ＮＫＧ２Ａに対するモノクローナル抗体
【課題】 免疫障害、特に、自己免疫または炎症性障害を処置する方法、ならびにそのような障害を処置するための治療ストラテジーにおける使用のための抗体および他の化合物を生成する方法を提供すること。
【解決手段】 障害の病因に寄与する樹状細胞の溶解をもたらすＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａ受容体の刺激を防止する抗体を見いだした。
【解決手段】 障害の病因に寄与する樹状細胞の溶解をもたらすＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａ受容体の刺激を防止する抗体を見いだした。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ヒトＮＫＧ２Ａに特異的に結合すること；
ｂ．ヒトＦｃ受容体には特異的に結合しないこと；
ｃ．ヒトＮＫＧ２ＣまたはヒトＮＫＧ２Ｅには特異的に結合しないこと；および
ｄ．ヒトＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａに結合する場合、細胞表面上にＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを有する標的ヒト細胞が前記ＮＫ細胞に接触したときに、前記ＮＫ細胞をして、前記標的ヒト細胞を溶解せしめること、
を特徴とする、モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項２】
ヒトＦｃ受容体がＣＤ１６−であり、抗体が、ＮＫＧ２Ａへの結合について、ＣＮＣＭに受託番号Ｉ−３５４９の下に寄託されている細胞により生産される抗体と完全に競合することをさらに特徴とする、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項３】
非ヒト霊長類ＮＫＧ２Ａに結合することをさらに特徴とする、請求項１または２に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項４】
非ヒト霊長類ＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａへの結合時に、前記抗体は、細胞表面上にＨＬＡ−Ｅを有する標的非ヒト霊長類細胞が前記ＮＫ細胞に接触したときに、前記ＮＫ細胞をして、前記標的細胞を溶解せしめること、請求項３に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項５】
配列番号２のアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含んでなる、請求項２に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項６】
配列番号６のアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含んでなる、請求項２に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項７】
Ｆｃ受容体への結合を防止するように改変されているマウスまたはヒトＩｇＧ１領域を含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項８】
ヒト、キメラもしくはヒト化である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項９】
ヒトＩｇＧ４定常領域を含んでなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項１０】
配列番号３を含んでなる核酸配列から産生される、請求項８に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項１１】
配列番号７を含んでなる核酸配列から産生される、請求項８に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項１２】
ａ．有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント；および
ｂ．薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が医薬用途のために処方される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
化学療法化合物、ホルモン、血管新生インヒビター、またはアポトーシス誘導剤を含む癌の処置において使用される治療用薬剤；抗ウイルス化合物を含む感染性疾患を処置するために使用される治療用薬剤；自己免疫疾患、炎症性障害、および移植拒絶の処置のような他の免疫療法において使用される治療用薬剤；サイトカイン；サイトカインインヒビター；免疫調節剤；補助化合物；造血成長因子；活性化ＮＫ細胞受容体のアゴニストまたは抑制性ＮＫ細胞受容体のアンタゴニストから選択される第２の治療用薬剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＮＫ細胞および標的細胞を含んでなる集団における前記標的細胞のＮＫ細胞媒介溶解を再構成するインビトロでの方法であって、前記ＮＫ細胞と請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントとを接触させる工程を含んでなり、前記ＮＫ細胞が、その表面上のＮＫＧ２Ａによって特徴付けられ、そして前記標的細胞は、その表面上のＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂの存在によって特徴付けられる、方法。
【請求項１６】
前記ＮＫ細胞がヒト細胞であり、前記標的細胞が、樹状細胞、癌細胞、ウイルス感染細胞から選択されるヒト細胞である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
ａ．ＮＫＧ２Ａに特異的に結合すること；
ｂ．ヒトＦｃ受容体には特異的に結合しないこと；および
ｃ．ヒトＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａに結合する場合、細胞表面上にＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを有する標的ヒト細胞が前記ＮＫ細胞に接触したときに、前記ＮＫ細胞をして、前記標的ヒト細胞を溶解せしめること、
を特徴とする、モノクローナル抗体またはそのフラグメントの使用であって、患者における自己免疫または炎症性障害を処置するための薬物の製造のための使用。
【請求項１９】
モノクローナル抗体またはそのフラグメントが、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦインヒビター、ＮＣＲ刺激化合物、ＫＩＲ抑制性受容体のインヒビター、ＴＧＦ−β１のインヒビター、サイトカインインヒビター、造血成長因子、鎮痛剤、または抗炎症剤から選択される第２の治療用薬剤と組み合わせられ、前記第２の治療用薬剤が、個別の剤形もしくは組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記自己免疫または炎症性障害が、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、クローン病、原発性胆汁性肝硬変、強皮症、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、１型糖尿病、ぶどう膜炎、グレーブス病、甲状腺炎、心筋炎、リウマチ熱、強皮症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、重症筋無力症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、円形脱毛症、天疱瘡／類天疱瘡、乾癬、および白斑よりなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
患者において癌を処置するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用であって、前記癌が、その細胞表面上においてＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを発現する癌細胞の存在によって特徴付けられる、使用。
【請求項２３】
組成物が、抗癌剤または制吐剤から選択される第２の治療用薬剤と組み合わせられ、前記第２の治療用薬剤が、個別の剤形または前記組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
患者においてウイルス性疾患を処置するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用であって、前記ウイルス性疾患が、その細胞表面上においてＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを発現するウイルス感染細胞の存在によって特徴付けられる、使用。
【請求項２５】
組成物が、抗ウイルス剤と組み合わせられ、前記抗ウイルス剤が、個別の剤形または前記組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
患者において抗原に対する忍容性を誘導するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用であって、前記組成物が前記抗原と組み合わせて使用される、使用。
【請求項２７】
薬物が、自己免疫疾患またはアレルギーから選択される疾患を処置するために使用される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
患者における造血細胞の移植を改善するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用。
【請求項２９】
組成物が、抗癌剤、または造血成長因子から選択される第２の治療用薬剤と組み合わせられ、前記第２の治療用薬剤が、個別の剤形もしくは前記組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
患者が白血病を患っている、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体；および検出マーカーを含んでなるコンジュゲート。
【請求項３２】
検出マーカーが、放射性同位元素、蛍光染料、ＮＫＧ２Ａに対する抗体以外での抗原−抗体対のメンバー、レクチン−炭水化物対のメンバー、アビジン、ビオチン、受容体−リガンド対のメンバー、または分子インプリントポリマー−プリント分子系のメンバーから選択される、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
ａ．請求項３１に記載のコンジュゲート；および
ｂ．ＮＫＧ２Ａ含有材料
を含んでなるキット。
【請求項３４】
抗体のＮＫＧ２Ａへの結合を検出する方法であって、以下の工程：
ａ．請求項３１に記載のコンジュゲートと、ＮＫＧ２Ａ含有材料とを接触させる工程；
ｂ．前記ＮＫＧ２Ａ含有材料に結合した検出マーカーの量を定量する工程；
ｃ．請求項３１に記載のコンジュゲートおよび前記抗体と、ＮＫＧ２Ａ含有材料とを接触させる工程；
ｄ．前記抗体の存在下で前記ＮＫＧ２Ａ含有材料に結合した検出マーカーの量を定量する工程；
ｅ．工程ｂにおいて定量される検出可能な材料の量と、工程ｄにおいて定量される量とを比較して、前記抗体が前記ＮＫＧ２Ａ含有材料に結合するかどうかを決定する工程
を含んでなる方法。
【請求項１】
ａ．ヒトＮＫＧ２Ａに特異的に結合すること；
ｂ．ヒトＦｃ受容体には特異的に結合しないこと；
ｃ．ヒトＮＫＧ２ＣまたはヒトＮＫＧ２Ｅには特異的に結合しないこと；および
ｄ．ヒトＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａに結合する場合、細胞表面上にＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを有する標的ヒト細胞が前記ＮＫ細胞に接触したときに、前記ＮＫ細胞をして、前記標的ヒト細胞を溶解せしめること、
を特徴とする、モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項２】
ヒトＦｃ受容体がＣＤ１６−であり、抗体が、ＮＫＧ２Ａへの結合について、ＣＮＣＭに受託番号Ｉ−３５４９の下に寄託されている細胞により生産される抗体と完全に競合することをさらに特徴とする、請求項１に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項３】
非ヒト霊長類ＮＫＧ２Ａに結合することをさらに特徴とする、請求項１または２に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項４】
非ヒト霊長類ＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａへの結合時に、前記抗体は、細胞表面上にＨＬＡ−Ｅを有する標的非ヒト霊長類細胞が前記ＮＫ細胞に接触したときに、前記ＮＫ細胞をして、前記標的細胞を溶解せしめること、請求項３に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項５】
配列番号２のアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含んでなる、請求項２に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項６】
配列番号６のアミノ酸配列の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含んでなる、請求項２に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項７】
Ｆｃ受容体への結合を防止するように改変されているマウスまたはヒトＩｇＧ１領域を含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項８】
ヒト、キメラもしくはヒト化である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項９】
ヒトＩｇＧ４定常領域を含んでなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項１０】
配列番号３を含んでなる核酸配列から産生される、請求項８に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項１１】
配列番号７を含んでなる核酸配列から産生される、請求項８に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
【請求項１２】
ａ．有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント；および
ｂ．薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が医薬用途のために処方される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
化学療法化合物、ホルモン、血管新生インヒビター、またはアポトーシス誘導剤を含む癌の処置において使用される治療用薬剤；抗ウイルス化合物を含む感染性疾患を処置するために使用される治療用薬剤；自己免疫疾患、炎症性障害、および移植拒絶の処置のような他の免疫療法において使用される治療用薬剤；サイトカイン；サイトカインインヒビター；免疫調節剤；補助化合物；造血成長因子；活性化ＮＫ細胞受容体のアゴニストまたは抑制性ＮＫ細胞受容体のアンタゴニストから選択される第２の治療用薬剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＮＫ細胞および標的細胞を含んでなる集団における前記標的細胞のＮＫ細胞媒介溶解を再構成するインビトロでの方法であって、前記ＮＫ細胞と請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントとを接触させる工程を含んでなり、前記ＮＫ細胞が、その表面上のＮＫＧ２Ａによって特徴付けられ、そして前記標的細胞は、その表面上のＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂの存在によって特徴付けられる、方法。
【請求項１６】
前記ＮＫ細胞がヒト細胞であり、前記標的細胞が、樹状細胞、癌細胞、ウイルス感染細胞から選択されるヒト細胞である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
ａ．ＮＫＧ２Ａに特異的に結合すること；
ｂ．ヒトＦｃ受容体には特異的に結合しないこと；および
ｃ．ヒトＮＫ細胞上のＮＫＧ２Ａに結合する場合、細胞表面上にＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを有する標的ヒト細胞が前記ＮＫ細胞に接触したときに、前記ＮＫ細胞をして、前記標的ヒト細胞を溶解せしめること、
を特徴とする、モノクローナル抗体またはそのフラグメントの使用であって、患者における自己免疫または炎症性障害を処置するための薬物の製造のための使用。
【請求項１９】
モノクローナル抗体またはそのフラグメントが、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦインヒビター、ＮＣＲ刺激化合物、ＫＩＲ抑制性受容体のインヒビター、ＴＧＦ−β１のインヒビター、サイトカインインヒビター、造血成長因子、鎮痛剤、または抗炎症剤から選択される第２の治療用薬剤と組み合わせられ、前記第２の治療用薬剤が、個別の剤形もしくは組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記自己免疫または炎症性障害が、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、クローン病、原発性胆汁性肝硬変、強皮症、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、１型糖尿病、ぶどう膜炎、グレーブス病、甲状腺炎、心筋炎、リウマチ熱、強皮症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、重症筋無力症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、円形脱毛症、天疱瘡／類天疱瘡、乾癬、および白斑よりなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
患者において癌を処置するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用であって、前記癌が、その細胞表面上においてＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを発現する癌細胞の存在によって特徴付けられる、使用。
【請求項２３】
組成物が、抗癌剤または制吐剤から選択される第２の治療用薬剤と組み合わせられ、前記第２の治療用薬剤が、個別の剤形または前記組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
患者においてウイルス性疾患を処置するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用であって、前記ウイルス性疾患が、その細胞表面上においてＨＬＡ−ＥまたはＱａ１ｂを発現するウイルス感染細胞の存在によって特徴付けられる、使用。
【請求項２５】
組成物が、抗ウイルス剤と組み合わせられ、前記抗ウイルス剤が、個別の剤形または前記組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
患者において抗原に対する忍容性を誘導するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用であって、前記組成物が前記抗原と組み合わせて使用される、使用。
【請求項２７】
薬物が、自己免疫疾患またはアレルギーから選択される疾患を処置するために使用される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
患者における造血細胞の移植を改善するための薬物の製造のための請求項１２に記載の組成物の使用。
【請求項２９】
組成物が、抗癌剤、または造血成長因子から選択される第２の治療用薬剤と組み合わせられ、前記第２の治療用薬剤が、個別の剤形もしくは前記組成物の一部のいずれかとして投与される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
患者が白血病を患っている、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体；および検出マーカーを含んでなるコンジュゲート。
【請求項３２】
検出マーカーが、放射性同位元素、蛍光染料、ＮＫＧ２Ａに対する抗体以外での抗原−抗体対のメンバー、レクチン−炭水化物対のメンバー、アビジン、ビオチン、受容体−リガンド対のメンバー、または分子インプリントポリマー−プリント分子系のメンバーから選択される、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
ａ．請求項３１に記載のコンジュゲート；および
ｂ．ＮＫＧ２Ａ含有材料
を含んでなるキット。
【請求項３４】
抗体のＮＫＧ２Ａへの結合を検出する方法であって、以下の工程：
ａ．請求項３１に記載のコンジュゲートと、ＮＫＧ２Ａ含有材料とを接触させる工程；
ｂ．前記ＮＫＧ２Ａ含有材料に結合した検出マーカーの量を定量する工程；
ｃ．請求項３１に記載のコンジュゲートおよび前記抗体と、ＮＫＧ２Ａ含有材料とを接触させる工程；
ｄ．前記抗体の存在下で前記ＮＫＧ２Ａ含有材料に結合した検出マーカーの量を定量する工程；
ｅ．工程ｂにおいて定量される検出可能な材料の量と、工程ｄにおいて定量される量とを比較して、前記抗体が前記ＮＫＧ２Ａ含有材料に結合するかどうかを決定する工程
を含んでなる方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１３−２８６４０（Ｐ２０１３−２８６４０Ａ）
【公開日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２２６１５１（Ｐ２０１２−２２６１５１）
【出願日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【分割の表示】特願２００７−５４８９１８（Ｐ２００７−５４８９１８）の分割
【原出願日】平成１７年１２月２７日（２００５．１２．２７）
【出願人】（５０６０００１８４）イナート・ファルマ (15)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＮＡＴＥ ＰＨＡＲＭＡ
【出願人】（５０２１７４３０２）ウニヴェルシタ ディ ジェノヴァ (7)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ ＤＩ ＧＥＮＯＶＡ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２６１５１（Ｐ２０１２−２２６１５１）
【出願日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【分割の表示】特願２００７−５４８９１８（Ｐ２００７−５４８９１８）の分割
【原出願日】平成１７年１２月２７日（２００５．１２．２７）
【出願人】（５０６０００１８４）イナート・ファルマ (15)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＮＡＴＥ ＰＨＡＲＭＡ
【出願人】（５０２１７４３０２）ウニヴェルシタ ディ ジェノヴァ (7)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡ ＤＩ ＧＥＮＯＶＡ
【Ｆターム（参考）】
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