ＮＫ−２／ＮＫ−３受容体リガンドとしての置換キノリン−４−カルボン酸ヒドラジド
本発明は、精神分裂病、ＣＯＰＤ、喘息または過敏性腸症候群を治療するためのＮＫ−２／ＮＫ−３リガンドとしての式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環であり；Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１−６アルキルＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択されるかＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により別の窒素原子を含有し、場合により上記したＮＲ’Ｒ”で置換された飽和窒素含有３〜７員ヘテロ環を形成する）、またはＲ２は上記したＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−６アルコキシであり；Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；或いはＲ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０単環式または二環式飽和環を形成し；Ｘ及びＹは独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を開示する。
［式中、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環であり；Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１−６アルキルＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択されるかＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により別の窒素原子を含有し、場合により上記したＮＲ’Ｒ”で置換された飽和窒素含有３〜７員ヘテロ環を形成する）、またはＲ２は上記したＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−６アルコキシであり；Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；或いはＲ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になってＣ３−１０単環式または二環式飽和環を形成し；Ｘ及びＹは独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中に定義した置換キノリン−４−カルボン酸ヒドラジド、前記化合物を含む医薬組成物及びニューロキニン−２及び／またはニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体により媒介される疾患の治療における前記化合物の使用に関する。よって、前記化合物は前記疾患を抑制及び治療するための治療方法において使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
ＮＫ−３受容体アンタゴニストに関する背景技術は、Ｇｉａｒｄｉｎａ及びＲａｖｅｇｌｉａ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，７（４）：３０７−３２３（１９９７）及びＧｉａｒｄｉｎａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（６）：９３９−９６０（２０００）のような文献中に見つけることができる。これらの文献にはＮＫ−３アンタゴニストで治療可能な治療法の前臨床確認に関する関連情報も含まれている。
【０００３】
ＮＫ−３アンタゴニストとして当業界で製造した化合物の代表例は国際特許出願公開第９７／１９９２６号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｓ．ｐ．ａ．）及び米国特許第５７４１９１０号明細書（Ｓａｎｏｆｉ）中に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】
［式中、
Ｒ１は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されているアリール環（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）またはヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリールは１〜４個の窒素原子及び／または２個以下の窒素原子しか存在しない条件で酸素または硫黄原子を含有する５員不飽和環または１〜３個の窒素原子を含有する６員不飽和環である）であり；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１−６アルキル−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択されるかＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により別の窒素原子を含有し、場合により上記したＮＲ’Ｒ”で置換されている飽和窒素含有３〜７員ヘテロ環を形成する）、または上記したＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；或いは
Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−１０単環式または二環式飽和環を形成し；
Ｘ及びＹは独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
好ましくは、Ｒ１は未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３またはＣＨ３でモノ置換されている。Ｒ１は通常アリール基、例えばフェニルである。
【０００７】
好ましくは、Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ２はメトキシ、メチルまたは４−Ｎ’−（１−メチルエチル）ピペラジニル−１−Ｎ−メチレンである。
【０００８】
好ましくは、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、メチル、エチル及びプロピルから選択されるかまたはＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジンまたはピペラジン環を形成する。好ましくは、Ｒ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジンまたはピペラジン環を形成する。最も好ましくは、Ｒ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているピペラジン環を形成する。好ましくは、任意の置換基はプロピル、特にイソプロピルである。
【０００９】
好ましくは、Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたはフェニルＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４はフェニル、１−フェニルプロピル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルである。
【００１０】
好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。より好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはＣ１−２アルコキシカルボニルである。最も好ましくは、Ｒ５は水素、メトキシカルボニル、エチル、メチルまたはフェニルである。
【００１１】
Ｒ４及びＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式または二環式環を形成するとき、アゼパニルやヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イルのように５〜８個の炭素原子を含むことが好ましい。
【００１２】
好ましくは、Ｘ及びＹは水素またはメチルであり、最も好ましくは水素である。
【００１３】
ＮＲ’Ｒ”が３〜７員ヘテロ環及びその好ましい定義を形成する化合物はＮＫ−２阻害剤として特に有用である。
【００１４】
光学異性体の独立合成及びそのクロマトグラフィー分離は当業界で公知のように実施され得る。この絶対立体化学は所要により公知の絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。
【００１５】
本明細書中、用語「Ｃ１−８アルキル」は１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、この中にはすべてのオクチル、ヘプチル、ヘキシル及びペンチルアルキル異性体並びにｎ−，ｉｓｏ−，ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」及び「Ｃ１−２アルキル」も「Ｃ１−６アルコキシ」や「Ｃ１−４アルコキシ」も同様に理解される。
【００１６】
用語「Ｃ２−８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を意味し、この中にはすべてのヘキセニル及びペンテニル異性体並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（すなわち、ビニル）が含まれる。
【００１７】
用語「Ｃ２−８アルキニル」は２〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を意味し、この中にはすべてのオクチニル、ヘプチニル、ヘキシニル及びペンチニル異性体並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（すなわち、アセチレニル）が含まれる。
【００１８】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は全部で３〜８個の炭素原子を含む環状アルカン環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを指す。用語「Ｃ４−７シクロアルキル」はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環状環を指す。
【００１９】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２０】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」はフラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びピロリジニルが含まれると解される。
【００２１】
本明細書中、用語「チオフェニル」及び「チエニル」は同義であり、互換可能に使用される。また、「ピリジニル」及び「ピリジル」も同一の意味を有する。
【００２２】
本発明化合物の代表例には、
３−（４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
３−（４−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−ヒドラジド、
メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチルオキシ−２−フェニル−Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボヒドラジド、
及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２３】
興味深い更なる化合物には、
３−メチル−Ｎ’，Ｎ’，２−トリフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’，３−ジメチル−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−フェニルメチル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
Ｎ’−シクロペンチル−３−メチル−２−フェニル−Ｎ’−プロピル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−フェニル−４−キノリンカルボヒドラシド、
Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２４】
これらの化合物及び直前に記載した化合物はＮＫ−２及び／またはＮＫ−３アンタゴニストとして、特にＮＫ−３アンタゴニストとして特に有用である。
【００２５】
化合物の「投与」及び「投与する」は、本発明化合物を治療を要する個体に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【００２６】
本明細書中、用語「被験者」（または、本明細書中では「患者」と呼ぶ）は治療、観察または実験の対象者である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００２７】
本発明化合物は医薬的に許容され得る塩の形態で投与され得る。用語「医薬的に許容され得る塩」には、溶解性または加水分解特性を調節するための剤形として使用され得、または徐放性またはプロドラッグ処方物の形態で使用され得るすべての許容され得る塩、例えば酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシラート、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシラート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシレート、パモ酸塩（エンボネート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプタート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアラサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩等が含まれると解される。本発明化合物の特殊官能性に応じて、本発明化合物の医薬的に許容され得る塩にはカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛）及び塩基（例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び水酸化テトラメチルアンモニウム）から形成される塩が含まれる。これらの塩は一般的な方法、例えば遊離酸を適当な有機もしくは無機塩基と反応させることにより製造され得る。アミノのような塩基性基が存在するならば、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等が剤形として使用され得る。
【００２８】
また、アルコール基が存在する場合には、医薬的に許容され得るエステル（例えば、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル等）及び徐放性またはプロドラッグ処方物として使用すべく溶解度または加水分解特性を調節するために当業界で公知のエステルを使用することができる。
【００２９】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した一般的な非毒性で医薬的に許容され得る担体、助剤及びビヒクルを含む適当な１回量投与処方物中に処方され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明化合物をヒトに使用するのに効果的である。
【００３０】
本発明化合物を投与するための医薬組成物を１回量投与剤形で提供することが便利であり、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も、活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と組み合わせるステップを含む。通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均一且つ均密に混合し、その後所要により生成物を所望の処方物に成形することにより製造される。医薬組成物中には、活性化合物は病気のプロセスまたは状態に対して望ましい効果を生じさせるのに十分な量含まれる。本明細書中、用語「組成物」には、特定成分を特定量含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が包含されると解される。
【００３１】
活性化合物を含む医薬組成物は経口投与に適した形態を取り得、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として提供され得る。経口用に意図された組成物は医薬組成物の製造のために当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性で医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤は、例えば不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は被覆されていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングを施してもよい。例えば、遅放性物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。前記錠剤は、制御放出用浸透性治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によって被覆してもよい。
【００３２】
経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００３３】
水性懸濁液は、活性成分を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含む。前記賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムである。分散／湿潤剤は天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシド−脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシド−長鎖脂肪アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシド−脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、エチレンオキシド−脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。前記水性懸濁液は１つ以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色料、１つ以上の着香料及び１つ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含み得る。
【００３４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することにより処方され得る。前記油性懸濁液は増粘剤（例えば、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。口にあう経口調製物を提供すべく、上記した甘味料及び着香料を添加してもよい。前記組成物は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより保存され得る。
【００３５】
水を添加することにより、水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存料と混合したものとなる。好適な分散／湿潤剤及び懸濁剤は上に例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料を存在させてもよい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態もとり得る。油性相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモリオレエート）であり得る。前記エマルションは甘味料及び着香料を含み得る。
【００３７】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。前記組成物は粘滑剤、保存料、着香料及び着色料をも含み得る。
【００３８】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は上記した適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方され得る。滅菌注射剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）でもあり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、滅菌脂肪油が通常溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性脂肪油が使用され得る。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が注射剤の製造に使用される。
【００３９】
本発明化合物は、薬物の直腸投与用座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、薬物を常温で固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を遊離する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。前記賦形剤はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００４０】
局所用に、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェリー剤、液剤または懸濁液等が使用される。本明細書では、局所適用にはうがい薬及び含そう剤が含まれるであろう。
【００４１】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に上記した病的状態の治療に通常適用される本明細書中に記載の他の治療上活性な化合物をも含み得る。
【００４２】
ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な１日用量レベルは通常患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、これを１回または複数回に分けて投与し得る。好ましい１日用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適当な１日用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲で、１日用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物を１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に治療対象の患者に対する用量を症状にてらして調節するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回の投与方式で投与され得る。
【００４３】
しかしながら、特定患者に対する特定用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び投与時間、排泄率、併用薬物、特定状態の重篤度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存することを理解されたい。
【００４４】
本発明は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物をも提供する。
【００４５】
よって、ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
【００４６】
同様に、ニューロキニン−２及び／またはニューロキニン−３媒介疾患、例えば精神分裂病、ＣＯＰＤ、喘息または過敏性腸症候群の治療用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物の使用をも提供する。
【００４７】
また、ニューロキニン−２及び／またはニューロキニン−３媒介疾患、例えば精神分裂病、ＣＯＰＤ、喘息または過敏性腸症候群を患っている患者の治療方法をも開示し、その方法は前記患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む。
【００４８】
本発明で使用するための化合物は以下のテストにおいて通常活性である。前記化合物は１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００４９】
ＮＫ−２受容体及びその異種発現の詳細は、Ｇｅｒａｒｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：２０４５５−２０４６２（１９９０）及びＨｕａｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３３：３００７−３０１３（１９９４）に見つけることができる。後者の文献には突然変異体スキャニングの詳細も含まれている。
【００５０】
ＮＫ−３受容体及びその異種発現の詳細は、Ｈｕａｎｇら，ＢＢＲＣ，１８４：９６６−９７２（１９９２）及びＳａｄｏｗｓｋｉら，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，２４：３１７−３１９（１９９３）に見つけることができる。
【００５１】
膜は以下のように作成する。１０層細胞ファクトリーにＮＫ−３受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を接種する。前記ＣＨＯ細胞は、トリプルＴ１７５フラスコにおいて１０ｍｌ／Ｌの２００ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０ｍｌ／Ｌのペニシリン−ストレプトマイシン、１バイアルのヒポキサンチン−チミジン５００ｘ／Ｌ、１ｍｇ／ｍｌのゲネチシン及び１０％ ウシ胎仔血清（不活化）を含有するＩｓｃｏｒｅの修飾ダルベッコ培地を含む１Ｌ増殖培地中で作成する。前記細胞をインキュベータにおいて３日間増殖させる。培地を洗い流し、ファクトリーを（Ｃａ，Ｍｇ非含有）ＰＢＳ（４００ｍｌ）で２回すすぐ。酵素非含有解離溶液（ＦＥＤＳ）（４００ｍｌ）を添加し、ファクトリーを室温で１０分間維持する。細胞を除去し、懸濁液を５００ｍｌ容量の遠心ボトルに注ぐ。前記方法をＦＥＤＳ（２００ｍｌ）を用いて繰り返し、混合物をプールして、全部で６個のボトルを得る。これらを遠心機において２２００ｒｐｍで１０分間遠心する。
【００５２】
上清を吸引し、細胞溶解を改善すべく残留細胞ペレットを−８０℃で３０分間凍結した後細胞ファクトリーあたり４０ｍｌの阻害剤含有トリス中に再懸濁させる。細胞を４０にセットしたガラス−テフロン粉砕機を８回操作して４０ｍｌアリコートずつホモジナイズする。ホモジネートを５０ｍｌ容量の遠心管に移し、ロッカー上に室温で１５分間置く。ホモジネートを再ホモジナイズし、所要により氷上に保持した後、上記したように再遠心する。
【００５３】
上清をＳＳ−３４回転子用Ｓｏｒｖａｌｌ管に移し、氷上に保持する。
【００５４】
冷却した阻害剤含有トリス（４０ｍｌ）を用いて再懸濁し、ペレットと一緒にし、上記のように再遠心する。上清を再びＳｏｒｖａｌｌ管に移し、上記と共に１８０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
【００５５】
上清を捨て、ペレットを２．５０ｍｌの１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）、５０μｌの１０００× プロテアーゼ阻害剤（いずれも水に溶解させた、４ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン（Ｓｉｇｍｏ）、４０ｍｇ／ｍｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）及び１０ｍＭ ホスホラニドン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ））、０．５ｍｌの０．５Ｍ ＭｎＣｌ２からなり、Ｈ２Ｏｄｄで５０ｍｌとしたＳｔｏｒａｇｅ Ｂｕｆｆｅｒ中に再懸濁する。順次、２０−、２３−及び２５−ゲージ針を取り付けた１０ｍｌ注射器を用いる。
【００５６】
２〜１０μｌの標準としてのＢＳＡ含有アリコートに対してＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを実施した後、−８０℃での貯蔵のために５００〜１０００μｌアリコートを液体窒素中でスナップ凍結する。
【００５７】
膜結合アッセイは以下のように実施する。１２５Ｉ−ニューロキニンＢの≦１０％に特異的に結合させるのに必要な膜の量を予め測定する。次いで、凍結ストックを希釈して、５０μｌ中に添加する。
【００５８】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解する。自動装置（Ｔｅｃａｎ）を、９６ウェルフォーマットで深壁Ｍａｒｓｈボックス（Ｍａｒｃｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）中に化合物またはＤＭＳＯ（５μｌ）；５０μＭ トリス（ｐＨ７．５）、１５０μＭ ＮａＣｌ，０．０２％までのウシ血清アルブミン及び０．５Ｍストックとして調製した貯蔵緩衝液中のプロテアーゼ阻害剤から作成した緩衝液２０μｌ中の放射性同位体（約１００，０００ｃｐｍ）；及びアッセイ緩衝液（５μＭ ＭｎＣｌ２を含有し、ＮａＣｌを含有しない貯蔵緩衝液）（１７５μｌ）を添加するようにプログラム化する。過剰量の非標識競合ペプチドを以下に示す非特異的結合のために手動で添加する。まず細胞膜（５０μｌ）を添加することにより結合反応を開始する。管を室温で１時間振とうしながらインキュベートし、Ｔｏｍｔｅｃ ９６ウェル細胞収集装置とＭａｃｈ ＩＩＩフィルターマット（Ｔｏｍｔｅｃ）を用いるか、またはＰａｃｋａｒｄ ９６ウェル収集装置またはＴｏｍｔｅｃ ９６００と０．２５％ ポリエチレンイミン中に予浸漬し、１× 洗浄緩衝液（０．１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）及び１Ｍ ＮａＣｌ；１×＝冷蒸留水１Ｌあたり１００ｍｌの１０× ストック）で５回洗浄したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて濾過する。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを用いるならば、各ウェルに６０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを熱シールした後Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。或いは、フィルターマットからのフィルターを７５×１００ｍｍプラスチック管に入れ、Ｃｏｒｂａガンマカウンターを用いてカウントする。
【００５９】
アッセイのために、通常膜１０μｇを２５，０００ｃｐｍで使用し、０．５％ ＢＳＡに予浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃで濾過する。
【００６０】
ニューロキニン−２受容体での結合に関するアッセイも同様に実施し得る。
【００６１】
本明細書中、特にスキーム及び実施例中で使用した略語には、以下のものが含まれる：
Ａｃ＝アセチル、
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｂｎ＝ベンジル、
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
Ｂｕ＝ブチル、
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（または、ベンジルオキシカルボニル）、
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、
ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム水和物、
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド、
Ｅｔ＝エチル、
エーテル＝ジエチルエーテル、
ｈ＝時、
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジル、
ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラジド、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、
Ｍｅ＝メチル、
ｍ＝分、
Ｐｈ＝フェニル、
Ｐｒ＝プロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ｓａｔ’ｄ＝飽和水性、
ｒｔ＝室温、
ＴＢＳＯ＝ｔ−ブチルジメチルシロキシ、
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、
Ｔｆ＝トリフリックまたはトリフレート、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩。
【００６２】
式Ｉを有する化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより製造され得る。
【００６３】
【化３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは上記と同義である。上記反応は、通常溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２及び／またはＴＨＦ）中塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）及び縮合剤（例えば、ＨＢＴＵまたはＨＯＢＴ＋ＥＤＣ・ＨＣｌ）の存在下で実施される。試薬の正確な種類に応じて、反応条件は１〜１８時間及び０℃〜還流の範囲であり得る。
【００６４】
所要により、式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物と反応させる前にその酸クロリドに変換させてもよい。これは、室温において塩化オキサリルと約１８時間反応させることにより実施され得る。
【００６５】
所望により、特に１つの基Ｒ５を別の基に変換したいときには、式Ｉを有する化合物は当業界で公知の手段により式Ｉを有する他の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ５がＨである化合物は、通常塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）及び溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下でクロロギ酸メチルと室温において約４時間反応させることによりＲ５がメトキシカルボニルである別の化合物に変換され得る。
【００６６】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は通常当業界で公知であるか、または当業界で公知の方法により公知化合物から製造され得る。例えば、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ及びＶ：
【００６７】
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは上記と同義である）
を有する化合物を反応させることにより製造され得る。上記反応は、通常強塩基（例えば、水酸化カリウム）及び溶媒（例えば、エタノール）の存在下還流下で実施される。
【００６８】
式ＩＶ及びＶの化合物は当業界で公知であるか、または公知化合物から公知の方法により製造され得る。
【００６９】
式ＩＩ（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキルＮＲ’Ｒ”である）の化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキルである）の化合物をＮ−ブロモスクシンイミド［通常、溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ）中還流下開始剤（例えば、ジベンゾイルペルオキシド）と一緒に］、次いでＨＮＲ’Ｒ”［通常、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下約５０℃で］と順次反応させることにより製造され得る。この反応中、式ＩＩの化合物のカルボキシル基をメチルエステルとして保護してもよい。
【００７０】
式ＨＮＲ’Ｒ”の化合物は当業界で公知であるか、または公知化合物から公知の方法により製造され得る。
【００７１】
本発明化合物は、下記する反応スキーム及び実施例、またはその修飾に従って容易に製造され得る。出発物質は当業界で公知であるか例示されている手順により製造され得る。これらの反応において、それ自体当業者に公知であるが詳細に記載されていない変異体を使用することも可能である。更に、本発明化合物を製造するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例にてらして当業者には容易に分かるであろう。特記しない限り、変数は上記と同義である。
【００７２】
下記実施例により本発明を説明する。
【実施例１】
【００７３】
３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド
【００７４】
Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５６ｍｇ，０．４１ミリモル）を、３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：１６７５−１６８９（２００１）］、１−アミノホモピペリジン（４７μｌ，０．４１ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１７８μｌ，１．３ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中に含む撹拌混合物に添加し、混合物をＮ２下で１８時間還流加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏ、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、基本的な後処理をした後所望のヒドラジド（２８ｍｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ）：主要回転異性体 δ ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４３（５Ｈ，ｍ）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、３．２４−３．１７（４Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４５−２．１０（８Ｈ，ｍ）、１．８６−１．７２（８Ｈ，ｍ）、１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ：理論値＝４８５，実測値＝４８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例２】
【００７５】
３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸Ｎ’−（１−フェニルプロピル）ヒドラジド
【００７６】
３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）、（１−フェニルプロピル）ヒドラジン・２ＨＣｌ（１５２ｍｇ，０．８２２ミリモル）、ＨＢＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３５６μｌ，２．５７ミリモル）を用い、実施例１に記載されている手順に従って反応を実施して、所望ヒドラジド（３５ｍｇ，２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ） δ ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５−７．３０（１２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，幅広ｓ）、３．６０−３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、２．５３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４０−１．７０（７Ｈ，ｍ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ：理論値＝５２１，実測値＝５２２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例３】
【００７７】
メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート
【００７８】
ステップ１：３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド
【００７９】
０℃において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６５ｍｇ，２．７ミリモル）、３−メチルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ，１．８ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１０５３−１０６５（１９９９）］、フェニルヒドラジン（２２８μｌ，２．３ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３７３μｌ，２．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に含む混合物に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１８ｍｇ，２．７ミリモル）を少しずつ添加した。０℃で１時間撹拌した後、冷却浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、１Ｎ クエン酸（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドラジド（４００ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０６−８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．９５−７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０及び１．４Ｈｚ）、７．６０−７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４及び１．０Ｈｚ）、７．１０−７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２：理論値＝３６９，実測値＝３７０（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８０】
ステップ２：メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート
【００８１】
３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（５６μｌ，０．４１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸メチル（２７μｌ，０．３５ミリモル）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５９ｍｇ，５１％）を無色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ） δ ８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．１６−８．１３（２Ｈ，ｍ）、８．０２−８．００（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９及び１．３Ｈｚ）、７．６１−７．４１（８Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４：理論値＝４２７，実測値＝４２８（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例４】
【００８２】
Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド
【００８３】
ステップ１：３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロリド
【００８４】
３−メチルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ，０．７２ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１０５３−１０６５（１９９９）］を０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に懸濁し、塩化オキサリル（６２μｌ，０．７２ミリモル）を撹拌しながら添加した。０℃で１時間撹拌した後、冷却浴を外し、溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、粗な酸クロリドを更に精製することなく後続の反応に使用した。
【００８５】
ステップ２：Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド
【００８６】
ステップ１で得た３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解し、０℃においてＥｔ３Ｎ（１０４μｌ，０．７６ミリモル）及び１−エチル−１−フェニルヒドラジン（１０２ｍｇ，０．７６ミリモル）［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１５７−１５８（１９８３）］をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に含む溶液に滴下した。０℃で２時間撹拌した後、冷却浴を外し、溶液を室温で１８時間撹拌した、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に取った。有機相をＨ２Ｏ（２×１０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、ジエチルエーテルと粉砕した。標記化合物（１５９ｍｇ，５３％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９６−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０及び１．４Ｈｚ）、７．５１−７．４５（６Ｈ，ｍ）、７．４２−７．２８（４Ｈ，ｍ）、５．３６−５．３５（１Ｈ，幅広ｓ）、４．２１−４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２：理論値＝４１１，実測値＝４１２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例５】
【００８７】
３−メチルオキシ−２−フェニル−Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボヒドラジド
【００８８】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の３−メチルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３６ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１０５３−１０６５（１９９９）］、（１−フェニルプロピル）ヒドラジン・２ＨＣｌ（１０４ｍｇ，０．４７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ，０．５４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（２０４μｌ，１．４８ミリモル）を用いて、実施例３のステップ１に記載の手順に従って反応を実施した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドラジド（１０６ｍｇ，７２％）を無色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０６−８．０４（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び０．９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０及び１．４Ｈｚ）、７．６４−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３及び１．９Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：理論値＝３９７，実測値＝３９８（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中に定義した置換キノリン−４−カルボン酸ヒドラジド、前記化合物を含む医薬組成物及びニューロキニン−２及び／またはニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体により媒介される疾患の治療における前記化合物の使用に関する。よって、前記化合物は前記疾患を抑制及び治療するための治療方法において使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
ＮＫ−３受容体アンタゴニストに関する背景技術は、Ｇｉａｒｄｉｎａ及びＲａｖｅｇｌｉａ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，７（４）：３０７−３２３（１９９７）及びＧｉａｒｄｉｎａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（６）：９３９−９６０（２０００）のような文献中に見つけることができる。これらの文献にはＮＫ−３アンタゴニストで治療可能な治療法の前臨床確認に関する関連情報も含まれている。
【０００３】
ＮＫ−３アンタゴニストとして当業界で製造した化合物の代表例は国際特許出願公開第９７／１９９２６号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｓ．ｐ．ａ．）及び米国特許第５７４１９１０号明細書（Ｓａｎｏｆｉ）中に記載されている。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】
［式中、
Ｒ１は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されているアリール環（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）またはヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリールは１〜４個の窒素原子及び／または２個以下の窒素原子しか存在しない条件で酸素または硫黄原子を含有する５員不飽和環または１〜３個の窒素原子を含有する６員不飽和環である）であり；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１−６アルキル−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択されるかＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により別の窒素原子を含有し、場合により上記したＮＲ’Ｒ”で置換されている飽和窒素含有３〜７員ヘテロ環を形成する）、または上記したＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；或いは
Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−１０単環式または二環式飽和環を形成し；
Ｘ及びＹは独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
好ましくは、Ｒ１は未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３またはＣＨ３でモノ置換されている。Ｒ１は通常アリール基、例えばフェニルである。
【０００７】
好ましくは、Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ２はメトキシ、メチルまたは４−Ｎ’−（１−メチルエチル）ピペラジニル−１−Ｎ−メチレンである。
【０００８】
好ましくは、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、メチル、エチル及びプロピルから選択されるかまたはＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジンまたはピペラジン環を形成する。好ましくは、Ｒ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジンまたはピペラジン環を形成する。最も好ましくは、Ｒ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているピペラジン環を形成する。好ましくは、任意の置換基はプロピル、特にイソプロピルである。
【０００９】
好ましくは、Ｒ４はＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたはフェニルＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４はフェニル、１−フェニルプロピル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはベンジルである。
【００１０】
好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。より好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはＣ１−２アルコキシカルボニルである。最も好ましくは、Ｒ５は水素、メトキシカルボニル、エチル、メチルまたはフェニルである。
【００１１】
Ｒ４及びＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒になって単環式または二環式環を形成するとき、アゼパニルやヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イルのように５〜８個の炭素原子を含むことが好ましい。
【００１２】
好ましくは、Ｘ及びＹは水素またはメチルであり、最も好ましくは水素である。
【００１３】
ＮＲ’Ｒ”が３〜７員ヘテロ環及びその好ましい定義を形成する化合物はＮＫ−２阻害剤として特に有用である。
【００１４】
光学異性体の独立合成及びそのクロマトグラフィー分離は当業界で公知のように実施され得る。この絶対立体化学は所要により公知の絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。
【００１５】
本明細書中、用語「Ｃ１−８アルキル」は１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、この中にはすべてのオクチル、ヘプチル、ヘキシル及びペンチルアルキル異性体並びにｎ−，ｉｓｏ−，ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」及び「Ｃ１−２アルキル」も「Ｃ１−６アルコキシ」や「Ｃ１−４アルコキシ」も同様に理解される。
【００１６】
用語「Ｃ２−８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を意味し、この中にはすべてのヘキセニル及びペンテニル異性体並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（すなわち、ビニル）が含まれる。
【００１７】
用語「Ｃ２−８アルキニル」は２〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を意味し、この中にはすべてのオクチニル、ヘプチニル、ヘキシニル及びペンチニル異性体並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（すなわち、アセチレニル）が含まれる。
【００１８】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は全部で３〜８個の炭素原子を含む環状アルカン環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを指す。用語「Ｃ４−７シクロアルキル」はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環状環を指す。
【００１９】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２０】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」はフラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びピロリジニルが含まれると解される。
【００２１】
本明細書中、用語「チオフェニル」及び「チエニル」は同義であり、互換可能に使用される。また、「ピリジニル」及び「ピリジル」も同一の意味を有する。
【００２２】
本発明化合物の代表例には、
３−（４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
３−（４−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−ヒドラジド、
メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチルオキシ−２−フェニル−Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボヒドラジド、
及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２３】
興味深い更なる化合物には、
３−メチル−Ｎ’，Ｎ’，２−トリフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’，３−ジメチル−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−フェニルメチル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
Ｎ’−シクロペンチル−３−メチル−２−フェニル−Ｎ’−プロピル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−フェニル−４−キノリンカルボヒドラシド、
Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２４】
これらの化合物及び直前に記載した化合物はＮＫ−２及び／またはＮＫ−３アンタゴニストとして、特にＮＫ−３アンタゴニストとして特に有用である。
【００２５】
化合物の「投与」及び「投与する」は、本発明化合物を治療を要する個体に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【００２６】
本明細書中、用語「被験者」（または、本明細書中では「患者」と呼ぶ）は治療、観察または実験の対象者である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００２７】
本発明化合物は医薬的に許容され得る塩の形態で投与され得る。用語「医薬的に許容され得る塩」には、溶解性または加水分解特性を調節するための剤形として使用され得、または徐放性またはプロドラッグ処方物の形態で使用され得るすべての許容され得る塩、例えば酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシラート、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシラート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシレート、パモ酸塩（エンボネート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプタート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアラサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩等が含まれると解される。本発明化合物の特殊官能性に応じて、本発明化合物の医薬的に許容され得る塩にはカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛）及び塩基（例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び水酸化テトラメチルアンモニウム）から形成される塩が含まれる。これらの塩は一般的な方法、例えば遊離酸を適当な有機もしくは無機塩基と反応させることにより製造され得る。アミノのような塩基性基が存在するならば、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等が剤形として使用され得る。
【００２８】
また、アルコール基が存在する場合には、医薬的に許容され得るエステル（例えば、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル等）及び徐放性またはプロドラッグ処方物として使用すべく溶解度または加水分解特性を調節するために当業界で公知のエステルを使用することができる。
【００２９】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した一般的な非毒性で医薬的に許容され得る担体、助剤及びビヒクルを含む適当な１回量投与処方物中に処方され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明化合物をヒトに使用するのに効果的である。
【００３０】
本発明化合物を投与するための医薬組成物を１回量投与剤形で提供することが便利であり、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も、活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と組み合わせるステップを含む。通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均一且つ均密に混合し、その後所要により生成物を所望の処方物に成形することにより製造される。医薬組成物中には、活性化合物は病気のプロセスまたは状態に対して望ましい効果を生じさせるのに十分な量含まれる。本明細書中、用語「組成物」には、特定成分を特定量含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が包含されると解される。
【００３１】
活性化合物を含む医薬組成物は経口投与に適した形態を取り得、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として提供され得る。経口用に意図された組成物は医薬組成物の製造のために当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性で医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤は、例えば不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は被覆されていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングを施してもよい。例えば、遅放性物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。前記錠剤は、制御放出用浸透性治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によって被覆してもよい。
【００３２】
経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００３３】
水性懸濁液は、活性成分を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含む。前記賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムである。分散／湿潤剤は天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシド−脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシド−長鎖脂肪アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシド−脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、エチレンオキシド−脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。前記水性懸濁液は１つ以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色料、１つ以上の着香料及び１つ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含み得る。
【００３４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することにより処方され得る。前記油性懸濁液は増粘剤（例えば、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。口にあう経口調製物を提供すべく、上記した甘味料及び着香料を添加してもよい。前記組成物は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより保存され得る。
【００３５】
水を添加することにより、水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存料と混合したものとなる。好適な分散／湿潤剤及び懸濁剤は上に例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料を存在させてもよい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態もとり得る。油性相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモリオレエート）であり得る。前記エマルションは甘味料及び着香料を含み得る。
【００３７】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。前記組成物は粘滑剤、保存料、着香料及び着色料をも含み得る。
【００３８】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は上記した適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方され得る。滅菌注射剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）でもあり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、滅菌脂肪油が通常溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性脂肪油が使用され得る。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が注射剤の製造に使用される。
【００３９】
本発明化合物は、薬物の直腸投与用座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、薬物を常温で固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を遊離する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。前記賦形剤はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００４０】
局所用に、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェリー剤、液剤または懸濁液等が使用される。本明細書では、局所適用にはうがい薬及び含そう剤が含まれるであろう。
【００４１】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に上記した病的状態の治療に通常適用される本明細書中に記載の他の治療上活性な化合物をも含み得る。
【００４２】
ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な１日用量レベルは通常患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、これを１回または複数回に分けて投与し得る。好ましい１日用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適当な１日用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲で、１日用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物を１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に治療対象の患者に対する用量を症状にてらして調節するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回の投与方式で投与され得る。
【００４３】
しかしながら、特定患者に対する特定用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び投与時間、排泄率、併用薬物、特定状態の重篤度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存することを理解されたい。
【００４４】
本発明は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物をも提供する。
【００４５】
よって、ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
【００４６】
同様に、ニューロキニン−２及び／またはニューロキニン−３媒介疾患、例えば精神分裂病、ＣＯＰＤ、喘息または過敏性腸症候群の治療用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物の使用をも提供する。
【００４７】
また、ニューロキニン−２及び／またはニューロキニン−３媒介疾患、例えば精神分裂病、ＣＯＰＤ、喘息または過敏性腸症候群を患っている患者の治療方法をも開示し、その方法は前記患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む。
【００４８】
本発明で使用するための化合物は以下のテストにおいて通常活性である。前記化合物は１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００４９】
ＮＫ−２受容体及びその異種発現の詳細は、Ｇｅｒａｒｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：２０４５５−２０４６２（１９９０）及びＨｕａｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３３：３００７−３０１３（１９９４）に見つけることができる。後者の文献には突然変異体スキャニングの詳細も含まれている。
【００５０】
ＮＫ−３受容体及びその異種発現の詳細は、Ｈｕａｎｇら，ＢＢＲＣ，１８４：９６６−９７２（１９９２）及びＳａｄｏｗｓｋｉら，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，２４：３１７−３１９（１９９３）に見つけることができる。
【００５１】
膜は以下のように作成する。１０層細胞ファクトリーにＮＫ−３受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を接種する。前記ＣＨＯ細胞は、トリプルＴ１７５フラスコにおいて１０ｍｌ／Ｌの２００ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０ｍｌ／Ｌのペニシリン−ストレプトマイシン、１バイアルのヒポキサンチン−チミジン５００ｘ／Ｌ、１ｍｇ／ｍｌのゲネチシン及び１０％ ウシ胎仔血清（不活化）を含有するＩｓｃｏｒｅの修飾ダルベッコ培地を含む１Ｌ増殖培地中で作成する。前記細胞をインキュベータにおいて３日間増殖させる。培地を洗い流し、ファクトリーを（Ｃａ，Ｍｇ非含有）ＰＢＳ（４００ｍｌ）で２回すすぐ。酵素非含有解離溶液（ＦＥＤＳ）（４００ｍｌ）を添加し、ファクトリーを室温で１０分間維持する。細胞を除去し、懸濁液を５００ｍｌ容量の遠心ボトルに注ぐ。前記方法をＦＥＤＳ（２００ｍｌ）を用いて繰り返し、混合物をプールして、全部で６個のボトルを得る。これらを遠心機において２２００ｒｐｍで１０分間遠心する。
【００５２】
上清を吸引し、細胞溶解を改善すべく残留細胞ペレットを−８０℃で３０分間凍結した後細胞ファクトリーあたり４０ｍｌの阻害剤含有トリス中に再懸濁させる。細胞を４０にセットしたガラス−テフロン粉砕機を８回操作して４０ｍｌアリコートずつホモジナイズする。ホモジネートを５０ｍｌ容量の遠心管に移し、ロッカー上に室温で１５分間置く。ホモジネートを再ホモジナイズし、所要により氷上に保持した後、上記したように再遠心する。
【００５３】
上清をＳＳ−３４回転子用Ｓｏｒｖａｌｌ管に移し、氷上に保持する。
【００５４】
冷却した阻害剤含有トリス（４０ｍｌ）を用いて再懸濁し、ペレットと一緒にし、上記のように再遠心する。上清を再びＳｏｒｖａｌｌ管に移し、上記と共に１８０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
【００５５】
上清を捨て、ペレットを２．５０ｍｌの１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）、５０μｌの１０００× プロテアーゼ阻害剤（いずれも水に溶解させた、４ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン（Ｓｉｇｍｏ）、４０ｍｇ／ｍｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）及び１０ｍＭ ホスホラニドン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ））、０．５ｍｌの０．５Ｍ ＭｎＣｌ２からなり、Ｈ２Ｏｄｄで５０ｍｌとしたＳｔｏｒａｇｅ Ｂｕｆｆｅｒ中に再懸濁する。順次、２０−、２３−及び２５−ゲージ針を取り付けた１０ｍｌ注射器を用いる。
【００５６】
２〜１０μｌの標準としてのＢＳＡ含有アリコートに対してＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを実施した後、−８０℃での貯蔵のために５００〜１０００μｌアリコートを液体窒素中でスナップ凍結する。
【００５７】
膜結合アッセイは以下のように実施する。１２５Ｉ−ニューロキニンＢの≦１０％に特異的に結合させるのに必要な膜の量を予め測定する。次いで、凍結ストックを希釈して、５０μｌ中に添加する。
【００５８】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解する。自動装置（Ｔｅｃａｎ）を、９６ウェルフォーマットで深壁Ｍａｒｓｈボックス（Ｍａｒｃｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）中に化合物またはＤＭＳＯ（５μｌ）；５０μＭ トリス（ｐＨ７．５）、１５０μＭ ＮａＣｌ，０．０２％までのウシ血清アルブミン及び０．５Ｍストックとして調製した貯蔵緩衝液中のプロテアーゼ阻害剤から作成した緩衝液２０μｌ中の放射性同位体（約１００，０００ｃｐｍ）；及びアッセイ緩衝液（５μＭ ＭｎＣｌ２を含有し、ＮａＣｌを含有しない貯蔵緩衝液）（１７５μｌ）を添加するようにプログラム化する。過剰量の非標識競合ペプチドを以下に示す非特異的結合のために手動で添加する。まず細胞膜（５０μｌ）を添加することにより結合反応を開始する。管を室温で１時間振とうしながらインキュベートし、Ｔｏｍｔｅｃ ９６ウェル細胞収集装置とＭａｃｈ ＩＩＩフィルターマット（Ｔｏｍｔｅｃ）を用いるか、またはＰａｃｋａｒｄ ９６ウェル収集装置またはＴｏｍｔｅｃ ９６００と０．２５％ ポリエチレンイミン中に予浸漬し、１× 洗浄緩衝液（０．１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）及び１Ｍ ＮａＣｌ；１×＝冷蒸留水１Ｌあたり１００ｍｌの１０× ストック）で５回洗浄したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて濾過する。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを用いるならば、各ウェルに６０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを熱シールした後Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。或いは、フィルターマットからのフィルターを７５×１００ｍｍプラスチック管に入れ、Ｃｏｒｂａガンマカウンターを用いてカウントする。
【００５９】
アッセイのために、通常膜１０μｇを２５，０００ｃｐｍで使用し、０．５％ ＢＳＡに予浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃで濾過する。
【００６０】
ニューロキニン−２受容体での結合に関するアッセイも同様に実施し得る。
【００６１】
本明細書中、特にスキーム及び実施例中で使用した略語には、以下のものが含まれる：
Ａｃ＝アセチル、
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｂｎ＝ベンジル、
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
Ｂｕ＝ブチル、
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（または、ベンジルオキシカルボニル）、
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、
ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム水和物、
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド、
Ｅｔ＝エチル、
エーテル＝ジエチルエーテル、
ｈ＝時、
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジル、
ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラジド、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、
Ｍｅ＝メチル、
ｍ＝分、
Ｐｈ＝フェニル、
Ｐｒ＝プロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ｓａｔ’ｄ＝飽和水性、
ｒｔ＝室温、
ＴＢＳＯ＝ｔ−ブチルジメチルシロキシ、
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、
Ｔｆ＝トリフリックまたはトリフレート、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩。
【００６２】
式Ｉを有する化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより製造され得る。
【００６３】
【化３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは上記と同義である。上記反応は、通常溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２及び／またはＴＨＦ）中塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）及び縮合剤（例えば、ＨＢＴＵまたはＨＯＢＴ＋ＥＤＣ・ＨＣｌ）の存在下で実施される。試薬の正確な種類に応じて、反応条件は１〜１８時間及び０℃〜還流の範囲であり得る。
【００６４】
所要により、式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物と反応させる前にその酸クロリドに変換させてもよい。これは、室温において塩化オキサリルと約１８時間反応させることにより実施され得る。
【００６５】
所望により、特に１つの基Ｒ５を別の基に変換したいときには、式Ｉを有する化合物は当業界で公知の手段により式Ｉを有する他の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ５がＨである化合物は、通常塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）及び溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下でクロロギ酸メチルと室温において約４時間反応させることによりＲ５がメトキシカルボニルである別の化合物に変換され得る。
【００６６】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は通常当業界で公知であるか、または当業界で公知の方法により公知化合物から製造され得る。例えば、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ及びＶ：
【００６７】
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは上記と同義である）
を有する化合物を反応させることにより製造され得る。上記反応は、通常強塩基（例えば、水酸化カリウム）及び溶媒（例えば、エタノール）の存在下還流下で実施される。
【００６８】
式ＩＶ及びＶの化合物は当業界で公知であるか、または公知化合物から公知の方法により製造され得る。
【００６９】
式ＩＩ（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキルＮＲ’Ｒ”である）の化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキルである）の化合物をＮ−ブロモスクシンイミド［通常、溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ）中還流下開始剤（例えば、ジベンゾイルペルオキシド）と一緒に］、次いでＨＮＲ’Ｒ”［通常、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下約５０℃で］と順次反応させることにより製造され得る。この反応中、式ＩＩの化合物のカルボキシル基をメチルエステルとして保護してもよい。
【００７０】
式ＨＮＲ’Ｒ”の化合物は当業界で公知であるか、または公知化合物から公知の方法により製造され得る。
【００７１】
本発明化合物は、下記する反応スキーム及び実施例、またはその修飾に従って容易に製造され得る。出発物質は当業界で公知であるか例示されている手順により製造され得る。これらの反応において、それ自体当業者に公知であるが詳細に記載されていない変異体を使用することも可能である。更に、本発明化合物を製造するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例にてらして当業者には容易に分かるであろう。特記しない限り、変数は上記と同義である。
【００７２】
下記実施例により本発明を説明する。
【実施例１】
【００７３】
３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド
【００７４】
Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１５６ｍｇ，０．４１ミリモル）を、３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：１６７５−１６８９（２００１）］、１−アミノホモピペリジン（４７μｌ，０．４１ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１７８μｌ，１．３ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中に含む撹拌混合物に添加し、混合物をＮ２下で１８時間還流加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏ、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、基本的な後処理をした後所望のヒドラジド（２８ｍｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ）：主要回転異性体 δ ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４３（５Ｈ，ｍ）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、３．２４−３．１７（４Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４５−２．１０（８Ｈ，ｍ）、１．８６−１．７２（８Ｈ，ｍ）、１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ：理論値＝４８５，実測値＝４８６（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例２】
【００７５】
３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸Ｎ’−（１−フェニルプロピル）ヒドラジド
【００７６】
３−（４−（１−メチルエチル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）、（１−フェニルプロピル）ヒドラジン・２ＨＣｌ（１５２ｍｇ，０．８２２ミリモル）、ＨＢＴＵ（３１２ｍｇ，０．８２２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３５６μｌ，２．５７ミリモル）を用い、実施例１に記載されている手順に従って反応を実施して、所望ヒドラジド（３５ｍｇ，２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ） δ ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５−７．３０（１２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，幅広ｓ）、３．６０−３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、２．５３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４０−１．７０（７Ｈ，ｍ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５Ｏ：理論値＝５２１，実測値＝５２２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例３】
【００７７】
メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート
【００７８】
ステップ１：３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド
【００７９】
０℃において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６５ｍｇ，２．７ミリモル）、３−メチルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ，１．８ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１０５３−１０６５（１９９９）］、フェニルヒドラジン（２２８μｌ，２．３ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３７３μｌ，２．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に含む混合物に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１８ｍｇ，２．７ミリモル）を少しずつ添加した。０℃で１時間撹拌した後、冷却浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、１Ｎ クエン酸（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドラジド（４００ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０６−８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．９５−７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０及び１．４Ｈｚ）、７．６０−７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４及び１．０Ｈｚ）、７．１０−７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２：理論値＝３６９，実測値＝３７０（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８０】
ステップ２：メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート
【００８１】
３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（５６μｌ，０．４１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に含む溶液にクロロギ酸メチル（２７μｌ，０．３５ミリモル）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５９ｍｇ，５１％）を無色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ） δ ８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．１６−８．１３（２Ｈ，ｍ）、８．０２−８．００（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９及び１．３Ｈｚ）、７．６１−７．４１（８Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４：理論値＝４２７，実測値＝４２８（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例４】
【００８２】
Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド
【００８３】
ステップ１：３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロリド
【００８４】
３−メチルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（２００ｍｇ，０．７２ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１０５３−１０６５（１９９９）］を０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に懸濁し、塩化オキサリル（６２μｌ，０．７２ミリモル）を撹拌しながら添加した。０℃で１時間撹拌した後、冷却浴を外し、溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、粗な酸クロリドを更に精製することなく後続の反応に使用した。
【００８５】
ステップ２：Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド
【００８６】
ステップ１で得た３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボニルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解し、０℃においてＥｔ３Ｎ（１０４μｌ，０．７６ミリモル）及び１−エチル−１−フェニルヒドラジン（１０２ｍｇ，０．７６ミリモル）［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１５７−１５８（１９８３）］をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に含む溶液に滴下した。０℃で２時間撹拌した後、冷却浴を外し、溶液を室温で１８時間撹拌した、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に取った。有機相をＨ２Ｏ（２×１０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、ジエチルエーテルと粉砕した。標記化合物（１５９ｍｇ，５３％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９６−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０及び１．４Ｈｚ）、７．５１−７．４５（６Ｈ，ｍ）、７．４２−７．２８（４Ｈ，ｍ）、５．３６−５．３５（１Ｈ，幅広ｓ）、４．２１−４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２：理論値＝４１１，実測値＝４１２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【実施例５】
【００８７】
３−メチルオキシ−２−フェニル−Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボヒドラジド
【００８８】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の３−メチルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３６ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１０５３−１０６５（１９９９）］、（１−フェニルプロピル）ヒドラジン・２ＨＣｌ（１０４ｍｇ，０．４７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ，０．５４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（２０４μｌ，１．４８ミリモル）を用いて、実施例３のステップ１に記載の手順に従って反応を実施した。残渣をイソヘキサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドラジド（１０６ｍｇ，７２％）を無色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０６−８．０４（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び０．９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０及び１．４Ｈｚ）、７．６４−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３及び１．９Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：理論値＝３９７，実測値＝３９８（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されているアリール環（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）またはヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリールは１〜４個の窒素原子及び／または２個以下の窒素原子しか存在しない条件で酸素または硫黄原子を含有する５員不飽和環または１〜３個の窒素原子を含有する６員不飽和環である）であり；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１−６アルキル−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択されるかＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により別の窒素原子を含有し、場合により上記したＮＲ’Ｒ”で置換されている飽和窒素含有３〜７員ヘテロ環を形成する）、または上記したＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；或いは
Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−１０単環式または二環式飽和環を形成し；
Ｘ及びＹは独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３またはＣＨ３でモノ置換されている請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は請求の範囲第１項に記載されている通りである）で置換されたＣ１−４アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’及びＲ”は独立して水素、メチル、エチル及びプロピルから選択されるかまたはＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジンまたはピペラジン環を形成する請求の範囲第４項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹが独立して水素またはメチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
３−（４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
３−（４−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−ヒドラジド、
メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチルオキシ−２−フェニル−Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボヒドラジド
である請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
３−メチル−Ｎ’，Ｎ’，２−トリフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’，３−ジメチル−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−フェニルメチル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
Ｎ’−シクロペンチル−３−メチル−２−フェニル−Ｎ’−プロピル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−フェニル−４−キノリンカルボヒドラシド、
Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
である請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
精神分裂病、ＣＯＰＤ、喘息または過敏性腸症候群を患っている被験者に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ２−４アルキニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されているアリール環（ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである）またはヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリールは１〜４個の窒素原子及び／または２個以下の窒素原子しか存在しない条件で酸素または硫黄原子を含有する５員不飽和環または１〜３個の窒素原子を含有する６員不飽和環である）であり；
Ｒ２はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１−６アルキル−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択されるかＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により別の窒素原子を含有し、場合により上記したＮＲ’Ｒ”で置換されている飽和窒素含有３〜７員ヘテロ環を形成する）、または上記したＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；或いは
Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−１０単環式または二環式飽和環を形成し；
Ｘ及びＹは独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン及びＣ１−４アルキルから選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３またはＣＨ３でモノ置換されている請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は請求の範囲第１項に記載されている通りである）で置換されたＣ１−４アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’及びＲ”は独立して水素、メチル、エチル及びプロピルから選択されるかまたはＲ’及びＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジンまたはピペラジン環を形成する請求の範囲第４項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹが独立して水素またはメチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
３−（４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
３−（４−メチルエチル）ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−ヒドラジド、
メチル２−｛［３−メチルオキシ−２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル｝−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
Ｎ’−エチル−３−メチルオキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチルオキシ−２−フェニル−Ｎ’−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボヒドラジド
である請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
３−メチル−Ｎ’，Ｎ’，２−トリフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’，３−ジメチル−Ｎ’，２−ジフェニル−４−キノリンカルボヒドラジド、
３−メチル−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−フェニルメチル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド、
Ｎ’−シクロペンチル−３−メチル−２−フェニル−Ｎ’−プロピル−４−キノリンカルボヒドラジド、
Ｎ’−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−２−フェニル−４−キノリンカルボヒドラシド、
Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル−３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド
である請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
精神分裂病、ＣＯＰＤ、喘息または過敏性腸症候群を患っている被験者に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法。
【公表番号】特表２００６−５１８３６２（Ｐ２００６−５１８３６２Ａ）
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０２２３０（Ｐ２００６−５０２２３０）
【出願日】平成１６年２月３日（２００４．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００４１５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０４５
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月３日（２００４．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００４１５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０４５
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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