する場合、それは、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を溶媒フロントの移動距離で割ったものである。融点は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を２０℃／分の加熱速度で使用して決定した。
【０１８１】
実施例１
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０１８２】
【化７】
【０１８３】
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法７及び製法８）（７．４ｇ，１６．７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。この反応物を炭酸カリウム（１０％水溶液）の添加により失活させ、ｐＨを約３へ調整した（約１２０ｍＬを必要とした）。生じた混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ジクロロメタン中１％〜２％メタノール］により精製して、所望の酸（５．６６ｇ，８７％）を澄明なオイルとして得た。このバッチを先の操作からの１．４ｇの材料と合わせ、ペンタン（１００ｍＬ）中で３時間撹拌した。ペンタン層を除去し、残渣をかき集めてこのゴム状の残渣を砕き、さらなる分量のペンタン（１００ｍＬ）とともにさらに２時間撹拌した。生じた白色の粉末を焼結漏斗に採取し、４５℃で真空乾燥させて、表題化合物（６．５２ｇ）（融点１０５〜１０６℃）を浮遊性の白色粉末として得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの実測値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，７．２９；Ｎ，７．１８。計算値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，７．２６；Ｎ，７．２１。
【０１８４】
【化８】
【０１８５】
ｍ／Ｚ（エレクトロスプレー陰イオン）３８７（Ｍ−Ｈ＋）。
メタノール溶液（５ｍＬ中５．７ｍｇ）において旋光度測定を行って、以下の結果を得た：
【０１８６】
【表１】
【０１８７】
５つの異なる逆相カラムを使用するＨＰＬＣ分析によって、純度を＞９９％と評価した：
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
ＨＰＬＣ条件 分析用
温度 周囲温度
検出 ２２５，２５４ｎｍ
移動相 Ａ：水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ＝９５：５：０．１％（ｖ／ｖ）
Ｂ：ＭｅＣＮ，線形勾配溶出（以下を参照のこと）
流速 １ｍｌ／分
溶媒勾配条件：
【０１９０】
【表３】
【０１９１】
以下に記載の条件を使用して、類似の経路により製造した反対のエナンチオマーの標準試料との比較により、キャピラリー電気泳動によってキラル純度を９８％と評価した：
【０１９２】
【表４】
【０１９３】
表題化合物の生成の代替法を以下に示す：
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法７及び製法８）（２．４ｇ，５．４ミリモル）をトルエン（７ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ）を加え、この混合物を１７℃で６時間撹拌した。この反応物を炭酸ナトリウム（９％水溶液）の添加により失活させ、ｐＨを３へ調整した（３０ｍＬを必要とした）。ＭｉＢＫ（１５ｍｌ）を加えた。有機相を分離させ、生成物を炭酸ナトリウム（９％水溶液、２ｘ５ｍｌ）へ抽出した。この生成物を、１時間にわたる５Ｍ ＨＣｌでのｐＨ４．５へのｐＨ調整によって酢酸イソプロピル（３５ｍｌ）へ抽出した。大気蒸留により、有機相を出発材料に関して１ｇにつき５ｍｌへ濃縮した。このオイルを周囲温度へ冷やし、０〜−５℃で１時間、結晶させて、粒状化した。真空濾過を使用してこの固形物を採取し、酢酸イソプロピル（５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させて、表題化合物［１．３ｇ，３．３ミリモル、（６２％）］（融点１０５〜１０６℃）を浮遊性の白色粉末として得た。
【０１９４】
実施例２
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０１９５】
【化９】
【０１９６】
この化合物は、製法９からの３−［１−（｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０１９７】
【化１０】
【０１９８】
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの実測値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，７．２８；Ｎ，７．１４。計算値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，７．２６；Ｎ，７．２１。
３つの異なる逆相カラムを使用するＨＰＬＣ分析によって、純度を＞９８％と評価した：
【０１９９】
【表５】
【０２００】
ＨＰＬＣ条件 分析用
温度 周囲温度
検出 ２２５，２５４ｎｍ
移動相 Ａ：水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ＝９５：５：０．１％（ｖ／ｖ）
Ｂ：ＭｅＣＮ，勾配溶出（以下を参照のこと）
流速 １ｍｌ／分
溶媒勾配条件：
【０２０１】
【表６】
【０２０２】
実施例３
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸
【０２０３】
【化１１】
【０２０４】
この化合物は、製法１２からの３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２０５】
【化１２】
【０２０６】
実施例４
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０２０７】
【化１３】
【０２０８】
表題化合物は、製法１０からの（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１に記載の手順を使用して製造した。
【０２０９】
【化１４】
【０２１０】
実施例５
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸
【０２１１】
【化１５】
【０２１２】
表題化合物は、製法１３からの３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２１３】
【化１６】
【０２１４】
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏの実測値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，７．３９；Ｎ，８．８２。計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，７．３１；Ｎ，７．１３。
実施例６
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸
【０２１５】
【化１７】
【０２１６】
表題化合物は、製法１４からの３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例１の記載に類似した手順を使用して製造した。
【０２１７】
【化１８】
【０２１８】
製法１
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
【０２１９】
【化１９】
【０２２０】
アリルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 1625-1636］（８．７５ｇ，３４ミリモル）を０℃に９−ＢＢＮ［アルドリッチ］（１３６ｍＬ，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、２当量、６８ミリモル）で処理し、この溶液を室温で４５分間撹拌した。リン酸カリウム（２３ｍＬ，３Ｍ水溶液、２．０当量、６９ミリモル）を慎重に加えてから、反応フラスコをアルミホイルで覆った。６−ブロモ−２−メチルベンゾチアゾール［J. Chem. Soc. 1936, 1225；ＤＥ３５２８０３２Ａ１］（７．８０ｇ，３４ミリモル、１当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に続き、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物−ジクロロメタン１：１複合体（２．７７ｇ，３．４ミリモル、０．１当量）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ペンタン：酢酸エチル、５：１、次いで３：１］により精製して、所望の生成物（１１．２ｇ，８４％）を澄明なオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は、この材料が微量の溶媒と９−ＢＢＮの残渣のわずかな混在を示すことを示した。
【０２２１】
【化２０】
【０２２２】
製法２
３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
【０２２３】
【化２１】
【０２２４】
この２−エチルチアゾール中間体は、６−ブロモ−２−エチルベンゾチアゾール［Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 2812-23］を臭化アリール成分として使用して、製法１に類似したやり方で製造した。
【０２２５】
【化２２】
【０２２６】
製法３
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩
【０２２７】
【化２３】
【０２２８】
Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン（１１．２ｇ，２７．５ミリモル）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、塩化水素（２５ｍＬ，１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１００ミリモル）で処理し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて白色の固形物として、これをペンタン及びジエチルエーテル（３：１）の混合物で摩砕して、所望のアミン・ビスＨＣｌ塩（６．０５ｇ，７８％）を白色の固形物として得た。
【０２２９】
【化２４】
【０２３０】
この表題化合物の生成の代替法を以下の製法４及び５に示す。
製法４
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（代替法）
工程（１）：
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−アクリロニトリル
【０２３１】
【化２５】
【０２３２】
６−ヨード−２−メチル−ベンゾチアゾール［ＷＯ２００２０９０４４３Ａ１］（１３．１ｇ，４７．６４ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液へ室温でＮ２下にアクリロニトリル（６．２７ｍＬ，９５．２８ミリモル）、次いでＮａＯＡｃ（２．８６ｇ，４７．０４ミリモル）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０７ｇ，４．７６ミリモル）、そして次いでＰ（ｏ−トリル）３（２．９０ｇ，９．５３ミリモル）を加えた。生じた混合物をＮ２下に１３０℃で約２４時間、次いで室温で２日間撹拌した。水（７５０ｍＬ）で失活させてから、抽出（Ｅｔ２Ｏ，３ｘ２００ｍＬ）した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。生じた残渣を、１０：１のペンタン：ＥｔＯＡｃに次いで３：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．００ｇ，９４％）をオイルとして、そしてｔｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体の約３：１混合物として得た。
【０２３３】
【化２６】
【０２３４】
工程（２）：
［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３５】
【化２７】
【０２３６】
３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）−アクリロニトリル（９．００ｇ，４５．００ミリモル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）撹拌溶液へ室温でＮ２下にＢｏｃ２Ｏ（１９．６４ｍＬ，９０．００ミリモル）に次いでＮｉＣｌ２（５．８４ｇ，４５．００ミリモル）を加えた。生じた混合物へ約２０分にわたり注意しながらＮａＢＨ４（１３．６２ｇ，３００．００ミリモル）を少しずつ加えた。生じた混合物をＮ２下に室温で約１．５時間撹拌し、Ａｒｂｏｃｅｌに通して濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣を、３：１のペンタン：ＥｔＯＡｃに次いで１：１のペンタン：ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．００ｇ，３６％）をオイルとして得た。
【０２３７】
【化２８】
【０２３８】
工程（３）：
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−プロピルアミン二塩酸塩
【０２３９】
【化２９】
【０２４０】
［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４８ｍｇ，０．７８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ室温でＮ２下にジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、生じた混合物をＮ２下に室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で摩砕した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ，９９％）を、さらに精製せずに次の工程で使用するのに十分な純度であると１Ｈ ＮＭＲにより判定される無色のフォームとして得た。
【０２４１】
製法５
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（代替法）
工程（１）：
２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン
【０２４２】
【化３０】
【０２４３】
２−（２−プロペニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８．７ｇ，０．１モル）（アリルフタルイミド：Journal of Organic Chemistry (1952), 17, 68-76）のＴＨＦ（３８ｍｌ，２ｍｌ／ｇ）スラリーへ９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２４０ｍｌ，１．２当量）溶液（０．５Ｍ）を４５分にわたって、０℃と５℃の間に温度を維持しながら加えた。次いで、この溶液を１時間にわたり周囲温度へ温めて、さらに１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｇ，０．２０モル、２当量）の５０ｍｌ水溶液を１５分にわたり加え、続いてＤＭＦ（１２０ｍｌ）に溶かした２−メチル−６−ブロモベンゾチアゾール（２０．５ｇ，０．０９モル、０．９当量）とジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２．４ｇ，０．０３当量）を加えた。この反応物を１時間にわたり５０℃まで温めてから、すぐに周囲温度へ冷やした。水（２６０ｍｌ，１９ｍｌ／ｇ）とｔ−ＢＭＥ（５６０ｍｌ，３０ｍｌ／ｇ）を加え、この溶液を撹拌した。この反応物をフィルターエイドに通して濾過し、あらゆる粒状物を除去した。相分離を実施して、上部の有機相を残した。この有機相を真空濾過により濃縮して、理論生成物に関して１ｇにつき約３ｍｌとした。この黒ずんだスラリーを０℃〜−５℃で３０分間粒状にし、真空で濾過してから、冷却ｔ−ＢＭＥ（０．４Ｌ，４．５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。生じた固形物を５５℃で一晩真空乾燥させて、２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（２０．５ｇ，０．０６１モル、６８％）を得た。
【０２４４】
【化３１】
【０２４５】
工程（２）
３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩：
【０２４６】
【化３２】
【０２４７】
２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（２０ｇ，０．０６モル）の水（１３０ｍｌ，６．５ｍｌ／ｇ）及びエチルアルコール（２００ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）スラリーへ水性メチルアミン（４０％（ｗ／ｗ）溶液、１１７ｇ，１．５４モル、２６当量）を１０分にわたり加えて、溶液とした。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（３００ｍｌ，１５ｍｌ／ｇ）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。相分離を実施して、有機生成物の相を残した。残余の生成物を水相からジクロロメタン（１００ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｌ，１５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。相分離を実施し、有機相を水（３００ｍｌ，１５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。有機相を真空でストリッピングして少量とし、イソプロピルアルコールと交換して、２−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンに関して１ｇにつき１０ｍｌの最終反応量を得た。このイソプロピルアルコール溶液を７０℃まで温めて、濃ＨＣｌ（１２．５ｍｌ，０．１２５モル、２．１当量）を１０分にわたり加えた。ＩＰＡ（９０ｍｌ，４．５ｍｌ／ｇ）を大気圧での蒸留によって除去した。このスラリーを２５℃まで冷やし、０℃〜−５℃で１時間粒状にし、真空で濾過して、冷却ＩＰＡ（４０ｍＬ，２ｍｌ／ｇ）で洗浄した。生成物を５５℃で一晩真空乾燥させて、３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩［１２．０ｇ，０．０５８モル（７２％）］を得た；融点２１５℃。
【０２４８】
製法６
３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩
【０２４９】
【化３３】
【０２５０】
この２−エチルチアゾール中間体は、最初の溶媒としてジオキサンの代わりにジクロロメタンを使用すること以外は、製法３に類似したやり方で製造した。
【０２５１】
【化３４】
【０２５２】
製法７
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５３】
【化３５】
【０２５４】
１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］（６．８ｇ，２６．５ミリモル）の酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．７６ｇ，２９．３ミリモル、１．１当量）の酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）溶液へ加え、この混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩加熱した。アリコートを取り出し、蒸発乾固させて、１Ｈ ＮＭＲ分光法によって試験した。これは、反応がほぼ９０％の変換へ進行したことを示した（出発の酸のＭｅ二重項：δ１．１５，アシルイミダゾールのＭｅ二重項：δ１．０５）。さらなる分量の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４５ｍｇ，４ミリモル、０．１５当量）を加え、この混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を４０℃へ冷やし、トリエチルアミン（４．３ｍＬ，３１ミリモル、１．１当量）と製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（７．１ｇ，２５．４ミリモル、０．９６当量）を加え、この混合物を６０℃で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィーがこの反応の完了していないことを示したので、さらなる分量の二塩酸アミン（６５０ｍｇ，２．３ミリモル、０．０９当量）をトリエチルアミン（３３０μＬ，２．３ミリモル、０．０９当量）と一緒に加え、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、水（１２０ｍＬ）と２Ｍ塩酸（１２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をジエチルエーテル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を２Ｍ ＮａＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。得られた油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ジクロロメタン中０．５％〜１．５％メタノール］により精製して、表題化合物（１１．５ｇ，９８％）を澄明なオイルとして得た。
【０２５５】
【化３６】
【０２５６】
表題化合物の代替法を以下の製法８に示す：
製法８
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（代替法）
【０２５７】
【化３７】
【０２５８】
６０℃に維持した１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５４．６ｇ，１．０２モル）の酢酸イソプロピル（２．５ｍｌ／ｇ）スラリーへ１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］（２３８．４ｇ，０．９３ミリモル）の酢酸イソプロピル（２．２ｍＬ／ｇ）溶液を窒素ガスの覆い下に２時間にわたり加えた。残余の１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸溶液を酢酸イソプロピル（０．３ｍｌ／ｇ）で洗浄した。この溶液を６０℃でさらに５時間撹拌して維持してから、室温へ冷やした。この溶液へ製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（２５９．８ｇ，０．９３モル）を加えた。トリエチルアミン（１８８．３ｇ，１．８６モル）を３０分にわたり加えた。この混合物を１０分にわたり加熱して還流させてから、還流に４時間維持し、次いで室温へ冷やした。この混合物を濾過して不溶性の材料を除去し、酢酸イソプロピル（２．０ｍｌ／ｇ）で洗浄した。この洗液を濾液と合わせた。水（２．０ｍｌ／ｇ）を加え、５Ｍ塩酸（３７５ｍｌ）を加えることによってこの混合物をｐＨ５．０へ酸性化した。この混合物を濾過して不溶性の材料を除去した。相分離を実施して、上部の有機層を残した。次いで、これを０．５Ｍ炭酸カリウム溶液（２３８ｍｌ）で洗浄し、相分離を実施して、上部の有機相を残した。これをｐＨが９．０未満になるまで飽和塩水溶液で洗浄した。この溶液を酢酸イソプロピルで５ｍｌ／ｇへ希釈してから蒸留し、一定量を維持しながら、大気圧でトルエンと交換した。分析目的に、試料を蒸発乾固させて生成物（３８９ｇ，０．８７モル、収率９４％）をオイルとして得ることができた。
【０２５９】
製法９
３−［１−（｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６０】
【化３８】
【０２６１】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］（１８０ｍｇ，０．７ミリモル）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の製法６からの３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩（１８０ｍｇ，０．６５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３５ｍｇ，０．７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９５ｍｇ，０．７ミリモル）及びトリエチルアミン（４００μＬ，２．８ミリモル）と一緒に混合した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この混合物を真空で蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で乾燥させてから、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ペンタン中酢酸エチル（１５％〜２０％）］による精製によって、所望の化合物を淡褐色のオイルとして得た。
【０２６２】
【化３９】
【０２６３】
あるいは、表題化合物は、製法７の記載に類似した方法を使用して作製した。
製法１０
（２Ｒ）−２−メチル−３−［１−（｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６４】
【化４０】
【０２６５】
表題化合物は、製法９の記載に類似の方法を使用して、製法６からの３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］シクロペンタンカルボン酸［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］と一緒にカップリングすることによって製造した。
【０２６６】
【化４１】
【０２６７】
製法１１
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−シクロへキサンカルボン酸
【０２６８】
【化４２】
【０２６９】
シクロヘキサンカルボン酸（２．８９ｇ，２２．６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、−１５℃へ冷却したリチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ，アルドリッチ）２４．３ｍＬ（４８．６ミリモル）へ温度を０℃未満に保つような速度で加えた。次いで、この反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後で、−１５℃へ再冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、温度を０℃未満に保つような速度で加えた。この反応混合物を室温へ達せしめて一晩撹拌した後で、この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌの添加によって失活させ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから、蒸発させて橙色のオイルとした。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール／．８８０ＮＨ３（９７：３：０．５）］による精製によって、表題化合物（８００ｍｇ，１４％）をゴム状のオイルとして得た。
【０２７０】
【化４３】
【０２７１】
製法１２
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７２】
【化４４】
【０２７３】
表題化合物は、製法６からの３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を製法１１からの１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］−シクロへキサンカルボン酸と一緒に使用して、製法９の記載に類似の方法によって製造した。
【０２７４】
【化４５】
【０２７５】
製法１３
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７６】
【化４６】
【０２７７】
表題化合物は、製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を製法１１からの１−［（２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］−シクロへキサンカルボン酸と一緒に使用して、製法９の記載に類似の方法によって製造した。
【０２７８】
【化４７】
【０２７９】
製法１４
３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８０】
【化４８】
【０２８１】
表題化合物は、製法９の記載に類似の方法を使用して、製法３、４又は５からの３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピルアミン二塩酸塩を３−（１−カルボキシシクロペンチル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＷＯ０２７９１４３Ａ１］と一緒にカップリングすることによって製造した。
【０２８２】
【化４９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；そして
ｎは、１又は２である］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、及び
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形。
【請求項１０】
ＮＥＰの阻害が哺乳動物において有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の治療の方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
ＮＥＰの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形の使用。
【請求項１２】
障害又は状態が、高血圧、本態性高血圧、肺性高血圧、二次性高血圧、収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、動脈硬化症に関連した高血圧、及び腎血管性高血圧、末梢血管系疾患、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性浮腫、メニエール病、アルドステロン過剰症（原発性及び続発性）、高カルシウム血症、卒中、緑内障、肥満、代謝性疾患、代謝症候群、糖尿病、糖耐性障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖系障害、男性及び女性の不妊症、多房性卵巣症候群、着床不全、喘息、炎症、白血病、疼痛、癌性疼痛、うつ病、薬物乱用、肝硬変、てんかん、情緒障害、痴呆症及び老人性錯乱、胃腸障害、下痢、過敏性腸管症候群、創傷治癒、糖尿病性及び静脈性潰瘍と褥瘡、敗血症ショック、胃酸分泌、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、動脈硬化症、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、性的興奮障害、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ；Female Sexual Arousal Disorder）、男性の性機能不全（ＭＳＤ）、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、性欲低下障害、オルガスム障害、及び性交疼痛症より選択される、請求項９に記載の化合物、請求項１０に記載の方法、又は請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
障害又は状態が、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、性的興奮障害、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、男性の性機能不全（ＭＳＤ）、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、性欲低下障害、オルガスム障害、及び性交疼痛症より選択される、請求項１２に記載の化合物、方法、又は使用。
【請求項１４】
障害又は状態が、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、男性の性機能不全（ＭＳＤ）、及び男性の勃起不全（ＭＥＤ）より選択される、請求項１３に記載の化合物、方法、又は使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；そして
ｎは、１又は２である］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例１）、
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例２）、
（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸（実施例４）、及び
３−（１−｛［３−（２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロヘキシル）プロパン酸（実施例３）より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形。
【請求項１０】
ＮＥＰの阻害が哺乳動物において有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の治療の方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１１】
ＮＥＰの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形の使用。
【請求項１２】
障害又は状態が、高血圧、本態性高血圧、肺性高血圧、二次性高血圧、収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、動脈硬化症に関連した高血圧、及び腎血管性高血圧、末梢血管系疾患、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性浮腫、メニエール病、アルドステロン過剰症（原発性及び続発性）、高カルシウム血症、卒中、緑内障、肥満、代謝性疾患、代謝症候群、糖尿病、糖耐性障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖系障害、男性及び女性の不妊症、多房性卵巣症候群、着床不全、喘息、炎症、白血病、疼痛、癌性疼痛、うつ病、薬物乱用、肝硬変、てんかん、情緒障害、痴呆症及び老人性錯乱、胃腸障害、下痢、過敏性腸管症候群、創傷治癒、糖尿病性及び静脈性潰瘍と褥瘡、敗血症ショック、胃酸分泌、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、動脈硬化症、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、性的興奮障害、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ；Female Sexual Arousal Disorder）、男性の性機能不全（ＭＳＤ）、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、性欲低下障害、オルガスム障害、及び性交疼痛症より選択される、請求項９に記載の化合物、請求項１０に記載の方法、又は請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
障害又は状態が、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、性的興奮障害、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、男性の性機能不全（ＭＳＤ）、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、性欲低下障害、オルガスム障害、及び性交疼痛症より選択される、請求項１２に記載の化合物、方法、又は使用。
【請求項１４】
障害又は状態が、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、男性の性機能不全（ＭＳＤ）、及び男性の勃起不全（ＭＥＤ）より選択される、請求項１３に記載の化合物、方法、又は使用。
【公表番号】特表２００６−５２６５７２（Ｐ２００６−５２６５７２Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００３３７（Ｐ２００６−５００３３７）
【出願日】平成１６年３月９日（２００４．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０９８５
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月９日（２００４．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０９８５
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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