ＮＫ−３受容体拮抗剤としての置換シクロヘキシル誘導体
本発明は式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、明細書中で定義される）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩、これらを含む医薬組成物およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体介在性疾患の治療の際の使用に関する。従って、これらの化合物は、このような病気を抑制し、治療する治療方法に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換シクロヘキシル誘導体、これらを含む医薬組成物およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体介在性疾患の治療におけるこれらの使用に関する。従って、これらの化合物は、これらの疾患を抑制および処置する治療方法において使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ＮＫ−３受容体拮抗剤に関する背景情報は、Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｒａｖｅｇｌｉａ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９７）７（４）：３０７−３２３およびＧｉａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：９３９−９６０などの文献総説に見ることができる。これらの文献は、また、ＮＫ−３拮抗剤での処置が可能な治療についての前臨床の有効性に関する関連情報を含んでいる。
【０００３】
ＮＫ−３拮抗剤として当分野で調製された化合物の代表例は、ＷＯ−Ａ−９７１９９２６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｓ．ｐ．ａ．）およびＵＳ−Ａ−５７４１９１０（Ｓａｎｏｆｉ）に見られる。
【０００４】
置換シクロヘキシル誘導体は、当分野で公知である。例えば、公開された国際出願第ＷＯ２００４／０３１１３７号および同第ＷＯ２００４／０３１１３９（両方ともＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、シクロヘキシルスルホン類がγセクレターゼ阻害剤としてアルツハイマー病の治療に有効であることを開示している。しかしながら、これらの文献は、置換シクロヘキシル誘導体がＮＫ−３拮抗剤として有用であり、したがって、統合失調症などの病気の治療に有用であることを何も開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化６】
（式中、
環Ａおよび環Ｂは、独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２であり；
ＸおよびＹは、独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−および−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり：
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、（ＣＨ２）０−２ヘテロアリールまたはＨｅｔであり、これらは場合により１から８個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、４員から７員の複素環を形成し、該複素環は場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、また場合により１個の２重結合を含有してもよく；
および該複素環は、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｏアリール、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、または（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂから選択される１個または２個の基によって置換されていてもよく、式中、前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合によりヘテロアリールに縮合していてもよく、該ヘテロアリールは、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルで置換され、
および該複素環は、場合により、５員または１０員の単環式もしくは二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、およびさらに場合により１個、２個もしくは３個の
２重結合を含有してもよく、およびさらに場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニルおよびＳＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、これらの基は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールである）の化合物；およびこの医薬的に許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジルである。好ましくは、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
【０００８】
別の実施形態では、環Ｂは、アリールまたはピリジルである。好ましくは、環Ｂは、フェニルである。
【０００９】
別の実施形態では、ｎは１または２である。好ましくは、ｎは２である。
【００１０】
別の実施形態では、Ｘは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である。好ましくは、Ｘは、結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｘは結合である。
【００１１】
別の実施形態では、Ｙは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である。好ましくは、Ｙは、結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｙは結合である。
【００１２】
別の実施形態では、Ｚは、結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｚは結合である。
【００１３】
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００１４】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素である。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素である。より好ましくは、Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたはフッ素である。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ６は水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、またはＨｅｔであり、これらは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ７は、水素、ベンジルまたはピペリジニルであり、場合によりメトキシまたはピラゾリルで置換されていてもよく、該ピラゾリルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ７は水素、４−メトキシベンジルまたは２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾリル−３−イルである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ８は水素である。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と共に、５員または６員の複素環を形成し、この複素環は場合により、ＮおよびＯから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、
また該複素環は場合により１個の２重結合を含有してもよく、および該複素環は、場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ＮＨ２、（ＣＨ２）０−１ＮＨＲａまたはＣＨ２Ｎ（フェニル）ＳＯ２ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキル、オキソまたはハロゲンから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環と縮合していてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよく、および該複素環は、場合によりピリジルまたはトリアゾリルに縮合していてもよく、該ピリジルまたはトリアゾリルは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよく、および該複素環は、場合により、５員の単環式または８員もしくは９員の二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系は場合により１個または２個の窒素原子、場合によりさらに２個または３個の二重結合を含有してもよく、および場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、フェニル、またはＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、およびＲａは前記で定義された通りである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、該環は、場合により、オキソ、メチル、フェニル、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ＮＨ２、
【００２３】
【化７】
から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、および該環は、場合により３−トリフルオロメチルピリジルまたは１，２，４−トリアゾリルに縮合していてもよく、および該環は、場合によりさらに
【００２４】
【化８】
にスピロ縮合していてもよく、式中、●はスピロ中心を示す。
【００２５】
本発明の１実施形態では、式（Ｉａ）：
【００２６】
【化９】
（式中、環Ａ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）に関して定義された通り）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００２７】
好ましくは、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
【００２８】
好ましくは、ｎは１または２である。より好ましくは、ｎは２である。
【００２９】
好ましくは、Ｘは結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｘは結合である。
【００３０】
好ましくは、Ｙは結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｙは結合である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素である。
【００３４】
好ましくは、Ｒ７は、水素、ベンジルまたはピペリジニルであり、これらは場合によりメトキシまたはピラゾリルで置換されていてもよく、該ピラゾリルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ７は水素、４−メトキシベンジルまたは２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾリル−３−イルである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ８は、水素である。
【００３６】
別の好ましい選択肢では、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、５員または６員の複素環を形成し、該複素環は場合により、ＮおよびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、また場合により１個の２重結合を含有してもよく、および該複素環は、場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ＮＨ２、（ＣＨ２）０−１ＮＨＲａまたはＣＨ２Ｎ（フェニル）ＳＯ２ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ハロゲンから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合によりピリジルまたはトリアゾリルに縮合していてもよく、該ピリジルまたはトリアゾリルは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合により、５員の単環式または８員もしくは９員の二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系は場合により１個または２個の窒素原子、場合によりさらに２個または３個の二重結合を含有してもよく、および場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、フェニルまたはＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；およびＲａは式（Ｉ）に関して定義した通りである。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環、またはチアゾリル、１−エチル−３−メチル−１，２−ピラゾール−５−イル、フルオロフェニルもしくはピリジルによりこの窒素原子上でさらに置換されたオキソ置換ピペラジニル環、またはピペリジニル環またはジヒドロピリジル環を形成し、場合によりメチル、フェニル、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ＮＨ２、
【００３８】
【化１０】
から選択される１個または２個の基で、置換されていてもよく、および該環は、さらに、場合により、３−トリフルオロメチルピリジルまたは１，２，４−トリアゾリルに縮合していてもよく、およびさらに、場合により、
【００３９】
【化１１】
（式中、●はスピロ中心を示す）にスピロ縮合していてもよい。
【００４０】
本発明の好ましい１実施形態では、式（Ｉａａ）：
【００４１】
【化１２】
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
およびＲ９は、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）に関して定義された通りである）、または（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、また、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合によりＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、塩素、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、フッ素、塩素または臭素である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ９は、（ＣＨ２）０−１ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記で定義された通りである）、またはヘテロアリールまたはＨｅｔであり、前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキルまたはオキソから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合によりヒドロキシまたは１から３個のフッ素原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、また、場合により５員もしくは６員環に縮合していてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、メトキシで置換されていてもよい。適切なＲ９の基の例としては、
【００４５】
【化１３】
が挙げられる。
【００４６】
本発明の好ましい別の１実施形態では、式（Ｉａｂ）：
【００４７】
【化１４】
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、およびＲ９は、式（Ｉａａ）に関して定義された通りである）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４８】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ３は、フッ素、塩素または臭素である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ９は、ヘテロアリールであり、場合により、Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリ−ルは、場合により５員もしくは６員環に縮合していてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよい。適切なＲ９の例としては、
【００５０】
【化１５】
が挙げられる。
【００５１】
任意の光学異性体の独立した合成またはこれらのクロマトグラフィによる分離は、当分野で公知のように達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、結晶性生成物または必要ならば、誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００５２】
本発明は、この範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば、水和物およびこれらの塩を含む。
【００５３】
本発明は、この範囲内に、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体を含む。このような異性体の全て、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されるものと理解すべきである。
【００５４】
本明細書中で用いられているように、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルと同様に、ヘキシルおよびペンチルアルキル異性体の全てを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１―４アルコキシ」と同様に、理解されるべきである。
【００５５】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味し、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびエテニル（またはビニル）と同様に、ヘキセニルおよびペンテニル異性体の全てを含む。
【００５６】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味し、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、およびエチニル（またはアセチレニル）と同様に、ヘキシニルおよびペンチニル異性体の全てを含む。
【００５７】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、全部で３から８個の炭素原子を有する環状のアルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意味する。
【００５８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５９】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを指す。
【００６０】
本明細書中で用いられているように、用語「ヘテロアリール」は、以下の基を含むことを意図する。フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびピロリジニル。
【００６１】
用語「Ｈｅｔ」は、３から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を意味し、該環はＮ、ＯまたはＳまたは基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。Ｈｅｔの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピラン、ジオキサニル、モルホリン、オキサチオラニル、ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、トリチアニルが挙げられる。
【００６２】
用語「チオフェニル」および「チエニル」は、本明細書では同じ意味であり、交互に使用される。同様に以下の１対の用語は同じ意味を有する。「ピリジニル」および「ピリジル」。
【００６３】
本発明の具体的化合物は、後記する実施例の項で挙げた化合物およびこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００６４】
これらの化合物およびすぐ上の定義によって定義される化合物は、治療に有用であり、特にＮＫ−３拮抗剤として有用である。
【００６５】
化合物「の投与」および／または「を投与すること」の用語は、治療を必要とする個体に本発明化合物を与えることを意味することは理解されるべきである。
【００６６】
本明細書中で用いられているように、用語「被験体」（または本明細書では「患者」を指す）は、動物を指し、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであり、治療、観察または実験の対象である。
【００６７】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル塩、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などのすべての許容可能な塩を全て含むものであり、これらの塩は溶解度または加水分解特性を変性するための剤形の場合に使用することができるか、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤に使用することができる。本発明の化合物の特定の機能に依存して、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成される塩、およびアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成される塩を含む。これらの塩は、標準的な手順、例えば遊離の酸を適切な有機または無機の塩基と反応させることにより調製することができる。アミノなどの塩基性の基が存在する場合は、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモ酸塩などが剤形として使用することができる。
【００６８】
また、アルコール基が存在する場合は、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエスエルなどの医薬的に許容されるエステル類を使用することができ、これらのエステルは、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤に使用するための溶解度または加水分解特性を変性するものとして当分野で公知である。
【００６９】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、大槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入噴霧的、経鼻的、経膣的、経腸的、舌下的、または局所的経路によって投与することができ、単独または合剤として、投与の各経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適切な投薬ユニット製剤に処方することができる。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿などの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【００７０】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投薬単位形態で便利に提供され、薬学の分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、医薬組成物は、液体担体もしくは微細化した固体担体または両方の担体に、活性成分を均一および緊密に混合させ、必要であればその後、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。該医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾病の経過または症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量が含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物および特定の成分を特定の量で組み合わせることによって、直接または間接に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７１】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤とすることができる。経口で使用するための組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品および口当たりがよい製剤を与えるために、甘味料、香味料、着色料および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される非毒性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤は素錠とすることができ、または公知の技術によってコーティングを施して、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させることにより、長期にわたって持続的な作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用してもよい。これらは、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングを施すこともできる。
【００７２】
経口用の製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【００７３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁剤は、また、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、１つ以上の着色料、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料（スクロースまたはサッカリンなど）も含有し得る。
【００７４】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁剤は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。口当たりがよい経口製剤を与えるために、上記したものなどの甘味料、および香味料を加えることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存し得る。
【００７５】
水を加えることによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の例は、既に上記したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態とすることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）もしくは鉱油（例えば流動パラフィン）またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、並びに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳剤は、甘味料および香味料も含有することができる。
【００７７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料とともに調合することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤および香味料および着色料も含有することができる。
【００７８】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態とすることができる。該懸濁剤は、上記した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当分野で公知の方法で調合することができる。無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液とすることもできる。許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウム溶液が使用される。さらに、一般的に無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
【００７９】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体となり、従って、直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とともに薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８０】
局所に使用する場合には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。（本出願においては、局所適用には、洗口剤およびうがい薬が含まれるものとする。）
【００８１】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病態の治療に一般的に使用される、本明細書に記載されている治療的に活性な他の化合物をさらに含むことができる。
【００８２】
ＮＫ−３受容体の調節を必要とする症状の治療または予防においては、適切な投薬レベルは、一般に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これは単回または複数回の投薬で投与することができる。好ましくは、投薬レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５、または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、治療すべき患者への投薬量を症状に応じて調節するために、組成物は、活性成分を１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形態で与えることが好ましい。化合物は、１日当たり１回から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投薬計画で投与することができる。
【００８３】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な投薬レベルと投薬の頻度には変更を加えることができ、使用する具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、症状の重篤度、並びに治療を受けている宿主など様々な要因に依存し得ることが理解される。
【００８４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
したがって、治療によるヒトまたは動物の体を処置する方法での使用のための、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００８６】
同様に、ニューロキニン−３介在性疾病の治療用薬剤の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００８７】
ニューロキニン−３介在性疾病に罹患した患者の治療方法が開示され、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療上有効量をこのような患者に投与することを含む。
【００８８】
ニューロキニン−３によって介在される病気の例としては、うつ病（この用語は、双極性（躁）うつ病（タイプＩおよびＩＩを含む）、単極性うつ病、精神病の特徴、筋張病の特徴、憂鬱な特徴、非定形的な特徴（例えば無関心、過食／肥満、過眠症）または産後うつ病を有する、または有さない単発もしくは再発性の主要うつ症状の発現、季節性情動障害、および気分変調症、うつ病関連不安症、精神病性うつ病、統合失調症、および限定されることはないが心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を含む一般的な医学的症状から起こるうつ疾患を含む）などのうつ疾患；不安障害（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、動揺、緊張、精神病患者の社会的または情緒的な引き籠り・自閉症、パニック障害および強迫障害を含む）；恐怖症（広場恐怖症および社交恐怖症を含む）；精神病および精神異常（統合失調症、分裂感情障害、統合失調的疾病、急性精神病、アルコール性精神病、自閉症、精神錯乱、躁病（急性躁病を含む）、躁うつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神障害症候群、偏執症および妄想性障害、産褥精神病、およびアルツハイマー病のような神経組織変性の疾病に関連した精神病を含む）；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；認知障害（例えば、注意力、見当識、記憶力（記憶障害、健忘症、記憶喪失障害および加齢性記憶障害）および言語機能を含む認知機能障害の治療、および譫妄またはうつ病（偽痴呆状態）などの認知低下を引き起こすかもしれない他の急性または亜急性の症状と同様に、発作、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆症または他の痴呆状態を含む認知機能障害の治療）；てんかん（これは単純部分発作、複雑部分発作、２次的全般発作、欠伸発作、ミオクロニー発作、間代発作、硬直発作、硬直間代発作および焦点発作を含む全般発作を含む）などの痙攣性疾患；心因的性的機能低下（抑制された性的欲望（低い性衝動）、抑制された性的興奮または刺激、オルガスム低下、抑制された女性のオルガスム、抑制された男性のオルガスム、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性の性的欲求低下障害（ＦＳＤＤ）、およびＳＳＲＩクラスの抗うつ薬による治療によって誘発された性機能障害副作用を含む）；睡眠障害（概日リズムの変調、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸症および睡眠発作を含む）；摂食行動障害（神経性食欲不振症および神経性食欲亢進症を含む）；神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患および他の運動疾患（パーキンソン病（目的とする運動が段々とできなくなる運動器官欠陥および／または運動障害、振戦、寡動症、多動症（中等度および重症）、無動症、硬直、バランスおよび協調の混乱ならびに姿勢の混乱の軽減を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患）；薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活性（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、大麻、ヘロイン、モルヒネなどのオピエート、鎮静薬、催眠薬、アンフェタミンまたはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬物もしくはこれらの組み合わせの乱用など）のレベルもしくは頻度の低減；疼痛（神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛症または癌に伴う疼痛；ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連神経障害；化学療法誘発性神経障害；帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛などの神経痛；交感神経依存性疼痛および身体外傷、切断、癌、毒物またはリウマチ関節炎および変形性関節症などの慢性炎症状態に起因する疼痛；肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー）、急性疼痛（例えば、筋骨格の疼痛、術後疼痛および手術痛）、炎症性疼痛および慢性疼痛、「チクチクする」などの普通は痛くない感覚に関連する疼痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する感受性の増大（触覚過敏）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、苦痛刺激に対する感受性の増大（熱刺激痛覚過敏、冷刺激痛覚過敏、機械的刺激痛覚過敏）、刺激を除去した後の継続疼痛感覚（痛覚異常過敏）または選択的感覚経路がないか、これに欠陥があること（痛覚鈍麻）、偏頭痛に伴う疼痛および非心臓性胸痛を含む）；特定のＣＮＳを介した障害（例えば、嘔吐、過敏性腸症候群および非潰瘍性消化不良）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、胃食道逆流症誘発咳、および喘息憎悪；尿失禁；高血圧症；および組織潰瘍形成、ネフローゼ症候群、糖尿病、偏頭痛、冠動脈疾患、前子癇および卒中のような血小板過剰凝集能を伴う症状が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；精神病および精神病性障害；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；、薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活性のレベルもしくは頻度の低減；および過敏性腸症候群の治療に有用である。より好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；および精神病および精神病性障害（特に統合失調症、分裂感情障害、統合失調的疾病）の治療に有用である。最も好ましくは、本発明の化合物は統合失調症の治療に有用である。
【００８９】
本発明で使用される化合物は、次の試験において一般に活性である。これらの化合物は、通常１μＭ未満のＩＣ５０、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００９０】
ＮＫ−３受容体およびこの異種発現の詳細については、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＢＢＲＣ，１９９２，１８４：９６６−９７２およびＳａｄｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９３，２４：３１７−３１９に見ることができる。
【００９１】
膜製剤は以下のように調製する。１０層細胞ファクトリーに、ＮＫ−３受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を接種する。ＣＨＯ細胞は、トリプルＴ１７５フラスコにおいて、１０ｍｌ／Ｌの２００ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０ｍｌ／Ｌのペニシリン−ストレプトマイシン、ヒポキサンチン−チミジン５００×／Ｌの１バイアル、１ｍｇ／ｍｌのゲネチシンおよび１０％ウシ胎仔血清（不活化）を含有するＩｓｃｏｒｅのダルベッコ改変培地を含有する１Ｌ増殖培地中で作成する。細胞をインキュベータにおいて３日間増殖させる。培地を洗い流し、ファクトリーを（Ｃａ、Ｍｇ非含有）ＰＢＳ（４００ｍＬ）で２回すすぐ。酵素非含有解離溶液（ＥＦＤＳ）（４００ｍＬ）を添加し、ファクトリーを室温で１０分間維持する。細胞を除去し、懸濁液を５００ｍｌ容量の遠心瓶に注ぐ。ＥＦＤＳ（２００ｍＬ）を用いて、この方法を繰り返し、混合物をプールして、全部で６個の瓶を得る。これらを遠心機において２２００ｒｐｍで１０分間遠心する。
【００９２】
上清を吸引し、細胞溶解を改善すべく残留細胞ペレットを−８０℃で３０分間凍結した後細胞ファクトリー当たり４０ｍｌの阻害剤含有トリス中に再懸濁させる。細胞を４０にセットしたガラステフロン（登録商標）製粉砕機を８回操作して４０ｍｌの一定分量ずつホモジナイズする。ホモジネートを５０ｍｌ容量の遠心管に移し、ロッカー上に室温で１５分間置く。ホモジネートを再びホモジナイズし、必要に応じて氷上に保持した後、上記したように再び遠心する。
【００９３】
上清をＳＳ−３４回転子用Ｓｏｒｖａｌｌ管に移し、氷上に保持する。
【００９４】
冷却した阻害剤含有トリス（４０ｍＬ）を用いて再懸濁し、ペレットと一緒にし、上記のように再び遠心する。上清を再びＳｏｒｖａｌｌ管に移し、上記のものと共に１８０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
【００９５】
上清を捨て、ペレットを２．５０ｍｌの１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）、５０μｌの１０００×プロテアーゼ阻害剤（いずれも水に溶解した、４ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン（Ｓｉｇｍｏ）、４０ｍｇ／ｍｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）および１０ｍＭ ホスホラニドン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ））、０．５ｍｌの０．５Ｍ ＭｎＣｌ２からなり、Ｈ２Ｏｄｄで５０ｍｌとしたＳｔｏｒａｇｅ Ｂｕｆｆｅｒ中に再懸濁する。順次、２０−、２３−および２５−ゲージ針を取り付けた１０ｍｌ注射器を用いる。
【００９６】
標準としての２から１０μｌの一定分量のＢＳＡに対して、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを実施した後、−８０℃での貯蔵のために５００から１０００μｌの一定分量を液体窒素中でスナップ凍結する。
【００９７】
膜結合アッセイは以下のように実施する。１２５Ｉ−ニューロキニンＢの≦１０％に特異的に結合させるのに必要な膜の量を予め測定する。次いで、凍結ストックを希釈して、５０μｌ中に添加する。
【００９８】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解する。自動装置（Ｔｅｃａｎ）を、９６ウェルフォーマットで深型Ｍａｒｓｈボックス（Ｍａｒｃｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）中に化合物またはＤＭＳＯ（５μｌ）；５０μＭ トリス（ｐＨ７．５）、１５０μＭ ＮａＣｌ，０．０２％までのウシ血清アルブミンおよび０．５Ｍストックとして調製した貯蔵緩衝液中のプロテアーゼ阻害剤から調製した緩衝液２０μｌ中のアイソトープ（約１００，０００ｃｐｍ）；およびアッセイ緩衝液（５μＭ ＭｎＣｌ２を含有し、ＮａＣｌを含有さない貯蔵緩衝液）（１７５μｌ）を添加するようにプログラム化する。過剰量の非標識競合ペプチドを以下に示す非特異的結合のために手動で添加する。細胞膜（５０μｌ）を添加することにより結合反応を開始する。管を室温で１時間振とうしながらインキュベートし、Ｔｏｍｔｅｃ９６ウェル細胞収集装置でＭａｃｈＩＩＩフィルターマット（Ｔｏｍｔｅｃ）を用いるか、またはＰａｃｋａｒｄ９６ウェル収集装置またはＴｏｍｔｅｃ９６００と０．２５％ ポリエチレンイミン中に予め浸漬し、１×洗浄緩衝液（０．１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）および１Ｍ ＮａＣｌ、１×＝冷蒸留水１Ｌあたり１００ｍｌの１０×ストック）で５回洗浄したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて濾過する。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを用いる場合は、各ウェルに６０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを熱シールした後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。または、フィルターマットからのフィルターを７５×１００ｍｍプラスチック管に入れ、Ｃｏｒｂａγカウンターを用いてカウントする。
【００９９】
アッセイのために、通常膜１０μｇを２５，０００ｃｐｍで使用し、０．５％ＢＳＡに予め浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃで濾過する。
【０１００】
本発明の化合物は、上に言及した文献に開示された方法、および有機合成の分野で公知の方法、および以下に記載するスキームによって調製することができる。
【０１０１】
一般的プロセス（Ａ）によれば、式（Ｉ）（Ｚは結合である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１０２】
【化１６】
（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）に関して定義した通りである）。反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源および酢酸などの穏和な酸の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で実施される。
【０１０３】
市場で入手できないときには、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発原料は、以下のスキームで示される方法、発明の詳細な説明および実施例に記載の方法と同様の方法、または当分野で周知の標準的方法により調製することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、国際公開出願第ＷＯ２００２／０８１４３５号、同第ＷＯ２００４／０３１１３７号および同第ＷＯ２００４／０３１１３９号（全てＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載の方法と同様の手順を用いて公知化合物から製造することができる。
【０１０４】
上記したいずれかの方法で最初に得られた式（Ｉ）の化合物はいずれも、適切であれば、当分野で公知の技術により、次に式（Ｉ）のさらなる化合物にすることができる。
【０１０５】
例えば、式（Ｉ）（Ｒ４は臭素である）の化合物は、例えば、パラジウムカーボン触媒および水素ガスを用いて酢酸エチルなどの適切な溶媒中、水素化して式（Ｉ）（Ｒ４は水素である）の化合物に転換することができる。
【０１０６】
さらに、式（Ｉ）（Ｒ７は、メトキシベンジルである）の化合物は、アセトニトリル／水などの適切な溶媒系中、硝酸セリウムアンモニウムで処理して、式（Ｉ）（Ｒ７は、水素である）の化合物に転換することができる。得られた式（Ｉ）の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源および酢酸などの穏和な酸の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、例えば、置換ピペリジノンと反応させて式（Ｉ）の異なる化合物に転換することができる。
【０１０７】
また、式（Ｉａａ）（Ｒ９はＢＯＣで保護されたアミン）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、塩酸などの酸で処理して、式（Ｉａａ）（Ｒ９はアミン）の化合物に転換することができる。得られた式（Ｉａａ）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、アルキルイソシアナートと反応させて、式（Ｉａａ）（Ｒ９は尿素誘導体）の化合物に転換することができる。
【０１０８】
一般的な合成スキーム：
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
試薬：ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉｉ）２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｉｖ）ｐＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃；ｖ）Ｒ７Ｒ８ＮＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、１，２−ジクロロエタン；ｖｉ）異性体分離。
【０１１１】
【化１８】
【０１１２】
試薬：ｉ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、−７８℃。
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
試薬：ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ。
【０１１５】
【化２０】
【０１１６】
試薬：ｉ）１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメタンスルホナート、ＣｓＦ、ＤＭＦ、６０℃；ｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉｉ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｉｖ）ｐＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃。
【０１１７】
【化２１】
【０１１８】
試薬：ｉ）ＢＦ３ＯＥｔ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ｐ−ＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃；ｉｉｉ）ＮａＩＯ４、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ。
【０１１９】
【化２２】
【０１２０】
試薬：ｉ）ＭｅＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、８０℃；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ｐ−ＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃。
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】
環Ｃ＝アリール、ヘテロアリール。
【０１２３】
試薬：ｉ）塩化ハロアセチル、ｉｉ）エタノールアミン、ｉｉｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ｎＢｕ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ。
【０１２４】
以下の略語がスキーム、記述、および実施例で使用される。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキサイド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｈ：時間；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＲＴ：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１２５】
以下の記述および実施例は、本発明を説明する。
【０１２６】
記述１：１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）チオ］ベンゼン
トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を、４−クロロチオフェノール（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロマイド（６．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の攪拌溶液に、５分間にわたり滴下して加えた。この混合物を１時間、周囲温度で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮して表題化合物（８．７８ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．１９（６Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６），４．０４（２Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
記述２：２−［４−（４−クロロベンジルスルファニル）フェニル］プロパン−２−オール
４−（４−クロロベンジルスルファニル）安息香酸メチルエステル（記述１の方法によって調製された）（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次に、ＲＴに加温した。水とＥｔＯＡｃを加え、分相した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空蒸発した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配：ヘキサン１０％から３０％のＥｔＯＡｃ）の後に、表題化合物（２．７１ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；７．２４（ｍ，６Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０１２８】
記述３：５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンゼンメタンチオール（４．２２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）ＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間攪拌し、次に、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機画分を水および食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発して表題化合物（６．７４ｇ、１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０４（Ｍ＋ｌ）。
【０１２９】
以下の化合物は記述３の方法に従って調製された。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
記述６：１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ベンゼン
３−クロロ過安息香酸（１５．１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）チオ］ベンゼン（記述１；８．７８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の攪拌冷却した（０℃）ＣＨ２ＣＨ２（８０ｍＬ）の溶液に少しずつ加えた。混合物をＲＴに加温し、一晩攪拌した。混合物を氷中で冷却し、Ｃａ（ＯＨ）２（９．７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、Ｈｙｆｌｏ（商標）によってろ過し、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物（９．３４ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ５．４，８．７，２Ｈ）；７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０１３２】
記述７：８−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．５３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ベンゼン（記述６；４．６７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（６．８５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を氷中で冷却し、水を加えた。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより１５から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（４．００ｇ、５９％）を得た。
【０１３３】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ）；７．２３（ｍ，４Ｈ）；７．００（ｔ，Ｊ８．６，２Ｈ）；３．９５（ｔ，Ｊ６．０，２Ｈ）；３．８８（ｔ，Ｊ５．９，２Ｈ）；２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｄ，Ｊ １２．９，２Ｈ）；１．７５（ｄ，Ｊ１３．１，２Ｈ）；１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３４】
記述８：４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３．０３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、８−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−（４−フルオロフェニル）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（記述７；４．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の加熱（５０℃）された酢酸（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の攪拌溶液に加え、混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分は、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（３．３ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
以下の化合物は記述１から８の方法に従って調製された。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
以下の化合物は記述１から８の方法に従って調製された。
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
記述３６：８−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
フッ化セシウム（１０．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を真空下、２時間１８０℃に加熱し、ＲＴに冷却し、窒素雰囲気下に置き、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］−デシ−８−イルメタンスルホナート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、２２４３）（５．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４４ｍＬ）を加えた。混合物を、６０℃で３時間加熱し、冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０に増加）で溶出して精製して表題化合物（３．５１ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；３．９３（ｓ，４Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；２．０２ （ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
記述３７：８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
記述６の方法に従い、表題化合物は、８−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述３６）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；３．９３（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．０８ （ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
記述３８：８−（４−ブロモ）フェニルメチル−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述３７、１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８℃）されたＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。４−ブロモベンジルブロマイド（１．４３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを加え、混合物をＲＴにまで加温し、分液した。有機層は食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５から８５：１５に増加）で溶出して精製して表題化合物（１．１６ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；３．８２（ｓ，４Ｈ）；３．１０（ｓ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，６Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
記述３９：４−（４−ブロモ）フェニルメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］シクロヘキサノン
表題化合物は、記述８の方法に従って、８−（４−ブロモ）フェニルメチル−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述３８）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；２．９６（ｓ，２Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．００（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
記述４０：４−（４−ブロモ）フェニルメチル−４−［４−（クロロ）ベンゼンスルホニル］シクロヘキサノン
表題化合物は、記述３６から３９の方法に従って、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル］メタンスルホナートおよび４−クロロベンゼンチオールから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；２．９５（ｓ，２Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
記述４１：８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メチルメタンスルホナート
トリエチルアミン（０．５７ｇ、０．００５６ｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．５７ｇ、０．００４９５ｍｏｌ）を、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，１２，１７５５−１７５８；０．８２ｇ，０．００３３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水と食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（４Ｈ，ｍ）。
【０１４５】
記述４２：８−フェニル−８−［（フェニルチオ）メチル］］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
チオフェノール（０．２２ｇ、０．００２ｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メチルメタンスルホナート（記述４１、０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水と食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（０．２１ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５３−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．８７−３．９６（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．４１（１０Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
記述４３：４−フェニル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］シクロヘキサノン
８−フェニル−８−［（フェニルチオ）メチル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述４２、０．２１ｇ、０．０００６２ｍｏｌ）の氷浴冷却したＣＨ２Ｃｌ２（８ ｍＬ）溶液へ、３−クロロ過安息香酸（７０％、０．３６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をＲＴに加温し、１６時間撹拌した。Ｃａ（ＯＨ）２（０．０６８ｇ、０．０００９２ｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。混合物をセライトによってろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１７６ｍｇ、０．０００９３ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水を加えた。分液し、有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（０．１６ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２６−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．６０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
記述４４：８−（４−ブロモフェニル）−８−［（４−トリフルオロメチル）フェニルチオール］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．８２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、次いで４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、８−（４−ブロモ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１８５５）（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加えて分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２から９０：１０に増加）で溶出し、精製して表題化合物（０．４ｇ、１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；３．９６（ｍ，４Ｈ）；２．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１４８】
記述４５：４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル）ベンゼンスルフィニル］シクロヘキサノン
水（１ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニルチオ］シクロヘキサノン［記述８の方法に従って、８−（４−ブロモフェニル）−８−［（４−トリフルオロメチル）フェニルチオール］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述４４）から調製された］（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。水とＥｔＯＡｃを加えて、分液した。有機画分を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶出し精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．０２（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；２．５５（ｍ，５Ｈ）；２．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
記述４６：１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル１，４−ピペリジンジカルボキシラート
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１４７ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴下ロートから３０分かけて、１−（１，１−ジメチルエチル）１，４−ピペリジンジカルボキシラート（４５．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）されたＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（３：１、１２００ｍＬ）溶液に加えた。溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（４７ｇ）を淡黄色油として得た。これは、さらに精製をすることなく次の工程で直接使用された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔｔ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
記述４７：１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（ペンタ−４−エン−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート
１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル１，４−ピペリジンジカルボキシラート（記述４６、２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌冷却された（０℃）ＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。５−ブロモ−１−ペンテン（１９．４ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴまで加温し、１．５時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（３０．９ｇ）を得、これはさらに精製をすることなく次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
記述４８：１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（４−オキソブチ−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート
１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（ペンタ−４−エン−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート（記述４７、２９．４ｇ、０．０９４５ｍｏｌ）のメタノール（１０００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オゾンを青色が続くまで溶液に吹き込んだ。過剰のオゾンをＮ２気流で除き、次に、硫化メチル（６９ｍＬ、０．９５ｍｏｌ）を加え、冷却浴を除き、混合物をＲＴで１．５時間加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出し、精製して表題化合物（２３．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
記述４９：１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタン酸
ジョーンズ試薬（２．６Ｍ、２８．２ｍＬ）を１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（４−オキソブト−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート（記述４８、２３．０ｇ、０．０７３４ｍｏｌ）のアセトン（７７５ｍＬ）溶液に注射器によって加えた。５分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り上げた。混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出し、合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（２３．４ｇ）を得、これはさらに精製をすることなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
記述５０：メチル１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタノアート
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、５３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を、冷却（０℃）した１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタン酸（記述４９、２３．４ｇ、０．０７１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１、４８０ｍＬ）の攪拌冷却（０℃）溶液に加えた。混合物をＲＴで１５分間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘプタン中２０から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（２０．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．５９（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
記述５１：（ＲＳ）−８−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキシラート
リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ、４７ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）を、メチル１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタノアート（記述５０、２０．１ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の攪拌冷却（−７８℃）したＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、−７８℃で２５分間攪拌し、次いでさらにリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ、３１ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（１９．９ｇ）を得、これはさらに精製をすることなく次の工程で直接使用した。
【０１５５】
記述５２：１，１−ジメチルエチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
水酸化リチウム粉末（２６ｇ、１．１０ｍｏｌ）を、（ＲＳ）−８−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキシラート（記述５１、１７．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ／水（２：２：１、５５５ｍＬ）溶液に加え、混合物を９０℃で６０時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中２０から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（９．４１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
記述５３：（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，１−ジメチルエチル２−（１−ヒドロキシプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（記述５２、４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３×１０ｍＬ）添加後、減圧下で蒸発させて乾操し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中、１．５Ｍ、２４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。プロピオンアルデヒド（２．６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中２０から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（４．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
記述５４：１，１−ジメチルエチル２−（１−オキソプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）攪拌冷却（−７８℃）溶液にゆっくりと加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（記述５３、４．７５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を滴下ロートから加え、混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌し、次いでＲＴで１．５時間加温した。混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（３．９８ｇ）をピンク色の油として得た。
【０１５８】
記述５５：１，１−ジメチルエチル１，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩および１，１−ジメチルエチル２，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
エチルヒドラジンオキサラート（０．０９６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル２−（１−オキソプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（記述５４、０．１６５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を４０：４０：２０のＭｅＣＮ／水／ＤＭＳＯ溶液の最小量に取り上げ、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．；勾配溶出剤：１０：９０から９０：１０、ｖ／ｖ ＭｅＣＮ／水＋０．１％トリフルオロ酢酸、１２．５分間以上；検出：ＰＤＡ、２１０−４００ｎｍ；流量：２０ｍＬ／分）により、１，１−ジメチルエチル１，３−ジエチル−４、５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（０．２２０ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）；３３４（Ｍ＋１）；および１，１−ジメチルエチル２，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（０．０１６ ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋１）を得た。
【０１５９】
記述５６：１，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］二塩酸塩
塩化アセチル（１．１７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル１，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（記述５５、０．５４７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）されたＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に加えた。混合物をＲＴにまで加温し、６０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ）。
【０１６０】
記述５７：１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸との１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物
カルボニルジイミダゾール（３９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート（４２．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）溶液に少しずつ加え、混合物を４℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）および氷水（２Ｌ）へ注ぎ、分液し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３（飽和、５００ｍＬ）水溶液および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を無色の固体（５２ｇ）として得た。
【０１６１】
記述５８：１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のアセトン（４１ｍＬ）を、ＫＨ（鉱油中３０％、７５ｇ、５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）攪拌懸濁液にＲＴで滴下して加えた。混合物を−７８℃に冷却し、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸との１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物（記述５７、５２ｇ）で処理した。混合物をＲＴにまで加温し、一晩攪拌し、次いでエタノール（５０ｍＬ）を５分かけて滴下して加えた。混合物を塩酸（１Ｎ、２Ｌ）へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。イソヘキサン（１Ｌ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、分液し、イソヘキサン層をＭｅＣＮ（５００ｍＬ）で抽出した。ＭｅＣＮ層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカパッドでろ過し、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出して表題化合物を無色固体（３６ｇ、７２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５０（１Ｈ，ｓ），４．１８−４．１１（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１４．３），１．６０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
記述５９：１，１−ジメチルエチル４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ピペリジンカルボキシラート
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１４．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述５８、８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に懸濁し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を黄色油（９．５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８７（１Ｈ，ｓ），４．２７−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．０９−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １３．３），１．６３（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０１６３】
記述６０：４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン
メタノール性ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジンカルボキシラート（記述５９、９．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣はＥｔＯＡｃで粉末化した。固体を集め、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２０ｍＬ）に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分は乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（６．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．９１（１Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１３．０），３．０３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ１３．０，４．３），２．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．８，３．５），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１３．４），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
記述６１：４−［ｌ−（−（２，２，２−トリフルオロエチル））−３−メチル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン
表題化合物は、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにトリフルオロエチルヒドラジンシュウ酸塩を用いて、記述５９および６０の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述５８）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．９１（１Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１６．４，８．６），３．１７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１３．２），２．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．５，２．４），２．６０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ１２．１，４．１），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１４．４），１．５８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１２．５，３．８）。
【０１６５】
記述６２：１，１−ジメチルエチル４−［（２−オキソシクロペンチル）カルボニル］−ｌ−ピペリジンカルボキシラート
表題化合物は、アセトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、記述５８の方法に従って、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸との１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物（記述５７）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２７−４．０６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），２．３７−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
記述６３：４−（２−エチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−３−シクロペンタピラゾリル）ピペリジン
表題化合物は、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジンシュウ酸塩を用いて、記述５９および６０の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−［（２−オキソシクロペンチル）カルボニル］−ｌ−ピペリジンカルボキシラート（記述６２）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１４．５，８．０），３．１８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１２．４），２．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．６，２．５），２．６８−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １３．６），１．６９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１２．６，４．１），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）。
【０１６７】
記述６４：１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソ−２−メチルブチル）ピペリジンカルボキシラート
ＮａＨ（鉱油中６０％、７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述５８、０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＲＴで１時間攪拌し、ヨードメタン（０．５９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。水（５００ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中１５から２５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
【０１６８】
記述６５：４−［１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン
表題化合物は、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジンシュウ酸塩を用いて、記述５９および６０の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソ−２−メチルブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述６４）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．６），３．１９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１１．８），２．７７−２．６７（３Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１１．８，４．１），１．６９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １３．０），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）。
【０１６９】
記述６６：１−フェニルメチル−４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
トリエチルアミン（３．５４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドラジノ−１−（フェニルメチル）ピペリジン二塩酸塩（３．５３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで５分間撹拌した。３，５−ヘプタンジオン（３．２６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）、食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、１００％ヘキサンから１００％Ｅｔ２Ｏで溶出して精製し、表題化合物（２．７ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．０２−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２），２．６３−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．１２（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ１１．８），１．２４−１．１６（６Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
記述６７：４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
ギ酸アンモニウム（５．７３ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＰｄカーボン（３００ｍｇ）を、１−フェニルメチル−４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（記述６６、２．７ｇ、９ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物を３時間還流しながら攪拌した。混合物を冷却し、Ｈｙｆｌｏ（商標）によってろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジはＭｅＯＨで洗浄し、次に、メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発して表題化合物（１．６ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．８６（１Ｈ，ｓ），４．１８−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，１０．９），２．７５−２．５３（６Ｈ，ｍ），２．０７−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．０），１．２５−１．１７ （６Ｈ，ｍ）。
【０１７１】
記述６８：１，１−ジメチルエチル１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
ＮａＨ（鉱油中６０％、３４４ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）されたＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（０．８６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴに加温し、一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分は、乾操（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出して精製し、表題化合物を固体（２．３ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．６２（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．７６（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）。
【０１７２】
記述６９：１−（１−メチルエチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（記述６８）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、表題化合物を黄褐色の固体（２．３５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）７．３２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．１２），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１２），４．６５−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ１１．９），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．４），２．３９−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）。
【０１７３】
記述７０：１，１−ジメチルエチル４−［（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（１０．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．８５ｍＬ、２５．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリジン（９．４３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を冷却し、水（１２００ｍＬ）に滴下して加えた。混合物をＲＴで１２時間攪拌し、次いで固体を集め、水で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を黄色粉末（１６．７０ｇ、９５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９５−３．０９（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．２３−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），８．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ）。
【０１７４】
記述７１：１，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−（４−ピペリジニル））−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩
酸化白金（水和物、１．１ｇ）を１，１−ジメチルエチル４−［（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジンカルボキシラート（記述７０、１６．７５ｇ、４７．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を水素気流中（２５から３５ｐｓｉ）、４時間振動させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加え、混合物をろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４．４０ｍＬ、１８．４２ｇ、１４２．５７ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８．４８ｇ、５２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で２４時間攪拌し、冷却し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５％）およびＨＣｌ（０．０１Ｎ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣はＥｔＯＡｃで粉末化した。固体を集め、真空乾燥して表題化合物を紫色の固体（９．００ｇ、５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．８７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ１３），２．７５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１３，４），３．０８（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ１１），３．４０ （２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ１３），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．７５（１Ｈ，ｂｒ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
記述７２：（３ＲＳ）−エチル１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシラート
塩化ベンジル（１６５ｍＬ、１８１ｇ、１．４３ｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中、（３ＲＳ）―エチル３−ピペリジンカルボキシラート（２００ｍＬ、２０１ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍＬ、１４５ｇ、１．４３ｍｏｌ）の激しく攪拌冷却（０℃）した混合物に少しずつ加え、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。固体を集め、ＭｅＣＮ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。固体はＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物を油（２７０ｇ、８５％）として得た。
【０１７６】
記述７３：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドラジド
酢酸（２０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１３６ｍＬ（１４０ｇ、２．８ｍｏｌ））を、（３ＲＳ）―エチル１―（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシラート（記述７２、２７０ｇ、１．０９２ｍｏｌ）のエタノール（３１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を３日間、加熱還流した。混合物を冷却し、沈澱物が生じるまで部分的に溶媒を減圧下、蒸発させた。固体を集め、ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ中５０ｇ）を加え、混合物をＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、沈澱物が生じるまで部分的に溶媒を減圧下、蒸発させた。固体を集め、ろ液はＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、さらに固体を集めた。合わせた固体は、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（２１７ｇ、９２％）として得た。
【０１７７】
記述７４：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド
トルエン（５００ｍＬ）中のメチルイソチオシアナート（９０ｇ、１．４３ｍｏｌ）を、（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドラジド（記述７３、２１０ｇ、０．９０ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）撹拌溶液に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（２４５ｇ、９０％）として得た。
【０１７８】
記述７５：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−（４−メチル−５−チオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
ナトリウム（５０ｇ、２．１８ｍｏｌ）を、撹拌冷却（０℃）したＭｅＯＨ（７８５ｍＬ）に少しずつ加えた。一旦、ナトリウムが溶けたら、（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド（記述７４、２３０ｇ、０．７６ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間、加熱還流した。混合物を氷中で冷却し、水（４００ ｍＬ）中の酢酸水溶液（１２６ｍＬ、１３１ｇ、２．１９ｍｏｌ）を加えた。固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（１７３ｇ、７９％）として得た。
【０１７９】
記述７６：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
（３ＲＳ）―１―（フェニルメチル）−３−（４−メチル−５−チオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（記述７５、１６０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を、撹拌冷却（０℃）された濃硝酸（７０％、５００ｍＬ）中に１５から２０ｇずつ溶解した。混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで攪拌冷却（０℃）されたＫＯＨ（６００ｇ）水溶液に、絶えず氷を追加しながら注いだ。混合物を４つに分割し、５００ｍＬの各部は、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物を得た。
【０１８０】
記述７７：（３ＲＳ）−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
メタノール（４００ｍＬ）中、パラジウムカーボン（５％）を（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（記述７６）および塩酸（濃塩酸、５０ｍＬ）の混合物に加え、混合物を水素気流中（１００気圧）９０℃で２４時間、振動した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、塩酸（濃塩酸、５０ｍＬ）を加えた。混合物を冷却し、５℃で３日間保存した。固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（１０３ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８０−９．４０（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８０−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．２０−１．７０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８１】
記述７８：１−（３−ピリジニルメチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｇ、１．２ｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチルピペラジンカルボキシラート（１８６ｇ、１ｍｏｌ）、酢酸（１２０ｍＬ、２ｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキサルデヒド（１０７ｇ、１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中、激しく攪拌した溶液に、混合物をゆっくりと還流しながら、少しずつ加えた。混合物を、ＲＴで一晩攪拌し、酢酸水溶液（５％、２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＣａＣｌ２）した。溶液を氷中で冷却し、トリフルオロ酢酸（３５０ｍＬ、３．５ｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。薄層クロマトグラフィ（シリカゲル；クロロホルム：エタノール：ベンゼン；７：２：１；ニンヒドリン展開）が、出発原料の完全な消費を示すまで、混合物をＲＴで攪拌した。溶媒は、７０℃で部分的に減圧下、蒸発させた。その後、混合物を、結晶化させた（必要な場合には、結晶化を助けるためにＥｔ２Ｏを加えた）。固体を集め、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（２：１、１００ｍＬ）および再びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して表題化合物を固体（３９０ｇ、７５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７０（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ），６．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｍ），２．８０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８２】
記述７９：［１，２−ビス（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピペラジン
蒸留水（４００ｍＬ）中のピペラジン（８４ｇ、０．９６ｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパンイミドイルクロライド（３３ｇ、０．２４ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、反応温度を３０℃より下に維持しながら滴下して加えた。混合物をＲＴで２４時間攪拌し、ろ過し、熱湯（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物およびピペラジンの混合物を得たが、これはさらに精製することなく使用された。
【０１８３】
記述８０：１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン塩酸塩
ＮａＯＨ（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）を、［１，２−ビス（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピペラジン（記述７９）の強く攪拌した水（３５０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。混合物をオートクレーブ（０．５Ｌ）に入れて、１９０℃で５時間攪拌した。混合物を冷却し、一晩攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（５×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、塩酸（１当量）で酸性にし、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣はイソプロパノールから再結晶して表題化合物（５．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５０（４Ｈ，ｔ），３．２１（４Ｈ，ｔ），２．３８（３Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
記述８１：４−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−２−メチル−４−チアゾール
チオアセタミド（７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、１，３−ジクロロアセトン（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（９．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびジクロロエタン（６０ｍＬ）の混合物を、ＲＴで４８時間攪拌した。混合物をろ過し、ジクロロエタン（２０ｍＬ）で洗浄して表題化合物の溶液を得たが、これはさらに精製することなく使用された。
【０１８５】
記述８２：４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩
ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の塩化チオニル（１３．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、ジクロロエタン中で強く攪拌された４−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−２−メチル−４−チアゾール（記述８１）の溶液に、３０℃より下に反応温度を維持しながら、加えた。混合物を６５から７０℃で３０分間攪拌し、冷却し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣はＥｔＯＡｃから結晶化して表題化合物を結晶性固体（１７．１２ｇ、９３％）として得た。
【０１８６】
記述８３：１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］ピペラジン
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩（記述８２、９２ｇ、０．５ｍｏｌ）を、ピペラジン（５００ｇ、５．８１ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）攪拌溶液にゆっくりと加え、混合物を３時間、加熱還流した。混合物を冷却し、メタノール性ＫＯＨ（４００ｍＬ中１ｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴで、一晩攪拌し、ろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をイソプロパノールに溶解し、ろ過し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってイソプロパノール／トリエチルアミン（５：１）で溶出し、精製し、残渣を真空蒸留した。沸点１２３から１２７℃／約１トルを有する画分を集め、表題化合物を淡黄色の濃厚な油として得たが、これは放置して置くと吸湿性の低融点（約３０℃）の結晶を形成した（５７．１ｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２０（１Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０（４Ｈ，ｔ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８７】
記述８４：１，１−ジメチルエチル４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＷＯ９３／１９０５９の方法で調製、２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−７８℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。臭化エチル（０．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５時間攪拌した。アセトン（１．１ｍＬ、０．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０から９８：２に増加）で溶出し、精製して表題化合物（０．９ｇ、３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４（Ｍ＋１）。
【０１８８】
記述８５：４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン
１，１−ジメチルエチル４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート（記述８４、４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール性ＨＣｌ（４Ｍ、６ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下、蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を加え、混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（２５７ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８４，６．５３（全１Ｈ，各ｓ），５．２５，４．８３（全１Ｈ，各ｓ），３．１（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．６０，１．５９（全６Ｈ，各ｓ）。
【０１８９】
記述８６：２−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセタミド
塩化クロロアセチル（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）攪拌溶液に加えた。混合物をＲＴで１５分間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧下、蒸発させ、表題化合物（５．６ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．７２（１Ｈ，ｓ），４．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．０，７．０），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）。
【０１９０】
記述８７：Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセタミド
エタノールアミン（１．０４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセタミド（記述８６、８７２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５０ｍｇ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）攪拌混合物に加え、混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール（３：１）および水を加えた。分液し、水層をＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（０．５３４ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．０８（１Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），３．６７−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．７９−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。
【０１９１】
記述８８：１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−２−オン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（０．９１５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセタミド（記述８７、０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで６時間撹拌した。混合物を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジはＭｅＯＨで洗浄し、次に、メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出した。溶媒を減圧下、蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０に増加）で溶出し、精製して表題化合物（１９０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８９（１Ｈ，ｓ），３．９２−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．３９（３Ｈ ｍ）。
【０１９２】
記述８９：２−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセタミド
臭化ブロモアセチル（２３．５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を、３−フルオロアニリン（２５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（２０％、２５０ｍＬ）の攪拌冷却混合物にゆっくりと加えた。混合物をＲＴに加温し、分液した。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（５１．７２ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１１，２），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．９６（２Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
記述９０：１−（３−フルオロフェニル）ピペラジノン塩酸塩
エタノールアミン（４．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセタミド（記述８９、５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）撹拌溶液に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水を加え、分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡ（１３５ｍＬ）に懸濁し、トリブチルホスフィン（５．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間、次いで４０℃で１．５時間攪拌した。混合物を冷却、エタノール性ＨＣｌ（４Ｍ、４．７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、固体を集め、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６８−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
記述９１：Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アゼチジンアミン
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニルメタンスルホナート（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素気流下（４５ｐｓｉ）、７２時間振動した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出し、精製して表題化合物を油として得た（１６８ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．１５（１Ｈ，ｓ），４．１７−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０１９５】
記述９２：８−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）、２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３の混合物をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解し、４日間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出し、精製して表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
【０１９６】
記述９３：１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ピペリジノン
酢酸水溶液（７５％、１６ｍＬ）中の８−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（記述９２）を１６時間、加熱還流した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、３００ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。ヘプタンを加え、減圧下、蒸発させて表題化合物を油（０．３ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．６９（１Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｇ，Ｊ７．２），３．１９（４Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）。
【０１９７】
（実施例１）
トランス−１−［４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）シクロヘキシル］−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸（６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロヘキサノン（記述１４、０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中で加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加え、分液した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）、水および食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃ／イソヘキサン混合物で溶出し、精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８５（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ１１．３），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ１３．７），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０３，６０５（Ｍ＋１）。
【０１９８】
以下の化合物は、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロヘキサノンの代わりに適切なシクロヘキサノンを用いて、および４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例１の方法に従って調製された。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
（実施例１２２）
トランス−１−｛４−フェニルメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］シクロヘキシル］−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン
Ｐｄカーボン（３０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、トランス−１−｛４−（４−ブロモフェニルメチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］シクロヘキシル］−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（実施例１１９、５７ｍｇ、８７μｍｏｌ）に加え、混合物を水素雰囲気下、一晩激しく攪拌した。混合物をＨｙｆｌｏ（商標）によってろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィによりＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９８：２：０．２）で溶出し、精製して表題化合物（１０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；７．２４（ｍ，３Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｑ，Ｊ７．２，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；３．０１（ｄ，Ｊ１１．３，２Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｄ，Ｊ１３．１，２Ｈ）；１．９０（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ７．２，３Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１２３）
トランス−４−（４−ブロモフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキサンアミン
硝酸セリウムアンモニウム（２３２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［トランス−４−（４−ブロモフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル］−４−（メトキシ）ベンゼンメタンアミン（実施例６９、９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）の攪拌懸濁液にＲＴで加えた。混合物を一晩攪拌し、さらに硝酸セリウムアンモニウム（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴでさらに１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィによりＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出し、精製して表題化合物（４８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ１２．４），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．３），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３），２．８４（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．４３（４Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）。
【０２０２】
次の化合物は、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロヘキサノンの代わりにトランス−４−（４−ブロモフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキサンアミン（実施例１２３）を用い、および４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジンに代えて１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ピペリジノン（記述９３）を用いて、実施例１の方法に従って、調製された。
【０２０３】
【表５】
【０２０４】
（実施例１２５）
１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中の塩化水素を、１，１−ジメチルエチル［１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバマート（実施例１００、２．０４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（１．７３ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｑ，４Ｈ），３．５３（ｄ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｔ，３Ｈ），２．２１（ｄ，４Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），１．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１２６）
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−［１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］ウレア
ｔ−ブチルイソシアナート（０．０２５５ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（実施例１２５、０．１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィによりＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨで溶出し、精製して表題化合物（４０ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｑ，４Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），２．７７（ｄ，２Ｈ），２．７１（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｑ，４Ｈ），１．９９（ｄ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．２９（ｔ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換シクロヘキシル誘導体、これらを含む医薬組成物およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体介在性疾患の治療におけるこれらの使用に関する。従って、これらの化合物は、これらの疾患を抑制および処置する治療方法において使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ＮＫ−３受容体拮抗剤に関する背景情報は、Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｒａｖｅｇｌｉａ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９７）７（４）：３０７−３２３およびＧｉａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：９３９−９６０などの文献総説に見ることができる。これらの文献は、また、ＮＫ−３拮抗剤での処置が可能な治療についての前臨床の有効性に関する関連情報を含んでいる。
【０００３】
ＮＫ−３拮抗剤として当分野で調製された化合物の代表例は、ＷＯ−Ａ−９７１９９２６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｓ．ｐ．ａ．）およびＵＳ−Ａ−５７４１９１０（Ｓａｎｏｆｉ）に見られる。
【０００４】
置換シクロヘキシル誘導体は、当分野で公知である。例えば、公開された国際出願第ＷＯ２００４／０３１１３７号および同第ＷＯ２００４／０３１１３９（両方ともＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、シクロヘキシルスルホン類がγセクレターゼ阻害剤としてアルツハイマー病の治療に有効であることを開示している。しかしながら、これらの文献は、置換シクロヘキシル誘導体がＮＫ−３拮抗剤として有用であり、したがって、統合失調症などの病気の治療に有用であることを何も開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化６】
（式中、
環Ａおよび環Ｂは、独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２であり；
ＸおよびＹは、独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−および−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり：
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、（ＣＨ２）０−２ヘテロアリールまたはＨｅｔであり、これらは場合により１から８個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、４員から７員の複素環を形成し、該複素環は場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、また場合により１個の２重結合を含有してもよく；
および該複素環は、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｏアリール、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、または（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂから選択される１個または２個の基によって置換されていてもよく、式中、前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合によりヘテロアリールに縮合していてもよく、該ヘテロアリールは、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルで置換され、
および該複素環は、場合により、５員または１０員の単環式もしくは二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、およびさらに場合により１個、２個もしくは３個の
２重結合を含有してもよく、およびさらに場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニルおよびＳＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、これらの基は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールである）の化合物；およびこの医薬的に許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジルである。好ましくは、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
【０００８】
別の実施形態では、環Ｂは、アリールまたはピリジルである。好ましくは、環Ｂは、フェニルである。
【０００９】
別の実施形態では、ｎは１または２である。好ましくは、ｎは２である。
【００１０】
別の実施形態では、Ｘは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である。好ましくは、Ｘは、結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｘは結合である。
【００１１】
別の実施形態では、Ｙは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である。好ましくは、Ｙは、結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｙは結合である。
【００１２】
別の実施形態では、Ｚは、結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｚは結合である。
【００１３】
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００１４】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素である。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素である。より好ましくは、Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたはフッ素である。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ６は水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、またはＨｅｔであり、これらは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ７は、水素、ベンジルまたはピペリジニルであり、場合によりメトキシまたはピラゾリルで置換されていてもよく、該ピラゾリルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ７は水素、４−メトキシベンジルまたは２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾリル−３−イルである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ８は水素である。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と共に、５員または６員の複素環を形成し、この複素環は場合により、ＮおよびＯから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、
また該複素環は場合により１個の２重結合を含有してもよく、および該複素環は、場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ＮＨ２、（ＣＨ２）０−１ＮＨＲａまたはＣＨ２Ｎ（フェニル）ＳＯ２ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキル、オキソまたはハロゲンから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環と縮合していてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよく、および該複素環は、場合によりピリジルまたはトリアゾリルに縮合していてもよく、該ピリジルまたはトリアゾリルは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよく、および該複素環は、場合により、５員の単環式または８員もしくは９員の二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系は場合により１個または２個の窒素原子、場合によりさらに２個または３個の二重結合を含有してもよく、および場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、フェニル、またはＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、およびＲａは前記で定義された通りである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、該環は、場合により、オキソ、メチル、フェニル、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ＮＨ２、
【００２３】
【化７】
から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、および該環は、場合により３−トリフルオロメチルピリジルまたは１，２，４−トリアゾリルに縮合していてもよく、および該環は、場合によりさらに
【００２４】
【化８】
にスピロ縮合していてもよく、式中、●はスピロ中心を示す。
【００２５】
本発明の１実施形態では、式（Ｉａ）：
【００２６】
【化９】
（式中、環Ａ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）に関して定義された通り）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００２７】
好ましくは、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
【００２８】
好ましくは、ｎは１または２である。より好ましくは、ｎは２である。
【００２９】
好ましくは、Ｘは結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｘは結合である。
【００３０】
好ましくは、Ｙは結合または−ＣＨ２−である。より好ましくは、Ｙは結合である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素である。
【００３４】
好ましくは、Ｒ７は、水素、ベンジルまたはピペリジニルであり、これらは場合によりメトキシまたはピラゾリルで置換されていてもよく、該ピラゾリルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ７は水素、４−メトキシベンジルまたは２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾリル−３−イルである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ８は、水素である。
【００３６】
別の好ましい選択肢では、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、５員または６員の複素環を形成し、該複素環は場合により、ＮおよびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、また場合により１個の２重結合を含有してもよく、および該複素環は、場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ＮＨ２、（ＣＨ２）０−１ＮＨＲａまたはＣＨ２Ｎ（フェニル）ＳＯ２ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ハロゲンから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合によりピリジルまたはトリアゾリルに縮合していてもよく、該ピリジルまたはトリアゾリルは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合により、５員の単環式または８員もしくは９員の二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系は場合により１個または２個の窒素原子、場合によりさらに２個または３個の二重結合を含有してもよく、および場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、フェニルまたはＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；およびＲａは式（Ｉ）に関して定義した通りである。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環、またはチアゾリル、１−エチル−３−メチル−１，２−ピラゾール−５−イル、フルオロフェニルもしくはピリジルによりこの窒素原子上でさらに置換されたオキソ置換ピペラジニル環、またはピペリジニル環またはジヒドロピリジル環を形成し、場合によりメチル、フェニル、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、ＮＨ２、
【００３８】
【化１０】
から選択される１個または２個の基で、置換されていてもよく、および該環は、さらに、場合により、３−トリフルオロメチルピリジルまたは１，２，４−トリアゾリルに縮合していてもよく、およびさらに、場合により、
【００３９】
【化１１】
（式中、●はスピロ中心を示す）にスピロ縮合していてもよい。
【００４０】
本発明の好ましい１実施形態では、式（Ｉａａ）：
【００４１】
【化１２】
（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
およびＲ９は、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）に関して定義された通りである）、または（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、また、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合によりＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、塩素、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、フッ素、塩素または臭素である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ９は、（ＣＨ２）０−１ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記で定義された通りである）、またはヘテロアリールまたはＨｅｔであり、前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキルまたはオキソから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合によりヒドロキシまたは１から３個のフッ素原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、また、場合により５員もしくは６員環に縮合していてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、メトキシで置換されていてもよい。適切なＲ９の基の例としては、
【００４５】
【化１３】
が挙げられる。
【００４６】
本発明の好ましい別の１実施形態では、式（Ｉａｂ）：
【００４７】
【化１４】
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、およびＲ９は、式（Ｉａａ）に関して定義された通りである）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４８】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ３は、フッ素、塩素または臭素である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ９は、ヘテロアリールであり、場合により、Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリ−ルは、場合により５員もしくは６員環に縮合していてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよい。適切なＲ９の例としては、
【００５０】
【化１５】
が挙げられる。
【００５１】
任意の光学異性体の独立した合成またはこれらのクロマトグラフィによる分離は、当分野で公知のように達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、結晶性生成物または必要ならば、誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００５２】
本発明は、この範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば、水和物およびこれらの塩を含む。
【００５３】
本発明は、この範囲内に、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体を含む。このような異性体の全て、およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されるものと理解すべきである。
【００５４】
本明細書中で用いられているように、用語「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルと同様に、ヘキシルおよびペンチルアルキル異性体の全てを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１―４アルコキシ」と同様に、理解されるべきである。
【００５５】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味し、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびエテニル（またはビニル）と同様に、ヘキセニルおよびペンテニル異性体の全てを含む。
【００５６】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味し、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、およびエチニル（またはアセチレニル）と同様に、ヘキシニルおよびペンチニル異性体の全てを含む。
【００５７】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、全部で３から８個の炭素原子を有する環状のアルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意味する。
【００５８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５９】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを指す。
【００６０】
本明細書中で用いられているように、用語「ヘテロアリール」は、以下の基を含むことを意図する。フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびピロリジニル。
【００６１】
用語「Ｈｅｔ」は、３から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を意味し、該環はＮ、ＯまたはＳまたは基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。Ｈｅｔの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピラン、ジオキサニル、モルホリン、オキサチオラニル、ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、トリチアニルが挙げられる。
【００６２】
用語「チオフェニル」および「チエニル」は、本明細書では同じ意味であり、交互に使用される。同様に以下の１対の用語は同じ意味を有する。「ピリジニル」および「ピリジル」。
【００６３】
本発明の具体的化合物は、後記する実施例の項で挙げた化合物およびこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００６４】
これらの化合物およびすぐ上の定義によって定義される化合物は、治療に有用であり、特にＮＫ−３拮抗剤として有用である。
【００６５】
化合物「の投与」および／または「を投与すること」の用語は、治療を必要とする個体に本発明化合物を与えることを意味することは理解されるべきである。
【００６６】
本明細書中で用いられているように、用語「被験体」（または本明細書では「患者」を指す）は、動物を指し、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトであり、治療、観察または実験の対象である。
【００６７】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル塩、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などのすべての許容可能な塩を全て含むものであり、これらの塩は溶解度または加水分解特性を変性するための剤形の場合に使用することができるか、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤に使用することができる。本発明の化合物の特定の機能に依存して、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成される塩、およびアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成される塩を含む。これらの塩は、標準的な手順、例えば遊離の酸を適切な有機または無機の塩基と反応させることにより調製することができる。アミノなどの塩基性の基が存在する場合は、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモ酸塩などが剤形として使用することができる。
【００６８】
また、アルコール基が存在する場合は、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエスエルなどの医薬的に許容されるエステル類を使用することができ、これらのエステルは、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤に使用するための溶解度または加水分解特性を変性するものとして当分野で公知である。
【００６９】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、大槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入噴霧的、経鼻的、経膣的、経腸的、舌下的、または局所的経路によって投与することができ、単独または合剤として、投与の各経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適切な投薬ユニット製剤に処方することができる。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿などの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【００７０】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投薬単位形態で便利に提供され、薬学の分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、医薬組成物は、液体担体もしくは微細化した固体担体または両方の担体に、活性成分を均一および緊密に混合させ、必要であればその後、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。該医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾病の経過または症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量が含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物および特定の成分を特定の量で組み合わせることによって、直接または間接に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７１】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤とすることができる。経口で使用するための組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に上品および口当たりがよい製剤を与えるために、甘味料、香味料、着色料および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される非毒性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤は素錠とすることができ、または公知の技術によってコーティングを施して、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させることにより、長期にわたって持続的な作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用してもよい。これらは、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングを施すこともできる。
【００７２】
経口用の製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【００７３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁剤は、また、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、１つ以上の着色料、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料（スクロースまたはサッカリンなど）も含有し得る。
【００７４】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁剤は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。口当たりがよい経口製剤を与えるために、上記したものなどの甘味料、および香味料を加えることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存し得る。
【００７５】
水を加えることによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の例は、既に上記したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態とすることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）もしくは鉱油（例えば流動パラフィン）またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、並びに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳剤は、甘味料および香味料も含有することができる。
【００７７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料とともに調合することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤および香味料および着色料も含有することができる。
【００７８】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態とすることができる。該懸濁剤は、上記した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当分野で公知の方法で調合することができる。無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液とすることもできる。許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウム溶液が使用される。さらに、一般的に無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
【００７９】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体となり、従って、直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とともに薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８０】
局所に使用する場合には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。（本出願においては、局所適用には、洗口剤およびうがい薬が含まれるものとする。）
【００８１】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病態の治療に一般的に使用される、本明細書に記載されている治療的に活性な他の化合物をさらに含むことができる。
【００８２】
ＮＫ−３受容体の調節を必要とする症状の治療または予防においては、適切な投薬レベルは、一般に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これは単回または複数回の投薬で投与することができる。好ましくは、投薬レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５、または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、治療すべき患者への投薬量を症状に応じて調節するために、組成物は、活性成分を１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形態で与えることが好ましい。化合物は、１日当たり１回から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投薬計画で投与することができる。
【００８３】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な投薬レベルと投薬の頻度には変更を加えることができ、使用する具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、症状の重篤度、並びに治療を受けている宿主など様々な要因に依存し得ることが理解される。
【００８４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
したがって、治療によるヒトまたは動物の体を処置する方法での使用のための、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００８６】
同様に、ニューロキニン−３介在性疾病の治療用薬剤の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００８７】
ニューロキニン−３介在性疾病に罹患した患者の治療方法が開示され、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療上有効量をこのような患者に投与することを含む。
【００８８】
ニューロキニン−３によって介在される病気の例としては、うつ病（この用語は、双極性（躁）うつ病（タイプＩおよびＩＩを含む）、単極性うつ病、精神病の特徴、筋張病の特徴、憂鬱な特徴、非定形的な特徴（例えば無関心、過食／肥満、過眠症）または産後うつ病を有する、または有さない単発もしくは再発性の主要うつ症状の発現、季節性情動障害、および気分変調症、うつ病関連不安症、精神病性うつ病、統合失調症、および限定されることはないが心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を含む一般的な医学的症状から起こるうつ疾患を含む）などのうつ疾患；不安障害（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、動揺、緊張、精神病患者の社会的または情緒的な引き籠り・自閉症、パニック障害および強迫障害を含む）；恐怖症（広場恐怖症および社交恐怖症を含む）；精神病および精神異常（統合失調症、分裂感情障害、統合失調的疾病、急性精神病、アルコール性精神病、自閉症、精神錯乱、躁病（急性躁病を含む）、躁うつ病、幻覚、内因性精神病、器質性精神障害症候群、偏執症および妄想性障害、産褥精神病、およびアルツハイマー病のような神経組織変性の疾病に関連した精神病を含む）；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；認知障害（例えば、注意力、見当識、記憶力（記憶障害、健忘症、記憶喪失障害および加齢性記憶障害）および言語機能を含む認知機能障害の治療、および譫妄またはうつ病（偽痴呆状態）などの認知低下を引き起こすかもしれない他の急性または亜急性の症状と同様に、発作、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆症または他の痴呆状態を含む認知機能障害の治療）；てんかん（これは単純部分発作、複雑部分発作、２次的全般発作、欠伸発作、ミオクロニー発作、間代発作、硬直発作、硬直間代発作および焦点発作を含む全般発作を含む）などの痙攣性疾患；心因的性的機能低下（抑制された性的欲望（低い性衝動）、抑制された性的興奮または刺激、オルガスム低下、抑制された女性のオルガスム、抑制された男性のオルガスム、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性の性的欲求低下障害（ＦＳＤＤ）、およびＳＳＲＩクラスの抗うつ薬による治療によって誘発された性機能障害副作用を含む）；睡眠障害（概日リズムの変調、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸症および睡眠発作を含む）；摂食行動障害（神経性食欲不振症および神経性食欲亢進症を含む）；神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患および他の運動疾患（パーキンソン病（目的とする運動が段々とできなくなる運動器官欠陥および／または運動障害、振戦、寡動症、多動症（中等度および重症）、無動症、硬直、バランスおよび協調の混乱ならびに姿勢の混乱の軽減を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患）；薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活性（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、大麻、ヘロイン、モルヒネなどのオピエート、鎮静薬、催眠薬、アンフェタミンまたはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬物もしくはこれらの組み合わせの乱用など）のレベルもしくは頻度の低減；疼痛（神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛症または癌に伴う疼痛；ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連神経障害；化学療法誘発性神経障害；帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛などの神経痛；交感神経依存性疼痛および身体外傷、切断、癌、毒物またはリウマチ関節炎および変形性関節症などの慢性炎症状態に起因する疼痛；肩／手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー）、急性疼痛（例えば、筋骨格の疼痛、術後疼痛および手術痛）、炎症性疼痛および慢性疼痛、「チクチクする」などの普通は痛くない感覚に関連する疼痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する感受性の増大（触覚過敏）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、苦痛刺激に対する感受性の増大（熱刺激痛覚過敏、冷刺激痛覚過敏、機械的刺激痛覚過敏）、刺激を除去した後の継続疼痛感覚（痛覚異常過敏）または選択的感覚経路がないか、これに欠陥があること（痛覚鈍麻）、偏頭痛に伴う疼痛および非心臓性胸痛を含む）；特定のＣＮＳを介した障害（例えば、嘔吐、過敏性腸症候群および非潰瘍性消化不良）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、胃食道逆流症誘発咳、および喘息憎悪；尿失禁；高血圧症；および組織潰瘍形成、ネフローゼ症候群、糖尿病、偏頭痛、冠動脈疾患、前子癇および卒中のような血小板過剰凝集能を伴う症状が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；精神病および精神病性障害；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；、薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活性のレベルもしくは頻度の低減；および過敏性腸症候群の治療に有用である。より好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；および精神病および精神病性障害（特に統合失調症、分裂感情障害、統合失調的疾病）の治療に有用である。最も好ましくは、本発明の化合物は統合失調症の治療に有用である。
【００８９】
本発明で使用される化合物は、次の試験において一般に活性である。これらの化合物は、通常１μＭ未満のＩＣ５０、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００９０】
ＮＫ−３受容体およびこの異種発現の詳細については、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＢＢＲＣ，１９９２，１８４：９６６−９７２およびＳａｄｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９３，２４：３１７−３１９に見ることができる。
【００９１】
膜製剤は以下のように調製する。１０層細胞ファクトリーに、ＮＫ−３受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を接種する。ＣＨＯ細胞は、トリプルＴ１７５フラスコにおいて、１０ｍｌ／Ｌの２００ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０ｍｌ／Ｌのペニシリン−ストレプトマイシン、ヒポキサンチン−チミジン５００×／Ｌの１バイアル、１ｍｇ／ｍｌのゲネチシンおよび１０％ウシ胎仔血清（不活化）を含有するＩｓｃｏｒｅのダルベッコ改変培地を含有する１Ｌ増殖培地中で作成する。細胞をインキュベータにおいて３日間増殖させる。培地を洗い流し、ファクトリーを（Ｃａ、Ｍｇ非含有）ＰＢＳ（４００ｍＬ）で２回すすぐ。酵素非含有解離溶液（ＥＦＤＳ）（４００ｍＬ）を添加し、ファクトリーを室温で１０分間維持する。細胞を除去し、懸濁液を５００ｍｌ容量の遠心瓶に注ぐ。ＥＦＤＳ（２００ｍＬ）を用いて、この方法を繰り返し、混合物をプールして、全部で６個の瓶を得る。これらを遠心機において２２００ｒｐｍで１０分間遠心する。
【００９２】
上清を吸引し、細胞溶解を改善すべく残留細胞ペレットを−８０℃で３０分間凍結した後細胞ファクトリー当たり４０ｍｌの阻害剤含有トリス中に再懸濁させる。細胞を４０にセットしたガラステフロン（登録商標）製粉砕機を８回操作して４０ｍｌの一定分量ずつホモジナイズする。ホモジネートを５０ｍｌ容量の遠心管に移し、ロッカー上に室温で１５分間置く。ホモジネートを再びホモジナイズし、必要に応じて氷上に保持した後、上記したように再び遠心する。
【００９３】
上清をＳＳ−３４回転子用Ｓｏｒｖａｌｌ管に移し、氷上に保持する。
【００９４】
冷却した阻害剤含有トリス（４０ｍＬ）を用いて再懸濁し、ペレットと一緒にし、上記のように再び遠心する。上清を再びＳｏｒｖａｌｌ管に移し、上記のものと共に１８０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
【００９５】
上清を捨て、ペレットを２．５０ｍｌの１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）、５０μｌの１０００×プロテアーゼ阻害剤（いずれも水に溶解した、４ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン（Ｓｉｇｍｏ）、４０ｍｇ／ｍｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）および１０ｍＭ ホスホラニドン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ））、０．５ｍｌの０．５Ｍ ＭｎＣｌ２からなり、Ｈ２Ｏｄｄで５０ｍｌとしたＳｔｏｒａｇｅ Ｂｕｆｆｅｒ中に再懸濁する。順次、２０−、２３−および２５−ゲージ針を取り付けた１０ｍｌ注射器を用いる。
【００９６】
標準としての２から１０μｌの一定分量のＢＳＡに対して、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを実施した後、−８０℃での貯蔵のために５００から１０００μｌの一定分量を液体窒素中でスナップ凍結する。
【００９７】
膜結合アッセイは以下のように実施する。１２５Ｉ−ニューロキニンＢの≦１０％に特異的に結合させるのに必要な膜の量を予め測定する。次いで、凍結ストックを希釈して、５０μｌ中に添加する。
【００９８】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解する。自動装置（Ｔｅｃａｎ）を、９６ウェルフォーマットで深型Ｍａｒｓｈボックス（Ｍａｒｃｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）中に化合物またはＤＭＳＯ（５μｌ）；５０μＭ トリス（ｐＨ７．５）、１５０μＭ ＮａＣｌ，０．０２％までのウシ血清アルブミンおよび０．５Ｍストックとして調製した貯蔵緩衝液中のプロテアーゼ阻害剤から調製した緩衝液２０μｌ中のアイソトープ（約１００，０００ｃｐｍ）；およびアッセイ緩衝液（５μＭ ＭｎＣｌ２を含有し、ＮａＣｌを含有さない貯蔵緩衝液）（１７５μｌ）を添加するようにプログラム化する。過剰量の非標識競合ペプチドを以下に示す非特異的結合のために手動で添加する。細胞膜（５０μｌ）を添加することにより結合反応を開始する。管を室温で１時間振とうしながらインキュベートし、Ｔｏｍｔｅｃ９６ウェル細胞収集装置でＭａｃｈＩＩＩフィルターマット（Ｔｏｍｔｅｃ）を用いるか、またはＰａｃｋａｒｄ９６ウェル収集装置またはＴｏｍｔｅｃ９６００と０．２５％ ポリエチレンイミン中に予め浸漬し、１×洗浄緩衝液（０．１Ｍ トリス（ｐＨ７．４）および１Ｍ ＮａＣｌ、１×＝冷蒸留水１Ｌあたり１００ｍｌの１０×ストック）で５回洗浄したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて濾過する。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを用いる場合は、各ウェルに６０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを熱シールした後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする。または、フィルターマットからのフィルターを７５×１００ｍｍプラスチック管に入れ、Ｃｏｒｂａγカウンターを用いてカウントする。
【００９９】
アッセイのために、通常膜１０μｇを２５，０００ｃｐｍで使用し、０．５％ＢＳＡに予め浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃで濾過する。
【０１００】
本発明の化合物は、上に言及した文献に開示された方法、および有機合成の分野で公知の方法、および以下に記載するスキームによって調製することができる。
【０１０１】
一般的プロセス（Ａ）によれば、式（Ｉ）（Ｚは結合である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１０２】
【化１６】
（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）に関して定義した通りである）。反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源および酢酸などの穏和な酸の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で実施される。
【０１０３】
市場で入手できないときには、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発原料は、以下のスキームで示される方法、発明の詳細な説明および実施例に記載の方法と同様の方法、または当分野で周知の標準的方法により調製することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、国際公開出願第ＷＯ２００２／０８１４３５号、同第ＷＯ２００４／０３１１３７号および同第ＷＯ２００４／０３１１３９号（全てＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載の方法と同様の手順を用いて公知化合物から製造することができる。
【０１０４】
上記したいずれかの方法で最初に得られた式（Ｉ）の化合物はいずれも、適切であれば、当分野で公知の技術により、次に式（Ｉ）のさらなる化合物にすることができる。
【０１０５】
例えば、式（Ｉ）（Ｒ４は臭素である）の化合物は、例えば、パラジウムカーボン触媒および水素ガスを用いて酢酸エチルなどの適切な溶媒中、水素化して式（Ｉ）（Ｒ４は水素である）の化合物に転換することができる。
【０１０６】
さらに、式（Ｉ）（Ｒ７は、メトキシベンジルである）の化合物は、アセトニトリル／水などの適切な溶媒系中、硝酸セリウムアンモニウムで処理して、式（Ｉ）（Ｒ７は、水素である）の化合物に転換することができる。得られた式（Ｉ）の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源および酢酸などの穏和な酸の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、例えば、置換ピペリジノンと反応させて式（Ｉ）の異なる化合物に転換することができる。
【０１０７】
また、式（Ｉａａ）（Ｒ９はＢＯＣで保護されたアミン）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、塩酸などの酸で処理して、式（Ｉａａ）（Ｒ９はアミン）の化合物に転換することができる。得られた式（Ｉａａ）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、アルキルイソシアナートと反応させて、式（Ｉａａ）（Ｒ９は尿素誘導体）の化合物に転換することができる。
【０１０８】
一般的な合成スキーム：
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
試薬：ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉｉ）２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｉｖ）ｐＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃；ｖ）Ｒ７Ｒ８ＮＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、１，２−ジクロロエタン；ｖｉ）異性体分離。
【０１１１】
【化１８】
【０１１２】
試薬：ｉ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、−７８℃。
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】
試薬：ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ。
【０１１５】
【化２０】
【０１１６】
試薬：ｉ）１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメタンスルホナート、ＣｓＦ、ＤＭＦ、６０℃；ｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉｉ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｉｖ）ｐＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃。
【０１１７】
【化２１】
【０１１８】
試薬：ｉ）ＢＦ３ＯＥｔ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ｐ−ＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃；ｉｉｉ）ＮａＩＯ４、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ。
【０１１９】
【化２２】
【０１２０】
試薬：ｉ）ＭｅＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、８０℃；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ｐ−ＴｓＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、５０℃。
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】
環Ｃ＝アリール、ヘテロアリール。
【０１２３】
試薬：ｉ）塩化ハロアセチル、ｉｉ）エタノールアミン、ｉｉｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ｎＢｕ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ。
【０１２４】
以下の略語がスキーム、記述、および実施例で使用される。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキサイド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｈ：時間；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＲＴ：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１２５】
以下の記述および実施例は、本発明を説明する。
【０１２６】
記述１：１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）チオ］ベンゼン
トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を、４−クロロチオフェノール（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロマイド（６．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の攪拌溶液に、５分間にわたり滴下して加えた。この混合物を１時間、周囲温度で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮して表題化合物（８．７８ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．１９（６Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６），４．０４（２Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
記述２：２−［４−（４−クロロベンジルスルファニル）フェニル］プロパン−２−オール
４−（４−クロロベンジルスルファニル）安息香酸メチルエステル（記述１の方法によって調製された）（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次に、ＲＴに加温した。水とＥｔＯＡｃを加え、分相した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空蒸発した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配：ヘキサン１０％から３０％のＥｔＯＡｃ）の後に、表題化合物（２．７１ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；７．２４（ｍ，６Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０１２８】
記述３：５−｛［（４−クロロフェニル）メチル］チオ｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンゼンメタンチオール（４．２２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）ＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで４時間攪拌し、次に、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機画分を水および食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発して表題化合物（６．７４ｇ、１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０４（Ｍ＋ｌ）。
【０１２９】
以下の化合物は記述３の方法に従って調製された。
【０１３０】
【表１】
【０１３１】
記述６：１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ベンゼン
３−クロロ過安息香酸（１５．１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）チオ］ベンゼン（記述１；８．７８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の攪拌冷却した（０℃）ＣＨ２ＣＨ２（８０ｍＬ）の溶液に少しずつ加えた。混合物をＲＴに加温し、一晩攪拌した。混合物を氷中で冷却し、Ｃａ（ＯＨ）２（９．７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、Ｈｙｆｌｏ（商標）によってろ過し、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物（９．３４ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ５．４，８．７，２Ｈ）；７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０１３２】
記述７：８−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．５３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ベンゼン（記述６；４．６７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（６．８５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を氷中で冷却し、水を加えた。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより１５から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物（４．００ｇ、５９％）を得た。
【０１３３】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ）；７．２３（ｍ，４Ｈ）；７．００（ｔ，Ｊ８．６，２Ｈ）；３．９５（ｔ，Ｊ６．０，２Ｈ）；３．８８（ｔ，Ｊ５．９，２Ｈ）；２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｄ，Ｊ １２．９，２Ｈ）；１．７５（ｄ，Ｊ１３．１，２Ｈ）；１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３４】
記述８：４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３．０３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、８−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−（４−フルオロフェニル）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（記述７；４．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の加熱（５０℃）された酢酸（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の攪拌溶液に加え、混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分は、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（３．３ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
以下の化合物は記述１から８の方法に従って調製された。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
以下の化合物は記述１から８の方法に従って調製された。
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
記述３６：８−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
フッ化セシウム（１０．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を真空下、２時間１８０℃に加熱し、ＲＴに冷却し、窒素雰囲気下に置き、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］−デシ−８−イルメタンスルホナート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、２２４３）（５．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４４ｍＬ）を加えた。混合物を、６０℃で３時間加熱し、冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０に増加）で溶出して精製して表題化合物（３．５１ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；３．９３（ｓ，４Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；２．０２ （ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
記述３７：８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
記述６の方法に従い、表題化合物は、８−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述３６）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；３．９３（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．０８ （ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
記述３８：８−（４−ブロモ）フェニルメチル−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述３７、１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８℃）されたＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。４−ブロモベンジルブロマイド（１．４３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを加え、混合物をＲＴにまで加温し、分液した。有機層は食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５から８５：１５に増加）で溶出して精製して表題化合物（１．１６ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；３．８２（ｓ，４Ｈ）；３．１０（ｓ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，６Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
記述３９：４−（４−ブロモ）フェニルメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］シクロヘキサノン
表題化合物は、記述８の方法に従って、８−（４−ブロモ）フェニルメチル−８−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述３８）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；２．９６（ｓ，２Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．００（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
記述４０：４−（４−ブロモ）フェニルメチル−４−［４−（クロロ）ベンゼンスルホニル］シクロヘキサノン
表題化合物は、記述３６から３９の方法に従って、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル］メタンスルホナートおよび４−クロロベンゼンチオールから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；２．９５（ｓ，２Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
記述４１：８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メチルメタンスルホナート
トリエチルアミン（０．５７ｇ、０．００５６ｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．５７ｇ、０．００４９５ｍｏｌ）を、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，１２，１７５５−１７５８；０．８２ｇ，０．００３３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水と食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（４Ｈ，ｍ）。
【０１４５】
記述４２：８−フェニル−８−［（フェニルチオ）メチル］］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
チオフェノール（０．２２ｇ、０．００２ｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メチルメタンスルホナート（記述４１、０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水と食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（０．２１ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５３−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．８７−３．９６（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．４１（１０Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
記述４３：４−フェニル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］シクロヘキサノン
８−フェニル−８−［（フェニルチオ）メチル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述４２、０．２１ｇ、０．０００６２ｍｏｌ）の氷浴冷却したＣＨ２Ｃｌ２（８ ｍＬ）溶液へ、３−クロロ過安息香酸（７０％、０．３６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をＲＴに加温し、１６時間撹拌した。Ｃａ（ＯＨ）２（０．０６８ｇ、０．０００９２ｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。混合物をセライトによってろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１７６ｍｇ、０．０００９３ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水を加えた。分液し、有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（０．１６ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２６−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．６０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
記述４４：８−（４−ブロモフェニル）−８−［（４−トリフルオロメチル）フェニルチオール］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．８２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、次いで４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、８−（４−ブロモ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１８５５）（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加えて分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２から９０：１０に増加）で溶出し、精製して表題化合物（０．４ｇ、１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；３．９６（ｍ，４Ｈ）；２．２０−１．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１４８】
記述４５：４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル）ベンゼンスルフィニル］シクロヘキサノン
水（１ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニルチオ］シクロヘキサノン［記述８の方法に従って、８−（４−ブロモフェニル）−８−［（４−トリフルオロメチル）フェニルチオール］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（記述４４）から調製された］（０．２２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。水とＥｔＯＡｃを加えて、分液した。有機画分を食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶出し精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．０２（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）；２．５５（ｍ，５Ｈ）；２．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
記述４６：１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル１，４−ピペリジンジカルボキシラート
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１４７ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴下ロートから３０分かけて、１−（１，１−ジメチルエチル）１，４−ピペリジンジカルボキシラート（４５．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）されたＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（３：１、１２００ｍＬ）溶液に加えた。溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（４７ｇ）を淡黄色油として得た。これは、さらに精製をすることなく次の工程で直接使用された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔｔ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
記述４７：１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（ペンタ−４−エン−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート
１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル１，４−ピペリジンジカルボキシラート（記述４６、２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌冷却された（０℃）ＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。５−ブロモ−１−ペンテン（１９．４ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴまで加温し、１．５時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（３０．９ｇ）を得、これはさらに精製をすることなく次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
記述４８：１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（４−オキソブチ−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート
１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（ペンタ−４−エン−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート（記述４７、２９．４ｇ、０．０９４５ｍｏｌ）のメタノール（１０００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オゾンを青色が続くまで溶液に吹き込んだ。過剰のオゾンをＮ２気流で除き、次に、硫化メチル（６９ｍＬ、０．９５ｍｏｌ）を加え、冷却浴を除き、混合物をＲＴで１．５時間加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出し、精製して表題化合物（２３．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
記述４９：１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタン酸
ジョーンズ試薬（２．６Ｍ、２８．２ｍＬ）を１−（１，１−ジメチルエチル）４−メチル４−（４−オキソブト−１−イル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラート（記述４８、２３．０ｇ、０．０７３４ｍｏｌ）のアセトン（７７５ｍＬ）溶液に注射器によって加えた。５分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り上げた。混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出し、合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（２３．４ｇ）を得、これはさらに精製をすることなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
記述５０：メチル１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタノアート
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、５３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を、冷却（０℃）した１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタン酸（記述４９、２３．４ｇ、０．０７１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１、４８０ｍＬ）の攪拌冷却（０℃）溶液に加えた。混合物をＲＴで１５分間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘプタン中２０から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（２０．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．５９（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
記述５１：（ＲＳ）−８−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキシラート
リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ、４７ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）を、メチル１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）−４−ピペリジンブタノアート（記述５０、２０．１ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の攪拌冷却（−７８℃）したＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、−７８℃で２５分間攪拌し、次いでさらにリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ、３１ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（１９．９ｇ）を得、これはさらに精製をすることなく次の工程で直接使用した。
【０１５５】
記述５２：１，１−ジメチルエチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
水酸化リチウム粉末（２６ｇ、１．１０ｍｏｌ）を、（ＲＳ）−８−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキシラート（記述５１、１７．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ／水（２：２：１、５５５ｍＬ）溶液に加え、混合物を９０℃で６０時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中２０から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（９．４１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
記述５３：（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，１−ジメチルエチル２−（１−ヒドロキシプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（記述５２、４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３×１０ｍＬ）添加後、減圧下で蒸発させて乾操し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）（シクロヘキサン中、１．５Ｍ、２４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。プロピオンアルデヒド（２．６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中２０から３０％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（４．７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
記述５４：１，１−ジメチルエチル２−（１−オキソプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）攪拌冷却（−７８℃）溶液にゆっくりと加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（記述５３、４．７５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を滴下ロートから加え、混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。トリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌し、次いでＲＴで１．５時間加温した。混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾操（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出し、精製して表題化合物（３．９８ｇ）をピンク色の油として得た。
【０１５８】
記述５５：１，１−ジメチルエチル１，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩および１，１−ジメチルエチル２，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
エチルヒドラジンオキサラート（０．０９６ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル２−（１−オキソプロピ−１−イル）−１−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（記述５４、０．１６５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を４０：４０：２０のＭｅＣＮ／水／ＤＭＳＯ溶液の最小量に取り上げ、Ｇｉｌｓｏｎの逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．；勾配溶出剤：１０：９０から９０：１０、ｖ／ｖ ＭｅＣＮ／水＋０．１％トリフルオロ酢酸、１２．５分間以上；検出：ＰＤＡ、２１０−４００ｎｍ；流量：２０ｍＬ／分）により、１，１−ジメチルエチル１，３−ジエチル−４、５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（０．２２０ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）；３３４（Ｍ＋１）；および１，１−ジメチルエチル２，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（０．０１６ ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋１）を得た。
【０１５９】
記述５６：１，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］二塩酸塩
塩化アセチル（１．１７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル１，３−ジエチル−４，５−ジヒドロスピロ［シクロペンタピラゾール−６（１Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（記述５５、０．５４７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）されたＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に加えた。混合物をＲＴにまで加温し、６０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ）。
【０１６０】
記述５７：１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸との１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物
カルボニルジイミダゾール（３９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート（４２．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）溶液に少しずつ加え、混合物を４℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）および氷水（２Ｌ）へ注ぎ、分液し、有機層を冷ＮａＨＣＯ３（飽和、５００ｍＬ）水溶液および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を無色の固体（５２ｇ）として得た。
【０１６１】
記述５８：１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のアセトン（４１ｍＬ）を、ＫＨ（鉱油中３０％、７５ｇ、５６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）攪拌懸濁液にＲＴで滴下して加えた。混合物を−７８℃に冷却し、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸との１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物（記述５７、５２ｇ）で処理した。混合物をＲＴにまで加温し、一晩攪拌し、次いでエタノール（５０ｍＬ）を５分かけて滴下して加えた。混合物を塩酸（１Ｎ、２Ｌ）へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。イソヘキサン（１Ｌ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、分液し、イソヘキサン層をＭｅＣＮ（５００ｍＬ）で抽出した。ＭｅＣＮ層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカパッドでろ過し、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出して表題化合物を無色固体（３６ｇ、７２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５０（１Ｈ，ｓ），４．１８−４．１１（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１４．３），１．６０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
記述５９：１，１−ジメチルエチル４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ピペリジンカルボキシラート
ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１４．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述５８、８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に懸濁し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を黄色油（９．５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８７（１Ｈ，ｓ），４．２７−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．０９−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １３．３），１．６３（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０１６３】
記述６０：４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン
メタノール性ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル４−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジンカルボキシラート（記述５９、９．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣はＥｔＯＡｃで粉末化した。固体を集め、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２０ｍＬ）に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分は乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（６．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．９１（１Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１３．０），３．０３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ１３．０，４．３），２．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．８，３．５），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１３．４），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
記述６１：４−［ｌ−（−（２，２，２−トリフルオロエチル））−３−メチル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン
表題化合物は、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにトリフルオロエチルヒドラジンシュウ酸塩を用いて、記述５９および６０の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述５８）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．９１（１Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１６．４，８．６），３．１７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１３．２），２．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．５，２．４），２．６０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ１２．１，４．１），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１４．４），１．５８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１２．５，３．８）。
【０１６５】
記述６２：１，１−ジメチルエチル４−［（２−オキソシクロペンチル）カルボニル］−ｌ−ピペリジンカルボキシラート
表題化合物は、アセトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、記述５８の方法に従って、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸との１−（１，１−ジメチルエチル）４−ピペリジンジカルボキシラート無水物（記述５７）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２７−４．０６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），２．３７−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
記述６３：４−（２−エチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−３−シクロペンタピラゾリル）ピペリジン
表題化合物は、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにエチルヒドラジンシュウ酸塩を用いて、記述５９および６０の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−［（２−オキソシクロペンチル）カルボニル］−ｌ−ピペリジンカルボキシラート（記述６２）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１４．５，８．０），３．１８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１２．４），２．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．６，２．５），２．６８−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １３．６），１．６９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１２．６，４．１），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）。
【０１６７】
記述６４：１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソ−２−メチルブチル）ピペリジンカルボキシラート
ＮａＨ（鉱油中６０％、７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述５８、０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＲＴで１時間攪拌し、ヨードメタン（０．５９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。水（５００ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中１５から２５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
【０１６８】
記述６５：４−［１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン
表題化合物は、ｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジンシュウ酸塩を用いて、記述５９および６０の方法に従って、１，１−ジメチルエチル４−（１，３−ジオキソ−２−メチルブチル）ピペリジンカルボキシラート（記述６４）から調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．６），３．１９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ１１．８），２．７７−２．６７（３Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１１．８，４．１），１．６９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ １３．０），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）。
【０１６９】
記述６６：１−フェニルメチル−４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
トリエチルアミン（３．５４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドラジノ−１−（フェニルメチル）ピペリジン二塩酸塩（３．５３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで５分間撹拌した。３，５−ヘプタンジオン（３．２６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）、食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、１００％ヘキサンから１００％Ｅｔ２Ｏで溶出して精製し、表題化合物（２．７ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．０２−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２），２．６３−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．１２（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ１１．８），１．２４−１．１６（６Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
記述６７：４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
ギ酸アンモニウム（５．７３ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＰｄカーボン（３００ｍｇ）を、１−フェニルメチル−４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（記述６６、２．７ｇ、９ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物を３時間還流しながら攪拌した。混合物を冷却し、Ｈｙｆｌｏ（商標）によってろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジはＭｅＯＨで洗浄し、次に、メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発して表題化合物（１．６ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．８６（１Ｈ，ｓ），４．１８−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，１０．９），２．７５−２．５３（６Ｈ，ｍ），２．０７−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．０），１．２５−１．１７ （６Ｈ，ｍ）。
【０１７１】
記述６８：１，１−ジメチルエチル１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
ＮａＨ（鉱油中６０％、３４４ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）されたＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（０．８６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴに加温し、一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分は、乾操（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出して精製し、表題化合物を固体（２．３ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．６２（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．７６（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）。
【０１７２】
記述６９：１−（１−メチルエチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（記述６８）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、表題化合物を黄褐色の固体（２．３５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）７．３２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．１２），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１２），４．６５−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ１１．９），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．４），２．３９−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）。
【０１７３】
記述７０：１，１−ジメチルエチル４−［（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラート（１０．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．８５ｍＬ、２５．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メトキシ−５−ニトロピリジン（９．４３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を冷却し、水（１２００ｍＬ）に滴下して加えた。混合物をＲＴで１２時間攪拌し、次いで固体を集め、水で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を黄色粉末（１６．７０ｇ、９５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），２．９５−３．０９（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），４．２３−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），８．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ）。
【０１７４】
記述７１：１，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−（４−ピペリジニル））−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩
酸化白金（水和物、１．１ｇ）を１，１−ジメチルエチル４−［（６−メトキシ−３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジンカルボキシラート（記述７０、１６．７５ｇ、４７．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を水素気流中（２５から３５ｐｓｉ）、４時間振動させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加え、混合物をろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４．４０ｍＬ、１８．４２ｇ、１４２．５７ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８．４８ｇ、５２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で２４時間攪拌し、冷却し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５％）およびＨＣｌ（０．０１Ｎ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣はＥｔＯＡｃで粉末化した。固体を集め、真空乾燥して表題化合物を紫色の固体（９．００ｇ、５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．８７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ１３），２．７５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ１３，４），３．０８（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ１１），３．４０ （２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ１３），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．７５（１Ｈ，ｂｒ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
記述７２：（３ＲＳ）−エチル１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシラート
塩化ベンジル（１６５ｍＬ、１８１ｇ、１．４３ｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中、（３ＲＳ）―エチル３−ピペリジンカルボキシラート（２００ｍＬ、２０１ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍＬ、１４５ｇ、１．４３ｍｏｌ）の激しく攪拌冷却（０℃）した混合物に少しずつ加え、混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。固体を集め、ＭｅＣＮ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。固体はＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物を油（２７０ｇ、８５％）として得た。
【０１７６】
記述７３：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドラジド
酢酸（２０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１３６ｍＬ（１４０ｇ、２．８ｍｏｌ））を、（３ＲＳ）―エチル１―（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシラート（記述７２、２７０ｇ、１．０９２ｍｏｌ）のエタノール（３１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を３日間、加熱還流した。混合物を冷却し、沈澱物が生じるまで部分的に溶媒を減圧下、蒸発させた。固体を集め、ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ中５０ｇ）を加え、混合物をＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、沈澱物が生じるまで部分的に溶媒を減圧下、蒸発させた。固体を集め、ろ液はＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、さらに固体を集めた。合わせた固体は、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（２１７ｇ、９２％）として得た。
【０１７７】
記述７４：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド
トルエン（５００ｍＬ）中のメチルイソチオシアナート（９０ｇ、１．４３ｍｏｌ）を、（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドラジド（記述７３、２１０ｇ、０．９０ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）撹拌溶液に加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（２４５ｇ、９０％）として得た。
【０１７８】
記述７５：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−（４−メチル−５−チオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
ナトリウム（５０ｇ、２．１８ｍｏｌ）を、撹拌冷却（０℃）したＭｅＯＨ（７８５ｍＬ）に少しずつ加えた。一旦、ナトリウムが溶けたら、（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド（記述７４、２３０ｇ、０．７６ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間、加熱還流した。混合物を氷中で冷却し、水（４００ ｍＬ）中の酢酸水溶液（１２６ｍＬ、１３１ｇ、２．１９ｍｏｌ）を加えた。固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（１７３ｇ、７９％）として得た。
【０１７９】
記述７６：（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
（３ＲＳ）―１―（フェニルメチル）−３−（４−メチル−５−チオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（記述７５、１６０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を、撹拌冷却（０℃）された濃硝酸（７０％、５００ｍＬ）中に１５から２０ｇずつ溶解した。混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで攪拌冷却（０℃）されたＫＯＨ（６００ｇ）水溶液に、絶えず氷を追加しながら注いだ。混合物を４つに分割し、５００ｍＬの各部は、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物を得た。
【０１８０】
記述７７：（３ＲＳ）−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
メタノール（４００ｍＬ）中、パラジウムカーボン（５％）を（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（記述７６）および塩酸（濃塩酸、５０ｍＬ）の混合物に加え、混合物を水素気流中（１００気圧）９０℃で２４時間、振動した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、塩酸（濃塩酸、５０ｍＬ）を加えた。混合物を冷却し、５℃で３日間保存した。固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を固体（１０３ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８０−９．４０（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８０−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．２０−１．７０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８１】
記述７８：１−（３−ピリジニルメチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｇ、１．２ｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチルピペラジンカルボキシラート（１８６ｇ、１ｍｏｌ）、酢酸（１２０ｍＬ、２ｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキサルデヒド（１０７ｇ、１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中、激しく攪拌した溶液に、混合物をゆっくりと還流しながら、少しずつ加えた。混合物を、ＲＴで一晩攪拌し、酢酸水溶液（５％、２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＣａＣｌ２）した。溶液を氷中で冷却し、トリフルオロ酢酸（３５０ｍＬ、３．５ｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。薄層クロマトグラフィ（シリカゲル；クロロホルム：エタノール：ベンゼン；７：２：１；ニンヒドリン展開）が、出発原料の完全な消費を示すまで、混合物をＲＴで攪拌した。溶媒は、７０℃で部分的に減圧下、蒸発させた。その後、混合物を、結晶化させた（必要な場合には、結晶化を助けるためにＥｔ２Ｏを加えた）。固体を集め、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（２：１、１００ｍＬ）および再びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して表題化合物を固体（３９０ｇ、７５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７０（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ），６．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｍ），２．８０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８２】
記述７９：［１，２−ビス（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピペラジン
蒸留水（４００ｍＬ）中のピペラジン（８４ｇ、０．９６ｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）プロパンイミドイルクロライド（３３ｇ、０．２４ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、反応温度を３０℃より下に維持しながら滴下して加えた。混合物をＲＴで２４時間攪拌し、ろ過し、熱湯（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物およびピペラジンの混合物を得たが、これはさらに精製することなく使用された。
【０１８３】
記述８０：１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン塩酸塩
ＮａＯＨ（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）を、［１，２−ビス（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピペラジン（記述７９）の強く攪拌した水（３５０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。混合物をオートクレーブ（０．５Ｌ）に入れて、１９０℃で５時間攪拌した。混合物を冷却し、一晩攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（５×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、塩酸（１当量）で酸性にし、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣はイソプロパノールから再結晶して表題化合物（５．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５０（４Ｈ，ｔ），３．２１（４Ｈ，ｔ），２．３８（３Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
記述８１：４−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−２−メチル−４−チアゾール
チオアセタミド（７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、１，３−ジクロロアセトン（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（９．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびジクロロエタン（６０ｍＬ）の混合物を、ＲＴで４８時間攪拌した。混合物をろ過し、ジクロロエタン（２０ｍＬ）で洗浄して表題化合物の溶液を得たが、これはさらに精製することなく使用された。
【０１８５】
記述８２：４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩
ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の塩化チオニル（１３．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、ジクロロエタン中で強く攪拌された４−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロ−２−メチル−４−チアゾール（記述８１）の溶液に、３０℃より下に反応温度を維持しながら、加えた。混合物を６５から７０℃で３０分間攪拌し、冷却し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣はＥｔＯＡｃから結晶化して表題化合物を結晶性固体（１７．１２ｇ、９３％）として得た。
【０１８６】
記述８３：１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］ピペラジン
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩（記述８２、９２ｇ、０．５ｍｏｌ）を、ピペラジン（５００ｇ、５．８１ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）攪拌溶液にゆっくりと加え、混合物を３時間、加熱還流した。混合物を冷却し、メタノール性ＫＯＨ（４００ｍＬ中１ｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴで、一晩攪拌し、ろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をイソプロパノールに溶解し、ろ過し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってイソプロパノール／トリエチルアミン（５：１）で溶出し、精製し、残渣を真空蒸留した。沸点１２３から１２７℃／約１トルを有する画分を集め、表題化合物を淡黄色の濃厚な油として得たが、これは放置して置くと吸湿性の低融点（約３０℃）の結晶を形成した（５７．１ｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２０（１Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０（４Ｈ，ｔ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８７】
記述８４：１，１−ジメチルエチル４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート（ＷＯ９３／１９０５９の方法で調製、２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−７８℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。臭化エチル（０．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５時間攪拌した。アセトン（１．１ｍＬ、０．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０から９８：２に増加）で溶出し、精製して表題化合物（０．９ｇ、３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４（Ｍ＋１）。
【０１８８】
記述８５：４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン
１，１−ジメチルエチル４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート（記述８４、４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール性ＨＣｌ（４Ｍ、６ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下、蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を加え、混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（２５７ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８４，６．５３（全１Ｈ，各ｓ），５．２５，４．８３（全１Ｈ，各ｓ），３．１（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．７９（３Ｈ，ｍ），１．６０，１．５９（全６Ｈ，各ｓ）。
【０１８９】
記述８６：２−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセタミド
塩化クロロアセチル（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）攪拌溶液に加えた。混合物をＲＴで１５分間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧下、蒸発させ、表題化合物（５．６ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．７２（１Ｈ，ｓ），４．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．０，７．０），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）。
【０１９０】
記述８７：Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセタミド
エタノールアミン（１．０４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセタミド（記述８６、８７２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５０ｍｇ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）攪拌混合物に加え、混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール（３：１）および水を加えた。分液し、水層をＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（０．５３４ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．０８（１Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），３．６７−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．７９−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。
【０１９１】
記述８８：１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−２−オン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（０．９１５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセタミド（記述８７、０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで６時間撹拌した。混合物を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）；１０ｍＬ／５００ｍｇ）上に注いだ。カートリッジはＭｅＯＨで洗浄し、次に、メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出した。溶媒を減圧下、蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０に増加）で溶出し、精製して表題化合物（１９０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８９（１Ｈ，ｓ），３．９２−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．３９（３Ｈ ｍ）。
【０１９２】
記述８９：２−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセタミド
臭化ブロモアセチル（２３．５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を、３−フルオロアニリン（２５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（２０％、２５０ｍＬ）の攪拌冷却混合物にゆっくりと加えた。混合物をＲＴに加温し、分液した。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（５１．７２ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１１，２），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．９６（２Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
記述９０：１−（３−フルオロフェニル）ピペラジノン塩酸塩
エタノールアミン（４．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセタミド（記述８９、５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）撹拌溶液に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水を加え、分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡ（１３５ｍＬ）に懸濁し、トリブチルホスフィン（５．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間、次いで４０℃で１．５時間攪拌した。混合物を冷却、エタノール性ＨＣｌ（４Ｍ、４．７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、固体を集め、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６８−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
記述９１：Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アゼチジンアミン
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニルメタンスルホナート（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素気流下（４５ｐｓｉ）、７２時間振動した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出し、精製して表題化合物を油として得た（１６８ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．１５（１Ｈ，ｓ），４．１７−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０１９５】
記述９２：８−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）、２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３の混合物をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解し、４日間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出し、精製して表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
【０１９６】
記述９３：１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ピペリジノン
酢酸水溶液（７５％、１６ｍＬ）中の８−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（記述９２）を１６時間、加熱還流した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、３００ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。ヘプタンを加え、減圧下、蒸発させて表題化合物を油（０．３ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．６９（１Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｇ，Ｊ７．２），３．１９（４Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）。
【０１９７】
（実施例１）
トランス−１−［４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）シクロヘキシル］−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸（６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロヘキサノン（記述１４、０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中で加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加え、分液した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）、水および食塩水で洗浄し、乾操（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃ／イソヘキサン混合物で溶出し、精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８５（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ１１．３），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ１３．７），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０３，６０５（Ｍ＋１）。
【０１９８】
以下の化合物は、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロヘキサノンの代わりに適切なシクロヘキサノンを用いて、および４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例１の方法に従って調製された。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
（実施例１２２）
トランス−１−｛４−フェニルメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］シクロヘキシル］−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン
Ｐｄカーボン（３０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、トランス−１−｛４−（４−ブロモフェニルメチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］シクロヘキシル］−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（実施例１１９、５７ｍｇ、８７μｍｏｌ）に加え、混合物を水素雰囲気下、一晩激しく攪拌した。混合物をＨｙｆｌｏ（商標）によってろ過し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィによりＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９８：２：０．２）で溶出し、精製して表題化合物（１０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）；７．２４（ｍ，３Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｑ，Ｊ７．２，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；３．０１（ｄ，Ｊ１１．３，２Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｄ，Ｊ１３．１，２Ｈ）；１．９０（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ７．２，３Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１２３）
トランス−４−（４−ブロモフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキサンアミン
硝酸セリウムアンモニウム（２３２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［トランス−４−（４−ブロモフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル］−４−（メトキシ）ベンゼンメタンアミン（実施例６９、９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）の攪拌懸濁液にＲＴで加えた。混合物を一晩攪拌し、さらに硝酸セリウムアンモニウム（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴでさらに１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィによりＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶出し、精製して表題化合物（４８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ１２．４），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．３），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３），２．８４（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．４３（４Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０）。
【０２０２】
次の化合物は、４−（４−ブロモフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロヘキサノンの代わりにトランス−４−（４−ブロモフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキサンアミン（実施例１２３）を用い、および４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジンに代えて１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ピペリジノン（記述９３）を用いて、実施例１の方法に従って、調製された。
【０２０３】
【表５】
【０２０４】
（実施例１２５）
１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中の塩化水素を、１，１−ジメチルエチル［１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバマート（実施例１００、２．０４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下、蒸発させて表題化合物（１．７３ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｑ，４Ｈ），３．５３（ｄ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｔ，３Ｈ），２．２１（ｄ，４Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），１．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１２６）
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−［１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］ウレア
ｔ−ブチルイソシアナート（０．０２５５ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、１−（トランス−４−（４−クロロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝シクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（実施例１２５、０．１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィによりＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨで溶出し、精製して表題化合物（４０ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｑ，４Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），２．７７（ｄ，２Ｈ），２．７１（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｑ，４Ｈ），１．９９（ｄ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．２９（ｔ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
環Ａおよび環Ｂは、独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２であり；
ＸおよびＹは、独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−および−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり：
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、（ＣＨ２）０−２ヘテロアリールまたはＨｅｔであり、これらは場合により１から８個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、４員から７員の複素環を形成し、これらの複素環は場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、該複素環は場合により１個の２重結合を含有してもよく；
および該複素環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｏアリール、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、または（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂから選択される１個または２個の基によって置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
および前記複素環は、場合によりヘテロアリールに縮合していてもよく、該ヘテロアリールは、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
および前記複素環は、場合により、５員または１０員の単環式もしくは二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、およびさらに場合により１個、２個もしくは３個の２重結合を含有してもよく、およびさらに場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニルおよびＳＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、これらの基は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールである）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａがフェニル、ピリジルまたはピリミジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂがアリールまたはピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１または２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが結合または−ＣＨ２−である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素またはハロゲンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロゲンである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、またはＨｅｔであり、これらは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と共に、５員または６員の複素環を形成し、該複素環は場合により、ＮおよびＯから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、また該複素環は場合により１個の２重結合を含有してもよく、および該複素環は、場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ＮＨ２、（ＣＨ２）０−１ＮＨＲａまたはＣＨ２Ｎ（フェニル）ＳＯ２ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキル、オキソまたはハロゲンから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合によりピリジルまたはトリアゾリルに縮合していてもよく、該ピリジルまたはトリアゾリルは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよく、および前記複素環は、場合により、５員の単環式または８員もしくは９員の二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系は場合により１個または２個の窒素原子、場合によりさらに２個または３個の二重結合を含有してもよく、および場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、フェニル、またはＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、およびＲａは請求項１で定義された通りである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉａ）：
【化２】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩（式中、環Ａ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載の通りである）。
【請求項１８】
式（Ｉａａ）：
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の通りであり、
およびＲ９は、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは請求項１に記載の通りである）、または（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、また、場合によりＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有してもよい５員もしくは６員の環に場合により縮合していてもよく、および該環は、場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）の請求項１７記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉａｂ）：
【化４】
（式中、Ｒ３は、請求項１に記載の通りであり、およびＲ９は、請求項１８に記載の通りである）の請求項１７記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
実施例１から１２６から選択される、請求項１記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療で使用するための請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
ＮＫ−３受容体介在性疾患治療用薬剤の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
ＮＫ−３受容体介在性疾患患者の治療方法であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療上有効量をこのような患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
ＮＫ−３受容体介在性疾患が、うつ病；不安症；恐怖症；精神病と精神異常；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；薬物乱用（禁煙またはこのような活性レベルまたは頻度の減少を含む）からの禁断症状；および過敏性大腸症候群である、請求項２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｚが式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応による結合である、請求項１記載の化合物を製造する方法、
【化５】
（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載の通りである）。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
環Ａおよび環Ｂは、独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１または２であり；
ＸおよびＹは、独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−および−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−から選択され；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から８個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはハロゲンであり：
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、（ＣＨ２）０−２ヘテロアリールまたはＨｅｔであり、これらは場合により１から８個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、４員から７員の複素環を形成し、これらの複素環は場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、該複素環は場合により１個の２重結合を含有してもよく；
および該複素環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｏアリール、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、または（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂから選択される１個または２個の基によって置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
および前記複素環は、場合によりヘテロアリールに縮合していてもよく、該ヘテロアリールは、場合によりＣ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
および前記複素環は、場合により、５員または１０員の単環式もしくは二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、およびさらに場合により１個、２個もしくは３個の２重結合を含有してもよく、およびさらに場合により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニルおよびＳＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、これらの基は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールである）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａがフェニル、ピリジルまたはピリミジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂがアリールまたはピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１または２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが結合、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが結合または−ＣＨ２−である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素またはハロゲンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロゲンである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−２アリール、またはＨｅｔであり、これらは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、該ヘテロアリ−ルは、場合により、１個または２個のメチル基もしくはエチル基で置換されていてもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と共に、５員または６員の複素環を形成し、該複素環は場合により、ＮおよびＯから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、また該複素環は場合により１個の２重結合を含有してもよく、および該複素環は、場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、ＣＨ２−Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロアリール、ＣＨ２ヘテロアリール、Ｈｅｔ、ＮＨ２、（ＣＨ２）０−１ＮＨＲａまたはＣＨ２Ｎ（フェニル）ＳＯ２ＣＨ３から選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、およびＨｅｔは、場合により、Ｃ１−４アルキル、オキソまたはハロゲンから選択される１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルは、場合により、ヒドロキシまたは１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔはまた、場合により５員もしくは６員環に縮合されていてもよく、該５員もしくは６員環は、場合により窒素原子を含有してもよく、および該環は、場合により、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
および該複素環は、場合によりピリジルまたはトリアゾリルに縮合していてもよく、該ピリジルまたはトリアゾリルは場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよく、および前記複素環は、場合により、５員の単環式または８員もしくは９員の二環式の環系にスピロ縮合していてもよく、該環系は場合により１個または２個の窒素原子、場合によりさらに２個または３個の二重結合を含有してもよく、および場合によりＣ１−４アルキル、オキソ、フェニル、またはＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく、およびＲａは請求項１で定義された通りである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉａ）：
【化２】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩（式中、環Ａ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載の通りである）。
【請求項１８】
式（Ｉａａ）：
【化３】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の通りであり、
およびＲ９は、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは請求項１に記載の通りである）、または（ＣＨ２）０−３ヘテロアリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、場合によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシまたは１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、および前記ヘテロアリールおよびＨｅｔは、また、場合によりＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有してもよい５員もしくは６員の環に場合により縮合していてもよく、および該環は、場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）の請求項１７記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉａｂ）：
【化４】
（式中、Ｒ３は、請求項１に記載の通りであり、およびＲ９は、請求項１８に記載の通りである）の請求項１７記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
実施例１から１２６から選択される、請求項１記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療で使用するための請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
ＮＫ−３受容体介在性疾患治療用薬剤の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
ＮＫ−３受容体介在性疾患患者の治療方法であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療上有効量をこのような患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
ＮＫ−３受容体介在性疾患が、うつ病；不安症；恐怖症；精神病と精神異常；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；薬物乱用（禁煙またはこのような活性レベルまたは頻度の減少を含む）からの禁断症状；および過敏性大腸症候群である、請求項２３記載の使用または請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｚが式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応による結合である、請求項１記載の化合物を製造する方法、
【化５】
（式中、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載の通りである）。
【公表番号】特表２００８−５４４９７８（Ｐ２００８−５４４９７８Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８９８６（Ｐ２００８−５１８９８６）
【出願日】平成１８年７月４日（２００６．７．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００３９６５
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月４日（２００６．７．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００３９６５
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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