ＮＫ３アンタゴニストとしてのイソキノリノン誘導体
一般式（Ｉ）のイソキノロン誘導体は、ＮＫ３アンタゴニストである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療、特に、精神病の治療に有用な化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物を投与することを含む疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在承認されている抗精神病薬は、脳内のドーパミンシグナル伝達を減少させるという共通の特徴を有する。これは、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたは部分アゴニスト作用によって達成される。第一世代の抗精神病薬（「定型」とも称される）は、錐体外路系副作用と関連することが多く、そのためにこれらの薬剤の使用は減少してきた。第二世代または「非定型」抗精神病薬は、Ｄ２受容体への親和性に加えてセロトニン受容体２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）への親和性を有する。加えて、いくつかの非定型抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、または５−ＨＴ７受容体への親和性を有する。非定型抗精神病薬の錐体外路系副作用はより少ないが、体重増加およびＱＴＣ作用がまだ妨げとなっている。非定型薬の例は、クロザピン、オランザピンおよびリスペリドンである。
【０００３】
より最近では、ニューロキニン受容体は、ＣＮＳ疾患についての標的として示唆されてきた［Albert、Expert Opin. Ther. Patents、14、1421〜1433頁、2004（非特許文献１）］。ニューロキニン（またはタキキニン）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含めたニューロペプチドのファミリーである。これらの物質の生物学的作用は、３種のニューロキニン受容体であるＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３への結合、ならびにそれらの活性化によって主としてもたらされる。いくらかの交差反応性が恐らく存在するが、ＳＰはＮＫ１に対して最も高い親和性を有し、ＮＫ１の内因性リガンドであると考えられており、同様にＮＫＡについてはＮＫ２が、およびＮＫＢについてはＮＫ３がそれに該当すると考えられる。
【０００４】
ＮＫ３は、皮質領（前頭皮質、頭頂葉皮質および帯状皮質など）；扁桃体核（基底核、中心核および外側核など）；海馬；ならびに中脳構造（腹側被蓋野、黒質緻密部、および背側縫線核など）を含めた領域において中枢に主として発現している［Spoorenら、Nature Reviews、4、967〜975頁、2005（非特許文献２）］。ＮＫ３受容体はドーパミンニューロンに発現しており、Ｓｐｏｏｒｅｎらは、ＮＫ３アンタゴニストの抗精神病作用が、特に５−ＨＴ２Ａ受容体におけるセロトニン作動性緊張の低下と合わせた、特にＤ２受容体におけるドーパミン緊張の阻害によって媒介されていることを示唆した。
【０００５】
２種の構造的に異なるＮＫ３アンタゴニスト、すなわち、タルネタントおよびオサネタントは、抗精神病作用、および特に、抗統合失調症作用について臨床的に試験されてきた。
【０００６】
【化１】
【０００７】
オサネタントは、特に、精神病の陽性症状、すなわち妄想、幻覚およびパラノイアに対してプラセボより優れていることが臨床試験において判明した、［Am.J.Psychiatry、161、2004、975〜984頁（非特許文献３）］。同様に、タルネタントは、統合失調症患者の認知行動を改善することが臨床試験において示された［Curr.Opion.Invest.Drug、6、717〜721頁、2005（非特許文献４）］。それにもかかわらず、両方の化合物は、乏しい溶解性、乏しいバイオアベイラビリティー、比較的高いクリアランス、および乏しい血液脳関門通過を含めた、乏しい薬物動態学的および薬力学的特性が妨げとなっている［Nature reviews、4、967〜975頁、2005（非特許文献２）］。これらの結果は、ＮＫ３受容体が、例えば、精神病の治療のために有望な標的であるという考えを支持するが、適当な薬物動態学的および薬力学的特性を有する化合物を同定する必要性を強調する。
【０００８】
特許文献１は、ＮＫ３アンタゴニストとしてタルネタントを含めた一連のキノリン誘導体を開示している。
【０００９】
より最近では、特許文献２は、コア構造
【００１０】
【化２】
を有する化合物を開示しており、この化合物はＮＫ３アンタゴニストであると考えられており、特許文献３および特許文献４は、キノリンカルボキサミド誘導体をさらに開示しており、この誘導体はＮＫ３アンタゴニストであると考えられている。
【００１１】
特許文献５は、式：
【００１２】
【化３】
の化合物を開示しており、式中、Ｒは、Ｎ−含有複素環、すなわち、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを表す。
【００１３】
Ind.J.Chem. Section B、18B、304〜306頁、1979（非特許文献５）は、下記のコア構造を有する化合物の合成についての研究を開示している。
【００１４】
【化４】
【００１５】
化学物質の供給業者であるＡｍｂｉｎｔｅｒは、化学名２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸１−フェニル−エチル）−アミドを有する、構造
【００１６】
【化５】
の化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第９５／３２９４８号
【特許文献２】国際公開第２００６／１３００８０号
【特許文献３】国際公開第２００６／０５０９９１号
【特許文献４】国際公開第２００６／０５０９９２号
【特許文献５】国際公開第２００５／０１４５７５号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Albert、Expert Opin. Ther. Patents、14、1421〜1433頁、2004
【非特許文献２】Spoorenら、Nature Reviews、4、967〜975頁、2005
【非特許文献３】Am.J.Psychiatry、161、2004、975〜984頁
【非特許文献４】Curr.Opion.Invest.Drug、6、717〜721頁、2005
【非特許文献５】Ind.J.Chem. Section B、18B、304〜306頁、1979
【非特許文献６】J. Pharm. Sci. 1977、66、2
【非特許文献７】J. Jaques、A. ColletおよびS. Wilen、「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、New York (1981)
【非特許文献８】Langloisら、J.Pharm.Exp.Ther.、299、712〜717頁、2001
【非特許文献９】Yipら、Br.J.Phar.、122、715〜722頁、1997
【非特許文献１０】Fioramonti、Neurogastroenterol.Motil.、15、363〜369頁、2003
【非特許文献１１】Mazelinら、Life Sci.、63、293〜304頁、1998
【非特許文献１２】Daoui、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、158、42〜48頁、1998
【非特許文献１３】Maubachら、Neurosci.、83、1047〜1062頁、1998
【非特許文献１４】Kemelら、J.Neurosci.、22、1929〜1936頁、2002
【非特許文献１５】Am.J.Psychiatry、161、975〜984頁、204
【非特許文献１６】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro（編）、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995
【非特許文献１７】S.V. Ley、A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003、42、5400頁
【非特許文献１８】W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929、1870頁
【非特許文献１９】Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3318頁
【非特許文献２０】Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3327頁
【非特許文献２１】Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995、14、3081頁
【非特許文献２２】D.J. WeixおよびJ.A. Ellman Organic Syntheses 2005、82、157頁
【非特許文献２３】G. Liu、D.A. Cogan、T.D. Owens、T.P. Tang、およびJ.A. Ellman J. Org. Chem. 1999、64、1278頁
【非特許文献２４】D.A. Cogan、G. Liu、J.A. Ellman、Tetrahedron 1999、55、8883頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明者らは、特定のイソキノリノン誘導体が、それ自体として、例えば、精神病の治療に使用し得る強力なＮＫ３アンタゴニストであることを驚いたことに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関し、
【００２１】
【化６】
式中、Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１を表し、
各Ｒ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルまたはフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、
Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、Ｘ’は、５〜６個の環原子（それらの１個はＮである）を有する単環式飽和部分を表し、１個または２個のさらなる環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよく、単環式環は、１個または複数の置換基Ｗで置換されていてもよく、Ｗは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは（＝Ｏ）から選択され、
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、−ＣＨ３またはハロゲンを表し、
Ｑは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹは、フェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４〜Ｒ８およびＲ９〜Ｒ１２の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表す。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、治療における式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、１種または複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせた式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、医薬の製造における式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、疾患治療において使用するための、式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、治療方法に関し、前記方法は、治療有効量の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００２７】
定義
本発明の文脈において、「アルキル」は、直鎖状、分岐状および／または環状飽和炭化水素を示すことを意図する。特に、「Ｃ１〜６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことを意図する。Ｃ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００２８】
本発明の文脈において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の直鎖状、分岐状および／または環状炭化水素を示すことを意図する。特に、「Ｃ２〜６アルケニル」は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことを意図する。Ｃ２〜６アルケニルの例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２９】
本発明の文脈において、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、および場合によりまた１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の直鎖状、分岐状および／または環状炭化水素を示すことを意図する。特に、「Ｃ２〜６アルキニル」は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことを意図する。Ｃ２〜６アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび５−ブタ−１−エン−３−イニルが含まれる。
【００３０】
本発明の文脈において、「ハロゲン」は、周期系の第７族のメンバー、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示すことを意図する。
【００３１】
本発明の文脈において、「アルコキシ」は、式−ＯＲ’の部分を示すことを意図し、Ｒ’は、上記定義のようなアルキルを示す。特に、「Ｃ１〜６アルコキシ」は、アルキル部分が１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような部分を示すことを意図する。
【００３２】
本発明の文脈において、薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化されたアンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。
【００３３】
適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが含まれる。
【００３４】
適切な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが含まれる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩のさらなる例には、参照により本明細書中に組み込まれているJ. Pharm. Sci. 1977、66、2（非特許文献６）に一覧表示されている薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３５】
金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが含まれる。
【００３６】
アンモニウム塩およびアルキル化されたアンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチル、ジメチル、トリメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ジエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラメチルアンモニウム塩などが含まれる。
【００３７】
本発明の文脈において、「環原子」は、環を構成する原子を示すことを意図し、環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。一例として、ベンゼンおよびトルエンの両方は、６個の炭素を環原子として有し、一方ピリジンは、５個の炭素および１個の窒素を環原子として有する。
【００３８】
本発明の文脈において、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物を投与することを含む治療的介入において所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、軽減または部分的に抑えるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適切な量は、「治療有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度、および対象の体重および全身状態によって決まる。適切な投与量の決定は、全て訓練を受けた医師の通常の技量内である、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なるポイントを試験することによって、通常の実験法を使用して達成し得ることが理解される。
【００３９】
本発明の文脈において、「治療」および「治療する」という用語は、疾患または障害などの状態と闘う目的のための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状または合併症を軽減し、疾患、障害または状態の進行を遅らせ、症状および合併症を軽減または緩和し、かつ／あるいは疾患、障害または状態を治癒または取り除き、および状態を予防するための活性化合物の投与などの、患者が患っている所与の状態のための広範囲の治療を含むことを意図し、予防とは、疾患、状態、または障害と闘う目的のための患者の管理およびケアとして理解され、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与が含まれる。それにも関わらず、予防的（予防する）および治療的（治癒的）治療は、本発明の２つの別々な態様である。治療を受ける患者は、好ましくは哺乳動物、特に、ヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩（すなわち、本発明の化合物）に関し、
【００４１】
【化７】
式中、Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１を表し、
各Ｒ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルまたはフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、
Ｘは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、Ｘ’は、５〜６個の環原子（それらの１個はＮである）を有する単環式飽和部分を表し、１個または２個のさらなる環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよく、単環式環は、１個または複数の置換基Ｗで置換されていてもよく、Ｗは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは（＝Ｏ）から選択され、
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、−ＣＨ３またはハロゲンを表し、
Ｑは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹは、フェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４〜Ｒ８およびＲ９〜Ｒ１２の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表す。
【００４２】
５〜６個の環原子（１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択される）を有するこのようなヘテロアリールの例には、フラザニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、４Ｈ［１，２，４］トリアゾリル、ピロリル、イソチアゾール、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピリジルが含まれる。
【００４３】
５〜６個の環原子（それらの１個はＮであり、１個または２個のさらなる環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよい）を有するこのような単環式飽和部分の例には、ピロリジニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００４４】
一実施形態において、Ａは、ＣＨを表す。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルを表し、特にＲ１は、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ４〜Ｒ８の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す。特に、Ｒ７は、ハロゲンを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、水素を表す。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ４〜Ｒ８は、水素を表す。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す。特に、Ｒ１２は、ハロゲンを表し、Ｒ９〜Ｒ１１は、水素を表す。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ９〜Ｒ１２の全ては、水素を表す。
【００５０】
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ’、および薬学的に許容可能なその塩によって定義され、
【００５１】
【化８】
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｑは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、あるいは代わりにＹは、フェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４〜Ｒ９およびＲ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す。
【００５２】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｒ１は、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Ｑは、−ＣＨ２−を表し、Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンを表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、水素を表す。
【００５４】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンであり、Ｒ９〜Ｒ１１は、水素を表す。
【００５５】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｙは、フラザニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、または４Ｈ［１，２，４］トリアゾリルを表す。
【００５６】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｑは、−ＮＨを表し、Ｙは、フェニルを表し、前記フェニルは、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
一実施形態において、本発明の化合物は、
１ａ ３−メチル−１−オキソ−２−フェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ ２−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ ３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ ２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｂ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｃ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｄ ２−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｅ ２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｆ ２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｇ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｊ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｍ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｎ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チアゾール−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｏ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｐ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｑ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｒ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｓ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｔ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−４−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｕ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｖ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｗ ２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｘ ２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｙ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｚ ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａａ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｄ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｅ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｆ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｇ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｈ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｉ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｊ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｋ ８−フルオロ−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｌ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｍ ８−フルオロ−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ａ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ａ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｂ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｃ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミドから選択される。
【００５８】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、および水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００５９】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有してもよく、任意の光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）は、分離した、純粋な、または部分的に精製された光学異性体および任意のこれらの混合物（ラセミ混合物、すなわち、立体異性体の混合物を含めて）の形態で、本発明の範囲内に含むことを意図する。特に、ＡがＣＨまたはＣＲ１を表すとき、Ａは、不斉中心となることがあり、２種の光学異性体（Ｒ型およびＳ型）を生じさせる。一実施形態において、本発明の化合物は、Ｓ型を有する。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ａの周りで下記の絶対配置を有し、ＡはＣＨ、
【００６１】
【化９】
である。
【００６２】
この文脈において、エナンチオマー形態を特定するとき、化合物は、鏡像体過剰で、例えば、本質的に純粋な、単一エナンチオマー形態であることが理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００６３】
ラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸によってそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性なアミン化合物を塩基による処理によって遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性なマトリックスのクロマトグラフィーに基づいている。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割し得る。当業者には公知の光学異性体の分割のためのさらなる方法を使用してもよい。このような方法には、J. Jaques、A. ColletおよびS. Wilen、「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、New York (1981)（非特許文献７）によって考察されたものが含まれる。光学的に活性な化合物はまた、光学活性な出発物質から調製し得る。
【００６４】
さらに、二重結合または完全もしくは部分飽和環系が分子中に存在するとき、幾何異性体が形成されることがある。分離された、純粋な、または部分的に精製された幾何異性体、あるいはこれらの混合物としての任意の幾何異性体は、本発明の範囲内に含むことを意図する。同様に、束縛回転を伴う結合を有する分子は、幾何異性体を形成し得る。これらはまた、本発明の範囲内に含むことを意図する。
【００６５】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成することができる任意の互変異性型は、本発明の範囲内に含むことを意図する。
【００６６】
ＮＫ３受容体アンタゴニストは、上述した精神病および統合失調症に加えて様々な疾患において関係付けられてきた。Ｌａｎｇｌｏｉｓらは、J.Pharm.Exp.Ther.、299、712〜717頁、2001（非特許文献８）において、ＮＫ３アンタゴニストが、一般にＣＮＳ疾患において、特に、不安およびうつ病において適用可能であり得ることを結論付けている。Ｙｉｐらは、Br.J.Phar.、122、715〜722頁、1997（非特許文献９）において、皮質処理、学習および記憶、神経内分泌および行動の制御などの多様な脳の機能においてＮＫ３アンタゴニストをさらに関係付けている。さらなる研究によって、ＮＫＢおよびＮＫ３受容体が疼痛に関与しており、ＮＫ３アンタゴニストが抗侵害受容作用および鎮痛作用を有することが示された［Fioramonti、Neurogastroenterol.Motil.、15、363〜369頁、2003（非特許文献１０）］。Ｍａｚｅｌｉｎらは、Life Sci.、63、293〜304頁、1998（非特許文献１１）において、ＮＫ３アンタゴニストが消化管炎症において作用を有することを示し、このようなアンタゴニストを過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において使用し得ることを結論付けている。さらに、ＮＫ３アンタゴニストは、インビボモデルにおいて、喘息、気道過敏症、咳、および気管支狭窄（ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）などの気道が関連する疾患の治療において有用であることが示された［Daoui、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、158、42〜48頁、1998（非特許文献１２）］。Ｍａｕｂａｃｈらは、Neurosci.、83、1047〜1062頁、1998（非特許文献１３）において、ＮＫＢ、およびＮＫ３アゴニストであるセンクチドがてんかん型発射の頻度および持続時間を増加させ、したがって推論によってＮＫ３アンタゴニストは、抗痙攣性の可能性を有することを示している。最後に、Ｋｅｍｅｌらは、J.Neurosci.、22、1929〜1936頁、2002（非特許文献１４）において、パーキンソン病の治療におけるＮＫ３アンタゴニストの使用を示唆している。
【００６７】
したがって、臨床、前臨床のインビボおよびインビトロ試験は、ＮＫ３受容体アンタゴニストが、精神病、統合失調症、うつ病、不安、認知機能障害、肥満症、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、けいれん、咳、喘息、気道過敏症、微小血管過敏症、気管支収縮、消化管炎症、ならびに炎症性腸症候群を含めた様々な障害の治療または予防のために適切であることを支持する。
【００６８】
統合失調症はサブグループに分類される。妄想型は、妄想及び幻覚、思考障害の不在、解体した行動、及び情動の平板化によって特徴づけられる。解体型は、ＩＣＤでは「破瓜型統合失調症」とも称され、思考障害と平坦な情動が同時に存在する。緊張型は、顕著な精神運動障害が明らかであり、症状は緊張病性昏迷及びろう屈症を含み得る。鑑別不能型は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型についての診断基準に合致しない。統合失調症の症状は、通常３つの広いカテゴリー、すなわち陽性、陰性及び認知症状として現れる。陽性症状は、幻覚及び妄想などの、通常の経験の「過剰」を示すものである。陰性症状は、患者が、快感消失及び社会的相互作用の欠如などの、通常の経験の欠如を患っているものである。認知症状は、持続的注意力の欠如及び意思決定の欠如などの、統合失調症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療する上ではかなりの成功を収めているが、陰性及び認知症状に関してははるかに不良である。それに対し、ＮＫ３アンタゴニストは統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方を改善することが臨床で示され［Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １６１， ９７５−９８４， ２０４（非特許文献１５）］、上記の考察によれば、認知症状にも効果を及ぼすことが期待されている。
【００６９】
認知機能障害は、認知機能又は認知領域の低下、例えば作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下を含む。特に、認知機能障害は、注意力の欠如、解体した思考、緩慢な思考、理解困難、集中力低下、問題解決の障害、記憶力低下、思考表現の障害及び／又は思考、感情及び行動の統合の障害、又は無関係な思考の消去の障害を意味し得る。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物に関する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症;炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ（心的外傷後ストレス障害）；認知症；ならびに高齢者の激越およびせん妄から選択される疾患を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００７２】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の治療のための方法に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【００７３】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知機能障害を治療する方法に関する。特に、前記認知機能障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【００７４】
定型及び非定型抗精神病薬、特にＤ２アンタゴニストの抗精神病作用は、シナプス後Ｄ２受容体の阻害を通して発揮される。しかし、シナプス前Ｄ２自己受容体もまた、しかし、事実上抗精神病作用を妨げる、ドーパミンニューロンの発火率上昇を生じさせるこれらの化合物の投与によって影響を受ける。発火率上昇は、典型的には定型又は非定型抗精神病薬による約３週間の慢性治療後に、シナプス前自己受容体の作用が遮断される（脱分極性遮断）まで継続する。このモデルは、Ｄ２アンタゴニスト治療が開始されたときに通常見られる、３週間までの臨床作用の遅延を説明する。ＮＫ３アンタゴニストは、Ｄ２アンタゴニストによってもたらされる、シナプス前Ｄ２自己受容体によって媒介されるドーパミンニューロンの発火率の上昇を抑制すると思われ、ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）とＤ２アンタゴニストの併用投与は臨床作用のより迅速な開始を生じさせると予想される。さらに、Ｄ２アンタゴニストはプロラクチンレベルを上昇させることが公知であり、これは骨粗しょう症などの重篤な副作用を生じさせ得る。ＮＫ３アゴニストはプロラクチンの上昇を引き起こすことが公知であり、そのことから、ＮＫ３アンタゴニストは高いプロラクチンレベルを低下させる、すなわちプロラクチンレベルの正常化をもたらすと推測され得る。ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）とＤ２アンタゴニストの併用は、それ故、Ｄ２アンタゴニスト投与に関連する安全性の問題のいくつかに対処し得る。同様に、ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）は、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の１又は２以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニストと共に；又は標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体の１又は２以上のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストと共に投与され得る。
【００７５】
本発明の化合物と他の抗精神病化合物のそのような併用投与は、連続的又は同時であり得る。Ｄ２アンタゴニスト又は部分アゴニストの例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン、クロザピン及びアリピプラゾールを含む。
【００７６】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、１日当り約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの量で投与される。特に、１日投与量は、１日当り０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度と方法、治療される被験者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質と重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望効果、及び当業者に公知の他の因子に依存する。
【００７７】
成人についての典型的な経口投与量は、１〜５００ｍｇ／日など、１〜１００ｍｇ／日又は１〜５０ｍｇ／日などの、本発明の化合物１〜１０００ｍｇ／日の範囲内である。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；認知症；ならびに高齢者の激越およびせん妄から選択される疾患の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記治療には、統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状の治療が含まれる。
【００８０】
１つの実施態様において、本発明は、認知機能障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記認知機能障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；認知症；ならびに高齢者の激越およびせん妄から選択される疾患の治療において使用するための本発明の化合物に関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、統合失調症の治療において使用するための本発明の化合物に関する。特に、前記治療には、統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状の治療が含まれる。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、認知機能障害の治療において使用するための本発明の化合物に関する。特に、前記認知機能障害は、作動記憶、注意および覚醒、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、推論および問題解決、例えば、遂行機能、処理速度および／または社会的認知の低下を呈する。
【００８４】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回または多回用量で投与し得る。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro（編）、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995（非特許文献１６）において開示されているものなどの従来の技術によって、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意の他の公知の佐剤および賦形剤と共に製剤化し得る。
【００８５】
医薬組成物は、特に、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔および舌下を含めた）、経皮的、槽内、腹腔内、膣、ならびに非経口（皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含めた）経路などの任意の適切な経路による投与のために製剤化してもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療を受ける対象の全身症状および年齢、治療を受ける状態の性質、ならびに選択される活性成分によって決まることを理解されたい。
【００８６】
経口投与のための医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。適切な場合には、それらは、コーティングと共に調製することができる。
【００８７】
経口投与のための液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【００８８】
非経口投与のための医薬組成物には、無菌水性および非水性注射用溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用前に無菌注射用溶液または分散液中で再構成する無菌粉末が含まれる。
【００８９】
他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【００９０】
好都合に、本発明の化合物は、前記化合物を、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇなどの約０．１〜５００ｍｇの量で本発明の化合物を含有する単位投薬形態で投与される。
【００９１】
静脈内、くも膜下腔内、筋内および同様の投与などの非経口経路のために、典型的には、用量は、経口投与のために用いられる用量の約半分程度である。
【００９２】
非経口投与のために、無菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンＥ水溶液、またはゴマもしくは落花生油中の、本発明の化合物の溶液を用いてもよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は十分な食塩水またはグルコースで最初に等張性とする。水溶液は、静脈内、筋内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。用いられる無菌水性媒体は全て、当業者には公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【００９３】
適切な医薬担体には、不活性な固体希釈剤または増量剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを合わせることによって形成される医薬組成物は、次いで、開示されている投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。
【００９４】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含んでもよい、カプセル剤または錠剤などの個別単位として提示し得る。さらに、経口的に利用可能な製剤は、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態を取り得る。
【００９５】
固体担体を経口投与のために使用する場合、製剤は、例えば粉末又はペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入った錠剤、又はトローチ若しくはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は異なり得るが、通常は約２５ｍｇから約１ｇまでである。
【００９６】
液体担体が使用される場合、調製品は、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、あるいは無菌注射用液体（水性もしくは非水性液体懸濁液または溶液など）の形態でよい。
【００９７】
錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と共に混合し、続いて従来の打錠機で混合物を圧縮することによって調製し得る。佐剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。着色剤、香味剤、保存剤などのこのような目的のために通常使用される任意の他の佐剤または添加剤は、それらが活性成分と適合性であれば使用してもよい。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、第２の抗精神病薬と一緒に本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、前記第２の抗精神病薬は、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、アドレナリン作動性α２受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネルまたはグリシン輸送体ＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニストから；あるいは標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα−７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体またはドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストから選択される。このような抗精神病薬の特定の例には、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピンおよびアリポプラゾールが含まれる。
【００９９】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む容器と、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、１個又は２個以上の標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニスト；又は１個又は２個以上の標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストのような、抗精神病薬を含む別の容器とを含む医薬キットに関する。
【０１００】
このような抗精神病薬の特定の例には、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピンおよびアリピプラゾールが含まれる。
【０１０１】
本明細書において引用した刊行物、特許出願、および特許を含めた全ての参照文献は、本明細書において他の場所でなされた特定の書類の任意の別々に提供された組込みに関わらず、その全体が、各参照文献が、参照により個々におよび具体的に組み込まれていることが示されているのと同一程度に、かつ本明細書においてその全体が記載されている（法的に認められている最大の程度まで）のと同一程度に、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０２】
本発明を記載することとの関連で、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書において他に示され、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈される。例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という句は、他に示さない限り本発明の様々な「化合物（複数可）」または特定の記載した態様を言及することが理解される。
【０１０３】
他に示さない限り、本明細書において提供する全ての正確な値は、対応する近似値を代表する（例えば、特定の要素または測定に関して提供する全ての正確な例示的な値は、必要に応じて「約」で修飾される、対応する概算測定値をまた提供すると考えられ得る）。
【０１０４】
要素または要素（複数可）に関連して「含む」、「有する」、「含めた」または「含有する」などの用語を使用した、本明細書における任意の態様または本発明の態様の記載は、特に明記せず、または文脈と明らかに矛盾しない限り、その特定の要素または要素（複数可）「からなる」、「から本質的になる」、または「実質的に含む」、同様の態様または本発明の態様を支持することを意図する（例えば、特定の要素を含む本明細書に記載されている組成物はまた、特に明記せず、または文脈と明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物について記載していると理解すべきである）。
【０１０５】
合成経路
一般式Ｉの本発明の化合物（Ｒ１〜Ｒ１２、Ａ、Ｘ、Ｑ、およびＹは上記定義の通りである）は、下記の反応スキームおよび例において概略した方法によって調製することができる。記載した方法において、それら自体が当技術分野において優れている化学者に公知であり、または当技術分野における当業者には明らかであることがある変形形態もしくは修正形態を使用することが可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび例に照らして当業者には容易に明らかであろう。
【０１０６】
一般式ＩＩ〜ＸＸＸＩの中間化合物において、Ｒ１〜Ｒ１２、Ａ、Ｘ、Ｑ、およびＹは、式Ｉで定義された通りである。
【０１０７】
２種以上の互変異性体の混合物、またはそれらの間の平衡状態として存在することがある化合物については、１つのみの互変異性体が、最も安定的な互変異性体でないことがあるが、スキームにおいて表される。鏡像異性体、立体異性体または幾何異性体形態で存在することがある化合物については、それらの幾何学的配置が特定される。そうでなければ、構造は、立体異性体の混合物を表す。このような化合物には、これらだけに限定されないが一般式ＩＶおよびＶＩＩの１，３−ケトエステルまたはエナミンが含まれ、これらはケトまたはエノール形態の間の平衡状態として存在することがあり、後者はまた当技術分野において優れている化学者には周知の異性体のＺ型およびＥ型として存在し得る。このような化合物にはまた、一般式Ｉの本発明の化合物が含まれ、これは、当業者にはまた周知のオルト、オルト’−二置換ビアリール化合物におけるアトロプ異性と同様の、炭素−炭素単結合の周りの束縛回転によるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
【０１０８】
一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＸ、およびＸＸＩの出発物質は、表２に要約した商業的供給源から得られ、またはそれらは文献に記載されている標準的方法もしくはそれらの変形形態によって容易に調製することができる。
【０１０９】
一般式ＩＩの２−ブロモ安息香酸を、水素化ナトリウムおよび銅または銅塩（臭化銅（Ｉ）など）などの強塩基の存在下で、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたは過剰な上記のケト−エステルなどの適切な溶媒中、還流または７０℃などの適切な温度で、一般式ＩＩＩのケト−エステルとカップリングさせ、一般式ＩＶの化合物が形成される（スキーム１）。このようなアリール化反応は、銅触媒ウルマン型カップリング反応として一般に周知である（概説：S.V. Ley、A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003、42、5400頁（非特許文献１７））。また、カップリング反応が銅または銅塩の存在下で一般式ＩＶの化合物などの活性化メチレン化合物を伴うこの特定の場合、この反応はハートレー反応として知られている（W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929、1870頁（非特許文献１８））。
【０１１０】
次いで、得られた一般式ＩＶの化合物を、適切な溶媒を伴ってもしくは伴わずに加熱条件下にて一般式ＶＩのアミノ化合物と縮合させ、反応混合物からは通常分離されない一般式ＶＩＩのエナミンの中間体形成を介して、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンが形成される。代わりに、一般式ＶＩＩのエナミンは、テトラエトキシシランなどの適切な脱水剤の存在下で、加熱条件下または周囲温度で、触媒量の酢酸などの酸の存在下で、一般式ＶＩのアミノ化合物から得ることができる。次いで、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンの形成による環化反応は、上記のような加熱条件下にて、または周囲温度で、ＥＤＣ／ＨＯＢＴなどの適切なカップリング試薬の存在下で行うことができる（スキーム１）。
【０１１１】
さらに、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンは、７０℃で行われるハートレー反応が関与する修正したワンポット手順において、一般式ＩＩの出発物質の２−ブロモ安息香酸および一般式Ｖの脱プロトン化エナミンから直接得ることができ、一般式ＶＩＩの化合物が形成され、それに続いてより高い温度で環化が行われる。一般式Ｖのエナミンは、一般式ＶＩＩのエナミンの調製について上述した条件下で、ケトエステルＩＩＩおよびアミノ化合物ＶＩから容易に利用可能である（スキーム１）。
【０１１２】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、当技術分野において優れている化学者に周知のエステル加水分解のための条件下で、一般式ＩＸの酸に容易に加水分解される。最後に、それに続く一般式ＸＩのアミン（Ａ＝Ｃ）またはヒドラジン（Ａ＝Ｎ）とのカップリングによって、一般式Ｉの本発明の化合物の形成がもたらされる（スキーム１）。このようなカップリング反応は、これらに限定されないが塩化チオニルなどの適切なカップリングまたは活性化試薬による酸の活性化によって（対応する酸塩化物が形成される）、あるいはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下で通常行われた。一般式Ｉのヒドラジン（Ａ＝Ｎ）（Ｒ１＝Ｈである）は、これらに限定されないが酸塩化物、塩化カルバモイル、クロロホルメートまたはアルキルハロゲン化物などの適切なアシル化またはアルキル化試薬によるアシル化、アルキル化またはアリール化反応によって、同じ一般式の二置換ヒドラジド（Ｒ１は水素ではない）に変換することができる。
【０１１３】
一般式Ｉの化合物（Ｘはメチルである）は、臭素などの臭素化試薬の存在下で位置選択的臭素化反応によって一般式ＸＩＩの化合物に変換することができる。次いで、スキーム２に示されているように、臭素原子は、一般式Ｘ’−ＨまたはＸ’−の様々な求核試薬によって置換することができ、一般式Ｉの本発明の化合物が形成される。これらに限定されないがアミン、芳香族アミン、アミド、複素環、アルコール、フェノール、シアン化物またはチオールなどの多くの窒素、炭素および硫黄求核試薬は、中性で、またはこのような転換のために必要な脱プロトン化アニオン形態で、商業的にまたは容易に入手可能であることを当業者であれば容易に認識するであろう。
【０１１４】
必要に応じて、さらなる誘導体化または転換は、当業者に公知の有機合成の標準的な方法を用いて、置換基Ｒ４〜Ｒ１２およびＸにおいて行うことができる。
【０１１５】
【化１０】
【０１１６】
【化１１】
【０１１７】
【化１２】
【０１１８】
【化１３】
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
【化１５】
【０１２１】
代わりに、一般式Ｉの化合物は、スキーム４に示されているように、一般式ＸＶＩＩＩの置換ホモフタル酸無水物から出発して調製することができる。ホモフタル酸無水物は市販であるか、または各々一般式ＸＩＩＩおよびＸＶＩＩの対応するフルオロベンゾニトリルもしくはフルオロベンゾエートから出発して、スキーム３に示されているように調製することができる。それらは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で加熱条件下にて、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、シアノ酢酸エチルＸＩＶとの芳香族求核置換反応を受ける。カップリング生成物は、水中の硫酸または塩酸などの強酸の存在下で、加熱条件下にて加水分解され、一般式ＸＶＩの二酸が形成される。最後に、二酸は、これらに限定されないが塩化アセチルなどの脱水剤の存在下で、溶媒なしで、またはトルエンなどの適切な溶媒中、還流などの加熱条件下にて、一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物に変換される。
【０１２２】
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物は、室温でまたは加熱条件下にて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、一般式ＸＩＸの酸−アミドに位置選択的に変換することができる。次いで、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰなどの塩基の非存在下または存在下で、適切な溶媒中、通常アセトニトリル中、室温でまたは穏やかな加熱条件（Ｔ＜＋１００℃）下で、それらを各々、一般式ＸＸおよびＸＸＩの適切な酸無水物または酸塩化物で処理する。この転換によって一般式ＸＸＩＩの中間体ケテン−アミナールが最初に提供され、それはさらなるアシル化反応を受け、一般式ＸＸＩＩＩのケテン−アミナールが形成される。＋１５０℃などのより高い温度でのさらなる加熱によって、転位が引き起こされ、一般式ＸＩＶのアミドが形成される。一般式ＸＸＩＩＩおよびＸＸＩＶの化合物は、溶媒としてメタノール水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中、周囲温度で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基によって容易に加水分解することができる。得られた一般式ＸＸＶのケト−酸または一般式ＸＸＩＩＩのケテン−アミナールは、一般式ＩＶのケト−酸との縮合について上述したのと同じ条件下で一般式ＶＩのアミノ化合物との縮合によって、最終の一般式Ｉの本発明の化合物に変換される。
【０１２３】
代わりに、一般式ＸＩＸの酸−アミドは、一般式ＸＸＶＩの対応するアミド（一般式ＶＩのアミノ化合物と、各々一般式ＸＸおよびＸＸＩの対応するカルボン酸またはそれらの無水物もしくは酸塩化物との周知のカップリングによって容易に調製される）から容易に調製される一般式ＸＸＶＩＩの適切な塩化イミドイルとの縮合によって、一般式Ｉの本発明の化合物に直接変換することができる。
【０１２４】
上記の方法に加えて、カルボニル化反応、特に、ハロゲン化アリール、一酸化炭素、および求核試薬（アミンまたはアルコールなど）の３成分カップリング（Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3318頁（非特許文献１９）；Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3327頁（非特許文献２０））を、スキーム５に例示したように重要なステップにおいて使用することができる。したがって、一般式ＸＶＩの二酸は、無水酢酸中（無水酢酸の場合、置換基ＸはＭｅである）およびピリジンの存在下でのワンポットアシル化−脱炭酸反応において一般式ＸＸＶＩＩＩのケト−酸への変換、それに続く一般式ＶＩのアミノ化合物との縮合によって、式ＸＸＩＸのイソキノリノンが形成される。それらは、Ｎ−ブロモスクシンイミドによって位置選択的に臭素化され、一般式ＸＸＸのブロミドが形成される。一酸化炭素雰囲気下にて一般式ＸＩのアミンの存在下での、一般式ＸＸＸのブロミドによるアミノカルボニル化反応は、触媒、例えば、酢酸パラジウム−キサントホスにより促進されて（Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995、14、3081頁（非特許文献２１））、一般式Ｉの本発明の化合物（ＸはＭｅである）の形成がもたらされる。代わりに、ベンジルアルコールなどのアルコールの存在下で同じ条件下でのカルボニル化反応によって、一般式ＸＸＸＩのベンジルエステルの形成がもたらされ、それは、パラジウム触媒水素化反応、それに続く上記のような（スキームＩを参照）一般式ＸＩのアミンとの縮合によって、一般式ＩＸの酸に容易に変換される。
【０１２５】
代わりに、一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物を、オルト酢酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルなどのオルト−エステル中で還流させることによって、一般式ＸＸＸＩＩのエノールエーテルに変換する。置換基Ｘ（Ｘ＝ＭｅまたはＨ）および一般式ＶＩのアミノ化合物によって、エタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で加熱条件下でのＶＩとの反応によって、一般式ＩＸの酸または一般式ＸＸＩＸの脱炭酸化合物を提供し得る。後者は、臭素化およびカルボニル化反応によって、上記（スキーム５）のように一般式ＩＸの酸に変換することができる。また上記のように、一般式ＩＸの酸は、本発明の化合物に容易に変換される。
【実施例】
【０１２６】
分析的ＬＣ−ＭＳ、方法Ａ（他に断らない限り殆どの場合に使用）：データは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ１５０ＥＸシングル四重極型質量分析計および大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＤｖｐ ＬＣポンプ（３×）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器、ＳＥＤＥＲＥ Ｓｅｄｅｘ８５−低音蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＣＢＭ−２０Ａシステムコントローラー、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、およびＡｎａｌｙｓｔソフトウェアによって制御されているＧｉｌｓｏｎ８６４脱気装置を備えた、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸ分析的ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：３０×４．６ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、３．５μｍの粒径；注入量：１５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：直線勾配溶離（１０％Ｂ〜１００％Ｂで２．４分、次いで１０％Ｂで０．４分、３．３ｍＬ／分の流量）。保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍでのＵＶトレースに基づいて分で表す。
【０１２７】
分析的ＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ：データは、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源を有するＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ３００トリプル四重極型質量分析計、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＤｖｐ ＬＣポンプ（３×）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ２１００−低音蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ１０Ａ ＶＰシステムコントローラー、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、およびＡｎａｌｙｓｔソフトウェアにより制御されているＧｉｌｓｏｎ８６４脱気装置を備えた、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ３００分析的ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、３０×４．６ｍｍ；注入量：５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：直線勾配溶離（１０％Ｂ〜１００％Ｂで１．４５分、次いで１０％Ｂで０．５５分、５．５ｍＬ／分の流量）：
時間、分 ％Ｂ
０．００ １０．０
１．４５ １００．０
１．５５ １０．０
２．０ １０．０
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍでのＵＶトレースに基づいて分で表す。
【０１２８】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ３３３および３３４ポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＤｖｐポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ１５５ＵＶ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２３３ＸＬオートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクション、Ｇｉｌｓｏｎ５０６Ｃシステムインターフェース、Ｇｉｌｓｏｎ８６４脱気装置、ＤＩＹ流量分配器（概ね１：１０００）、およびＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ Ａｃｃｕｒａｔｅ ｆｌｏｗｓｐｌｉｔｔｅｒ（１：１０．０００、＠１４０ｍｌ／分）を備えた、同じＳｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸシステムで行った。ＭＳおよびフラクションコレクターはＭａｓｓｃｈｒｏｍソフトウェア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ ＰＣ）によって制御され、ＬＣシステムはＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアによって制御された。少量（＜２０ｍｇ）のために、精製画分を、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（５μｍ、１０×５０ｍｍカラム、０〜３００μＬの注入量、５．７ｍｌ／分の流量、および８分の期間）を使用して４ｍｌのバイアル中に集めた。勾配：
時間、分 ％Ｂ
０．００ １０．０〜５０．０（変量、試料による）
７．００ １００．０
７．１０ １０．０〜５０．０
８．００ １０．０〜５０．０
【０１２９】
ＬＣ−高分解能ＭＳは、エレクトロスプレーイオン源および飛行時間型質量検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ ｍｉｃｒＯＴＯＦ機器で行った。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、５００．１３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−５００装置上でＴ＝３０３．３Ｋにて記録した。１３Ｃ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは、同じ装置上で記録した。可変温度１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２５０ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−２５０装置上で記録した。重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６、９９．８％Ｄ）を他に断らない限り溶媒として使用した。テトラメチルシランを他に断らない限り内部参照標準として使用した。化学シフト値は、他に断らない限りテトラメチルシランと比較したｐｐｍ値で表す。下記の略語またはそれらの組合せは、ＮＭＲシグナルの多重度について使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｄｑ＝四重線の二重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｍ＝多重項およびｂｒ＝広幅化したまたは幅広い一重線。
【０１３１】
マイクロ波実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒもしくはＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰ、またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅからのＭｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ装置を使用して、密封したプロセスバイアルまたは反応器中で行った。反応物をマイクロ波装置中で加熱したとき、それを次の工程ステップの前に２５℃に冷却した。
【０１３２】
中間体の調製
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物の合成：
【０１３３】
【化１６】
シアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル。
ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中のシアノ酢酸エチルエステル（２６．７ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３３．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２．５ｇ、５９７ｍｍｏｌ）の混合物を＋５５℃で１６時間撹拌し、氷−水の混合物（約４００ｍＬ）に注いだ。それを濃ＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し（ＣＯ２発生）、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、５５．１ｇの淡黄色の固体を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
【化１７】
２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸。
６２％硫酸（水中の２：１濃Ｈ２ＳＯ４、４００ｍｌ）およびシアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５２．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の混合物を、＋１５０℃で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を氷（約５００ｇ）に注ぎ、１０．８ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を冷却しながら加えた。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、４０．２８ｇの粗生成物を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。トルエン−酢酸エチルからの再結晶によって分析試料を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（重なっているｔ（分割不十分なｄｄ），１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９５（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ）。
【０１３５】
【化１８】
８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
塩化アセチル（２ｍｌ）中の２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下で１５０℃にて１０分間加熱し、次いで真空中で濃縮し、表題生成物（１２０ｍｇ、１００％収率）を得た。化合物は吸湿性であり、湿った溶媒中または加湿した雰囲気下にて出発物質の二酸にゆっくりと分解された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２９（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３６】
一般式ＸＩのキラルおよびラセミアミンの合成：
【０１３７】
【化１９】
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド。
表題キラル補助基は、D.J. WeixおよびJ.A. Ellman Organic Syntheses 2005、82、157頁（非特許文献２２）による（Ｒ）−（＋）−エナンチオマーについての記載された手順によって調製した。
【０１３８】
【化２０】
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド。
表題化合物は、G. Liu、D.A. Cogan、T.D. Owens、T.P. Tang、およびJ.A. Ellman J. Org. Chem. 1999、64、1278頁（非特許文献２３）によって記載された一般手順によって調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサルデヒド（３５．０ｇ、０．５ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および無水ＣｕＳＯ４（１２０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、表題化合物（３９ｇ、収率９５％）を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０１３９】
【化２１】
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミドおよび（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
表題化合物は、D.A. Cogan、G. Liu、J.A. Ellman、Tetrahedron 1999、55、8883頁（非特許文献２４）によりスルフィニルイミンへの有機金属反応剤の１，２−立体選択的付加に関して一般の記載された手順によって得た。
【０１４０】
手順Ａ：無水塩化リチウム（１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、窒素下でＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、続いてｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られたｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液を、撹拌した１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に０℃で滴下で添加し、撹拌を２時間続けた。得られたグリニャール試薬を、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に−４８℃で加えた。混合物を−４８℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗混合物を得て、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製した。得られたジアステレオマーの混合物を、ＳＦＣによって分割し、表題（Ｓ，Ｓ）−異性体を主要な生成物（１．５ｇ、収率３７．５％）として、および表題（Ｓ，Ｒ）−異性体（０．１６ｇ、収率：４．０％）を得た。
【０１４１】
手順Ｂ：代わりに、Ｍｇ（１３．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に５０℃で、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（８９．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。混合物を＋５０℃で２時間撹拌し、次いでそれを（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（７８．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に５０〜６０℃で滴下で添加し、２時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）、水（３００ｍＬ）でクエンチし、濾過し、固体および濾液の両方を熱い酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物（１：１、２００ｍＬ）から−２０℃で結晶化し、８０ｇの表題（Ｓ，Ｓ）−異性体を白色の粉末として得た（キラルＨＰＬＣによって６６％収率、ｅｅ１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１５〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．８４〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．２８〜０．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
【化２２】
（Ｓ）−（＋）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩
ＨＣｌの無水ジオキサン（４００ｍｌ）飽和溶液に、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（８０ｇ、０．３ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を無水エーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、５６ｇの表題化合物を白色の固体として得た（キラルＨＰＬＣによって収率９３％、ｅｅ１００％）。［α］２０Ｄ＝＋５２．６９（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：７．４４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．７８〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
【化２３】
（Ｒ）−（−）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩。
表題化合物を、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から上記の同一の手順によって調製し、０．１１６ｇの表題化合物を白色の固体として得た。［α］２０Ｄ＝−４９．１８（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）、ｅｅ１００％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：（Ｓ）−鏡像体と同一。
【０１４４】
下記の鏡像異性的に純粋なアミン塩酸塩は、３ステップ手順で同じように得られ、対応するアルデヒドとキラル補助基との縮合から開始して、立体選択的グリニャール添加され、ジアステレオマーの混合物は、再結晶またはクロマトグラフィー（ＳＦＣもしくはカラム）によって分割され、主要な（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーはＨＣｌによりキラルアミンに最終的に変換された。
【０１４５】
【表１】
【０１４６】
一般式ＸＩＸの酸−アミドの合成：
【０１４７】
【化２４】
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸。
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のホモフタル酸無水物（８１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン（６７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で＋１５０℃にて１５分間加熱した。白色の沈殿物を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させ、純粋な表題化合物を７２％収率（１．０６５ｇ）で得た。代わりに、ホモフタル酸無水物（１６．２１４ｇ、０．１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン（１３．８３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を滴下で添加し（発熱反応）、得られた反応混合物を５分間還流させた。それを冷却し、生成物を上記のように濾過によって単離し、２３．４ｇの無色の固体（７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ＡＢ型のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ＡＢ型のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（分割不十分なｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１４８】
下記の化合物は、各々、一般式ＸＶＩＩＩおよびＸＩの対応するホモフタル酸無水物およびアミンから同じように得られた。反応は通常室温で行われ、生成物を抽出または濾過によって単離し、次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
【０１４９】
【化２５】
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３５（ｍ，１Ｈ）、０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６８ ＆ ３．７４（ＡＢ型のｄ ２個，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、１３．４４（ｂｒ．，ＣＯ２Ｈ）。
【０１５０】
【化２６】
２−（｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３１。
【０１５１】
【化２７】
２−｛［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２。
【０１５２】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の合成：
【０１５３】
【化２８】
４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン。
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１０ｇ）、無水酢酸（５０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の混合物を、穏やかな還流で７分間加熱し（Ｔｍａｘ＝＋１２４℃）、真空中で＋５０℃にて蒸発させ、表題化合物を黄茶色の固体として得た（１１．１ｇ、純度９８％、ＮＭＲによる）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（分割不十分なｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４１（分割不十分なｍ．，３Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。１３Ｃ ＡＰＴ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３９．８７ｐｐｍ）：１０．６８（ＣＨ３）、３０．０（ＣＨ２）、３１．５７（ＣＨ３）、５７．０１（ＣＨ）、９２．４４（Ｃ）、１１４．８８（Ｃ）、１２４．２（ＣＨ）、（ＣＨ）、１２４．２６（ＣＨ）、１２６．６５（ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２９．０５（ＣＨ）、１２９．９３（ＣＨ）、１３５．７１（ＣＨ）、１３８．６８（Ｃ）、１４１．８６（Ｃ）、１５８．５１（Ｃ）、１６０．５５（Ｃ）、１９４．８２（Ｃ，ＭｅＣＯ）。
【０１５４】
【化２９】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸（１２．９２ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）の混合物を、＋６５℃で２０時間撹拌し、真空中で蒸発させ（６５℃、１０ミリバール、２時間）、表題化合物を濃厚な茶色の油として得て、それを次のステップにおいて精製せずに使用した（１４．３０ｇ、収率１０３．５％、純度９５％、１Ｈ ＮＭＲによる）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６５。１Ｈ ＮＭＲ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４５〜０．５９（ｍ，３Ｈ）、０．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｔ（分割不十分なｄｄ），１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、１１．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１５５】
【化３０】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２。
【０１５６】
【化３１】
４−アセチル−３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．５４（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｔ（非分解ｄｄ）、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、１１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１５７】
【化３２】
（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸。
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−ピロリドン（２．６６ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、１．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ガス発生が停止するまで（３０分）撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（４．４５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）に分配し、中間体２−（オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ）を得た。それを酢酸（４０ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）に溶解し、ガス発生が観察された。室温で２時間撹拌した後、それを蒸発させ、トルエン／エタノールから再結晶し、２．５８ｇの表題化合物（６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，Ｈ２Ｏと重複（３．３５ｐｐｍ）、２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１２．７７（ｂｒ．，１Ｈ）。
【０１５８】
【化３３】
１−｛２−［８−フルオロ−１−オキソ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−１Ｈ−イソクロメン−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−２−オン。
２−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸（１．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）溶液に、オキサリルクロリド（０．９５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、ガス発生が観察された。室温で１時間撹拌した後、２−フルオロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１．５６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．１当量）を加え、室温で一晩撹拌した。それを０．２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）−ブライン（１００ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物に分配し、水で洗浄し、蒸発させ、１．８９ｇの粗表題化合物を得て、それを次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択した共鳴）：４．５１ ＆ ４．５８（ＡＢ系の２ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）、４．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ）、１１．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１５９】
【化３４】
１−［２−（３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−２−オン。
表題化合物を、同じように調製し、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８。
【０１６０】
【化３５】
１−（２−｛３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２−オン。
表題化合物を、同じように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３。
【０１６１】
【化３６】
１−｛２−オキソ−２−［１−オキソ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−１Ｈ−イソクロメン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−オン。
表題化合物を、同じように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７。
【０１６２】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の一般式ＸＸＶの化合物への加水分解：
【０１６３】
【化３７】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−２−ベンゾピラン−１−オン（１４．３０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、撹拌しながら氷／水浴上に入れた。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１００ｍｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。冷浴を除去し、混合物を室温に１時間温めた（２０℃）。反応混合物を氷−水混合物（２００ｇ＋２００ｍｌ）中に注ぎ、それに続いて２ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、表題化合物（１４．６５ｇ、収率９７．７％）を薄茶色の泡として得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体およびジアステレオ異性体の混合物。
【０１６４】
下記の化合物を同じように調製した。
【０１６５】
【化３８】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３６。
【０１６６】
一般式ＸＸＩＶおよびＸＸＶの化合物の合成：一般式ＸＸＩＶの化合物は、一般式ＸＸＩＩＩの化合物について上述したように、ただし、それよりも高い温度（１５０℃、１５分）で同じように得た。それらは、単離および特性決定なしに一般式ＸＸＶの化合物に通常加水分解される。そのため、化合物ＸＸＩＶの２つの例のみを下記に示す。
【０１６７】
【化３９】
３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０１６８】
表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１〜２．０６（複雑なｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、４．９３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１６９】
【化４０】
２−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−ブチル］−安息香酸。
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（４０９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（１０ｍｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）の密封した混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃にて２０分間加熱し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣メタノール（２５ｍｌ）に、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機揮発性物質を真空中で除去し、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調節した。粗表題生成物（４９５ｍｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）による抽出によって分離させ、次のステップでそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体およびジアステレオ異性体の混合物。
【０１７０】
下記の化合物が同じように得られた。
【０１７１】
【化４１】
２−フルオロ−６−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−プロピル］−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７。
【０１７２】
【化４２】
４−［１−エトキシ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン（７．１２５ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（５０．０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分間穏やかに加熱還流させ、還流を１０分間続けた。それを室温に冷却すると、結晶性生成物が形成された。それをドライアイス−ＥｔＯＨバス上でさらに冷却し、濾過し、冷たいエタノール（３×１５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ（５０℃、３０分）、４．６００ｇの表題化合物をピンク色の固体として得た。上清を蒸発させ、紫色の油残渣をエタノール（２０ｍｌ）でクエンチすると、結晶性生成物が形成され、濾過によって分離し、さらなる６９３ｍｇの表題生成物（総収率５３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ）、２．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝５．９Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７０．５９ＭＨｚ）：−１１０．２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１０．７Ｈｚ）。１３Ｃ ＡＰＴ（１２５．７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＝３９．８９ｐｐｍ）：１４．８（ＥｔのＣＨ３）、１７．９７（ＣＨ３）、６６．７９（ＣＨ２）、９９．７１（Ｃ４）、１０９．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｃ９）、１１４．０４（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ７）、１２３．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ５）、１３６．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ６）、１３７．４３（ｓ，Ｃ３＝Ｏ）、１５７．２２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ１＝Ｏ）、１６１．７７（Ｃ）、１６２．１９（ｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ，Ｃ８）、１７８．４５（＝Ｃ−ＯＥｔ）。
【０１７３】
【化４３】
８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
トルエン（１４ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（２−オキソ−プロピル）−安息香酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−２−イル−メチルアミン塩酸塩（７１５ｍｇ）の混合物を、一晩還流させながら加熱した。反応混合物を冷却し、５０ｍＬのトルエンで希釈し、２×５０ｍｌの水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、概ね１０ｍＬに濃縮した。表題生成物を濾過によって分離し、２７１ｍｇの無色の固体（収率４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．８２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、５．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．３６（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．０３５（重複ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、７．０５５（重複ｓ，１Ｈ，オキサゾール）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ）、７．５２（ｄｔ，Ｊ（ｔ）＝８Ｈｚ，Ｊ（ＨＦ）＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、７．６（ｓ（非分解ｄ，Ｊ＜１Ｈｚ）、１Ｈ，オキサゾール）。
【０１７４】
【化４４】
４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｍＬ）中の８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中に注いだ。白色の固体が沈殿し、それを濾過によって除去した。濾液を希釈したブライン（水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）＝１：１；４×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、３２１ｍｇの固体（収率９０％）を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．３＆３３９．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：２．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、５．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０７（ｓ（非分解ｄ，Ｊ＜１Ｈｚ）、１Ｈ，オキサゾール）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、７．６２（ｓ（非分解ｄ，Ｊ＜１Ｈｚ）、１Ｈ，オキサゾール）、７．６６（ｄｔ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，Ｊ（ＨＦ）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ）。
【０１７５】
【化４５】
８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
トルエン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（＝キサントホス、５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３２１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、およびベンジルアルコール（０．２９７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気（Ｐ＝３バール）下で１１０℃にて一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、約１：１の比の表題生成物およびそのベンジルエステル（８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸ベンジルエステル）の形成を示した。反応混合物を５ｍｌのエタノールに溶解し、セライトの短いプラグで濾過し、蒸発させた。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）および０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２×２５ｍｌ）に分配した。合わせた水溶液を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、１０５ｍｇの表題生成物（収率３６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５７。
【０１７６】
本発明の化合物
例１
【０１７７】
【化４６】
１ａ ３−メチル−１−オキソ−２−フェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン（６０ｍｇ）およびフェニルヒドラジン（２８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１６０℃にて１５分間加熱し、蒸発させた。表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、勾配、ヘプタン−酢酸エチル、生成物が５０％酢酸エチルと共に出現した）によって分離し、５１ｍｇの白色の固体（収率６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ）、１．７５〜１．９４（ｍ，３Ｈ，ＥｔのＣＨ２）、２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、４．９８（ｑ（非分解ｄｔ）、Ｊ（ｄ）＝７Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＮ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＮ）、７．１４〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、７．６９（非分解ｄｔ，Ｊ（ｔ）＝７．７Ｈｚ，Ｊ（ｄ）＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＰｈ）、８．８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨＣＯ）。
【０１７８】
下記の化合物は、一般式ＸＸＩＩＩの対応するケテン−アミナールおよび一般式ＶＩの適切なアミノ化合物から同じように得られた。
【０１７９】
【化４７】
１ｂ ２−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４９。
【０１８０】
【化４８】
１ｃ ３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
表題化合物を、分取ＬＣ−ＭＳによって単離した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０３。
【０１８１】
【化４９】
１ｄ ２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
例２
【０１８２】
下記の化合物を、例１について記載したのと同じ条件下で、一般式ＸＸＶの適切なケト酸と一般式ＶＩの相当するアミノ化合物との縮合によって調製した。
【０１８３】
【表２】
例３
【０１８４】
【化５０】
３ａ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（２ｊ、１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、＋１００℃で３０分間撹拌し、蒸発させた。表題生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２ｇのＳｉＯ２、勾配、ヘプタン−酢酸エチル、生成物が６０％酢酸エチルと共に出現した）によって単離し、４ｍｇの表題化合物（収率２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８８。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＤＭＳＯ−ｄ５＝２．５ｐｐｍ）：０．４２〜０．６７（ｍ，４Ｈ，Ｃｐ）、１．２１〜１．３５（ｍ，１Ｈ，Ｃｐ）、１．４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ）、２．５２（重複ｓ（ＤＭＳＯ−ｄ５と）、３Ｈ，Ｍｅ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２）、４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、５．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｎ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ，イミダゾール）、７．０２〜７．１９（重複ｍ，２Ｈ）、７．１（重複ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，イミダゾール）、７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝６Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝５．１Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨ）。
例４
【０１８５】
【化５１】
４ａ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃ−［（Ｓ）−Ｃ−シクロブチル−Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩（３５ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（＝ＥＤＣ、２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（＝ＨＯＢＴ、２０．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（２ｍｌ）および２×１ｍＬのＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）、２×１ｍＬのＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）および１ｍＬのブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。表題化合物を分取ＬＣ／ＭＳによって単離し、１４ｍｇの表題化合物（３０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３４。
【０１８６】
下記の化合物を、同じように得た。
【０１８７】
【化５２】
４ｂ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３３。
【０１８８】
【化５３】
４ｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２８。
【０１８９】
化合物の調製のために使用した試薬。
【０１９０】
【表３】
【０１９１】
化合物の調製のために使用した一般式ＶＩのアミン。
【０１９２】
【表４】
【０１９３】
例５
ＮＫ３受容体結合アッセイ
膜調製：ヒトＮＫ３受容体を安定的に発現しているＢＨＫ細胞を、ＧｌｕｔａＭａｘ（８６２ｍｇ／ｌ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するダルベッコＭＥＭ中で収集プレートに播種し、３４℃にて１０％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気下で増殖させた。受容体発現を増加させるために、１０μＭのトリコタチンＡを、細胞の収集の２４時間前におよそ９０％の密集度で培地に加えた。収集の前に、細胞をＭｇ２＋およびＣａ２＋を有さないＰＢＳで２度洗浄し、続いて１０ｍｌのＰＢＳで収集プレートを擦り取った。細胞懸濁液を１５００×Ｇで３分遠心分離し、その後２ｍＭのＭｇＣｌ２；０．３ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）緩衝液（緩衝液Ａ）に再懸濁させた。細胞懸濁液をホモジナイズし、それに続き４００００×Ｇで３０分遠心分離した。膜−ペレットを２５０ｍＭのスクロースを含有する緩衝液Ａに再懸濁させ、分注し、−８０℃で保存した。
【０１９４】
親和性アッセイの記載：アッセイは、１２０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン、２μｇ／ｍｌのキモスタチン、１μｇ／ｍｌのホスホラミドンおよび４μｇ／ｍｌのロイペプチンを含有する５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）アッセイ緩衝液中のＳＰＡをベースとする競合結合アッセイとして行った。およそ０．０２ｎＭの１２５Ｉ−ＮＫＢを試験化合物と混合し、その後４μｇのホモジナイズしたＮＫ３膜調製物および０．０２５ｍｇのＳＰＡビーズを６０μｌの総容量で加えた。続いて、アッセイプレートを撹拌しながら室温で９０分間インキュベートした。プレートを５００×Ｇで１０分遠心分離し、ウェル毎にトップカウンタで５分計数した。
【０１９５】
５％未満の加えた放射性リガンドを含む総結合を、アッセイ緩衝液を使用して明確にし、一方非特異的結合は１μＭのオサネタントの存在下で明確にした。非特異的結合は、総結合のおよそ５％を構成した。
【０１９６】
データポイントは、１２５Ｉ−ＮＫＢの特異的結合の割合で表し、ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＮＫＢ特異的結合の５０パーセント阻害をもたらす濃度）は、シグモイド可変勾配曲線当てはめを使用して非線形回帰分析によって決定した。解離定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ）））から計算し、遊離放射性リガンドＬの濃度は、アッセイにおいて加えられた１２５Ｉ−ＮＫＢの濃度（およそ０．０２ｎＭ）に近似する。１２５Ｉ−ＮＫＢのＫＤは、各々が二重反復測定で行われる３つの独立した飽和アッセイから０．７ｎＭであることが決定された。Ｂｍａｘは、およそ２ｐｍｏｌ／ｍｇであった。
【０１９７】
本発明の化合物は一般に、５００ｎＭなどの１０００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。多くの化合物は実際は、１００ｎＭより下および一桁の値にまで至るＫｉ値を有する。
【０１９８】
例６
ＮＫ３受容体の有効性および効力アッセイ
ヒトＮＫ３受容体を安定的に発現しているＢＨＫ細胞を、アッセイの日に、９５〜１００％の密集度を目指して、ブラックウォールクリアベース９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中の１００μｌの培地に播種した。アッセイは、ＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって行った。アッセイの日に、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ緩衝液（ハンクスＢＳＳ緩衝液、ｐＨ７．４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有）で一度洗浄し、その後２．５ｍＭのプロビニシドを含有するＨＢＳＳ緩衝液に溶解したカルシウムアッセイ試薬の溶液（１００μｌ）を細胞に加えた。プレートを３４℃、１０％ＣＯ２で６０分間インキュベートし、その後蛍光の試験のためにＦＬＩＰＲにおいて使用した。
【０１９９】
１つの代表的なプレートは、ある設定においてＮＫＢによる用量反応曲線によって試験し、そこではウェルに最初にＨＢＳＳ緩衝液を加え、１５分後、ＮＫＢのＥＣ５０およびＥＣ８５を決定するために様々な濃度のＮＫＢを加えた。ＮＫＢのために使用した全ての化合物プレートは、１％ＢＳＡ溶液で事前コーティングし、続いてＨ２Ｏで３度洗浄した。ＮＫＢを０．１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。
【０２００】
化合物の有効性および効力評価のために、試験前にこれらをＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。アゴニスト活性の試験のために、２５μｌの希釈した化合物溶液を加え、プレートをＦＬＩＰＲ中で５分間分析した。アンタゴニスト活性の試験のために、プレートをさらに４５分間インキュベートし、その後上記のように２５μｌのＥＣ８５濃度のＮＫＢ（およそ１ｎＭ）を加えた。続いて、プレートを５分間分析し、その後アッセイを終了した。各リガンド添加後のバックグラウンド蛍光の最大増加を決定した。シグモイド可変勾配曲線当てはめを使用してＩＣ５０値を計算し、式（ｃＩＣ５０＝ＩＣ５０／（１＋（ＥＣ８５／ＥＣ５０）））（ＮＫＢについてのＥＣ８５およびＥＣ５０は、上記のように決定した）を使用してｃＩＣ５０値を決定した。
【０２０１】
ＮＫ３受容体の有効性および効力アッセイにおいて特性決定した本発明の全てのイソキノリノンは、適切な用量で、観察される有意なアゴニスト活性がないアンタゴニストであった。下記の表は、ＮＫ３受容体についての親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）および効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示す。
【０２０２】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療、特に、精神病の治療に有用な化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物を投与することを含む疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在承認されている抗精神病薬は、脳内のドーパミンシグナル伝達を減少させるという共通の特徴を有する。これは、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたは部分アゴニスト作用によって達成される。第一世代の抗精神病薬（「定型」とも称される）は、錐体外路系副作用と関連することが多く、そのためにこれらの薬剤の使用は減少してきた。第二世代または「非定型」抗精神病薬は、Ｄ２受容体への親和性に加えてセロトニン受容体２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）への親和性を有する。加えて、いくつかの非定型抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、または５−ＨＴ７受容体への親和性を有する。非定型抗精神病薬の錐体外路系副作用はより少ないが、体重増加およびＱＴＣ作用がまだ妨げとなっている。非定型薬の例は、クロザピン、オランザピンおよびリスペリドンである。
【０００３】
より最近では、ニューロキニン受容体は、ＣＮＳ疾患についての標的として示唆されてきた［Albert、Expert Opin. Ther. Patents、14、1421〜1433頁、2004（非特許文献１）］。ニューロキニン（またはタキキニン）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含めたニューロペプチドのファミリーである。これらの物質の生物学的作用は、３種のニューロキニン受容体であるＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３への結合、ならびにそれらの活性化によって主としてもたらされる。いくらかの交差反応性が恐らく存在するが、ＳＰはＮＫ１に対して最も高い親和性を有し、ＮＫ１の内因性リガンドであると考えられており、同様にＮＫＡについてはＮＫ２が、およびＮＫＢについてはＮＫ３がそれに該当すると考えられる。
【０００４】
ＮＫ３は、皮質領（前頭皮質、頭頂葉皮質および帯状皮質など）；扁桃体核（基底核、中心核および外側核など）；海馬；ならびに中脳構造（腹側被蓋野、黒質緻密部、および背側縫線核など）を含めた領域において中枢に主として発現している［Spoorenら、Nature Reviews、4、967〜975頁、2005（非特許文献２）］。ＮＫ３受容体はドーパミンニューロンに発現しており、Ｓｐｏｏｒｅｎらは、ＮＫ３アンタゴニストの抗精神病作用が、特に５−ＨＴ２Ａ受容体におけるセロトニン作動性緊張の低下と合わせた、特にＤ２受容体におけるドーパミン緊張の阻害によって媒介されていることを示唆した。
【０００５】
２種の構造的に異なるＮＫ３アンタゴニスト、すなわち、タルネタントおよびオサネタントは、抗精神病作用、および特に、抗統合失調症作用について臨床的に試験されてきた。
【０００６】
【化１】
【０００７】
オサネタントは、特に、精神病の陽性症状、すなわち妄想、幻覚およびパラノイアに対してプラセボより優れていることが臨床試験において判明した、［Am.J.Psychiatry、161、2004、975〜984頁（非特許文献３）］。同様に、タルネタントは、統合失調症患者の認知行動を改善することが臨床試験において示された［Curr.Opion.Invest.Drug、6、717〜721頁、2005（非特許文献４）］。それにもかかわらず、両方の化合物は、乏しい溶解性、乏しいバイオアベイラビリティー、比較的高いクリアランス、および乏しい血液脳関門通過を含めた、乏しい薬物動態学的および薬力学的特性が妨げとなっている［Nature reviews、4、967〜975頁、2005（非特許文献２）］。これらの結果は、ＮＫ３受容体が、例えば、精神病の治療のために有望な標的であるという考えを支持するが、適当な薬物動態学的および薬力学的特性を有する化合物を同定する必要性を強調する。
【０００８】
特許文献１は、ＮＫ３アンタゴニストとしてタルネタントを含めた一連のキノリン誘導体を開示している。
【０００９】
より最近では、特許文献２は、コア構造
【００１０】
【化２】
を有する化合物を開示しており、この化合物はＮＫ３アンタゴニストであると考えられており、特許文献３および特許文献４は、キノリンカルボキサミド誘導体をさらに開示しており、この誘導体はＮＫ３アンタゴニストであると考えられている。
【００１１】
特許文献５は、式：
【００１２】
【化３】
の化合物を開示しており、式中、Ｒは、Ｎ−含有複素環、すなわち、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを表す。
【００１３】
Ind.J.Chem. Section B、18B、304〜306頁、1979（非特許文献５）は、下記のコア構造を有する化合物の合成についての研究を開示している。
【００１４】
【化４】
【００１５】
化学物質の供給業者であるＡｍｂｉｎｔｅｒは、化学名２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸１−フェニル−エチル）−アミドを有する、構造
【００１６】
【化５】
の化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第９５／３２９４８号
【特許文献２】国際公開第２００６／１３００８０号
【特許文献３】国際公開第２００６／０５０９９１号
【特許文献４】国際公開第２００６／０５０９９２号
【特許文献５】国際公開第２００５／０１４５７５号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Albert、Expert Opin. Ther. Patents、14、1421〜1433頁、2004
【非特許文献２】Spoorenら、Nature Reviews、4、967〜975頁、2005
【非特許文献３】Am.J.Psychiatry、161、2004、975〜984頁
【非特許文献４】Curr.Opion.Invest.Drug、6、717〜721頁、2005
【非特許文献５】Ind.J.Chem. Section B、18B、304〜306頁、1979
【非特許文献６】J. Pharm. Sci. 1977、66、2
【非特許文献７】J. Jaques、A. ColletおよびS. Wilen、「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、New York (1981)
【非特許文献８】Langloisら、J.Pharm.Exp.Ther.、299、712〜717頁、2001
【非特許文献９】Yipら、Br.J.Phar.、122、715〜722頁、1997
【非特許文献１０】Fioramonti、Neurogastroenterol.Motil.、15、363〜369頁、2003
【非特許文献１１】Mazelinら、Life Sci.、63、293〜304頁、1998
【非特許文献１２】Daoui、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、158、42〜48頁、1998
【非特許文献１３】Maubachら、Neurosci.、83、1047〜1062頁、1998
【非特許文献１４】Kemelら、J.Neurosci.、22、1929〜1936頁、2002
【非特許文献１５】Am.J.Psychiatry、161、975〜984頁、204
【非特許文献１６】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro（編）、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995
【非特許文献１７】S.V. Ley、A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003、42、5400頁
【非特許文献１８】W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929、1870頁
【非特許文献１９】Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3318頁
【非特許文献２０】Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3327頁
【非特許文献２１】Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995、14、3081頁
【非特許文献２２】D.J. WeixおよびJ.A. Ellman Organic Syntheses 2005、82、157頁
【非特許文献２３】G. Liu、D.A. Cogan、T.D. Owens、T.P. Tang、およびJ.A. Ellman J. Org. Chem. 1999、64、1278頁
【非特許文献２４】D.A. Cogan、G. Liu、J.A. Ellman、Tetrahedron 1999、55、8883頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明者らは、特定のイソキノリノン誘導体が、それ自体として、例えば、精神病の治療に使用し得る強力なＮＫ３アンタゴニストであることを驚いたことに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関し、
【００２１】
【化６】
式中、Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１を表し、
各Ｒ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルまたはフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、
Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、Ｘ’は、５〜６個の環原子（それらの１個はＮである）を有する単環式飽和部分を表し、１個または２個のさらなる環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよく、単環式環は、１個または複数の置換基Ｗで置換されていてもよく、Ｗは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは（＝Ｏ）から選択され、
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、−ＣＨ３またはハロゲンを表し、
Ｑは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹは、フェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４〜Ｒ８およびＲ９〜Ｒ１２の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表す。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、治療における式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、１種または複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせた式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、医薬の製造における式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、疾患治療において使用するための、式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、治療方法に関し、前記方法は、治療有効量の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００２７】
定義
本発明の文脈において、「アルキル」は、直鎖状、分岐状および／または環状飽和炭化水素を示すことを意図する。特に、「Ｃ１〜６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことを意図する。Ｃ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００２８】
本発明の文脈において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の直鎖状、分岐状および／または環状炭化水素を示すことを意図する。特に、「Ｃ２〜６アルケニル」は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことを意図する。Ｃ２〜６アルケニルの例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２９】
本発明の文脈において、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、および場合によりまた１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の直鎖状、分岐状および／または環状炭化水素を示すことを意図する。特に、「Ｃ２〜６アルキニル」は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことを意図する。Ｃ２〜６アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび５−ブタ−１−エン−３−イニルが含まれる。
【００３０】
本発明の文脈において、「ハロゲン」は、周期系の第７族のメンバー、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示すことを意図する。
【００３１】
本発明の文脈において、「アルコキシ」は、式−ＯＲ’の部分を示すことを意図し、Ｒ’は、上記定義のようなアルキルを示す。特に、「Ｃ１〜６アルコキシ」は、アルキル部分が１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するこのような部分を示すことを意図する。
【００３２】
本発明の文脈において、薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化されたアンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。
【００３３】
適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが含まれる。
【００３４】
適切な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが含まれる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩のさらなる例には、参照により本明細書中に組み込まれているJ. Pharm. Sci. 1977、66、2（非特許文献６）に一覧表示されている薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３５】
金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが含まれる。
【００３６】
アンモニウム塩およびアルキル化されたアンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチル、ジメチル、トリメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ジエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラメチルアンモニウム塩などが含まれる。
【００３７】
本発明の文脈において、「環原子」は、環を構成する原子を示すことを意図し、環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。一例として、ベンゼンおよびトルエンの両方は、６個の炭素を環原子として有し、一方ピリジンは、５個の炭素および１個の窒素を環原子として有する。
【００３８】
本発明の文脈において、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物を投与することを含む治療的介入において所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、軽減または部分的に抑えるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適切な量は、「治療有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度、および対象の体重および全身状態によって決まる。適切な投与量の決定は、全て訓練を受けた医師の通常の技量内である、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なるポイントを試験することによって、通常の実験法を使用して達成し得ることが理解される。
【００３９】
本発明の文脈において、「治療」および「治療する」という用語は、疾患または障害などの状態と闘う目的のための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状または合併症を軽減し、疾患、障害または状態の進行を遅らせ、症状および合併症を軽減または緩和し、かつ／あるいは疾患、障害または状態を治癒または取り除き、および状態を予防するための活性化合物の投与などの、患者が患っている所与の状態のための広範囲の治療を含むことを意図し、予防とは、疾患、状態、または障害と闘う目的のための患者の管理およびケアとして理解され、症状または合併症の発症を予防するための活性化合物の投与が含まれる。それにも関わらず、予防的（予防する）および治療的（治癒的）治療は、本発明の２つの別々な態様である。治療を受ける患者は、好ましくは哺乳動物、特に、ヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩（すなわち、本発明の化合物）に関し、
【００４１】
【化７】
式中、Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１を表し、
各Ｒ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルまたはフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、
Ｘは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、Ｘ’は、５〜６個の環原子（それらの１個はＮである）を有する単環式飽和部分を表し、１個または２個のさらなる環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよく、単環式環は、１個または複数の置換基Ｗで置換されていてもよく、Ｗは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは（＝Ｏ）から選択され、
ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、−ＣＨ３またはハロゲンを表し、
Ｑは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹは、フェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、またはハロＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４〜Ｒ８およびＲ９〜Ｒ１２の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表す。
【００４２】
５〜６個の環原子（１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択される）を有するこのようなヘテロアリールの例には、フラザニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、４Ｈ［１，２，４］トリアゾリル、ピロリル、イソチアゾール、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピリジルが含まれる。
【００４３】
５〜６個の環原子（それらの１個はＮであり、１個または２個のさらなる環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよい）を有するこのような単環式飽和部分の例には、ピロリジニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００４４】
一実施形態において、Ａは、ＣＨを表す。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルを表し、特にＲ１は、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ４〜Ｒ８の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す。特に、Ｒ７は、ハロゲンを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、水素を表す。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ４〜Ｒ８は、水素を表す。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す。特に、Ｒ１２は、ハロゲンを表し、Ｒ９〜Ｒ１１は、水素を表す。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ９〜Ｒ１２の全ては、水素を表す。
【００５０】
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ’、および薬学的に許容可能なその塩によって定義され、
【００５１】
【化８】
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｑは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、あるいは代わりにＹは、フェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４〜Ｒ９およびＲ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す。
【００５２】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｒ１は、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Ｑは、−ＣＨ２−を表し、Ｙは、５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンを表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、水素を表す。
【００５４】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲンであり、Ｒ９〜Ｒ１１は、水素を表す。
【００５５】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｙは、フラザニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、または４Ｈ［１，２，４］トリアゾリルを表す。
【００５６】
式Ｉ’に関する一実施形態において、Ｑは、−ＮＨを表し、Ｙは、フェニルを表し、前記フェニルは、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
一実施形態において、本発明の化合物は、
１ａ ３−メチル−１−オキソ−２−フェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ ２−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ ３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ ２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｂ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｃ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｄ ２−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｅ ２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｆ ２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｇ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｊ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｍ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｎ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チアゾール−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｏ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｐ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｑ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｒ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｓ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｔ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−４−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｕ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｖ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｗ ２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｘ ２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｙ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｚ ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａａ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｄ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｅ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｆ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｇ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｈ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｉ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｊ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｋ ８−フルオロ−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｌ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｍ ８−フルオロ−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ａ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ａ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｂ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｃ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミドから選択される。
【００５８】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、および水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００５９】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有してもよく、任意の光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）は、分離した、純粋な、または部分的に精製された光学異性体および任意のこれらの混合物（ラセミ混合物、すなわち、立体異性体の混合物を含めて）の形態で、本発明の範囲内に含むことを意図する。特に、ＡがＣＨまたはＣＲ１を表すとき、Ａは、不斉中心となることがあり、２種の光学異性体（Ｒ型およびＳ型）を生じさせる。一実施形態において、本発明の化合物は、Ｓ型を有する。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ａの周りで下記の絶対配置を有し、ＡはＣＨ、
【００６１】
【化９】
である。
【００６２】
この文脈において、エナンチオマー形態を特定するとき、化合物は、鏡像体過剰で、例えば、本質的に純粋な、単一エナンチオマー形態であることが理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００６３】
ラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸によってそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性なアミン化合物を塩基による処理によって遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性なマトリックスのクロマトグラフィーに基づいている。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割し得る。当業者には公知の光学異性体の分割のためのさらなる方法を使用してもよい。このような方法には、J. Jaques、A. ColletおよびS. Wilen、「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John Wiley and Sons、New York (1981)（非特許文献７）によって考察されたものが含まれる。光学的に活性な化合物はまた、光学活性な出発物質から調製し得る。
【００６４】
さらに、二重結合または完全もしくは部分飽和環系が分子中に存在するとき、幾何異性体が形成されることがある。分離された、純粋な、または部分的に精製された幾何異性体、あるいはこれらの混合物としての任意の幾何異性体は、本発明の範囲内に含むことを意図する。同様に、束縛回転を伴う結合を有する分子は、幾何異性体を形成し得る。これらはまた、本発明の範囲内に含むことを意図する。
【００６５】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成することができる任意の互変異性型は、本発明の範囲内に含むことを意図する。
【００６６】
ＮＫ３受容体アンタゴニストは、上述した精神病および統合失調症に加えて様々な疾患において関係付けられてきた。Ｌａｎｇｌｏｉｓらは、J.Pharm.Exp.Ther.、299、712〜717頁、2001（非特許文献８）において、ＮＫ３アンタゴニストが、一般にＣＮＳ疾患において、特に、不安およびうつ病において適用可能であり得ることを結論付けている。Ｙｉｐらは、Br.J.Phar.、122、715〜722頁、1997（非特許文献９）において、皮質処理、学習および記憶、神経内分泌および行動の制御などの多様な脳の機能においてＮＫ３アンタゴニストをさらに関係付けている。さらなる研究によって、ＮＫＢおよびＮＫ３受容体が疼痛に関与しており、ＮＫ３アンタゴニストが抗侵害受容作用および鎮痛作用を有することが示された［Fioramonti、Neurogastroenterol.Motil.、15、363〜369頁、2003（非特許文献１０）］。Ｍａｚｅｌｉｎらは、Life Sci.、63、293〜304頁、1998（非特許文献１１）において、ＮＫ３アンタゴニストが消化管炎症において作用を有することを示し、このようなアンタゴニストを過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において使用し得ることを結論付けている。さらに、ＮＫ３アンタゴニストは、インビボモデルにおいて、喘息、気道過敏症、咳、および気管支狭窄（ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）などの気道が関連する疾患の治療において有用であることが示された［Daoui、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、158、42〜48頁、1998（非特許文献１２）］。Ｍａｕｂａｃｈらは、Neurosci.、83、1047〜1062頁、1998（非特許文献１３）において、ＮＫＢ、およびＮＫ３アゴニストであるセンクチドがてんかん型発射の頻度および持続時間を増加させ、したがって推論によってＮＫ３アンタゴニストは、抗痙攣性の可能性を有することを示している。最後に、Ｋｅｍｅｌらは、J.Neurosci.、22、1929〜1936頁、2002（非特許文献１４）において、パーキンソン病の治療におけるＮＫ３アンタゴニストの使用を示唆している。
【００６７】
したがって、臨床、前臨床のインビボおよびインビトロ試験は、ＮＫ３受容体アンタゴニストが、精神病、統合失調症、うつ病、不安、認知機能障害、肥満症、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、けいれん、咳、喘息、気道過敏症、微小血管過敏症、気管支収縮、消化管炎症、ならびに炎症性腸症候群を含めた様々な障害の治療または予防のために適切であることを支持する。
【００６８】
統合失調症はサブグループに分類される。妄想型は、妄想及び幻覚、思考障害の不在、解体した行動、及び情動の平板化によって特徴づけられる。解体型は、ＩＣＤでは「破瓜型統合失調症」とも称され、思考障害と平坦な情動が同時に存在する。緊張型は、顕著な精神運動障害が明らかであり、症状は緊張病性昏迷及びろう屈症を含み得る。鑑別不能型は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型についての診断基準に合致しない。統合失調症の症状は、通常３つの広いカテゴリー、すなわち陽性、陰性及び認知症状として現れる。陽性症状は、幻覚及び妄想などの、通常の経験の「過剰」を示すものである。陰性症状は、患者が、快感消失及び社会的相互作用の欠如などの、通常の経験の欠如を患っているものである。認知症状は、持続的注意力の欠如及び意思決定の欠如などの、統合失調症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療する上ではかなりの成功を収めているが、陰性及び認知症状に関してははるかに不良である。それに対し、ＮＫ３アンタゴニストは統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方を改善することが臨床で示され［Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １６１， ９７５−９８４， ２０４（非特許文献１５）］、上記の考察によれば、認知症状にも効果を及ぼすことが期待されている。
【００６９】
認知機能障害は、認知機能又は認知領域の低下、例えば作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下を含む。特に、認知機能障害は、注意力の欠如、解体した思考、緩慢な思考、理解困難、集中力低下、問題解決の障害、記憶力低下、思考表現の障害及び／又は思考、感情及び行動の統合の障害、又は無関係な思考の消去の障害を意味し得る。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物に関する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症;炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ（心的外傷後ストレス障害）；認知症；ならびに高齢者の激越およびせん妄から選択される疾患を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００７２】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の治療のための方法に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【００７３】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知機能障害を治療する方法に関する。特に、前記認知機能障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【００７４】
定型及び非定型抗精神病薬、特にＤ２アンタゴニストの抗精神病作用は、シナプス後Ｄ２受容体の阻害を通して発揮される。しかし、シナプス前Ｄ２自己受容体もまた、しかし、事実上抗精神病作用を妨げる、ドーパミンニューロンの発火率上昇を生じさせるこれらの化合物の投与によって影響を受ける。発火率上昇は、典型的には定型又は非定型抗精神病薬による約３週間の慢性治療後に、シナプス前自己受容体の作用が遮断される（脱分極性遮断）まで継続する。このモデルは、Ｄ２アンタゴニスト治療が開始されたときに通常見られる、３週間までの臨床作用の遅延を説明する。ＮＫ３アンタゴニストは、Ｄ２アンタゴニストによってもたらされる、シナプス前Ｄ２自己受容体によって媒介されるドーパミンニューロンの発火率の上昇を抑制すると思われ、ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）とＤ２アンタゴニストの併用投与は臨床作用のより迅速な開始を生じさせると予想される。さらに、Ｄ２アンタゴニストはプロラクチンレベルを上昇させることが公知であり、これは骨粗しょう症などの重篤な副作用を生じさせ得る。ＮＫ３アゴニストはプロラクチンの上昇を引き起こすことが公知であり、そのことから、ＮＫ３アンタゴニストは高いプロラクチンレベルを低下させる、すなわちプロラクチンレベルの正常化をもたらすと推測され得る。ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）とＤ２アンタゴニストの併用は、それ故、Ｄ２アンタゴニスト投与に関連する安全性の問題のいくつかに対処し得る。同様に、ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）は、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の１又は２以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニストと共に；又は標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体の１又は２以上のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストと共に投与され得る。
【００７５】
本発明の化合物と他の抗精神病化合物のそのような併用投与は、連続的又は同時であり得る。Ｄ２アンタゴニスト又は部分アゴニストの例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン、クロザピン及びアリピプラゾールを含む。
【００７６】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、１日当り約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの量で投与される。特に、１日投与量は、１日当り０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度と方法、治療される被験者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質と重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望効果、及び当業者に公知の他の因子に依存する。
【００７７】
成人についての典型的な経口投与量は、１〜５００ｍｇ／日など、１〜１００ｍｇ／日又は１〜５０ｍｇ／日などの、本発明の化合物１〜１０００ｍｇ／日の範囲内である。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；認知症；ならびに高齢者の激越およびせん妄から選択される疾患の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記治療には、統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状の治療が含まれる。
【００８０】
１つの実施態様において、本発明は、認知機能障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記認知機能障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；認知症；ならびに高齢者の激越およびせん妄から選択される疾患の治療において使用するための本発明の化合物に関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、統合失調症の治療において使用するための本発明の化合物に関する。特に、前記治療には、統合失調症の陽性、陰性および／または認知症状の治療が含まれる。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、認知機能障害の治療において使用するための本発明の化合物に関する。特に、前記認知機能障害は、作動記憶、注意および覚醒、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、推論および問題解決、例えば、遂行機能、処理速度および／または社会的認知の低下を呈する。
【００８４】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回または多回用量で投与し得る。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro（編）、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995（非特許文献１６）において開示されているものなどの従来の技術によって、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意の他の公知の佐剤および賦形剤と共に製剤化し得る。
【００８５】
医薬組成物は、特に、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔および舌下を含めた）、経皮的、槽内、腹腔内、膣、ならびに非経口（皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含めた）経路などの任意の適切な経路による投与のために製剤化してもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療を受ける対象の全身症状および年齢、治療を受ける状態の性質、ならびに選択される活性成分によって決まることを理解されたい。
【００８６】
経口投与のための医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。適切な場合には、それらは、コーティングと共に調製することができる。
【００８７】
経口投与のための液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【００８８】
非経口投与のための医薬組成物には、無菌水性および非水性注射用溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用前に無菌注射用溶液または分散液中で再構成する無菌粉末が含まれる。
【００８９】
他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【００９０】
好都合に、本発明の化合物は、前記化合物を、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇなどの約０．１〜５００ｍｇの量で本発明の化合物を含有する単位投薬形態で投与される。
【００９１】
静脈内、くも膜下腔内、筋内および同様の投与などの非経口経路のために、典型的には、用量は、経口投与のために用いられる用量の約半分程度である。
【００９２】
非経口投与のために、無菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンＥ水溶液、またはゴマもしくは落花生油中の、本発明の化合物の溶液を用いてもよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は十分な食塩水またはグルコースで最初に等張性とする。水溶液は、静脈内、筋内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。用いられる無菌水性媒体は全て、当業者には公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【００９３】
適切な医薬担体には、不活性な固体希釈剤または増量剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを合わせることによって形成される医薬組成物は、次いで、開示されている投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。
【００９４】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含んでもよい、カプセル剤または錠剤などの個別単位として提示し得る。さらに、経口的に利用可能な製剤は、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態を取り得る。
【００９５】
固体担体を経口投与のために使用する場合、製剤は、例えば粉末又はペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入った錠剤、又はトローチ若しくはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は異なり得るが、通常は約２５ｍｇから約１ｇまでである。
【００９６】
液体担体が使用される場合、調製品は、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、あるいは無菌注射用液体（水性もしくは非水性液体懸濁液または溶液など）の形態でよい。
【００９７】
錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と共に混合し、続いて従来の打錠機で混合物を圧縮することによって調製し得る。佐剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。着色剤、香味剤、保存剤などのこのような目的のために通常使用される任意の他の佐剤または添加剤は、それらが活性成分と適合性であれば使用してもよい。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、第２の抗精神病薬と一緒に本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、前記第２の抗精神病薬は、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、アドレナリン作動性α２受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネルまたはグリシン輸送体ＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負のモジュレーター／部分アゴニストから；あるいは標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα−７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体またはドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正のモジュレーター／部分アゴニストから選択される。このような抗精神病薬の特定の例には、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピンおよびアリポプラゾールが含まれる。
【００９９】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む容器と、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、１個又は２個以上の標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニスト；又は１個又は２個以上の標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストのような、抗精神病薬を含む別の容器とを含む医薬キットに関する。
【０１００】
このような抗精神病薬の特定の例には、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピンおよびアリピプラゾールが含まれる。
【０１０１】
本明細書において引用した刊行物、特許出願、および特許を含めた全ての参照文献は、本明細書において他の場所でなされた特定の書類の任意の別々に提供された組込みに関わらず、その全体が、各参照文献が、参照により個々におよび具体的に組み込まれていることが示されているのと同一程度に、かつ本明細書においてその全体が記載されている（法的に認められている最大の程度まで）のと同一程度に、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０２】
本発明を記載することとの関連で、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語、ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書において他に示され、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈される。例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という句は、他に示さない限り本発明の様々な「化合物（複数可）」または特定の記載した態様を言及することが理解される。
【０１０３】
他に示さない限り、本明細書において提供する全ての正確な値は、対応する近似値を代表する（例えば、特定の要素または測定に関して提供する全ての正確な例示的な値は、必要に応じて「約」で修飾される、対応する概算測定値をまた提供すると考えられ得る）。
【０１０４】
要素または要素（複数可）に関連して「含む」、「有する」、「含めた」または「含有する」などの用語を使用した、本明細書における任意の態様または本発明の態様の記載は、特に明記せず、または文脈と明らかに矛盾しない限り、その特定の要素または要素（複数可）「からなる」、「から本質的になる」、または「実質的に含む」、同様の態様または本発明の態様を支持することを意図する（例えば、特定の要素を含む本明細書に記載されている組成物はまた、特に明記せず、または文脈と明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物について記載していると理解すべきである）。
【０１０５】
合成経路
一般式Ｉの本発明の化合物（Ｒ１〜Ｒ１２、Ａ、Ｘ、Ｑ、およびＹは上記定義の通りである）は、下記の反応スキームおよび例において概略した方法によって調製することができる。記載した方法において、それら自体が当技術分野において優れている化学者に公知であり、または当技術分野における当業者には明らかであることがある変形形態もしくは修正形態を使用することが可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび例に照らして当業者には容易に明らかであろう。
【０１０６】
一般式ＩＩ〜ＸＸＸＩの中間化合物において、Ｒ１〜Ｒ１２、Ａ、Ｘ、Ｑ、およびＹは、式Ｉで定義された通りである。
【０１０７】
２種以上の互変異性体の混合物、またはそれらの間の平衡状態として存在することがある化合物については、１つのみの互変異性体が、最も安定的な互変異性体でないことがあるが、スキームにおいて表される。鏡像異性体、立体異性体または幾何異性体形態で存在することがある化合物については、それらの幾何学的配置が特定される。そうでなければ、構造は、立体異性体の混合物を表す。このような化合物には、これらだけに限定されないが一般式ＩＶおよびＶＩＩの１，３−ケトエステルまたはエナミンが含まれ、これらはケトまたはエノール形態の間の平衡状態として存在することがあり、後者はまた当技術分野において優れている化学者には周知の異性体のＺ型およびＥ型として存在し得る。このような化合物にはまた、一般式Ｉの本発明の化合物が含まれ、これは、当業者にはまた周知のオルト、オルト’−二置換ビアリール化合物におけるアトロプ異性と同様の、炭素−炭素単結合の周りの束縛回転によるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
【０１０８】
一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＸ、およびＸＸＩの出発物質は、表２に要約した商業的供給源から得られ、またはそれらは文献に記載されている標準的方法もしくはそれらの変形形態によって容易に調製することができる。
【０１０９】
一般式ＩＩの２−ブロモ安息香酸を、水素化ナトリウムおよび銅または銅塩（臭化銅（Ｉ）など）などの強塩基の存在下で、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたは過剰な上記のケト−エステルなどの適切な溶媒中、還流または７０℃などの適切な温度で、一般式ＩＩＩのケト−エステルとカップリングさせ、一般式ＩＶの化合物が形成される（スキーム１）。このようなアリール化反応は、銅触媒ウルマン型カップリング反応として一般に周知である（概説：S.V. Ley、A.W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003、42、5400頁（非特許文献１７））。また、カップリング反応が銅または銅塩の存在下で一般式ＩＶの化合物などの活性化メチレン化合物を伴うこの特定の場合、この反応はハートレー反応として知られている（W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929、1870頁（非特許文献１８））。
【０１１０】
次いで、得られた一般式ＩＶの化合物を、適切な溶媒を伴ってもしくは伴わずに加熱条件下にて一般式ＶＩのアミノ化合物と縮合させ、反応混合物からは通常分離されない一般式ＶＩＩのエナミンの中間体形成を介して、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンが形成される。代わりに、一般式ＶＩＩのエナミンは、テトラエトキシシランなどの適切な脱水剤の存在下で、加熱条件下または周囲温度で、触媒量の酢酸などの酸の存在下で、一般式ＶＩのアミノ化合物から得ることができる。次いで、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンの形成による環化反応は、上記のような加熱条件下にて、または周囲温度で、ＥＤＣ／ＨＯＢＴなどの適切なカップリング試薬の存在下で行うことができる（スキーム１）。
【０１１１】
さらに、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンは、７０℃で行われるハートレー反応が関与する修正したワンポット手順において、一般式ＩＩの出発物質の２−ブロモ安息香酸および一般式Ｖの脱プロトン化エナミンから直接得ることができ、一般式ＶＩＩの化合物が形成され、それに続いてより高い温度で環化が行われる。一般式Ｖのエナミンは、一般式ＶＩＩのエナミンの調製について上述した条件下で、ケトエステルＩＩＩおよびアミノ化合物ＶＩから容易に利用可能である（スキーム１）。
【０１１２】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、当技術分野において優れている化学者に周知のエステル加水分解のための条件下で、一般式ＩＸの酸に容易に加水分解される。最後に、それに続く一般式ＸＩのアミン（Ａ＝Ｃ）またはヒドラジン（Ａ＝Ｎ）とのカップリングによって、一般式Ｉの本発明の化合物の形成がもたらされる（スキーム１）。このようなカップリング反応は、これらに限定されないが塩化チオニルなどの適切なカップリングまたは活性化試薬による酸の活性化によって（対応する酸塩化物が形成される）、あるいはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下で通常行われた。一般式Ｉのヒドラジン（Ａ＝Ｎ）（Ｒ１＝Ｈである）は、これらに限定されないが酸塩化物、塩化カルバモイル、クロロホルメートまたはアルキルハロゲン化物などの適切なアシル化またはアルキル化試薬によるアシル化、アルキル化またはアリール化反応によって、同じ一般式の二置換ヒドラジド（Ｒ１は水素ではない）に変換することができる。
【０１１３】
一般式Ｉの化合物（Ｘはメチルである）は、臭素などの臭素化試薬の存在下で位置選択的臭素化反応によって一般式ＸＩＩの化合物に変換することができる。次いで、スキーム２に示されているように、臭素原子は、一般式Ｘ’−ＨまたはＸ’−の様々な求核試薬によって置換することができ、一般式Ｉの本発明の化合物が形成される。これらに限定されないがアミン、芳香族アミン、アミド、複素環、アルコール、フェノール、シアン化物またはチオールなどの多くの窒素、炭素および硫黄求核試薬は、中性で、またはこのような転換のために必要な脱プロトン化アニオン形態で、商業的にまたは容易に入手可能であることを当業者であれば容易に認識するであろう。
【０１１４】
必要に応じて、さらなる誘導体化または転換は、当業者に公知の有機合成の標準的な方法を用いて、置換基Ｒ４〜Ｒ１２およびＸにおいて行うことができる。
【０１１５】
【化１０】
【０１１６】
【化１１】
【０１１７】
【化１２】
【０１１８】
【化１３】
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
【化１５】
【０１２１】
代わりに、一般式Ｉの化合物は、スキーム４に示されているように、一般式ＸＶＩＩＩの置換ホモフタル酸無水物から出発して調製することができる。ホモフタル酸無水物は市販であるか、または各々一般式ＸＩＩＩおよびＸＶＩＩの対応するフルオロベンゾニトリルもしくはフルオロベンゾエートから出発して、スキーム３に示されているように調製することができる。それらは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で加熱条件下にて、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、シアノ酢酸エチルＸＩＶとの芳香族求核置換反応を受ける。カップリング生成物は、水中の硫酸または塩酸などの強酸の存在下で、加熱条件下にて加水分解され、一般式ＸＶＩの二酸が形成される。最後に、二酸は、これらに限定されないが塩化アセチルなどの脱水剤の存在下で、溶媒なしで、またはトルエンなどの適切な溶媒中、還流などの加熱条件下にて、一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物に変換される。
【０１２２】
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物は、室温でまたは加熱条件下にて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、一般式ＸＩＸの酸−アミドに位置選択的に変換することができる。次いで、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰなどの塩基の非存在下または存在下で、適切な溶媒中、通常アセトニトリル中、室温でまたは穏やかな加熱条件（Ｔ＜＋１００℃）下で、それらを各々、一般式ＸＸおよびＸＸＩの適切な酸無水物または酸塩化物で処理する。この転換によって一般式ＸＸＩＩの中間体ケテン−アミナールが最初に提供され、それはさらなるアシル化反応を受け、一般式ＸＸＩＩＩのケテン−アミナールが形成される。＋１５０℃などのより高い温度でのさらなる加熱によって、転位が引き起こされ、一般式ＸＩＶのアミドが形成される。一般式ＸＸＩＩＩおよびＸＸＩＶの化合物は、溶媒としてメタノール水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中、周囲温度で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基によって容易に加水分解することができる。得られた一般式ＸＸＶのケト−酸または一般式ＸＸＩＩＩのケテン−アミナールは、一般式ＩＶのケト−酸との縮合について上述したのと同じ条件下で一般式ＶＩのアミノ化合物との縮合によって、最終の一般式Ｉの本発明の化合物に変換される。
【０１２３】
代わりに、一般式ＸＩＸの酸−アミドは、一般式ＸＸＶＩの対応するアミド（一般式ＶＩのアミノ化合物と、各々一般式ＸＸおよびＸＸＩの対応するカルボン酸またはそれらの無水物もしくは酸塩化物との周知のカップリングによって容易に調製される）から容易に調製される一般式ＸＸＶＩＩの適切な塩化イミドイルとの縮合によって、一般式Ｉの本発明の化合物に直接変換することができる。
【０１２４】
上記の方法に加えて、カルボニル化反応、特に、ハロゲン化アリール、一酸化炭素、および求核試薬（アミンまたはアルコールなど）の３成分カップリング（Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3318頁（非特許文献１９）；Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974、39、3327頁（非特許文献２０））を、スキーム５に例示したように重要なステップにおいて使用することができる。したがって、一般式ＸＶＩの二酸は、無水酢酸中（無水酢酸の場合、置換基ＸはＭｅである）およびピリジンの存在下でのワンポットアシル化−脱炭酸反応において一般式ＸＸＶＩＩＩのケト−酸への変換、それに続く一般式ＶＩのアミノ化合物との縮合によって、式ＸＸＩＸのイソキノリノンが形成される。それらは、Ｎ−ブロモスクシンイミドによって位置選択的に臭素化され、一般式ＸＸＸのブロミドが形成される。一酸化炭素雰囲気下にて一般式ＸＩのアミンの存在下での、一般式ＸＸＸのブロミドによるアミノカルボニル化反応は、触媒、例えば、酢酸パラジウム−キサントホスにより促進されて（Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995、14、3081頁（非特許文献２１））、一般式Ｉの本発明の化合物（ＸはＭｅである）の形成がもたらされる。代わりに、ベンジルアルコールなどのアルコールの存在下で同じ条件下でのカルボニル化反応によって、一般式ＸＸＸＩのベンジルエステルの形成がもたらされ、それは、パラジウム触媒水素化反応、それに続く上記のような（スキームＩを参照）一般式ＸＩのアミンとの縮合によって、一般式ＩＸの酸に容易に変換される。
【０１２５】
代わりに、一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物を、オルト酢酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルなどのオルト−エステル中で還流させることによって、一般式ＸＸＸＩＩのエノールエーテルに変換する。置換基Ｘ（Ｘ＝ＭｅまたはＨ）および一般式ＶＩのアミノ化合物によって、エタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で加熱条件下でのＶＩとの反応によって、一般式ＩＸの酸または一般式ＸＸＩＸの脱炭酸化合物を提供し得る。後者は、臭素化およびカルボニル化反応によって、上記（スキーム５）のように一般式ＩＸの酸に変換することができる。また上記のように、一般式ＩＸの酸は、本発明の化合物に容易に変換される。
【実施例】
【０１２６】
分析的ＬＣ−ＭＳ、方法Ａ（他に断らない限り殆どの場合に使用）：データは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ１５０ＥＸシングル四重極型質量分析計および大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＤｖｐ ＬＣポンプ（３×）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器、ＳＥＤＥＲＥ Ｓｅｄｅｘ８５−低音蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＣＢＭ−２０Ａシステムコントローラー、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、およびＡｎａｌｙｓｔソフトウェアによって制御されているＧｉｌｓｏｎ８６４脱気装置を備えた、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸ分析的ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：３０×４．６ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、３．５μｍの粒径；注入量：１５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：直線勾配溶離（１０％Ｂ〜１００％Ｂで２．４分、次いで１０％Ｂで０．４分、３．３ｍＬ／分の流量）。保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍでのＵＶトレースに基づいて分で表す。
【０１２７】
分析的ＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ：データは、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源を有するＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ３００トリプル四重極型質量分析計、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＤｖｐ ＬＣポンプ（３×）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ２１００−低音蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ１０Ａ ＶＰシステムコントローラー、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、およびＡｎａｌｙｓｔソフトウェアにより制御されているＧｉｌｓｏｎ８６４脱気装置を備えた、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ３００分析的ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、３０×４．６ｍｍ；注入量：５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：直線勾配溶離（１０％Ｂ〜１００％Ｂで１．４５分、次いで１０％Ｂで０．５５分、５．５ｍＬ／分の流量）：
時間、分 ％Ｂ
０．００ １０．０
１．４５ １００．０
１．５５ １０．０
２．０ １０．０
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍでのＵＶトレースに基づいて分で表す。
【０１２８】
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ３３３および３３４ポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＤｖｐポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ１５５ＵＶ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２３３ＸＬオートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクション、Ｇｉｌｓｏｎ５０６Ｃシステムインターフェース、Ｇｉｌｓｏｎ８６４脱気装置、ＤＩＹ流量分配器（概ね１：１０００）、およびＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ Ａｃｃｕｒａｔｅ ｆｌｏｗｓｐｌｉｔｔｅｒ（１：１０．０００、＠１４０ｍｌ／分）を備えた、同じＳｃｉｅｘ ＡＰＩ１５０ＥＸシステムで行った。ＭＳおよびフラクションコレクターはＭａｓｓｃｈｒｏｍソフトウェア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ ＰＣ）によって制御され、ＬＣシステムはＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアによって制御された。少量（＜２０ｍｇ）のために、精製画分を、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（５μｍ、１０×５０ｍｍカラム、０〜３００μＬの注入量、５．７ｍｌ／分の流量、および８分の期間）を使用して４ｍｌのバイアル中に集めた。勾配：
時間、分 ％Ｂ
０．００ １０．０〜５０．０（変量、試料による）
７．００ １００．０
７．１０ １０．０〜５０．０
８．００ １０．０〜５０．０
【０１２９】
ＬＣ−高分解能ＭＳは、エレクトロスプレーイオン源および飛行時間型質量検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ ｍｉｃｒＯＴＯＦ機器で行った。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、５００．１３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−５００装置上でＴ＝３０３．３Ｋにて記録した。１３Ｃ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは、同じ装置上で記録した。可変温度１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２５０ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−２５０装置上で記録した。重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６、９９．８％Ｄ）を他に断らない限り溶媒として使用した。テトラメチルシランを他に断らない限り内部参照標準として使用した。化学シフト値は、他に断らない限りテトラメチルシランと比較したｐｐｍ値で表す。下記の略語またはそれらの組合せは、ＮＭＲシグナルの多重度について使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｄｑ＝四重線の二重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｍ＝多重項およびｂｒ＝広幅化したまたは幅広い一重線。
【０１３１】
マイクロ波実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒもしくはＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰ、またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅからのＭｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ装置を使用して、密封したプロセスバイアルまたは反応器中で行った。反応物をマイクロ波装置中で加熱したとき、それを次の工程ステップの前に２５℃に冷却した。
【０１３２】
中間体の調製
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物の合成：
【０１３３】
【化１６】
シアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル。
ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中のシアノ酢酸エチルエステル（２６．７ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３３．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２．５ｇ、５９７ｍｍｏｌ）の混合物を＋５５℃で１６時間撹拌し、氷−水の混合物（約４００ｍＬ）に注いだ。それを濃ＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化し（ＣＯ２発生）、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、５５．１ｇの淡黄色の固体を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
【化１７】
２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸。
６２％硫酸（水中の２：１濃Ｈ２ＳＯ４、４００ｍｌ）およびシアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５２．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の混合物を、＋１５０℃で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を氷（約５００ｇ）に注ぎ、１０．８ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を冷却しながら加えた。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、４０．２８ｇの粗生成物を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。トルエン−酢酸エチルからの再結晶によって分析試料を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（重なっているｔ（分割不十分なｄｄ），１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９５（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ）。
【０１３５】
【化１８】
８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
塩化アセチル（２ｍｌ）中の２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下で１５０℃にて１０分間加熱し、次いで真空中で濃縮し、表題生成物（１２０ｍｇ、１００％収率）を得た。化合物は吸湿性であり、湿った溶媒中または加湿した雰囲気下にて出発物質の二酸にゆっくりと分解された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２９（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３６】
一般式ＸＩのキラルおよびラセミアミンの合成：
【０１３７】
【化１９】
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド。
表題キラル補助基は、D.J. WeixおよびJ.A. Ellman Organic Syntheses 2005、82、157頁（非特許文献２２）による（Ｒ）−（＋）−エナンチオマーについての記載された手順によって調製した。
【０１３８】
【化２０】
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド。
表題化合物は、G. Liu、D.A. Cogan、T.D. Owens、T.P. Tang、およびJ.A. Ellman J. Org. Chem. 1999、64、1278頁（非特許文献２３）によって記載された一般手順によって調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサルデヒド（３５．０ｇ、０．５ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および無水ＣｕＳＯ４（１２０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、表題化合物（３９ｇ、収率９５％）を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０１３９】
【化２１】
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミドおよび（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
表題化合物は、D.A. Cogan、G. Liu、J.A. Ellman、Tetrahedron 1999、55、8883頁（非特許文献２４）によりスルフィニルイミンへの有機金属反応剤の１，２−立体選択的付加に関して一般の記載された手順によって得た。
【０１４０】
手順Ａ：無水塩化リチウム（１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、窒素下でＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、続いてｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られたｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液を、撹拌した１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に０℃で滴下で添加し、撹拌を２時間続けた。得られたグリニャール試薬を、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に−４８℃で加えた。混合物を−４８℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗混合物を得て、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製した。得られたジアステレオマーの混合物を、ＳＦＣによって分割し、表題（Ｓ，Ｓ）−異性体を主要な生成物（１．５ｇ、収率３７．５％）として、および表題（Ｓ，Ｒ）−異性体（０．１６ｇ、収率：４．０％）を得た。
【０１４１】
手順Ｂ：代わりに、Ｍｇ（１３．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に５０℃で、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（８９．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。混合物を＋５０℃で２時間撹拌し、次いでそれを（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（７８．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に５０〜６０℃で滴下で添加し、２時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）、水（３００ｍＬ）でクエンチし、濾過し、固体および濾液の両方を熱い酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物（１：１、２００ｍＬ）から−２０℃で結晶化し、８０ｇの表題（Ｓ，Ｓ）−異性体を白色の粉末として得た（キラルＨＰＬＣによって６６％収率、ｅｅ１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１５〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．８４〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．２８〜０．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
【化２２】
（Ｓ）−（＋）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩
ＨＣｌの無水ジオキサン（４００ｍｌ）飽和溶液に、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（８０ｇ、０．３ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を無水エーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、５６ｇの表題化合物を白色の固体として得た（キラルＨＰＬＣによって収率９３％、ｅｅ１００％）。［α］２０Ｄ＝＋５２．６９（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：７．４４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．７８〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
【化２３】
（Ｒ）−（−）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩。
表題化合物を、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から上記の同一の手順によって調製し、０．１１６ｇの表題化合物を白色の固体として得た。［α］２０Ｄ＝−４９．１８（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）、ｅｅ１００％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：（Ｓ）−鏡像体と同一。
【０１４４】
下記の鏡像異性的に純粋なアミン塩酸塩は、３ステップ手順で同じように得られ、対応するアルデヒドとキラル補助基との縮合から開始して、立体選択的グリニャール添加され、ジアステレオマーの混合物は、再結晶またはクロマトグラフィー（ＳＦＣもしくはカラム）によって分割され、主要な（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーはＨＣｌによりキラルアミンに最終的に変換された。
【０１４５】
【表１】
【０１４６】
一般式ＸＩＸの酸−アミドの合成：
【０１４７】
【化２４】
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸。
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のホモフタル酸無水物（８１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン（６７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で＋１５０℃にて１５分間加熱した。白色の沈殿物を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させ、純粋な表題化合物を７２％収率（１．０６５ｇ）で得た。代わりに、ホモフタル酸無水物（１６．２１４ｇ、０．１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピルアミン（１３．８３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を滴下で添加し（発熱反応）、得られた反応混合物を５分間還流させた。それを冷却し、生成物を上記のように濾過によって単離し、２３．４ｇの無色の固体（７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ＡＢ型のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ＡＢ型のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（分割不十分なｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１４８】
下記の化合物は、各々、一般式ＸＶＩＩＩおよびＸＩの対応するホモフタル酸無水物およびアミンから同じように得られた。反応は通常室温で行われ、生成物を抽出または濾過によって単離し、次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
【０１４９】
【化２５】
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３５（ｍ，１Ｈ）、０．３９（ｍ，１Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６８ ＆ ３．７４（ＡＢ型のｄ ２個，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、１３．４４（ｂｒ．，ＣＯ２Ｈ）。
【０１５０】
【化２６】
２−（｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３１。
【０１５１】
【化２７】
２−｛［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２。
【０１５２】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の合成：
【０１５３】
【化２８】
４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン。
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１０ｇ）、無水酢酸（５０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の混合物を、穏やかな還流で７分間加熱し（Ｔｍａｘ＝＋１２４℃）、真空中で＋５０℃にて蒸発させ、表題化合物を黄茶色の固体として得た（１１．１ｇ、純度９８％、ＮＭＲによる）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（分割不十分なｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４１（分割不十分なｍ．，３Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。１３Ｃ ＡＰＴ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３９．８７ｐｐｍ）：１０．６８（ＣＨ３）、３０．０（ＣＨ２）、３１．５７（ＣＨ３）、５７．０１（ＣＨ）、９２．４４（Ｃ）、１１４．８８（Ｃ）、１２４．２（ＣＨ）、（ＣＨ）、１２４．２６（ＣＨ）、１２６．６５（ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２９．０５（ＣＨ）、１２９．９３（ＣＨ）、１３５．７１（ＣＨ）、１３８．６８（Ｃ）、１４１．８６（Ｃ）、１５８．５１（Ｃ）、１６０．５５（Ｃ）、１９４．８２（Ｃ，ＭｅＣＯ）。
【０１５４】
【化２９】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸（１２．９２ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）の混合物を、＋６５℃で２０時間撹拌し、真空中で蒸発させ（６５℃、１０ミリバール、２時間）、表題化合物を濃厚な茶色の油として得て、それを次のステップにおいて精製せずに使用した（１４．３０ｇ、収率１０３．５％、純度９５％、１Ｈ ＮＭＲによる）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６５。１Ｈ ＮＭＲ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４５〜０．５９（ｍ，３Ｈ）、０．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｔ（分割不十分なｄｄ），１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、１１．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１５５】
【化３０】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２。
【０１５６】
【化３１】
４−アセチル−３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．５４（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｔ（非分解ｄｄ）、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、１１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１５７】
【化３２】
（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸。
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−ピロリドン（２．６６ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、１．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ガス発生が停止するまで（３０分）撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（４．４５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）に分配し、中間体２−（オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ）を得た。それを酢酸（４０ｍｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）に溶解し、ガス発生が観察された。室温で２時間撹拌した後、それを蒸発させ、トルエン／エタノールから再結晶し、２．５８ｇの表題化合物（６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（五重線，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，Ｈ２Ｏと重複（３．３５ｐｐｍ）、２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１２．７７（ｂｒ．，１Ｈ）。
【０１５８】
【化３３】
１−｛２−［８−フルオロ−１−オキソ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−１Ｈ−イソクロメン−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−２−オン。
２−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸（１．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）溶液に、オキサリルクロリド（０．９５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、ガス発生が観察された。室温で１時間撹拌した後、２−フルオロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１．５６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．１当量）を加え、室温で一晩撹拌した。それを０．２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）−ブライン（１００ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物に分配し、水で洗浄し、蒸発させ、１．８９ｇの粗表題化合物を得て、それを次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択した共鳴）：４．５１ ＆ ４．５８（ＡＢ系の２ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）、４．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ）、１１．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１５９】
【化３４】
１−［２−（３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−２−オン。
表題化合物を、同じように調製し、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８。
【０１６０】
【化３５】
１−（２−｛３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２−オン。
表題化合物を、同じように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３。
【０１６１】
【化３６】
１−｛２−オキソ−２−［１−オキソ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−１Ｈ−イソクロメン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−オン。
表題化合物を、同じように調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７。
【０１６２】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の一般式ＸＸＶの化合物への加水分解：
【０１６３】
【化３７】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−２−ベンゾピラン−１−オン（１４．３０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、撹拌しながら氷／水浴上に入れた。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１００ｍｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。冷浴を除去し、混合物を室温に１時間温めた（２０℃）。反応混合物を氷−水混合物（２００ｇ＋２００ｍｌ）中に注ぎ、それに続いて２ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、表題化合物（１４．６５ｇ、収率９７．７％）を薄茶色の泡として得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体およびジアステレオ異性体の混合物。
【０１６４】
下記の化合物を同じように調製した。
【０１６５】
【化３８】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３６。
【０１６６】
一般式ＸＸＩＶおよびＸＸＶの化合物の合成：一般式ＸＸＩＶの化合物は、一般式ＸＸＩＩＩの化合物について上述したように、ただし、それよりも高い温度（１５０℃、１５分）で同じように得た。それらは、単離および特性決定なしに一般式ＸＸＶの化合物に通常加水分解される。そのため、化合物ＸＸＩＶの２つの例のみを下記に示す。
【０１６７】
【化３９】
３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０１６８】
表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１〜２．０６（複雑なｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、４．９３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０１６９】
【化４０】
２−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−ブチル］−安息香酸。
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（４０９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（１０ｍｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）の密封した混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃にて２０分間加熱し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣メタノール（２５ｍｌ）に、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機揮発性物質を真空中で除去し、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調節した。粗表題生成物（４９５ｍｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）による抽出によって分離させ、次のステップでそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体およびジアステレオ異性体の混合物。
【０１７０】
下記の化合物が同じように得られた。
【０１７１】
【化４１】
２−フルオロ−６−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−プロピル］−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７。
【０１７２】
【化４２】
４−［１−エトキシ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン（７．１２５ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（５０．０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分間穏やかに加熱還流させ、還流を１０分間続けた。それを室温に冷却すると、結晶性生成物が形成された。それをドライアイス−ＥｔＯＨバス上でさらに冷却し、濾過し、冷たいエタノール（３×１５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ（５０℃、３０分）、４．６００ｇの表題化合物をピンク色の固体として得た。上清を蒸発させ、紫色の油残渣をエタノール（２０ｍｌ）でクエンチすると、結晶性生成物が形成され、濾過によって分離し、さらなる６９３ｍｇの表題生成物（総収率５３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ）、２．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝５．９Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７０．５９ＭＨｚ）：−１１０．２ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１０．７Ｈｚ）。１３Ｃ ＡＰＴ（１２５．７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＝３９．８９ｐｐｍ）：１４．８（ＥｔのＣＨ３）、１７．９７（ＣＨ３）、６６．７９（ＣＨ２）、９９．７１（Ｃ４）、１０９．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｃ９）、１１４．０４（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ７）、１２３．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ５）、１３６．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ６）、１３７．４３（ｓ，Ｃ３＝Ｏ）、１５７．２２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ１＝Ｏ）、１６１．７７（Ｃ）、１６２．１９（ｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ，Ｃ８）、１７８．４５（＝Ｃ−ＯＥｔ）。
【０１７３】
【化４３】
８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
トルエン（１４ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（２−オキソ−プロピル）−安息香酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−２−イル−メチルアミン塩酸塩（７１５ｍｇ）の混合物を、一晩還流させながら加熱した。反応混合物を冷却し、５０ｍＬのトルエンで希釈し、２×５０ｍｌの水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、概ね１０ｍＬに濃縮した。表題生成物を濾過によって分離し、２７１ｍｇの無色の固体（収率４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．８２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、５．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．３６（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、７．０３５（重複ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、７．０５５（重複ｓ，１Ｈ，オキサゾール）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ）、７．５２（ｄｔ，Ｊ（ｔ）＝８Ｈｚ，Ｊ（ＨＦ）＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、７．６（ｓ（非分解ｄ，Ｊ＜１Ｈｚ）、１Ｈ，オキサゾール）。
【０１７４】
【化４４】
４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｍＬ）中の８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中に注いだ。白色の固体が沈殿し、それを濾過によって除去した。濾液を希釈したブライン（水：飽和ＮａＣｌ（水溶液）＝１：１；４×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、３２１ｍｇの固体（収率９０％）を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．３＆３３９．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：２．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、５．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０７（ｓ（非分解ｄ，Ｊ＜１Ｈｚ）、１Ｈ，オキサゾール）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、７．６２（ｓ（非分解ｄ，Ｊ＜１Ｈｚ）、１Ｈ，オキサゾール）、７．６６（ｄｔ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，Ｊ（ＨＦ）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ）。
【０１７５】
【化４５】
８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
トルエン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（＝キサントホス、５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３２１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、およびベンジルアルコール（０．２９７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気（Ｐ＝３バール）下で１１０℃にて一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、約１：１の比の表題生成物およびそのベンジルエステル（８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸ベンジルエステル）の形成を示した。反応混合物を５ｍｌのエタノールに溶解し、セライトの短いプラグで濾過し、蒸発させた。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）および０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２×２５ｍｌ）に分配した。合わせた水溶液を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、１０５ｍｇの表題生成物（収率３６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５７。
【０１７６】
本発明の化合物
例１
【０１７７】
【化４６】
１ａ ３−メチル−１−オキソ−２−フェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン（６０ｍｇ）およびフェニルヒドラジン（２８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１６０℃にて１５分間加熱し、蒸発させた。表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、勾配、ヘプタン−酢酸エチル、生成物が５０％酢酸エチルと共に出現した）によって分離し、５１ｍｇの白色の固体（収率６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ）、１．７５〜１．９４（ｍ，３Ｈ，ＥｔのＣＨ２）、２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、４．９８（ｑ（非分解ｄｔ）、Ｊ（ｄ）＝７Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＮ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＰｈＮ）、７．１４〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、７．６９（非分解ｄｔ，Ｊ（ｔ）＝７．７Ｈｚ，Ｊ（ｄ）＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＰｈ）、８．８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨＣＯ）。
【０１７８】
下記の化合物は、一般式ＸＸＩＩＩの対応するケテン−アミナールおよび一般式ＶＩの適切なアミノ化合物から同じように得られた。
【０１７９】
【化４７】
１ｂ ２−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４９。
【０１８０】
【化４８】
１ｃ ３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
表題化合物を、分取ＬＣ−ＭＳによって単離した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０３。
【０１８１】
【化４９】
１ｄ ２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
例２
【０１８２】
下記の化合物を、例１について記載したのと同じ条件下で、一般式ＸＸＶの適切なケト酸と一般式ＶＩの相当するアミノ化合物との縮合によって調製した。
【０１８３】
【表２】
例３
【０１８４】
【化５０】
３ａ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（２ｊ、１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０１３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、＋１００℃で３０分間撹拌し、蒸発させた。表題生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２ｇのＳｉＯ２、勾配、ヘプタン−酢酸エチル、生成物が６０％酢酸エチルと共に出現した）によって単離し、４ｍｇの表題化合物（収率２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８８。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＤＭＳＯ−ｄ５＝２．５ｐｐｍ）：０．４２〜０．６７（ｍ，４Ｈ，Ｃｐ）、１．２１〜１．３５（ｍ，１Ｈ，Ｃｐ）、１．４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ）、２．５２（重複ｓ（ＤＭＳＯ−ｄ５と）、３Ｈ，Ｍｅ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２）、４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、５．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｎ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ，イミダゾール）、７．０２〜７．１９（重複ｍ，２Ｈ）、７．１（重複ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，イミダゾール）、７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝６Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝５．１Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨ）。
例４
【０１８５】
【化５１】
４ａ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃ−［（Ｓ）−Ｃ−シクロブチル−Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩（３５ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（＝ＥＤＣ、２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（＝ＨＯＢＴ、２０．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（２ｍｌ）および２×１ｍＬのＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）、２×１ｍＬのＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）および１ｍＬのブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。表題化合物を分取ＬＣ／ＭＳによって単離し、１４ｍｇの表題化合物（３０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３４。
【０１８６】
下記の化合物を、同じように得た。
【０１８７】
【化５２】
４ｂ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３３。
【０１８８】
【化５３】
４ｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２８。
【０１８９】
化合物の調製のために使用した試薬。
【０１９０】
【表３】
【０１９１】
化合物の調製のために使用した一般式ＶＩのアミン。
【０１９２】
【表４】
【０１９３】
例５
ＮＫ３受容体結合アッセイ
膜調製：ヒトＮＫ３受容体を安定的に発現しているＢＨＫ細胞を、ＧｌｕｔａＭａｘ（８６２ｍｇ／ｌ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するダルベッコＭＥＭ中で収集プレートに播種し、３４℃にて１０％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気下で増殖させた。受容体発現を増加させるために、１０μＭのトリコタチンＡを、細胞の収集の２４時間前におよそ９０％の密集度で培地に加えた。収集の前に、細胞をＭｇ２＋およびＣａ２＋を有さないＰＢＳで２度洗浄し、続いて１０ｍｌのＰＢＳで収集プレートを擦り取った。細胞懸濁液を１５００×Ｇで３分遠心分離し、その後２ｍＭのＭｇＣｌ２；０．３ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）緩衝液（緩衝液Ａ）に再懸濁させた。細胞懸濁液をホモジナイズし、それに続き４００００×Ｇで３０分遠心分離した。膜−ペレットを２５０ｍＭのスクロースを含有する緩衝液Ａに再懸濁させ、分注し、−８０℃で保存した。
【０１９４】
親和性アッセイの記載：アッセイは、１２０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン、２μｇ／ｍｌのキモスタチン、１μｇ／ｍｌのホスホラミドンおよび４μｇ／ｍｌのロイペプチンを含有する５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）アッセイ緩衝液中のＳＰＡをベースとする競合結合アッセイとして行った。およそ０．０２ｎＭの１２５Ｉ−ＮＫＢを試験化合物と混合し、その後４μｇのホモジナイズしたＮＫ３膜調製物および０．０２５ｍｇのＳＰＡビーズを６０μｌの総容量で加えた。続いて、アッセイプレートを撹拌しながら室温で９０分間インキュベートした。プレートを５００×Ｇで１０分遠心分離し、ウェル毎にトップカウンタで５分計数した。
【０１９５】
５％未満の加えた放射性リガンドを含む総結合を、アッセイ緩衝液を使用して明確にし、一方非特異的結合は１μＭのオサネタントの存在下で明確にした。非特異的結合は、総結合のおよそ５％を構成した。
【０１９６】
データポイントは、１２５Ｉ−ＮＫＢの特異的結合の割合で表し、ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＮＫＢ特異的結合の５０パーセント阻害をもたらす濃度）は、シグモイド可変勾配曲線当てはめを使用して非線形回帰分析によって決定した。解離定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ）））から計算し、遊離放射性リガンドＬの濃度は、アッセイにおいて加えられた１２５Ｉ−ＮＫＢの濃度（およそ０．０２ｎＭ）に近似する。１２５Ｉ−ＮＫＢのＫＤは、各々が二重反復測定で行われる３つの独立した飽和アッセイから０．７ｎＭであることが決定された。Ｂｍａｘは、およそ２ｐｍｏｌ／ｍｇであった。
【０１９７】
本発明の化合物は一般に、５００ｎＭなどの１０００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。多くの化合物は実際は、１００ｎＭより下および一桁の値にまで至るＫｉ値を有する。
【０１９８】
例６
ＮＫ３受容体の有効性および効力アッセイ
ヒトＮＫ３受容体を安定的に発現しているＢＨＫ細胞を、アッセイの日に、９５〜１００％の密集度を目指して、ブラックウォールクリアベース９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中の１００μｌの培地に播種した。アッセイは、ＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって行った。アッセイの日に、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ緩衝液（ハンクスＢＳＳ緩衝液、ｐＨ７．４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有）で一度洗浄し、その後２．５ｍＭのプロビニシドを含有するＨＢＳＳ緩衝液に溶解したカルシウムアッセイ試薬の溶液（１００μｌ）を細胞に加えた。プレートを３４℃、１０％ＣＯ２で６０分間インキュベートし、その後蛍光の試験のためにＦＬＩＰＲにおいて使用した。
【０１９９】
１つの代表的なプレートは、ある設定においてＮＫＢによる用量反応曲線によって試験し、そこではウェルに最初にＨＢＳＳ緩衝液を加え、１５分後、ＮＫＢのＥＣ５０およびＥＣ８５を決定するために様々な濃度のＮＫＢを加えた。ＮＫＢのために使用した全ての化合物プレートは、１％ＢＳＡ溶液で事前コーティングし、続いてＨ２Ｏで３度洗浄した。ＮＫＢを０．１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。
【０２００】
化合物の有効性および効力評価のために、試験前にこれらをＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。アゴニスト活性の試験のために、２５μｌの希釈した化合物溶液を加え、プレートをＦＬＩＰＲ中で５分間分析した。アンタゴニスト活性の試験のために、プレートをさらに４５分間インキュベートし、その後上記のように２５μｌのＥＣ８５濃度のＮＫＢ（およそ１ｎＭ）を加えた。続いて、プレートを５分間分析し、その後アッセイを終了した。各リガンド添加後のバックグラウンド蛍光の最大増加を決定した。シグモイド可変勾配曲線当てはめを使用してＩＣ５０値を計算し、式（ｃＩＣ５０＝ＩＣ５０／（１＋（ＥＣ８５／ＥＣ５０）））（ＮＫＢについてのＥＣ８５およびＥＣ５０は、上記のように決定した）を使用してｃＩＣ５０値を決定した。
【０２０１】
ＮＫ３受容体の有効性および効力アッセイにおいて特性決定した本発明の全てのイソキノリノンは、適切な用量で、観察される有意なアゴニスト活性がないアンタゴニストであった。下記の表は、ＮＫ３受容体についての親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）および効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示す。
【０２０２】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩
【化１】
［式中、ＡはＮ、ＣＨまたはＣＲ１を表し、
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルまたはフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、
Ｘは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、Ｘ’は５〜６個の環原子（それらの１個はＮである）を有する単環式飽和部分を表し、１個または２個のさらなる環原子はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよく、単環式環は１個または複数の置換基Ｗで置換されていてもよく、ＷはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは（＝Ｏ）から選択され、
ＲａおよびＲｂは各々独立に、水素、−ＣＨ３またはハロゲンを表し、
Ｑは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹはフェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４〜Ｒ８およびＲ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表す］。
【請求項２】
ＡがＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４〜Ｒ８の各々が独立に、水素またはハロゲンを表す、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７がハロゲンを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９〜Ｒ１２の各々が独立に、水素またはハロゲンを表す、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がハロゲンを表し、Ｒ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９〜Ｒ１２の全てが水素を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ’による請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩
【化２】
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し、
ＸはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｑは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹはフェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４〜Ｒ９およびＲ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す）。
【請求項１１】
Ｒ１がエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｑが−ＣＨ２−を表し、
Ｙが５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記ヘテロアリールはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がハロゲンを表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が、水素を表す、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２がハロゲンであり、Ｒ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項１０〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙがフラザニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルまたは４Ｈ［１，２，４］トリアゾリルを表す、請求項１０〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが−ＮＨを表し、Ｙがフェニルを表し、前記フェニルは、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
１ａ ３−メチル−１−オキソ−２−フェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ ２−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ ３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ ２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｂ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｃ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｄ ２−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｅ ２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｆ ２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｇ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｊ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｍ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｎ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チアゾール−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｏ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｐ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｑ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｒ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｓ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｔ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−４−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｕ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｖ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｗ ２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｘ ２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｙ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｚ ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａａ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｄ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｅ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｆ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｇ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｈ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｉ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｊ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｋ ８−フルオロ−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｌ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｍ ８−フルオロ−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ａ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ａ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｂ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｃ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；ならびに炎症性腸症候群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２０】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；ならびに炎症性腸症候群から選択される疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；ならびに炎症性腸症候群から選択される疾患を治療する方法。
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩
【化１】
［式中、ＡはＮ、ＣＨまたはＣＲ１を表し、
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニルまたはフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＮＲ２Ｒ３から選択される１個または複数の置換基で場合により置換されており、
Ｘは水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、Ｘ’は５〜６個の環原子（それらの１個はＮである）を有する単環式飽和部分を表し、１個または２個のさらなる環原子はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子でよく、単環式環は１個または複数の置換基Ｗで置換されていてもよく、ＷはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたは（＝Ｏ）から選択され、
ＲａおよびＲｂは各々独立に、水素、−ＣＨ３またはハロゲンを表し、
Ｑは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹはフェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはハロＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ４〜Ｒ８およびＲ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルを表す］。
【請求項２】
ＡがＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４〜Ｒ８の各々が独立に、水素またはハロゲンを表す、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７がハロゲンを表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９〜Ｒ１２の各々が独立に、水素またはハロゲンを表す、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がハロゲンを表し、Ｒ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９〜Ｒ１２の全てが水素を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉ’による請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩
【化２】
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルを表し、
ＸはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｑは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し、
Ｙは５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、あるいはＹはフェニルを表し、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４〜Ｒ９およびＲ９〜Ｒ１２の各々は独立に、水素またはハロゲンを表す）。
【請求項１１】
Ｒ１がエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｑが−ＣＨ２−を表し、
Ｙが５〜６個の環原子を有するヘテロアリールを表し、１個、２個または３個の環原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記ヘテロアリールはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がハロゲンを表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が、水素を表す、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２がハロゲンであり、Ｒ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項１０〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙがフラザニル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルまたは４Ｈ［１，２，４］トリアゾリルを表す、請求項１０〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが−ＮＨを表し、Ｙがフェニルを表し、前記フェニルは、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
１ａ ３−メチル−１−オキソ−２−フェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ ２−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ ３−メチル−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ ２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｂ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｃ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｄ ２−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｅ ２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｆ ２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｇ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｈ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｉ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チオフェン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｊ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｋ ８−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｌ ８−フルオロ−２−フラン−３−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｍ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｎ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−チアゾール−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｏ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｐ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｑ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｒ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｓ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｔ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−４−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｕ ８−フルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｖ ８−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｗ ２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｘ ２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｙ ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｚ ２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａａ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｄ ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｅ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｆ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｇ ８−フルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｈ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｉ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｊ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｋ ８−フルオロ−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｌ ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｍ ８−フルオロ−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ａ ２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｃ ８−フルオロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ａ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｂ ８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｃ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−２−オキサゾール−２−イルメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；ならびに炎症性腸症候群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２０】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；ならびに炎症性腸症候群から選択される疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質または薬物が誘発する精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミンなど）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する精神病または統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発防止および安定化）；躁病；軽躁病；認知機能障害；ＡＤＨＤ；肥満症；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；けいれん；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；消化管炎症；ならびに炎症性腸症候群から選択される疾患を治療する方法。
【公表番号】特表２０１２−５０５８４２（Ｐ２０１２−５０５８４２Ａ）
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３１３５６（Ｐ２０１１−５３１３５６）
【出願日】平成２１年１０月１６日（２００９．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００９／０５０２７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５９４８
【国際公開日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１６日（２００９．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００９／０５０２７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５９４８
【国際公開日】平成２２年４月２９日（２０１０．４．２９）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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