説明

NIMA調節タンパク質(PIN1)を阻害するための、リン酸/硫酸エステル化合物および医薬組成物

NIMA調節タンパク質(PIN1)の活性をモジュレートし、および/または阻害するリン酸/硫酸エステル化合物、およびかかる化合物を含有する医薬組成物が記載されている。本発明はまた、かかる化合物および組成物の治療的または予防的使用、ならびにかかる化合物の有効量を投与することによる、高血圧、細胞の異常増殖、感染症、および神経変性脳疾患を特徴とする疾患の治療方法にも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物:
【化1】

[式中、
nは1または2であり;
Aは2価の−CH=CH−、−(C−C−アルキル)−Y−、−NR(CH−Y−、−Y−(C−C−アルキル)−、−Y−(C−Cアルキル)−、−Y−NH−、−Y−NR(C−C−アルキル)−、−S−、−S(O)−、−O−Y−、−Y−O−、−Y−S−、または−S−Y−であり、ここでRはHまたはC−Cアルキルであり、tは0〜5の整数であり、YはC(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、または単結合であり;
Xは直接結合、CH、CF、O、S、NH、C(O)、またはC(S)であり;
はC−C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C−C10アリール、または4〜10員ヘテロアリール基であり、ここでRは置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されており;
は−S(O)OH、−S(O)NR、または−P(O)(ORであり、ここでRはH、C−C10−アルキル、C−C10アリール、または−CH−O−C(O)RCH基であり、RおよびRは、それぞれ独立して、HまたはC−Cアルキル基であり、そしてRは置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されており;そして
はOH、C−C−アルキル、C−C−アルコキシル、C−C10アリール、4〜10員ヘテロアリール、C−C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−NH(R)、または−N(R基であり、ここでRは、独立して、H、C−Cアルキル、C−C10アリール、または
【化2】

から選択され、
ここで環Bは5または6員のヘテロシクロアルキル基であり、Zは2価のC(O)Z’、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここでZ’は2価のO、S、NH、N(CH)、CO、またはCHであり、そしてRはH、C−C10アルキル、アリール、C−Cアルキル−アリール、またはアリールアルキル基であり、ここでR、R、BおよびRは置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されており;
ここで各R10は独立してハロ、アミノ、=O、=S、=NH、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SH、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、C−Cアルコキシ、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)、−OC(O)、−OC(O)OC(O)R、−OOH、−C(NR)NR、−NRC(NR)NR、−NRC(O)、−C(O)NR、−C(O)NRCOR、−OC(O)NR、−NR、−NROR、−C(S)NR、−NRC(S)NR、−NRC(O)NR、−OSH、−S(O)、−OS(O)、−SC(O)R、−S(O)C(O)OR、−SCOR、−NRSR、−SR、−NHS(O)、−COSR、−C(O)S(O)、−CSR、−CS(O)、−C(SO)OH、−C(SO)OH、−NRC(S)R、−OC(S)R、−OC(S)OH、−OC(SO)、−S(O)NR、−SNR、−S(O)NR、−NRCS(O)、−C(O)(CHNR−(4〜10員ヘテロアリール)、−C(O)(CHNR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRCN、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRC(O)(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(C−C10アリール)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRO(CR(C−C10アリール)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRSO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRSO(CR(C−C10アリール)、−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロアリール)から選択され、ここでRはハロ、ヒドロキシル、−NR、C−C10アルキル、ハロアルキル、C−Cアルコキシルからなるグループから選択され、RおよびRは、独立して、H、C−C10アルキル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、から選択され、RおよびRは独立してHまたはC−Cアルキルであり、jは0〜2の整数であり、qおよびtは、それぞれ独立して、0〜5の整数であり、そして前記R10基の環部分の1または2個の環炭素原子は、置換されていないかまたは=Oで置換されており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび前記R10基の環部分は、置換されていないかまたはハロ、=O、シアノ、ニトロ、−(CRCN、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、−OR、−C(O)、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NR、−NROR−NRC(O)NR、−NRC(O)、−OC(O)、−OC(O)NR、−SR、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CR(C−C10アリール)−(C−Cアルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;ここでt、R、R、R、Rは上記で定義したものである]または該化合物の薬学的に許容できるプロドラッグ、該化合物の薬学的に活性な代謝物、または該化合物もしくは該代謝物の薬学的に許容できる塩。
【請求項2】
請求項1に記載の、薬学的に許容できる塩。
【請求項3】
請求項1に記載の、化合物または薬学的に許容できる塩[式中:
nは1または2であり;
Aは2価の−NH−Y−、−NR(CH−Y−、または−O−Y−であり、そしてYはC(O)またはS(O)であり;
Xは直接結合、CH、O、またはSであり;
は1〜4個のR10基で置換されていないかまたは置換されているC−C10アリールまたは4〜10員ヘテロアリール基であり;
は−S(O)OH、または−P(O)(ORであり、(ここでRはH、C−C10アルキル、またはC−C10アリール基であり、かつ置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されており);そして
はC−C10アリール、4〜10員ヘテロアリール、−NH(C)、または
【化3】

であり、
ここで環Bは5または6員のヘテロシクロアルキル基であり、Zは2価のC(O)Z’、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここでZ’は2価のO、S、NH、N(CH)、CO、またはCHであり、そしてRはHまたはC−C10アルキル基であり、ここでR、B、およびRは置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されており;
ここで各R10は、独立して、ハロ、アミノ、=O、=S、=NH、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SH、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、C−Cアルコキシ、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)、−OC(O)、−OC(O)OC(O)R、−OOH、−C(NR)NR、−NRC(NR)NR、−NRC(O)、−C(O)NR、−C(O)NRCOR、−OC(O)NR、−NR、−NROR、−C(S)NR、−NRC(S)NR、−NRC(O)NR、−OSH、−S(O)、−OS(O)、−SC(O)R、−S(O)C(O)OR、−SCOR、−NRSR、−SR、−NHS(O)、−COSR、−C(O)S(O)、−CSR、−CS(O)、−C(SO)OH、−C(SO)OH、−NRC(S)R、−OC(S)R、−OC(S)OH、−OC(SO)、−S(O)NR、−SNR、−S(O)NR、−NRCS(O)、−C(O)(CHNR−(4〜10員ヘテロアリール)、−C(O)(CHNR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRCN、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRC(O)(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(C−C10アリール)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRO(CR(C−C10アリール)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRSO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRSO(CR(C−C10アリール)、−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロアリール)から選択され、ここでRはハロ、ヒドロキシル、−NR、C−C10アルキル、ハロアルキル、C−Cアルコキシルからなるグループから選択され、RおよびRは、独立して、H、C−C10アルキル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CR(4〜10員ヘテロアリール)から選択され、RおよびRは独立してHまたはC−Cアルキルであり、jは0〜2の整数であり、qおよびtは、それぞれ独立して、0〜5の整数であり、そして前記R10基の環部分の1または2個の環炭素原子は、置換されていないかまたは=Oで置換されており、そして前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび環部分は、置換されていないかまたはハロ、=O、シアノ、ニトロ、−(CRCN、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、−OR、−C(O)、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NR、−NROR−NRC(O)NR、−NRC(O)、−OC(O)、−OC(O)NR、−SR、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CR(C−C10アリール)−(C−Cアルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;そしてここでt、R、R、R、Rは上記で定義したものである]。
【請求項4】
請求項3に記載の、化合物または薬学的に許容できる塩[式中:
nは1であり;
Aは2価の−NH−Y−または−O−Y−であり、ここでYはC(O)であり;
Xは直接結合、CH、またはOであり;
は1〜4個のR10基で置換されていないかまたは置換されているC−C10アリール基であり;
は−P(O)(ORであり、(ここでRはH、C−C10アルキル、またはC−C10アリール基であり、かつ置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されており);そして
はC−C10アリール、4〜10員ヘテロアリール、または
【化4】

であり、
ここで環Bは置換されていない6員ヘテロシクロアルキルであり、Zは2価のC(O)Z’であり、Z’は2価のO、S、またはCHであり、そしてRはC−C10アルキル基であり、ここでR、BおよびRは置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されており;
ここで各R10は、独立して、ハロ、アミノ、=O、=S、=NH、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SH、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、C−Cアルコキシ、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)、−OC(O)、−OC(O)OC(O)R、−OOH、−C(NR)NR、−NRC(NR)NR、−NRC(O)、−C(O)NR、−C(O)NRCOR、−OC(O)NR、−NR、−NROR、−C(S)NR、−NRC(S)NR、−NRC(O)NR、−OSH、−S(O)、−OS(O)、−SC(O)R、−S(O)C(O)OR、−SCOR、−NRSR、−SR、−NHS(O)、−COSR、−C(O)S(O)、−CSR、−CS(O)、−C(SO)OH、−C(SO)OH、−NRC(S)R、−OC(S)R、−OC(S)OH、−OC(SO)、−S(O)NR、−SNR、−S(O)NR、−NRCS(O)、−C(O)(CHNR−(4〜10員ヘテロアリール)、−C(O)(CHNR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRCN、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRC(O)(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(C−C10アリール)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRO(CR(C−C10アリール)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRSO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRSO(CR(C−C10アリール)、−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロアリール)から選択され、ここでRはハロ、ヒドロキシル、−NR、C−C10アルキル、ハロアルキル、C−Cアルコキシルからなるグループから選択され、RおよびRは、独立して、H、C−C10アルキル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CR(4〜10員ヘテロアリール)から選択され、RおよびRは、独立して、HまたはC−Cアルキルであり、jは0〜2の整数であり、qおよびtは、それぞれ独立して、0〜5の整数であり、そして前記R10基の環部分の1または2個の環炭素原子は置換されていないかまたは=Oで置換されており、そして前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび環部分は置換されていないかまたはハロ、=O、シアノ、ニトロ、−(CRCN、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、−OR、−C(O)、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NR、−NROR−NRC(O)NR、−NRC(O)、−OC(O)、−OC(O)NR、−SR、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CR(C−C10アリール)−(C−Cアルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;そしてここでt、R、R、R、Rは上記で定義したものである]。
【請求項5】
請求項4に記載の、化合物または薬学的に許容できる塩[式中:
nは1であり;
Aは−NH−Y−または−O−Y−であり、ここでYはC(O)であり;
Xは直接結合、CH、またはOであり;
は1〜4個のR10基で置換されていないかまたは置換されているC−C10アリール基であり;
は−P(O)(ORであり、ここでRはHまたは置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されているC−C10アルキル基であり;そして
は置換されていないかまたは1〜4個のR10基で置換されているC−C10アリールまたは4〜10員ヘテロアリール基であり;
ここで、各R10は、独立して、ハロ、アミノ、=O、=S、=NH、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−SH、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、C−Cアルコキシ、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)、−OC(O)、−OC(O)OC(O)R、−OOH、−C(NR)NR、−NRC(NR)NR、−NRC(O)、−C(O)NR、−C(O)NRCOR、−OC(O)NR、−NR、−NROR、−C(S)NR、−NRC(S)NR、−NRC(O)NR、−OSH、−S(O)、−OS(O)、−SC(O)R、−S(O)C(O)OR、−SCOR、−NRSR、−SR、−NHS(O)、−COSR、−C(O)S(O)、−CSR、−CS(O)、−C(SO)OH、−C(SO)OH、−NRC(S)R、−OC(S)R、−OC(S)OH、−OC(SO)、−S(O)NR、−SNR、−S(O)NR、−NRCS(O)、−C(O)(CHNR−(4〜10員ヘテロアリール)、−C(O)(CHNR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRCN、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRC(O)(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(C−C10アリール)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRC(O)(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRO(CR(C−C10アリール)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CRO(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CRSO(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CRSO(CR(C−C10アリール)、−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CRSO(CR(4〜10員ヘテロアリール)から選択され、ここでRはハロ、ヒドロキシル、−NR、C−C10アルキル、ハロアルキル、C−Cアルコキシルからなるグループから選択され、RおよびRは独立してH、C−C10アルキル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、および−(CR(4〜10員ヘテロアリール)から選択され、RおよびRは、独立して、HまたはC−Cアルキルであり、jは0〜2の整数であり、qおよびtは、それぞれ独立して、0〜5の整数であり、そして前記R10基の環部分の1または2個の環炭素原子は、置換されていないかまたは=Oで置換されており、そして前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび環部分は、置換されていないかまたはハロ、=O、シアノ、ニトロ、−(CRCN、ハロアルキル、2〜10員ヘテロアルキル、−OR、−C(O)、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NR、−NROR−NRC(O)NR、−NRC(O)、−OC(O)、−OC(O)NR、−SR、C−C10アルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−(CR(C−C10シクロアルキル)、−(CR(C−C10アリール)、−(CR(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(CR(4〜10員ヘテロアリール)、−(CR(C−C10アリール)−(C−Cアルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;そしてここでt、R、R、R、Rは上記で定義したものである]。
【請求項6】
【化5】

【化6】

【化7】

からなるグループから選択される化合物:またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項7】
請求項1に記載の化合物、プロドラッグ、代謝物、および塩からなるグループから選択される薬剤の治療的有効量ならびに薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項8】
PIN1活性が介在する哺乳動物の病状の治療方法であって、請求項1に記載の化合物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、または薬学的に許容できる塩の治療的有効量を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む該方法。
【請求項9】
哺乳動物の病状が、高血圧、細胞の異常増殖、感染症、または神経変性脳疾患と関連する、請求項8に記載の方法。

【公表番号】特表2006−523669(P2006−523669A)
【公表日】平成18年10月19日(2006.10.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−506287(P2006−506287)
【出願日】平成16年2月23日(2004.2.23)
【国際出願番号】PCT/IB2004/000574
【国際公開番号】WO2004/087720
【国際公開日】平成16年10月14日(2004.10.14)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】