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NK3受容体アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
説明

NK3受容体アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体

本願は、式(I)[定義は請求項1に記載したとおりである]で示される化合物に関する。本化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための高い可能性を有するNK−3受容体アンタゴニストであることを見出した。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、式:
【0002】
【化1】


[式中、
は、
・アリールもしくはヘテロアリール(これらはハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキルによって、場合により置換されている)であるか、又は、
・−(CH−シクロアルキル(nは0、1もしくは2である)、
・低級アルキル、
・低級アルケニル、又は
・ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
は、
・CRR’−アリールもしくはヘテロアリール(これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている)、
・CRR’−シクロアルキル、
・CRR’−低級アルキルであるか、又は、
・NR−アリールもしくはNR−ヘテロアリール(これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている)であるか、又はNR−シクロアルキルであるか、又は
・インダン−1−イルもしくはインダン−2−イル(これらはヒドロキシによって場合により置換されている)であり;
は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
及びRは、それらが結合しているN原子と一緒になって、2,3−ジヒドロ−1−H−イソインドール基又はピペリジン環(これらはヘテロアリール基によって場合により置換されている)を形成し;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し;
【0003】
【化2】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルであり;
【0004】
【化3】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示される化合物、又はその薬学的活性塩に関する。
【0005】
本発明は、式(I)で示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、ならびにそれらのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体を含む。
【0006】
本化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための高い可能性を有するNK−3受容体アンタゴニストであることが見出された。
【0007】
3つの主要な哺乳動物タキキニンである、サブスタンスP(SP)、ニューロキニンA(NKA)及びニューロキニンB(NKB)は、Phe−X−Gly−Leu−Met−NHの共通のCOOH−末端ペンタペプチド配列を共有するニューロペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドはそれらの生物活性を、NK−1、NK−2及びNK−3と称される3つの異なるニューロキニン(NK)受容体を介して発揮する。SPはNK−1受容体に、NKAはNK−2に、そしてNKBはNK−3受容体に、優先的に結合する。
【0008】
NK−3受容体は、CNSにおける優勢発現によって特徴づけられており、中枢モノアミン作動系の調節においてNK−3受容体の関与が示されている。これらの特性が、NK−3受容体を、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などの中枢神経系障害に対する潜在的な標的にしている(Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488)。
【0009】
統合失調症は、重度で慢性の精神的欠陥によって特徴づけられる、主な精神神経障害のうちの1つである。この破壊的な疾患は、世界人口の約1%に発症する。症状は早期成人期に始まり、対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想(陽性症状)、感情鈍麻、うつ病、無快感症、発話不足、記憶障害及び注意欠陥、ならびに引きこもり(陰性症状)として現れる。
【0010】
何十年もの間、科学者及び臨床医は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤を発見するために努力してきた。しかしながら、幅広い症状に起因する障害の複雑さが、これらの努力を妨害してきた。統合失調症の診断のための特異的な焦点となる特徴がなく、全ての患者に一貫して存在する症状が1つもない。その結果として、統合失調症の診断は、単一の障害として、又は種々の異なる障害として議論されてきたが、未だ解明されていない。統合失調症のための新薬の発展における主な困難は、この疾患の原因及び性質についての知識の不足である。幾つかの神経化学的仮説:ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、対応する療法の発展を合理化するための薬理学的研究に基づいて提案されている。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、適切な多受容体親和性プロファイルが、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性のためには必要かもしれない。さらに、統合失調症に対する理想的な薬剤は好ましくは、統合失調症患者の低いアドヒアランスの理由から、1日当たり1回の投薬を可能にする低投薬量を有するだろう。
【0011】
近年、選択的NK1及びNK2受容体アンタゴニストを用いた臨床研究が、文献に出現し、この文献は、嘔吐、うつ病、不安、疼痛及び片頭痛(NK1)、ならびに喘息(NK2及びNK1)の処置についての結果を示している。最も刺激的なデータは、化学療法により誘発された嘔吐、吐気及びうつ病のNK1を用いた処置において、そしてNK2−受容体アンタゴニストを用いた喘息において生じた。対照的に、NK3受容体アンタゴニストに対する臨床データは2000年まで文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboによるOsanetant(SR 142,801)が、統合失調症の潜在的処置のためのNK3タキキニン受容体について示した、初めて特定された強力で選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは文献(Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)に報告された。提案された薬物SR 142,801は、第二相試験で、統合失調症の陽性症状、例えば行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活性及び支離滅裂な発話などに活性であるが、うつ病、無快感症、社会的孤立、又は記憶障害及び注意欠陥である陰性症状の処置には不活性であるとして示されている。
【0012】
ニューロキニン−3受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症のみならず統合失調症に有用であるとして記載されている(Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)。
【0013】
本発明の目的は、式(I)で示される新規化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬、及びそれらの製造、加えて、うつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害(ADHD)などの病気の制御又は防止における式(I)で示される化合物の使用である。
【0014】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)である。
【0015】
本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題になっている用語が単独又は組み合わせで現れているかに関係なく適用される。
【0016】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル等を意味する。好ましい低級アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する基である。
【0017】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、酸素原子と連結している、先に定義したとおりの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【0018】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基、例えば−CF、−CHF、−CHF、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHCHCF、−CHCHCFCF、−CHCHCHCFCF、−CHCFCF等を意味する。ハロゲンによって置換されている低級アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する基が好ましい。
【0019】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【0020】
用語「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を意味する。
【0021】
用語「アリール」は、少なくとも1個の環が本質的に芳香族である、6〜14個の炭素原子を含有する1個以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、又は1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルを意味する。フェニル基が好ましい。
【0022】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環が本質的に芳香族であり、そしてN、O又はSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5〜14個の環原子を含有する、好ましくは5〜10個の環原子を含有する1個以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−2−イル、ピラゾリル、2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、[1.3.4]チアジアゾール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、[1,2,4]−オキサジアゾリル、[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、[1,2.4]トリアゾール−1−イル、[1,2.3]トリアゾリル、[1,6]ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾール−1−イル、又はベンゾフラニルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−2,3又は4−イルである。
【0023】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、1又は2個の炭素原子がN、S又はOによって置き換えられているアルキル環、例えば以下の基:モルホリニル、[1,4]ジアゼパム−1−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジン−1−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−4−イル、チオモルホリニル、又は1,1−ジオキソ−λ−チオモルホリニルを意味する。
【0024】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等などによる塩を包含する。
【0025】
式(I)によって包含される好ましい化合物は、式(Ia):
【0026】
【化4】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し;
【0027】
【化5】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示されるもの、又はその薬学的活性塩である。
【0028】
式(Ia)で示される好ましい化合物は、以下のものである:
1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−メチル−1−フェニル−プロピル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−シクロプロピル−1−フェニル−エチル)−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド、又は
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(SR)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド。
【0029】
式(I)によって包含されるさらに好ましい化合物は、式(Ib):
【0030】
【化6】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
【0031】
【化7】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示されるもの、又はその薬学的活性塩、例えば以下の化合物:
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド、又は
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミドである。
【0032】
式(I)によって包含される好ましい化合物は、式(Ic):
【0033】
【化8】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
【0034】
【化9】


は、ヘテロアリール(これらの環は低級アルキル又は=Oによって場合により置換されている)であり;
【0035】
【化10】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示されるもの、又はその薬学的活性塩、例えば、以下の化合物、
1−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピリジン−3−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミドである。
【0036】
式Iによって包含される好ましい化合物は、式(Id)
【0037】
【化11】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
【0038】
【化12】


は、ヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であり;
【0039】
【化13】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示されるもの、又はその薬学的活性塩である。
【0040】
式(Id)による好ましい化合物は、以下のものである:
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
4−フェニル−1−(4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド、又は
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド。
【0041】
式(I)によって包含される好ましい化合物は、式(Ie):
【0042】
【化14】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
【0043】
【化15】


は、ヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であり;
【0044】
【化16】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示されるもの、又はその薬学的活性塩である。そのような化合物の例は、
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミドである。
【0045】
式(I)で示されるさらなる好ましい化合物は、R
・ハロゲンによって場合により置換されているヘテロアリールであるか、又は
・nが0、1もしくは2である(CH−シクロアルキル、
・低級アルキル、
・低級アルケニル、もしくは
・ハロゲンによって置換されている低級アルキル;
であり、その他の定義が先に記載したとおりであるものである。
【0046】
そのような化合物の例は、
4−シクロヘキシル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−シクロペンチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−シクロペンチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(2−メチル−アリル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、又は
5−フルオロ−1’−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミドである。
【0047】
式(I)で示されるさらなる好ましい化合物は、Rが、−NR−アリール又はNR−ヘテロアリール(これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている)であるか、又はNR−シクロアルキルであるか、又はインダン−1−イルもしくはインダン−2−イル(これらはヒドロキシによって場合により置換されている)であるものである。
【0048】
式(I)で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば以下に記載する変形方法によって調製することができ、該方法は、
a)式(IV)
【0049】
【化17】


で示される化合物のエーテル基を、塩基性−水性条件下(LiOH、NaOH、KOH)で切断してそれぞれの酸誘導体を入手し、次に、塩基(NEt、DIPEA)の存在下でアミン/ヒドラジン及びカップリング試薬(HATU、TBTU、EDCI)と、そして適切な塩化カルバモイル、酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式
【0050】
【化18】


[式中、定義は先に記載したとおりである]で示されるピペリジン誘導体を得て、必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは、
b) ・式(V)
【0051】
【化19】


で示される化合物を、塩基の存在下で対応する酸塩化物/カルバモイルとカップリングさせること、又は、
・式(V)で示される化合物を、塩基(NEt、DIPEA)の存在下でカップリング試薬(HATU、TBTU、EDCI)と共に適切な酸誘導体とカップリングさせること、
・式(V)で示される化合物を、CDIもしくはホスゲンを用いて活性化し、続いて適切なアミン誘導体とカップリングさせること、
ここで定義は先に記載したとおりであり、そして、必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む。
【0052】
全般的実験の部:
本発明の式(I)及び(II)で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームで示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明に使用する置換基及び指標は、断りない限り本明細書で先に示した意味を有する。より詳細には、式(I)で示される化合物は、以下で示す方法によって、実施例で示す方法によって、又は類似方法によって、製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者にとって公知である。また、記載した反応に影響を及ぼす、文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照のこと。我々は、溶媒の存在下又は溶媒なしで該反応を実施することが都合がよいことを見い出している。利用されるべき溶媒は、反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ、試薬を少なくともある程度は溶解することができるならば、該溶媒の性質に特定の制限はない。記載する反応は、幅広い範囲の温度にわたって起こることができ、正確な反応温度は、本発明にとって決定的ではない。記載する反応を−78℃〜還流の間の温度範囲で実施するのが好都合である。反応に必要な時間もまた、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変えることができる。しかしながら、0.5時間から数日の期間が、記載した中間体及び化合物をもたらすのに通常十分であろう。反応順序は、スキーム1で示したものに限定しないが、しかしながら出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示した方法に類似する方法によって、説明もしくは実施例に引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【0053】
【化20】


a)ピペリジン誘導体IIは、市販のものであり、種々の方法で4−置換ピペリジン誘導体IIIに変換する。R=アリール又はヘテロアリールの導入は、例えばJorgensen et al. JACS 2002, 124, 12557-12565又はShetty et al. THL 2006, 47, 8021-8024に記載されているように、リチウムジシクロへキシルアミドによるそれぞれのエノラートへの変換、及びその後のPd(dba)及びPd(tBuP)の存在下でのハロゲン化アリール/ヘテロアリールとのカップリングを介する、パラジウム触媒αアリール化などによって、好都合に行うことができる。R=アルキル又は(CH−シクロアルキルの導入は、例えば、適切な塩基(KOtBu、NaH、LDA等)を用いた脱プロトン化、及びその後のハロゲン化アルキル/(CH−シクロアルキルとの反応によって、行うことができる。代替的に、アルケニル置換基を、塩基及びTMS−Clとの反応を通して誘発されるそれぞれのエステルのクライゼン−アイルランド転位(BMCL 2007, 17, 5720-5723)によって導入することができる。それぞれの生成物は、スキーム1で概説するようなその後の反応で使用することができるか、代替的に、それぞれのアルキル誘導体に水素化/誘導体化し、その後にスキーム1で記載するように使用することができる。
【0054】
b)ピペリジン誘導体IIIにおける保護基(PG)は、標準手順にしたがって保護基の性質に応じて切断することができる。遊離させたピペリジン誘導体は、塩基の存在下で酸塩化物/塩化カルバモイル(市販、又は文献に記載されている手順を通して入手可能)と好都合にカップリングしてピペリジン誘導体IVを入手することができる。代替的に、カップリングは、塩基(NEt、DIPEA等)の存在下でカップリング試薬(HATU、TBTU、EDCI等)を用いて適切な酸誘導体(市販、又は文献に記載されている手順を通して入手可能)と行うことができる。
【0055】
c)ピペリジン誘導体IVにおけるエステル官能基を、塩基性−水性条件下(LiOH、NaOH、KOH等)で好都合に切断してそれぞれの酸誘導体を入手することができる。酸部分は、塩基(NEt、DIPEA等)の存在下でカップリング試薬(HATU、TBTU、EDCI等)を用いてアミン/ヒドラジンと好都合にカップリングして、ピペリジン誘導体Iを入手することができる。これらの化合物は、最終化合物でありうるが、しかしながら、それらは、例えば塩基性条件下で求電子剤を用いたアミド/ヒドラジド−NHでの誘導体化のための出発物質として働くことができる。
【0056】
d)ピペリジン誘導体IIIにおけるエステル官能基を、塩基性−水性条件下(LiOH、NaOH、KOH等)で好都合に切断してそれぞれの酸誘導体を入手することができる。酸部分を、塩基(NEt、DIPEA等)の存在下でカップリング試薬(HATU、TBTU、EDCI等)を用いてアミン/ヒドラジンと好都合にカップリングしてそれぞれのピペリジン誘導体を入手することができ、そこでは保護基PGを標準手順にしたがって保護基の性質に応じて切断してピペリジン誘導体Vを入手することができる。
【0057】
e)ピペリジン誘導体Vを、塩基の存在下で酸塩化物/塩化カルバモイル(市販、又は文献に記載されている手順を通して入手可能)と好都合にカップリングして、ピペリジン誘導体Iを入手することができる。代替的に、カップリングは、塩基(NEt、DIPEA等)の存在下でカップリング試薬(HATU、TBTU、EDCI等)を用いて適切な酸誘導体(市販、又は文献に記載された手順を通して入手可能)と行われ、ピペリジン誘導体Iを入手することができる。代替的に、ピペリジン誘導体Vを、CDI、ホスゲン等で活性化し、その後に適切なアミン誘導体(市販、又は文献に記載された手順を通して入手可能)とカップリングして、ピペリジン誘導体Iを入手することができる。これらの化合物は、最終化合物でありうるが、しかしながら、それらは、例えば塩基性条件下で求電子剤を用いたアミド/ヒドラジド−NHでの誘導体化のための出発物質として働くことができる。
【0058】
実験手順
中間体1
4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;トリフルオロ酢酸による化合物
【化21】

【0059】
i)4−(4−フルオロ−フェニル)−4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(1.0g、3.092mmol)(市販)をジクロロメタン(10mL)に懸濁した。EDC(949mg、4.948mmol)、HOBT(758mg、4.948mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、11.442mmol)を室温で加え、続いてジクロロメタン(5mL)中の(S−)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(0.50mL、3.711mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。水を反応混合物に加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を70gシリカゲルカラム上で、n−ヘプタン及び酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4−(4−フルオロ−フェニル)−4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 735mgを提供した。MS ISN(m/e):433.7[(M−H)]。
【0060】
ii)4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;トリフルオロ酢酸を有する化合物
0℃でジクロロメタン(8mL)中の4−(4−フルオロ−フェニル)−4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(735mg、1.653mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.78mL、23.148mmol)をゆっくり加え、室温で12時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを残留物に加え、減圧下で蒸発させ、それを2回繰り返した。残留物を高真空下で乾燥させ、4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;トリフルオロ酢酸を有する化合物 970mgをもたらした。MS ISP(m/e):345.3[(M+H)]。
【0061】
中間体1の合成について記載した手順と同様に、さらなるアリール−ピペリジン−4−カルボン酸−アミドを表1に示したとおりのそれぞれの出発物質から合成した。表1は、中間体2〜14を含む。tert.−ブチルオキシカルボニル保護基切断を、HClのような他の酸を用いて行い、それぞれの塩酸塩をもたらすこともできる。
【0062】
【表1】







【0063】
中間体15
4−シクロペンチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;塩酸塩
【化22】

【0064】
i)4−シクロペンチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
【化23】

【0065】
不活性雰囲気下、機械的撹拌機を備えた500mL四つ口フラスコ(火炎乾燥した)に、THF 50mL中のジイソプロピルアミン 3.29mLを入れた。この溶液を−5℃/−10℃に冷却した。この無色の溶液 14.57mLに、1.6M ヘキサン中のBuLiを20分間にわたって滴下した。この明黄色の溶液を−5℃で30分間撹拌し、次に、−75℃に冷却した。THF 50mL中、エチル1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−カルボキシラート 5gの溶液を、−75℃で50分間にわたって滴下した。この黄色の溶液を−75℃で2時間撹拌した。THF 20mL中、ヨウ化シクロペンチル 4.5gの溶液を45分間にわたって滴下した。反応物を−75℃で1時間撹拌した。反応物を、週末にかけて室温に温まるにまかせた。反応物を0℃に冷却して、10%クエン酸溶液 150mLでクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル 150mLで1回抽出した。有機層をブライン 100mLで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物(黄色の粘性油状物、7.75g)を、ヘプタン及びTBMEから形成した勾配で溶離するシリカクロマトグラフィー上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 5.54g(88%)を無色の粘性油状物としてもたらした。MS ISP(m/e):326.3[(M+H)]。
【0066】
ii)4−シクロペンチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
【化24】

【0067】
マグネチックスターラーを備えた250mL丸底フラスコ内で、4−シクロペンチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル 5.4g(16.7mmol)をEtOH 40mLに溶解した。この無色の溶液 40mLに、4N NaOHを加えた。この橙色の溶液を還流下、合計6日間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物を氷水 100mLで希釈し、ジエチルエーテル 100mLで2回抽出した。水層を4N HCl 60mLでpH=2に酸性化した。白色の沈殿物を形成して、酢酸エチル:THF 1:1 200mLを加えた後、白色のゼラチン状懸濁液を、濾過膜を通して濾過した。濾液から水層を分離し、酢酸エチル 100mLで1回抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物(2.54g、黄色の粘性油状物)をヘプタン及び酢酸エチルから形成した勾配で溶離するシリカクロマトグラフィー上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 1.89g(38%)をオフホワイトの固体としてもたらした。MS ISP(m/e):298.2[(M+H)]。
【0068】
iii)4−シクロペンチル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;塩酸塩
中間体1の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、DMF/DIPEA中のHATUを用いたカップリングを通して、4−シクロペンチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル及び(S−)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミンから調製し、続いてジオキサン中のHClを用いてtert.−ブチルオキシカルボニル基を除去した。MS ISP(m/e):319.2[(M+H)]。
【0069】
中間体16
4−(2−メチル−アリル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化25】

【0070】
i)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−(2−メチル−アリル)エステル
【化26】

【0071】
不活性条件下、マグネチックスターラーを備えた500mL丸底フラスコに、1−tert.−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−4−カルボン酸 6.87g(30mmol)、DMAP 110mg(0.09mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、塩酸塩 11.5g(60mmol)、及びDCM 150mLを入れた。この明黄色の溶液に2−メチル−2−プロペン−1−オール 3.25g(45mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、isolute-HM-Nを加えて蒸発乾固した。残留物をヘプタン及び酢酸エチルで溶離するシリカ上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 7.3g(86%)を無色の油状物としてもたらした。MS ISP(m/e):306.2[(M+H)]。
【0072】
ii)4−(2−メチル−アリル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
【化27】

【0073】
機械的撹拌機を備えた、火炎乾燥させた500mL四つ口丸底フラスコに、不活性条件下、ジイソプロピルアミン 4mL(28mmol)及びTHF 65mLを入れた。−5℃で、1.6N ブチルリチウム/ヘキサン溶液 17.7mL(28mmol)を20分間にわたって滴下した。この明黄色の溶液を−5℃/−10℃で30分間撹拌し、その後−75℃に冷却した。THF 25mL中、ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−(2−メチル−アリル)エステル 7.3g(26mmol)の溶液を20分間滴下し、−75℃で45分間撹拌した。THF 10mL中、TMSCl 3.6mL(28mmol)の溶液を15分間加え、続いて−75℃で30分間撹拌し周囲温度まで45分間にわたって温めた。この無色の溶液を還流で67時間加熱した。明黄色の反応溶液を5℃に冷却し、2N 水性HCl 50mLを滴下し、10分間撹拌し、水 100mL及び酢酸エチル 100mLを加えた。水層を分離し、酢酸エチル 150mLで1回抽出した。有機層をブライン 200mLで2回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン、酢酸エチル及び酢酸から形成した勾配で溶離するシリカ上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 4.2g(57%)をオフホワイトの固体としてもたらした。MS ISP(m/e):282.5[(M+H)]。
【0074】
iii)4−(2−メチル−アリル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
中間体1の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、DMF/DIPEA中のHATUを用いたカップリングを通して、4−(2−メチル−アリル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル及び(S−)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミンから調製し、続いてDCM中のTFAでtert.−ブチルオキシカルボニル基を除去し、遊離アミンをNaCO水溶液で遊離させた。MS ISP(m/e):305.2[(M+H)]。
【0075】
中間体17
6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ニコチン酸
【化28】

【0076】
i)6−クロロカルボニル−ニコチン酸メチルエステル
ピリジン−2,5−ジカルボン酸5−メチルエステル(150mg、0.828mmol)及び塩化チオニル(1mL)の混合物を80℃で5時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、未精製で次の反応に使用した。
【0077】
ii)O−(5−メトキシカルボニル−ピリジン−2−カルボニル)アセトアミドオキシム
THF(5mL)中の6−クロロカルボニル−ニコチン酸メチルエステルの溶液に、アセトアミドオキシム(75mg、1.017mmol)及びトリエチルアミン(0.211mL、1.526mmol)を加えた。12時間後、室温で水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、NaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させ、未精製で次の反応に使用した。MS ISP(m/e):220.2[(M+H)]。
【0078】
iii)6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ニコチン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中のO−(5−メトキシカルボニル−ピリジン−2−カルボニル)アセトアミドオキシム(113mg、0.476mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(1M、0.274mL、0.953mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を加えた。12時間後室温でブラインを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、NaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、残留物を、n−ヘプタン及び酢酸エチルを用いて20gシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ニコチン酸メチルエステル 60mgを提供した。
【0079】
iv)6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ニコチン酸
メタノール(5mL)中の6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ニコチン酸メチルエステル(54mg、0.246mmol)の溶液に、KOH水溶液(3M、0.49mL、1.48mmol)を加えて、混合物を70℃で12時間加熱した。反応混合物を氷冷下で2M HCl溶液で中和した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンで3回共蒸発させ、高真空下で乾燥させた。この酸を未精製で次の反応に使用した。MS ISN(m/e):204.2[(M−H)]。
【0080】
中間体18
6−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸
【化29】

【0081】
i)6−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸メチルエステル
NMP(40mL)中の6−クロロニコチン酸メチル(3.43g、20mmol)、チオモルホリン1,1−ジオキシド(2.70g、20mmol)及び炭酸ナトリウム(2.54g、24mmol)の溶液を、90℃で3日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、形成された白色の固体を濾別し、6−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸メチルエステル 2.22gを提供した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNaSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾別し、さらなる6−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸メチルエステル 1.18gをもたらした。
【0082】
ii)6−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸
メタノール(10mL)中の6−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸メチルエステル(156mg、0.577mmol)の溶液に、水性KOH(3M、1.2mL、3.463mmol)を加え、混合物を70℃で12時間加熱した。メタノールを蒸発させ、水を加え、混合物を2N HClでpH=6に酸性化した。水を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、6−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ニコチン酸を提供し、それを未精製で次の工程に使用した。
【0083】
実施例1
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化30】


室温でジクロロメタン(2mL)中の4−(1,1−ジオキソ−1λ−4−チアジナン−4−イル)ベンゼンカルボン酸(26mg、0.102mmol)、EDC(31mg、0.163mmol)、HOBT(25mg、0.163mmol)及びトリエチルアミン(53μL、0.378mmol)の溶液に、DCM(1mL)中の4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;TFA塩(47mg、0.102mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を10gシリカゲルカラム上でジクロロメタン及びメタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド 51mgをもたらした。MS ISP(m/e):582.3(100)[(M+H)]。
【0084】
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例1)の合成について記載した手順と同様に、さらなるピペリジン誘導体を表2で述べるようなそれぞれの出発物質から合成した。表2は、実施例2〜実施例113を含む。
【0085】
【表2】































































【0086】
中間体19
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸
【化31】

【0087】
i)4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸4−トルエンスルホン酸塩(3.0g、0.008mol)の溶液に、硫酸(1.28mL、0.023mol)を加え、還流下12時間加熱した。過剰メタノールを蒸発させ、残留物を氷と32%水性NaOH(必要ならばpHを>10に調整する)の冷却した混合物に注いだ。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相をNaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンで数回蒸発させ、未精製で次の反応に使用した。
【0088】
ii)1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
室温でDCM(6ml)中の4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)安息香酸(408mg、2.0mmol)(市販)、EDC(614mg、3.2mmol)、HOBT(490mg、3.2mmol)及びトリエチルアミン(1031μL、7.4mmol)の混合物に、DCM(3mL)中の4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(439mg、2.0mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を70gシリカゲルカラム上でn−ヘプタン及び酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル 690mgを提供した。MS ISP(m/e):406.3[(M+H)]。
【0089】
iii)1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸
メタノール(2mL)中の1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(156mg、0.385mmol)の溶液に、KOHの水溶液(3M、770μL、2.31mmol)を加え、65℃で12時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N 水性HClでpH=7に調整した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンで共蒸発させ、1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸 316mg(純度〜48%)を提供し、それを直接次の工程で使用した。MS ISP(m/e):392.2[(M+H)]。
【0090】
中間体20
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
【化32】

【0091】
i)4−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化33】


ジオキサン 20mL中の1−tert−ブチル4−エチル4−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(市販) 0.5g(1.6mmol)の混合物を、ジオキサン中の4N HCl 4mLで処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、更に精製しないで続く工程で使用した。
【0092】
ii)4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化34】


DMF 25mL中の4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸 0.31g(1.4mmol)、4−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩 0.426g(1.71mmol)、TBTU 0.552g(1.71mmol)及びDIPEA 1.23mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。蒸発乾固後、残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 0.51g(87%)を明黄色の粘性油状物としてもたらした。MS ISP(m/e):410.3[(M+H)]。
【0093】
iii)4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
エタノール 5mL中の4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル 0.51g(1.24mmol)及び4N NaOH水溶液 1.87mLの混合物を75℃で長時間にわたって撹拌した。混合物の濃縮後、氷水を加えて、pHをHCl水溶液でpH=2に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、酢酸エチル、ヘプタン及びギ酸から形成した勾配で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 0.146g(31%)を白色の泡状物としてもたらした。MS ISP(m/e):382.3[(M+H)]。
【0094】
中間体21
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸
【化35】

【0095】
i)4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
【化36】


アルゴン雰囲気下、真空乾燥した750mL四つ口フラスコ(機械的撹拌機を備えた)に、ジイソプロピルアミン 6.6mL及びTHF 100mLを入れた。その溶液を−5℃/−10℃に冷却した。ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム 29.1mLを20分間にわたって加えた。明黄色の溶液を−5℃/−10℃で30分間撹拌し、その後−75℃に冷却した。THF 75mL中、エチル1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン 10g(38.8mmol)の溶液を50分間かけて加えた。その黄色の溶液を−75℃で2時間撹拌した。THF 25mL中、2,2,2−トリフルオロエチルヨウ化物 9.8g(46.7mmol)の溶液を45分間かけて滴下した。反応物を−75℃で1時間撹拌し、周囲温度に一晩温まるにまかせた。反応物を0℃まで冷却し、10% クエン酸水溶液 250mLでクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル 200mLで2回抽出した。有機層をブライン 200mLで1回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗油状物をヘプタン及びTBMEから形成した勾配でシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 5.2g(39%)を明黄色の油状物としてもたらした。MS ISP(m/e):357.1[(M+H)]。
【0096】
ii)4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化37】


4−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩(中間体20、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のHClを用いたBoc基の切断を通して、4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):357.1[(M+H)]。
【0097】
iii)1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化38】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):438.2[(M+H)]。
【0098】
iv)1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):410.2[(M+H)]。
【0099】
中間体22
4−シクロブチルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
【化39】

【0100】
i)4−シクロブチルメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
【化40】


4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(中間体21、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン及びシクロブチルメチルブロミドから調製した。MS(m/e):326.3(M+H
【0101】
ii)4−シクロブチルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化41】


4−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩(中間体20、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のHClを用いたBoc基の切断を通して、4−シクロブチルメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):226.3[(M+H)]。
【0102】
iii)4−シクロブチルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化42】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−シクロブチルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):424.2[(M+H)]。
【0103】
iv)4−シクロブチルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−シクロブチルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):396.2[(M+H)]。
【0104】
中間体23
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−イソブチル−ピペリジン−4−カルボン酸
【化43】

【0105】
i)4−イソブチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
【化44】


4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(中間体21、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン、及び1−ヨード−2−メチルプロパンから調製した。MS ISP(m/e):326.2[(M+NH]。
【0106】
ii)4−イソブチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化45】


4−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩(中間体20、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のHClを用いたBoc基の切断を通して、4−イソブチルメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):214.3[(M+H)]。
【0107】
iii)1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−イソブチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化46】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−イソブチルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩、及び4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):412.3[(M+H)]。
【0108】
iv)1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−イソブチル−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−イソブチルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):384.2[(M+H)]。
【0109】
中間体24
5−フルオロ−1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
【化47】

【0110】
i)5−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−1’,4’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル4’−エチルエステル
【化48】


不活性雰囲気下、磁気撹拌子を備えた250mL三つ口丸底フラスコ(火炎乾燥した)に、2−ブロモ−5−フルオロピリジン 4g(22.7mmol)、エチル1−tert.−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボキシラート 11.7g(45mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) 416mg(0.04mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(トルエン中1M) 0.91mL、及びトルエン 60mlを入れた。この暗赤色の溶液に、リチウム−ビス−(トリメチルシリル)−アミド(ヘキサン中1M) 50mLを18〜23℃で1時間滴下した。暗褐色の反応溶液を室温で87時間撹拌した。反応を飽和NHCl水溶液でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル 200mLで1回抽出した。有機層をブライン 150mLで1回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾別し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及びTBMEから形成した勾配で溶離するシリカ上で精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物 4g(50%)を黄色の粘性油状物としてもたらした。MS ISP(m/e):253.3(M−Boc)/353.2[(M+H)]。
【0111】
ii)5−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化49】


4−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩(中間体20、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のHClを用いたBoc−基の切断を通して、5−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−1’,4’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル4’−エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):253.1[(M+H)]。
【0112】
iii)5−フルオロ−1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル
【化50】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、5−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):451.2[(M+H)]。
【0113】
iv)5−フルオロ−1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
【化51】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、5−フルオロ−1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):423.3[(M+H)]。
【0114】
中間体25
1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[3,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
【化52】

【0115】
i)6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−1’,4’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル4’−エチルエステル
【化53】


5−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−1’,4’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル4’−エチルエステル(中間体24、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、エチル1−tert.−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボキシラート、及び5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンから調製した。MS ISP(m/e):403.2[(M+H)]。
【0116】
ii)6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[3,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化54】


4−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩(中間体20、工程i)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のHClを用いたBoc−基の切断を通して、6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−1’,4’−ジカルボン酸1’−tert−ブチルエステル4’−エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):303.3[(M+H)]。
【0117】
iii)1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[3,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル
【化55】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[3,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩、及び4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):501.1[(M+H)]。
【0118】
iv)1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[3,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、1’−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[3,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):473.1[(M+H)]。
【0119】
中間体26
5−フルオロ−1’−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
【化56】

【0120】
i)5−フルオロ−1’−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル
【化57】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、5−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−安息香酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):439.3[(M+H)]。
【0121】
ii)5−フルオロ−1’−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、5−フルオロ−1’−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):411.2[(M+H)]。
【0122】
中間体27
5−フルオロ−1’−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
【化58】

【0123】
i)5−フルオロ−1’−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル
【化59】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、5−フルオロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−安息香酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):439.2[(M+H)]。
【0124】
ii)5−フルオロ−1’−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、5−フルオロ−1’−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):411.2[(M+H)]。
【0125】
中間体28
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
【化60】

【0126】
i)1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化61】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(国際公開公報第2000071517号)、及び4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):450.2[(M+H)]。
【0127】
ii)1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):422.1[(M+H)]。
【0128】
中間体29
1−(5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
【化62】

【0129】
i)1−(5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化63】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(国際公開公報第2000071517号)、及び5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):465.2[(M+H)]。
【0130】
ii)1−(5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、1−(5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):435.5[(M+H)]。
【0131】
中間体30
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸
【化64】

【0132】
i)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化65】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(国際公開公報第2000071517号)、及び4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)安息香酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):438.2[(M+H)]。
【0133】
ii)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):410.2[(M+H)]。
【0134】
中間体31
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸
【化66】

【0135】
i)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化67】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(国際公開公報第2000071517号)、及び4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):438.2[(M+H)]。
【0136】
ii)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISN(m/e):408.4(M−H)。
【0137】
中間体32
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸
【化68】

【0138】
i)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化69】


4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(中間体20、工程ii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(国際公開公報第2000071517号)、及び4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)安息香酸(市販)から調製した。MS ISP(m/e):453.2[(M+H)]。
【0139】
ii)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISN(m/e):423.4(M−H)。
【0140】
中間体33
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ピペリジン−4−カルボン酸
【化70】

【0141】
i)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
【化71】


不活性条件下、マグネチックスターラー撹拌子を備えた100mL四つ口フラスコに、MeCN 10mL中のCDI 0.89g(5.5mmol)を入れた。0〜5℃で、MeCN 10mL中の1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン 0.99g(5.5mmol)の溶液を、15分間滴下した。この明黄色の溶液を0〜5℃で15分間、そして20℃で3時間撹拌した。90分後、追加のCDI 70mgを加えた。MeCN 5ml中の4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(国際公開公報第2000071517号) 1.2g(4.8mmol)を加えた。混合物を合計5日間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をN,N−ジメチルアセトアミド 15mlに溶解し、マイクロ波照射下200℃で30分間2回加熱した。暗褐色の反応溶液を高真空下で濃縮した。残留物を水 100mLと酢酸エチル 100mLとの間に取り抽出した。水層を酢酸エチル 100mLで1回抽出し、有機層をブライン 100mLで1回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾別し、真空下で濃縮し、i−プロパノール及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーを通して精製した。生成物含有画分を蒸発させ、標記化合物 0.65g(29%)を明黄色の粘性油状物としてもたらした。MS ISP(m/e):458.3[(M+H)]。
【0142】
ii)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ピペリジン−4−カルボン酸
4−シクロプロピルメチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(中間体20、工程iii)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、LiOHOを用いたエステル開裂を通して、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS ISP(m/e):430.3[(M+H)]。
【0143】
実施例114
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド
【化72】


室温のジクロロメタン(2mL)中の1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸(105mg、純度〜48%、0.128mmol)、EDC(39mg、0.205mmol)、HOBT(31mg、0.205mmol)及びトリエチルアミン(66μL、0.473mmol)の混合物に、ジクロロメタン(1mL)中の(S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン(29mg、0.154mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を10gシリカゲルカラム上のn−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド 23mgをもたらした。MS ISP(m/e):563.3[(M+H)]。
【0144】
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド(実施例114)の合成について記載した手順と同様に、さらなるピペリジン誘導体を表3で述べるようなそれぞれの出発物質から合成した。表3は実施例115〜実施例200を含む。
【0145】
【表3】



















































【0146】
実施例201
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(RS)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化73】


標記化合物を、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例200)からキラルHPLC分離による単離を通してオフホワイトの固体として入手した。MS ISP(m/e):585.2[(M+H)+]。
【0147】
実施例202
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(SR)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化74】


標記化合物を、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例200)からキラルHPLC分離による単離を通してオフホワイトの固体として入手した。MS ISP(m/e):585.2[(M+H)+]。
【0148】
中間体34
4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニルクロリド
【化75】

【0149】
i)4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;TFA塩(260mg、0.590mmol)を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、NaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド 195mgを提供した。MS ISP(m/e):327.3[(M+H)]。
【0150】
ii)4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニルクロリド
アルゴン雰囲気下0℃のジクロロメタン(6mL)中のトリホスゲン(172mg、0.6mmol)の溶液に、ジクロロメタン(3mL)中のピリジン(106μL、1.32mmol)の溶液、及び、ジクロロメタン(6ml)中の4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(195mg、0.6mmol)の溶液を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、水層をNaClで飽和させ、次にジクロロメタンで6回抽出し、合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をn−ヘプタン及び酢酸エチルを用いて10gシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニルクロリド 233mgをもたらした。MS ISN(m/e):387.4[(M−H)]。
【0151】
中間体35
4−フェニル−4−((S)−1−フェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボニルクロリド
【化76】


4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニルクロリド(中間体14)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド;トリフルオロ酢酸を有する化合物(中間体4)及びトリホスゲンから調製した。MS ISP(m/e):371.3[(M+H)]。
【0152】
実施例203
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
【化77】


ジクロロメタン(2mL)中、4−[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−4−フェニル−ピペリジン−1−カルボニルクロリド 60mg(0.154mmol)の溶液に、1−フルオロフェニル)ピペラジン 28mg(0.154mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン 39uL(0.231mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、10gシリカゲルカラム上でジクロロメタン及びメタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド 59mgをもたらした。MS ISP(m/e):533.4(100)[(M+H)]。
【0153】
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(実施例203)の合成について記載した手順と同様に、さらなるピペリジン誘導体を、表4で述べるようなそれぞれの出発物質から合成した。表4は、実施例204〜実施例230を含む。
【0154】
【表4】













【0155】
実施例231
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
【化78】

【0156】
i)4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド;TFA塩(500mg、1.146mmol)を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、NaSO上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド 331mgを提供した。
【0157】
ii)1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
乾燥THF(4mL)中、N,N’−カルボニルジイミダゾール 66.4mg(0.409mmol)の溶液に、1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン 74mg(0.409mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。THF(2mL)に溶解した4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド 40mg(0.124mmol)を加えた。混合物を還流下で12時間加熱した。反応混合物を、20gシリカゲルカラム上でn−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド 62mgをもたらした。MS ISP(m/e):529.3(100)[(M+H)]。
【0158】
実施例232
4−フェニル−1−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
【化79】


1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド(実施例231)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド、CDI、及び1−フェニル−ピペラジンから調製した。MS ISP(m/e):497.5[(M+H)]。
【0159】
実施例233
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
【化80】


1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド(実施例231)の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド、CDI、及び1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンから調製した。MS ISP(m/e):521.5[(M+H)]。
【0160】
先に述べたように、式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン3(NK−3)受容体のアンタゴニストであることが見出された。該化合物を、以下で示す試験にしたがって調査した。
【0161】
実験手順
本化合物を、以下で示す試験にしたがって調査した。
【0162】
H]SR142801競合結合アッセイ
hNK3受容体結合実験を、[H]SR142801(カタログ番号TRK1035、比放射能:74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)、及び遺伝子組換えヒトNK3受容体を一時的に発現するHEK293細胞から単離した膜を使用して実施した。解凍後、膜ホモジネートを48,000×gで、4℃で10分間遠心分離し、ペレットを、50mM トリス−HCl、4mM MnCl、1μM ホスホラミドン、pH7.4の0.1%BSA結合緩衝液中に再懸濁し、5μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度にした。阻害実験では、膜を、放射性リガンドのK値に等しい濃度の[H]SR142801、及び10種の濃度の阻害化合物(0.0003〜10μM)(総反応容量500μlにおいて)と共に室温(RT)で75分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜を、フィルターメート196ハーベスター(Filtermate 196 harvester)(Packard BioScience)を備えたユニットフィルター(unitfilter)(0.3%PEI+0.3%BSA中で1時間プレインキュベートしたGF/Cフィルターを結合した96ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT)上で濾過し、氷冷の50mM トリス−HCl、pH7.4緩衝液で4回洗浄した。非特異的結合を10μM SB222200の存在下で、双方の放射性リガンドについて測定した。microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) 45μlを加え1時間振盪した後、クエンチング補正を伴って、フィルター上での放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで(5分間)計数した。阻害曲線をヒル式(Hill equation):y=100/(1+(x/IC50nH)[式中、n=Excel−fit 4ソフトウェア(Microsoft)を使用したスロープファクター]にしたがって適合した。IC50値を阻害曲線から導き出し、親和定数(K)値を、Cheng−Prussoff式:K=IC50/(1+[L]/K)[式中、[L]は放射性リガンドの濃度であり、Kは、飽和等温線から導き出した、受容体におけるその解離定数である]を使用して計算した。全ての実験は、二重に実施し、個々のK値の平均±標準誤差(SEM)を計算した。
【0163】
hNK−3受容体親和性<0.10μMを有する好ましい化合物の幾つかの結果を以下の表に示した。
【0164】
【表5】



【0165】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に使用されうる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【0166】
式(I)の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【0167】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【0168】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【0169】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0170】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【0171】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【0172】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式(I)の化合物の、1人当たり約10〜1000mgの1日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【0173】
実施例A
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微結晶性セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
【0174】
実施例B
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
【0175】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0176】
実施例C
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
【0177】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化81】


[式中、
は、
・アリールもしくはヘテロアリール(これらは、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキルによって、場合により置換されている)であるか、又は、
・(CH−シクロアルキル(nは0、1もしくは2である)、
・低級アルキル、
・低級アルケニル、又は
・ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
は、
・CRR’−アリールもしくはヘテロアリール(これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている)、
・CRR’−シクロアルキル、
・CRR’−低級アルキルであるか、又は、
・NR−アリールもしくはNR−ヘテロアリール(これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている)であるか、又はNR−シクロアルキルであるか、又は
・インダン−1−イルもしくはインダン−2−イル(これらはヒドロキシによって場合により置換されている)であり;
は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
及びRは、それらが結合しているN原子と一緒になって、2,3−ジヒドロ−1−H−イソインドール基又はピペリジン環(これらはヘテロアリール基によって場合により置換されている)を形成し;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し;
【化82】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルであり;
【化83】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項2】
請求項1記載の式(I)によって包含される式(Ia):
【化84】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し;
【化85】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項3】
1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−メチル−1−フェニル−プロピル)−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−シクロプロピル−1−フェニル−エチル)−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド、又は
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(SR)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミドである、請求項2記載の式(Ia)で示される化合物。
【請求項4】
請求項1記載の式(I)によって包含される式(Ib):
【化86】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
【化87】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項5】
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド
1−[4−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−ベンゾイル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミド、又は
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミドである、請求項4記載の式(Ib)で示される化合物。
【請求項6】
請求項1記載の式(I)によって包含される式(Ic):
【化88】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
【化89】


は、ヘテロアリール(この環は低級アルキル又は=Oによって場合により置換されている)であり;
【化90】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示される化合物、またはその薬学的活性塩。
【請求項7】
1−[6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピリジン−3−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミドである、請求項6記載の式(Ic)の化合物。
【請求項8】
請求項1記載の式(I)によって包含される式(Id):
【化91】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し;
【化92】


は、ヘテロシクロアルキル(この環は低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であり;
【化93】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項9】
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−シクロプロピル−(3−フルオロ−フェニル)−メチル]−アミド
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
4−フェニル−1−(4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−エチル)−アミド
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−フェニル−プロピル)−アミド、又は
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミドである、請求項8記載の式(Id)の化合物。
【請求項10】
請求項1記載の式(I)によって包含される式(Ie):
【化94】


[式中、
halは、ハロゲンであり;
R及びR’は、互いに独立して、水素、(CH−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、R及びR’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し;
【化95】


は、ヘテロシクロアルキル(この環は低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であり;
【化96】


は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル(これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、C(O)−低級アルキル、C(O)NH、S(O)−低級アルキルもしくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルである]で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項11】
1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸((S)−1−シクロヘキシル−エチル)−アミドである、請求項10記載の式(Id)で示される化合物。
【請求項12】
が、ヘテロアリール(これはハロゲンによって場合により置換されている)であるか、又は、−(CH−シクロアルキル(nは0、1もしくは2である)であるか、又は、低級アルキル、低級アルケニル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルである、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
【請求項13】
4−シクロヘキシル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−シクロペンチル−1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−シクロペンチル−1−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
4−シクロペンチル−1−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−4−(2−メチル−アリル)−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、又は
5−フルオロ−1’−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ベンゾイル]−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボン酸[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミドである、請求項12記載の式(I)で示される化合物。
【請求項14】
請求項1〜13のいずれか一項で定義したとおりの式(I)で示される化合物を調製するための方法であって、
a)式(IV)
【化97】


で示される化合物のエーテル基を、塩基性水性条件下で切断してそれぞれの酸誘導体を入手し、次に、塩基の存在下でアミン/ヒドラジン及びカップリング試薬と、そして適切な塩化カルバモイル、酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式
【化98】


[式中、定義は請求項1で記載したとおりである]で示されるピペリジン誘導体を得て、必要に応じて、得た該化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること;あるいは、
b) ・式(V)
【化99】


で示される化合物を、塩基の存在下で対応する酸塩化物とカップリングさせること、又は、
・式(V)で示される化合物を塩基の存在下でカップリング試薬と共に適切な酸誘導体とカップリングさせること、又は、
・式(V)で示される化合物をCDIもしくはホスゲンを用いて活性化し、続いて適切なアミン誘導体とカップリングさせること、
ここで定義は請求項1に記載したとおりであり、そして、必要に応じて、得た該化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項15】
請求項14で記載した方法又は同等の方法によって調製される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項16】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の1以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項17】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項16記載の医薬。
【請求項18】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項19】
本明細書に前述の発明。

【公表番号】特表2012−520270(P2012−520270A)
【公表日】平成24年9月6日(2012.9.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−553477(P2011−553477)
【出願日】平成22年3月16日(2010.3.16)
【国際出願番号】PCT/EP2010/053417
【国際公開番号】WO2010/106081
【国際公開日】平成22年9月23日(2010.9.23)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】