ＮＰ−１アンタゴニストおよびそれらの治療上の使用
式（Ｉ）:
（式中、Ｗはアリーレン、ヘテロアリーレンまたは式（ａ）であり、各Ｌは独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、アルキレン−Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ＝Ｏであり、各Ｘは独立してＮ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ２、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり、Ｚ１は式（ｂ）である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は治療、特に神経変性および癌の治療に有用である。
（式中、Ｗはアリーレン、ヘテロアリーレンまたは式（ａ）であり、各Ｌは独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、アルキレン−Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ＝Ｏであり、各Ｘは独立してＮ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ２、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり、Ｚ１は式（ｂ）である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は治療、特に神経変性および癌の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＰ−１アンタゴニスト活性を有し、故に治療において有用となる化合物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
非チロシンキナーゼ型膜貫通タンパク質であるニューロピリン−１（ＮＰ−１）は、血管新生関連サイトカインのＶＥＧＦファミリーのメンバー、特に血管発生に不可欠なＶＥＧＦ−Ａ１６５の受容体であり、哺乳類の発生における神経軸索のガイダンスで重要な役割を果たすセマホリンまたはコラプシンと呼ばれる分子のファミリーの受容体でもある。とりわけ、ＮＰ−１はセマホリン３Ａの成長円錐退縮および化学反発活性を仲介することが知られている。ＮＰ−１が一次Ｔ細胞免疫応答、ならびにヒトＴリンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）の細胞への侵入および感染に関与することが示されている。
【０００３】
ＮＰ−１が病理において重要な役割を有し得る病態は数多く存在する。かかる病態は、例えば、脳卒中、虚血性癌疾患、癌、特に肺癌、および関節リウマチである。
【発明の概要】
【０００４】
ＶＥＧＦのＮＰ−１への結合のアンタゴナイズにおいて驚くほど強力な活性を有する新たな化合物が発見された。
【０００５】
第１の態様によると、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｗはアリーレン、ヘテロアリーレンまたは
【化２】
であり；
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、アルキレン−Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ２、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は
【化３】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは２、３、４または５であり；
ｍは１、２または３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００６】
第２の態様によると、本発明は式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、またはアルキレン−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は
【化５】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは１、２または３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本発明の化合物である化合物５８の腫瘍増殖における効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
当然のことながら、本発明の化合物は非対称に置換された炭素原子を含有する。特に、アルギニンの側鎖が主骨格に結合している一般式（Ｉ）および（ＩＩ）には不斉中心が存在する。キラル中心の絶対配置はＲでもＳでもよい。両方のエナンチオマーが本発明の範囲に包含される。
【０００９】
本発明の化合物のかかる不斉中心の存在により立体異性体が存在し得、それぞれの場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにその混合物（ラセミおよび非ラセミ混合物を含む）を含む全ての立体異性体に拡張されると理解されるべきである。
【００１０】
本発明の特定の化合物の互変異性体が存在することもまた当然であり、これらの本発明の範囲に包含される。これらの互変異性体は、水素原子のホルマール移動、ならびに単結合と隣接する二重結合の転換後に形成され得る。互変異性化の方法は当業者に周知である。
【００１１】
疑義を避けるため、ｎが１より大きい場合、括弧内の各Ｘおよび各Ｌ基は独立して選択される。例えば、ｎが２の場合（即ち（ＸＬ）−（ＸＬ））、各Ｘ基はそれぞれ異なっていてもよく、各Ｌ基もそれぞれ異なっていてもよい。
【００１２】
疑義を避けるため、例えばＷ−Ｌ−ＸにおいてＬが直接結合である場合、該用語はＬ基が「不存在」であることを意味する。言い換えれば、例えばＷ−Ｌ−Ｘにおいて、Ｌが直接結合である場合、Ｗ原子は直接Ｘ原子に結合する。
【００１３】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、一価又は二価の直鎖または分枝鎖のアルキル部位を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピレン、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチレン、ヘキシルなどである。好ましくは、アルキルおよびアルキレン基はそれぞれ１から１０個の炭素原子を含む。より好ましくは、アルキルおよびアルキレンは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキレンを意味する。
【００１４】
本明細書中で用いられるように、アルケニルは好ましくはＣ２−Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、それはＣ２−Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、それはＣ２−Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基は一飽和でも二飽和でもよいが、より好ましくは一飽和である。例は、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルである。それは二価でもよく、例えば、プロペニレンである。
【００１５】
本明細書中で用いられるように、アルキニルは好ましくはＣ２−Ｃ１０アルキニル基であり、直鎖でも分枝鎖でもよい。好ましくは、それはＣ２−Ｃ４アルキニル基または部分である。それは二価でもよい。
【００１６】
アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは互いで適宜置換されていてもよく、即ち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルで適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい。
【００１７】
用語「アリール」または「アリーレン」または「Ａｒ」は、一価または二価の芳香族炭化水素部分を意味し、例えば、フェニレン、ビフェニルまたはナフチル基である。該環は最大５個までの置換基で置換されていてもよい。考えられる他の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルである。好ましい実施態様において、Ａｒはベンジルまたはベンジレンである。
【００１８】
該アリールまたはアリーレン環は、好ましくは５または６員である。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、一価または二価の芳香族環系を意味し、少なくとも１つのその環原子はＯ、Ｎ、またはＳから選択され、例えば、ベンゾ縮合フラニル、チオフェニレン、チオフェニレン（フェニル）、ピリジル、インドリル、ピリダニジル、ピペラジニル、ピリミジニル、チアゾリレンなどである。該ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、好ましくは５、６または７員であり、最大５個までの置換基、例えば、アミノ、アルキルまたはカルボン酸基などで置換されていてもよい。考えられる他の置換基は、前記の「アリール」で記載したものである。
【００２０】
本明細書中で用いられるように、シクロアルキルまたはシクロアルキレンは一価または二価の飽和環系を意味し、Ｎ、ＯまたはＳといったヘテロ原子を含んでいてもよい。「Ｎ含有シクロアルキル」は、少なくとも１個のＮ原子を含んでいなければならない。好ましくは、それは２個のＮ原子を含む。好ましくは、該環は５または６個の原子を含む。例は、シクロヘキシルまたはシクロペンチレンである。該環は、好ましくは前記「アリール」の定義において考えられる置換基として記載した少なくとも１つの基により、置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書中で用いられるように、ヘテロ環は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含む一価または二価の炭素環基である。
【００２２】
ヘテロ環式環は一飽和でも二飽和でもよい。該基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される最大３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書中で用いられるように、前記の基に接頭辞エンが続いてもよい。これは、該基が二価、つまり連結基であることを意味する。
【００２４】
好ましくは、少なくとも１つのＬはアルキレンである。好ましくは、それはＣＨ２である。より好ましくは、少なくとも１つのＬは結合である。さらにより好ましくは、少なくとも１つのＬはアリーレンである。
【００２５】
好ましくは、Ｗはベンジレンである。
【００２６】
好ましくは、ＸはＮＲ（ここで、Ｒは上と同義である）である。より好ましくは、Ｘは少なくとも１つのＮ原子を含有する６員のシクロアルキレンである。
【００２７】
好ましくは、Ｙは少なくとも１つのＮ原子を含有する６員のシクロアルキルである。より好ましくは、Ｙは少なくとも１つのＮ原子、ならびにＯもしくはＳおよびＮから選択される別の１つの原子を含有する置換または非置換の５員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、Ｙはピリジンであるか、ＹはＣ６Ｈ４ＣＮである。
【００２８】
好ましくは、構造ＩＩにおけるｎは１から５である。好ましくは、構造ＩおよびＩＩにおけるｎは２である。より好ましくは、ｎは３である。
【００２９】
好ましくは、構造ＩおよびＩＩにおけるＡｒはベンジレンである。
【００３０】
好ましい実施態様において、Ｚ１は:
【化６】
である。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は本明細書中で５８と命名される化合物である。
【００３２】
本発明の化合物の活性とは、ＮＰ−１が病理において重要な役割を有し得る疾患の治療にそれらが有用であり得ることを意味する。本発明の化合物は神経修復の促進、神経変性の治療、および例えば肺癌に対する抗癌療法に有用であり得る。本発明の化合物はまた、例えば、移植手術後、免疫系の調節が要求される疾患の治療にも有用であり得る。本発明の化合物を用いて治療することが可能であり得る別の疾患は、例えば、乾癬などの皮膚病、免疫調節が必要な疾患、眼球における血管新生、糖尿病、黄斑変性、緑内障、心不全およびアルツハイマー病である。本発明の化合物はまた、血小板凝集阻害、ならびに白血病およびリンパ腫およびＨＴＬＶ１感染により引き起こされる他の疾患の治療にも有用であり得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、肝疾患、多発性硬化症の治療およびＮＲＰ−１発現腫瘍において、獣医学的適用の有用性を有し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、アバスチンといった別の１つの抗癌剤と組み合わされてもよい。本発明の化合物はまた、抗血管新生薬と組み合わされてもよい。組み合わせは別々、時間差、または同時に治療に用いることができる。治療は上と同義のものである。
【００３５】
治療的使用のために、本発明の化合物は当業者に周知の製造方法により、当業者に周知の成分を用いて製剤化され、投与されてもよい。該化合物の適当な投与量は、治療対象の病態、化合物の薬力、投与経路などといった通例の因子により当業者により選択されてもよい。適切な投与経路は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内および皮下である。
【００３６】
特定の理論に制約されないが、ＮＰ−１アンタゴニストは、ＮＰ−１との結合においてセマホリン−３Ａと競合し、それによりセマホリン−３Ａの軸索伸張および神経細胞移動に対する阻害効果をアンタゴナイズする可能性がある。これの有力な適用は、神経突起伸張の促進、神経修復の刺激または神経変性の治療におけるものである。さらに、ＮＰ−１アンタゴニストはセマホリン−３Ａ感受性神経細胞の生存を促進する可能性があるが、この効果は上記の適用におけるその有用性を裏付ける、または高めるものであり、これにより、これらの適用を、例えば、脳卒中やいくつかの癌疾患における虚血の発現による神経細胞死の治療に広げることができる。
【００３７】
最近の証拠によりＮＰ−１が血管新生に関与することが示唆された。それによると、ＮＰ−１は、癌、癌疾患、関節リウマチおよび他の疾患におけるＶＥＧＦ誘導性血管新生に不可欠である可能性がある。故に、ＮＰ−１アンタゴニストは、疾患におけるＶＥＧＦ依存性血管新生の阻害の適用を有し得る。
【００３８】
ＮＰ−１アンタゴニストはまた、免疫系の調節にも関与し得る。故に、移植前、移植中または移植後に本発明の化合物を投与することは有用であり得る。
【００３９】
加えて、ＮＰ−１アンタゴニストは腫瘍細胞におけるＮＰ−１との結合においてＶＥＧＦと競合し、ＮＰ−１発現腫瘍細胞の細胞死を促進する可能性がある。これの有力な適用は抗癌療法におけるものである。さらに、ＮＰ−１アンタゴニストは、カルシノーマ細胞の細胞外マトリックスへの接着および細胞遊走を効果的に阻害するため、抗転移能を有する。
【００４０】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は核種、または常磁性核種（例えば、ガドリニウム、金属と錯体形成するための当業者に周知の適当なタイプのキレートと共に）と共に、放射線イメージングに、または磁気共鳴画像法の造影剤として用いられてもよい。
【００４１】
以下の例は本発明を説明するものである。本発明の化合物の一般的な製造方法が提供される。例示される化合物は一覧表にされ、ＬＣ−ＭＳによりキャラクタリゼーションされる。ＮＰ−１結合データもまた、いくつかの化合物について提供される。
【００４２】
定義および最終化合物のキャラクタリゼーション
略語
Ａｒｇ，アルギニン；ｅｑ，当量；Ｂｏｃ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｔＢｕ，ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＩＰＥＡ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＨＰＬＣ，高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ，液体クロマトグラフ質量分析；Ｐｂｆ，２，２，４，６，７‐ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；ＰＧ，保護基；ｐｙ，ピリジン；ＰｙＢｒＯＰ，ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；ＳＣＸ−２，ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ−２ 強陽イオン交換樹脂；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー
【００４３】
プレパラティブＬＣ−ＭＳ：プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μm）を用いた質量分析連結精製プレパラティブＬＣ−ＭＳ。
中間体化合物、即ち、所定の番号で示されていない化合物は、逆相ＬＣ−ＭＳ（分析用Ｃ−１８カラム、 Phenomenex Luna C18 (2), 50 x 3.0 mm, 3 μm、Ｂ：５−９５％のＡＢグラジエント、６．５分間、流速１．１ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリルまたはメタノール）で分析した。
全ての最終化合物、即ち、所定の番号を付与されている化合物は、逆相ＬＣ−ＭＳ（分析用Ｃ−１８カラム、Phenomenex Luna C18 (2), 150 x 4.6 mm, 5 μm、Ｂ：５−９５％のＡＢグラジエント、１３分間、流速１．５ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリルまたはメタノール）で分析した。
【００４４】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル
【化７】
窒素下（バルーン）、２０℃の撹拌した５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルクロリド（１．２５当量、２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（無水、１０ｍＬ）溶液に、メチル−３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（１当量、８４５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）／ピリジン（無水、５ｍＬ）を１２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、その後、反応混合物を冷却（約０℃）し、水（５ｍＬ）を滴下して加えた。沈殿物が生じ、混合物にさらに水（２０ｍＬ）を加え、目的生成物を濾取し、氷冷した水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、灰白色の固形物（２．２ｇ、９８％）を得、さらに精製することなく用いた。
LC-MS 保持時間：4.42分；純度：98 %； MS m/z - 416/418 [M - 1］−.
【００４５】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸
【化８】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル（１当量、２．１７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム（５当量、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を４５℃で２０時間撹拌し、その後、有機溶媒を減圧除去し、（水性の）残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、６Ｍ 塩酸でｐＨ１に酸性化すると、沈殿物が生じた。灰白色の固形物を吸引濾過により回収し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、灰白色の固形物（１．８ｇ、８６％）を得た。
LC-MS 保持時間：4.54分；純度：95%； MS m/z - 402/404 [M - 1］−.
【００４６】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸メチルエステル
【化９】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（１当量、２．１１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ；１．１当量、２．６６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に懸濁し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量、６．３４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１５分間撹拌した。Ｈ−Ｌ−アルギニン（Ｐｂｆ）−ＯＭｅ（塩酸塩；１．１当量、７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物（いくらかの白色の沈殿物を含む）を２０℃で１８時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ 塩酸（４０ ｍＬ）で分液処理した。水層を分離し、有機層をさらに１Ｍ 塩酸のアリコート（３ｘ４０Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（飽和、水溶液；５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物（灰白色の泡状物質；約４．５ｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／イソ−ヘキサン；５０：５０、酢酸エチルのみ増加）で精製し、目的生成物を灰白色の固形物として得た（３．３８ｇ、７９％）。
LC-MS 保持時間：4.77分；純度：95 %； MS m/z - 826/828 [M + 1]+.
【００４７】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸
【化１０】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７‐ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸 メチルエステル（１当量、２．４５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を１Ｍ 水酸化リチウム（５当量、１４．８２ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（２９ｍＬ）と共に２０℃で３時間撹拌した。次いで有機溶媒を減圧除去し、有機溶媒を減圧除去し、（水性の）残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、６Ｍ 塩酸でｐＨ１に酸性化した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を得られた懸濁液に加え、撹拌後、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（飽和、水溶液；３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧除去した。生成物（淡黄色の泡状物質、２．４２ｇ、１００％）をさらに精製することなく用いた。
LC-MS 保持時間：4.89分；純度：90 %； MS m/z - 812/814 [M + 1]+.
【００４８】
合成ボロン酸の一般的製造方法
【化１１】
適当なホルミル−フェニルボロン酸（１．２当量）およびアミン（１当量）を合わせ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．２ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、ナトリウム シアノボロヒドリド（２当量）を一度に加え、反応物を２０℃でさらに２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製されたボロン酸を溶媒のエバポレートにより単離し、さらに精製することなく用いた。
【００４９】
液相鈴木カップリング（カルボン酸）の一般的方法
【化１２】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７‐ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸（約１ｇ、１．０当量）、対応するボロン酸（１．５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を脱気した１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）に懸濁した。脱気したリン酸化リウム（三塩基、２Ｍ水溶液、４当量）をさらに加え、マイクロ波（１００ワット、９０℃、照射時間＝１０分間）を用いて反応混合物を加熱した。次いで、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および塩酸（１Ｍ水溶液；１５０ｍＬ）で分液処理した。相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（飽和、水溶液；２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物（通常は黄色の固形物；約１．５ｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール ７５：２５に漸増）で精製し、表１にまとめられるような生成物を得た。
【表１−１】
【表１−２】
【００５０】
メチルエステル加水分解およびＰｂｆ除去の一般的方法
【化１３】
撹拌したメチルエステル（１当量）の１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）懸濁液に１Ｍ 水酸化リチウム（水溶液、４当量）および水（１．２ｍＬ）を加えた。反応物を２０℃で２４時間撹拌し、反応物をエバポレートして乾燥して白色の固形物を得、さらに精製することなく用いた。
残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法を用いて作製した最終化合物を表２にまとめる。
【表２】
【００５１】
Ｐｂｆ除去の一般的方法
【化１４】
残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製されたペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。
【表３】
【００５２】
還元的アミノ化およびＰｂｆ除去の一般的方法
【化１５】
アルデヒド（１当量）のテトラヒドロフラン／メタノール（１：１、１．５ｍＬ）溶液にアミン（市販；１．１当量）、次いで酢酸（１−２滴、〜ｐＨ６）を加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌し、ナトリウム シアノボロヒドリド（２当量）／メタノール（０．１ｍＬ）を一度に加えた。反応物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。反応物を前処理したＳＣＸ−２（１ｇ）カートリッジに通して濾過し、生成物を２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。溶媒をエバポレートして生成物を黄色の油状物として得、それをジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、８ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、ｉ．溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール、またはｉｉ．溶出液Ａ：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９）、溶出液Ｂ：１００％ メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法を用いて作製した最終化合物を表４にまとめる。
【表４−１】
【表４−２】
【表４−３】
【表４−４】
【表４−５】
【表４−６】
【表４−７】
【表４−８】
【表４−９】
【表４−１０】
【表４−１１】
【表４−１２】
【表４−１３】
【００５３】
アミノ−チアゾールアルデヒド形成の一般的方法
【化１６】
ブロモ−チアゾール（１当量）、アミン（市販；１．１当量）および水酸化リチウム（１．１５当量）を合わせ、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）に溶解した。マイクロ波で反応混合物を７５℃で１５分間加熱した。次いで、水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、塩酸（１Ｍ、水溶液）を用いてｐＨを約７に調整した。溶媒を減圧除去し、ジメチルスルホキシドに再溶解し、さらに精製することなく用いるか、あるいはプレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。これらの方法を用いて作製されたチアゾールアルデヒドを表５にまとめる。
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【００５４】
液相還元的アミノ化の一般的方法
【化１７】
アニリン（１当量）、アルデヒド（市販または前記のようにして製造；０．５−６．０当量）およびナトリウム シアノボロヒドリド（０．６−２．０当量）を合わせ、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。塩酸（１Ｍ、水溶液）または酢酸をｐＨが５−６の間になるまで加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに再溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法により作製した化合物を表６にまとめる。
【表６−１】
【表６−２】
【表６−３】
【表６−４】
【００５５】
アミノエチル−ピラゾールアルデヒド形成およびそれに次ぐ還元的アミノ化の一般的方法
【化１８】
１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．２当量）、アミン（５当量）およびトリエチルアミン（８．４当量）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）と共に８５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧除去し、アニリン（１当量）／メタノール（１ｍＬ）、ナトリウム シアノボロヒドリド（２．０当量）を加えた。次いで、塩酸（１Ｍ、水溶液）をｐＨが５−６の間になるまで加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離し、さらに精製することなく用いた。これらの方法により作製された化合物を表７にまとめる。
【表７】
【００５６】
ブロモ−チアゾールによる置換反応の一般的方法
【化１９】
ブロモ−チアゾール（１当量）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１０当量）を合わせ、トリエチルアミン（１０当量）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、２４時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法により作製した化合物を表８にまとめる。
【表８】
【００５７】
液相アルキル化の一般的方法
【化２０】
アニリン（１当量）をメタノール（２ｍＬ）またはジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解した。アルキルハライド（１当量）、次いで、トリエチルアミン（２当量)を加え、反応混合物を５０−１００℃で１６時間撹拌した。メタノールを溶媒をとして用いた場合、メタノールを減圧除去し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに再溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）、および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離し、さらに精製することなく用いた。この方法を用いて作製した化合物を表９にまとめる。
【表９】
【００５８】
メチルエステル加水分解およびＰｂｆ／Ｂｏｃの除去の一般的方法
【化２１】
完全に保護した出発物質（１当量）を水酸化リチウム（５当量）／テトラヒドロフラン／水（４：１；２．５ｍＬ）と共に、必要に応じ、２０−６０℃で１−３時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）で処理した。反応混合物を２０℃でさらに３−１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに再溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（２−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、ｉ．溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル；またはｉｉ．溶出液Ａ：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９）、溶出液Ｂ：メタノールのみ）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。この方法で作製した化合物を表１０にまとめる。
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１０−３】
【表１０−４】
【表１０−５】
【表１０−６】
【００５９】
インビトロにおけるＮＰ−１の結合の評価およびインビボ腫瘍モデルにおける研究
いくつかの化合物についてＮＰ−１の結合を評価した。１個の化合物（化合物５８）について、ヒト肺癌細胞の異種移植片を負荷されたマウスモデルにおいて抗癌活性を評価した。実験方法および結果を以下に示す。
【００６０】
一般的実験方法
細胞培養およびアデノウィルスを介したＮＰ−１トランスフェクション
ヒト前立腺癌 ＤＵ１４５細胞を成長培地（１０％ ＦＢＳおよびＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ １６４０）中で培養した。ＤＵ１４５細胞を２ｘ１０４細胞／ウェル（９６ウェルプレート）の密度において０．１ｍｌの成長培地を用いて播種し、ヒトＮＰ−１の翻訳領域の全長を含むアデノウィルスベクターをトランスフェクションした。Ａｄ．ＮＰ−１−トランスフェクション細胞を結合アッセイに先立って２日間培養した。
【００６１】
細胞におけるビオチン化ＶＥＧＦ−Ａ１６５の結合
９６ウェルプレート内のコンフルーエントなＡｄ．ＮＰ−１−トランスフェクション細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。結合培地（ダルベッコ改変イーグル培地、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．１％ ＢＳＡ含有）で希釈した異なる濃度の化合物を加え、次いで２ｎＭのｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５を加えた。室温で２時間インキュベーション後、培地を吸引し、ＰＢＳで３回洗浄した。ＮＰ−１に結合したｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５を、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体および酵素基質により検出し、Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（Ａ４５０ｎｍ、リファレンス波長：Ａ５９５ｎｍ）で測定した。非特異的結合は、１００倍過剰量の非標識ＶＥＧＦ−Ａ１６５の存在下で決定した。
【００６２】
無細胞系におけるビオチン化ＶＥＧＦ−Ａ１６５の結合
９６ウェルプレートを前もってＮＰ−１タンパク（３μｇ／ｍｌ）により終夜４℃でコーティングした。翌日、プレートをブロッキングバッファー（１％ ＢＳＡ含有ＰＢＳ）で処理し、洗浄バッファー（０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳ）で３回洗浄した。１％ ＤＭＳＯ含有ＰＢＳで希釈した異なる濃度の化合物を加え、次いで、０．２５ｎＭのｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５を加えた。室温で２時間インキュベーション後、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄した。ＮＰ−１に結合したｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５をストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体および酵素基質で検出し、Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（Ａ４５０ｎｍ、リファレンス波長：Ａ５９５ｎｍ）で測定した。非特異的結合は、プレートのＮＰ−１コーティングウェルの非存在下で決定した。
【００６３】
結合実験の結果を下の表１１に示す。
【表１１−１】
【表１１−２】
【００６４】
肺癌の生物学的研究（インビボ）
化合物５８もまた、肺癌の前臨床モデルにおいて、研究概念の実証（proof of principle study）に成功した。化合物５８は腫瘍増殖の速度を有意に低下させ、毒性の証拠は示さなかった。
肺癌マウスモデルにおけるこの前臨床の研究概念の実証では、１日１回投与において２週間投与された化合物５８が、腫瘍増殖速度を５２％（ｐ＝０．０１７）低下させることが示された。先に行われた高用量の毒性実験の結果と一致して、この研究では毒性の証拠は見られなかった。
【００６５】
方法
有効性研究用に、ヒト肺非小細胞癌Ａ５４９細胞を成長培地ＲＰＭＩ １６４０中で培養した。９０％コンフルーエントの細胞を剥し、細胞数をカウントし、ＰＢＳに懸濁し、接種用に最終細胞濃度を５ｘ１０７／ｍｌとした。
【００６６】
動物研究
Ａ５４９細胞をメスＢａｌｂ／ｃヌードマウスに接種してから２週間後、化合物の投与を開始した。化合物５８を１日当たり８０ｍｇ／ｋｇの投与量において２週間投与した。２週間の期間中、デジタルノギス（Fisher Scientific）を用いて腫瘍の長さおよび幅を毎日測定することにより、腫瘍容積をモニターした。腫瘍容積は式（長さｘ幅２／２）を用いて算出した。実験の終了時、腫瘍を解剖し、重量を測定した。
【００６７】
結果
インビボ研究の結果を図１に示す。
図１のデータにより、化合物５８処理群において腫瘍増殖速度が５０％低下した（ｐ＝０．０１７、直線回帰分析）。さらに、腫瘍重量は２７％減少した（ｐ＝０．０４、マン・ホイットニー検定）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＰ−１アンタゴニスト活性を有し、故に治療において有用となる化合物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
非チロシンキナーゼ型膜貫通タンパク質であるニューロピリン−１（ＮＰ−１）は、血管新生関連サイトカインのＶＥＧＦファミリーのメンバー、特に血管発生に不可欠なＶＥＧＦ−Ａ１６５の受容体であり、哺乳類の発生における神経軸索のガイダンスで重要な役割を果たすセマホリンまたはコラプシンと呼ばれる分子のファミリーの受容体でもある。とりわけ、ＮＰ−１はセマホリン３Ａの成長円錐退縮および化学反発活性を仲介することが知られている。ＮＰ−１が一次Ｔ細胞免疫応答、ならびにヒトＴリンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ−１）の細胞への侵入および感染に関与することが示されている。
【０００３】
ＮＰ−１が病理において重要な役割を有し得る病態は数多く存在する。かかる病態は、例えば、脳卒中、虚血性癌疾患、癌、特に肺癌、および関節リウマチである。
【発明の概要】
【０００４】
ＶＥＧＦのＮＰ−１への結合のアンタゴナイズにおいて驚くほど強力な活性を有する新たな化合物が発見された。
【０００５】
第１の態様によると、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｗはアリーレン、ヘテロアリーレンまたは
【化２】
であり；
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、アルキレン−Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ２、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は
【化３】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは２、３、４または５であり；
ｍは１、２または３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００６】
第２の態様によると、本発明は式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、またはアルキレン−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は
【化５】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは１、２または３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本発明の化合物である化合物５８の腫瘍増殖における効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
当然のことながら、本発明の化合物は非対称に置換された炭素原子を含有する。特に、アルギニンの側鎖が主骨格に結合している一般式（Ｉ）および（ＩＩ）には不斉中心が存在する。キラル中心の絶対配置はＲでもＳでもよい。両方のエナンチオマーが本発明の範囲に包含される。
【０００９】
本発明の化合物のかかる不斉中心の存在により立体異性体が存在し得、それぞれの場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにその混合物（ラセミおよび非ラセミ混合物を含む）を含む全ての立体異性体に拡張されると理解されるべきである。
【００１０】
本発明の特定の化合物の互変異性体が存在することもまた当然であり、これらの本発明の範囲に包含される。これらの互変異性体は、水素原子のホルマール移動、ならびに単結合と隣接する二重結合の転換後に形成され得る。互変異性化の方法は当業者に周知である。
【００１１】
疑義を避けるため、ｎが１より大きい場合、括弧内の各Ｘおよび各Ｌ基は独立して選択される。例えば、ｎが２の場合（即ち（ＸＬ）−（ＸＬ））、各Ｘ基はそれぞれ異なっていてもよく、各Ｌ基もそれぞれ異なっていてもよい。
【００１２】
疑義を避けるため、例えばＷ−Ｌ−ＸにおいてＬが直接結合である場合、該用語はＬ基が「不存在」であることを意味する。言い換えれば、例えばＷ−Ｌ−Ｘにおいて、Ｌが直接結合である場合、Ｗ原子は直接Ｘ原子に結合する。
【００１３】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、一価又は二価の直鎖または分枝鎖のアルキル部位を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピレン、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチレン、ヘキシルなどである。好ましくは、アルキルおよびアルキレン基はそれぞれ１から１０個の炭素原子を含む。より好ましくは、アルキルおよびアルキレンは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキレンを意味する。
【００１４】
本明細書中で用いられるように、アルケニルは好ましくはＣ２−Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、それはＣ２−Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、それはＣ２−Ｃ４アルケニル基である。アルケニル基は一飽和でも二飽和でもよいが、より好ましくは一飽和である。例は、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルである。それは二価でもよく、例えば、プロペニレンである。
【００１５】
本明細書中で用いられるように、アルキニルは好ましくはＣ２−Ｃ１０アルキニル基であり、直鎖でも分枝鎖でもよい。好ましくは、それはＣ２−Ｃ４アルキニル基または部分である。それは二価でもよい。
【００１６】
アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは互いで適宜置換されていてもよく、即ち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルで適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。それらはまた、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい。
【００１７】
用語「アリール」または「アリーレン」または「Ａｒ」は、一価または二価の芳香族炭化水素部分を意味し、例えば、フェニレン、ビフェニルまたはナフチル基である。該環は最大５個までの置換基で置換されていてもよい。考えられる他の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルである。好ましい実施態様において、Ａｒはベンジルまたはベンジレンである。
【００１８】
該アリールまたはアリーレン環は、好ましくは５または６員である。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、一価または二価の芳香族環系を意味し、少なくとも１つのその環原子はＯ、Ｎ、またはＳから選択され、例えば、ベンゾ縮合フラニル、チオフェニレン、チオフェニレン（フェニル）、ピリジル、インドリル、ピリダニジル、ピペラジニル、ピリミジニル、チアゾリレンなどである。該ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、好ましくは５、６または７員であり、最大５個までの置換基、例えば、アミノ、アルキルまたはカルボン酸基などで置換されていてもよい。考えられる他の置換基は、前記の「アリール」で記載したものである。
【００２０】
本明細書中で用いられるように、シクロアルキルまたはシクロアルキレンは一価または二価の飽和環系を意味し、Ｎ、ＯまたはＳといったヘテロ原子を含んでいてもよい。「Ｎ含有シクロアルキル」は、少なくとも１個のＮ原子を含んでいなければならない。好ましくは、それは２個のＮ原子を含む。好ましくは、該環は５または６個の原子を含む。例は、シクロヘキシルまたはシクロペンチレンである。該環は、好ましくは前記「アリール」の定義において考えられる置換基として記載した少なくとも１つの基により、置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書中で用いられるように、ヘテロ環は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される最大４個のヘテロ原子を含む一価または二価の炭素環基である。
【００２２】
ヘテロ環式環は一飽和でも二飽和でもよい。該基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ（例えば、Ｆ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１−Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立して選択される最大３個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書中で用いられるように、前記の基に接頭辞エンが続いてもよい。これは、該基が二価、つまり連結基であることを意味する。
【００２４】
好ましくは、少なくとも１つのＬはアルキレンである。好ましくは、それはＣＨ２である。より好ましくは、少なくとも１つのＬは結合である。さらにより好ましくは、少なくとも１つのＬはアリーレンである。
【００２５】
好ましくは、Ｗはベンジレンである。
【００２６】
好ましくは、ＸはＮＲ（ここで、Ｒは上と同義である）である。より好ましくは、Ｘは少なくとも１つのＮ原子を含有する６員のシクロアルキレンである。
【００２７】
好ましくは、Ｙは少なくとも１つのＮ原子を含有する６員のシクロアルキルである。より好ましくは、Ｙは少なくとも１つのＮ原子、ならびにＯもしくはＳおよびＮから選択される別の１つの原子を含有する置換または非置換の５員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、Ｙはピリジンであるか、ＹはＣ６Ｈ４ＣＮである。
【００２８】
好ましくは、構造ＩＩにおけるｎは１から５である。好ましくは、構造ＩおよびＩＩにおけるｎは２である。より好ましくは、ｎは３である。
【００２９】
好ましくは、構造ＩおよびＩＩにおけるＡｒはベンジレンである。
【００３０】
好ましい実施態様において、Ｚ１は:
【化６】
である。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は本明細書中で５８と命名される化合物である。
【００３２】
本発明の化合物の活性とは、ＮＰ−１が病理において重要な役割を有し得る疾患の治療にそれらが有用であり得ることを意味する。本発明の化合物は神経修復の促進、神経変性の治療、および例えば肺癌に対する抗癌療法に有用であり得る。本発明の化合物はまた、例えば、移植手術後、免疫系の調節が要求される疾患の治療にも有用であり得る。本発明の化合物を用いて治療することが可能であり得る別の疾患は、例えば、乾癬などの皮膚病、免疫調節が必要な疾患、眼球における血管新生、糖尿病、黄斑変性、緑内障、心不全およびアルツハイマー病である。本発明の化合物はまた、血小板凝集阻害、ならびに白血病およびリンパ腫およびＨＴＬＶ１感染により引き起こされる他の疾患の治療にも有用であり得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、肝疾患、多発性硬化症の治療およびＮＲＰ−１発現腫瘍において、獣医学的適用の有用性を有し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、アバスチンといった別の１つの抗癌剤と組み合わされてもよい。本発明の化合物はまた、抗血管新生薬と組み合わされてもよい。組み合わせは別々、時間差、または同時に治療に用いることができる。治療は上と同義のものである。
【００３５】
治療的使用のために、本発明の化合物は当業者に周知の製造方法により、当業者に周知の成分を用いて製剤化され、投与されてもよい。該化合物の適当な投与量は、治療対象の病態、化合物の薬力、投与経路などといった通例の因子により当業者により選択されてもよい。適切な投与経路は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内および皮下である。
【００３６】
特定の理論に制約されないが、ＮＰ−１アンタゴニストは、ＮＰ−１との結合においてセマホリン−３Ａと競合し、それによりセマホリン−３Ａの軸索伸張および神経細胞移動に対する阻害効果をアンタゴナイズする可能性がある。これの有力な適用は、神経突起伸張の促進、神経修復の刺激または神経変性の治療におけるものである。さらに、ＮＰ−１アンタゴニストはセマホリン−３Ａ感受性神経細胞の生存を促進する可能性があるが、この効果は上記の適用におけるその有用性を裏付ける、または高めるものであり、これにより、これらの適用を、例えば、脳卒中やいくつかの癌疾患における虚血の発現による神経細胞死の治療に広げることができる。
【００３７】
最近の証拠によりＮＰ−１が血管新生に関与することが示唆された。それによると、ＮＰ−１は、癌、癌疾患、関節リウマチおよび他の疾患におけるＶＥＧＦ誘導性血管新生に不可欠である可能性がある。故に、ＮＰ−１アンタゴニストは、疾患におけるＶＥＧＦ依存性血管新生の阻害の適用を有し得る。
【００３８】
ＮＰ−１アンタゴニストはまた、免疫系の調節にも関与し得る。故に、移植前、移植中または移植後に本発明の化合物を投与することは有用であり得る。
【００３９】
加えて、ＮＰ−１アンタゴニストは腫瘍細胞におけるＮＰ−１との結合においてＶＥＧＦと競合し、ＮＰ−１発現腫瘍細胞の細胞死を促進する可能性がある。これの有力な適用は抗癌療法におけるものである。さらに、ＮＰ−１アンタゴニストは、カルシノーマ細胞の細胞外マトリックスへの接着および細胞遊走を効果的に阻害するため、抗転移能を有する。
【００４０】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は核種、または常磁性核種（例えば、ガドリニウム、金属と錯体形成するための当業者に周知の適当なタイプのキレートと共に）と共に、放射線イメージングに、または磁気共鳴画像法の造影剤として用いられてもよい。
【００４１】
以下の例は本発明を説明するものである。本発明の化合物の一般的な製造方法が提供される。例示される化合物は一覧表にされ、ＬＣ−ＭＳによりキャラクタリゼーションされる。ＮＰ−１結合データもまた、いくつかの化合物について提供される。
【００４２】
定義および最終化合物のキャラクタリゼーション
略語
Ａｒｇ，アルギニン；ｅｑ，当量；Ｂｏｃ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｔＢｕ，ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＩＰＥＡ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＨＰＬＣ，高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ，液体クロマトグラフ質量分析；Ｐｂｆ，２，２，４，６，７‐ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；ＰＧ，保護基；ｐｙ，ピリジン；ＰｙＢｒＯＰ，ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；ＳＣＸ−２，ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ−２ 強陽イオン交換樹脂；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー
【００４３】
プレパラティブＬＣ−ＭＳ：プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μm）を用いた質量分析連結精製プレパラティブＬＣ−ＭＳ。
中間体化合物、即ち、所定の番号で示されていない化合物は、逆相ＬＣ−ＭＳ（分析用Ｃ−１８カラム、 Phenomenex Luna C18 (2), 50 x 3.0 mm, 3 μm、Ｂ：５−９５％のＡＢグラジエント、６．５分間、流速１．１ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリルまたはメタノール）で分析した。
全ての最終化合物、即ち、所定の番号を付与されている化合物は、逆相ＬＣ−ＭＳ（分析用Ｃ−１８カラム、Phenomenex Luna C18 (2), 150 x 4.6 mm, 5 μm、Ｂ：５−９５％のＡＢグラジエント、１３分間、流速１．５ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリルまたはメタノール）で分析した。
【００４４】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル
【化７】
窒素下（バルーン）、２０℃の撹拌した５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルクロリド（１．２５当量、２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（無水、１０ｍＬ）溶液に、メチル−３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（１当量、８４５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）／ピリジン（無水、５ｍＬ）を１２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、その後、反応混合物を冷却（約０℃）し、水（５ｍＬ）を滴下して加えた。沈殿物が生じ、混合物にさらに水（２０ｍＬ）を加え、目的生成物を濾取し、氷冷した水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、灰白色の固形物（２．２ｇ、９８％）を得、さらに精製することなく用いた。
LC-MS 保持時間：4.42分；純度：98 %； MS m/z - 416/418 [M - 1］−.
【００４５】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸
【化８】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステル（１当量、２．１７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム（５当量、２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を４５℃で２０時間撹拌し、その後、有機溶媒を減圧除去し、（水性の）残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、６Ｍ 塩酸でｐＨ１に酸性化すると、沈殿物が生じた。灰白色の固形物を吸引濾過により回収し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、灰白色の固形物（１．８ｇ、８６％）を得た。
LC-MS 保持時間：4.54分；純度：95%； MS m/z - 402/404 [M - 1］−.
【００４６】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸メチルエステル
【化９】
３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸（１当量、２．１１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ；１．１当量、２．６６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に懸濁し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量、６．３４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに１５分間撹拌した。Ｈ−Ｌ−アルギニン（Ｐｂｆ）−ＯＭｅ（塩酸塩；１．１当量、７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物（いくらかの白色の沈殿物を含む）を２０℃で１８時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ 塩酸（４０ ｍＬ）で分液処理した。水層を分離し、有機層をさらに１Ｍ 塩酸のアリコート（３ｘ４０Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（飽和、水溶液；５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物（灰白色の泡状物質；約４．５ｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／イソ−ヘキサン；５０：５０、酢酸エチルのみ増加）で精製し、目的生成物を灰白色の固形物として得た（３．３８ｇ、７９％）。
LC-MS 保持時間：4.77分；純度：95 %； MS m/z - 826/828 [M + 1]+.
【００４７】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸
【化１０】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７‐ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸 メチルエステル（１当量、２．４５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を１Ｍ 水酸化リチウム（５当量、１４．８２ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（２９ｍＬ）と共に２０℃で３時間撹拌した。次いで有機溶媒を減圧除去し、有機溶媒を減圧除去し、（水性の）残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、６Ｍ 塩酸でｐＨ１に酸性化した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を得られた懸濁液に加え、撹拌後、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（飽和、水溶液；３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧除去した。生成物（淡黄色の泡状物質、２．４２ｇ、１００％）をさらに精製することなく用いた。
LC-MS 保持時間：4.89分；純度：90 %； MS m/z - 812/814 [M + 1]+.
【００４８】
合成ボロン酸の一般的製造方法
【化１１】
適当なホルミル−フェニルボロン酸（１．２当量）およびアミン（１当量）を合わせ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．２ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、ナトリウム シアノボロヒドリド（２当量）を一度に加え、反応物を２０℃でさらに２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製されたボロン酸を溶媒のエバポレートにより単離し、さらに精製することなく用いた。
【００４９】
液相鈴木カップリング（カルボン酸）の一般的方法
【化１２】
（Ｓ）−２−｛［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−（２，２，４，６，７‐ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル−グアニジノ）−ペンタン酸（約１ｇ、１．０当量）、対応するボロン酸（１．５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を脱気した１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）に懸濁した。脱気したリン酸化リウム（三塩基、２Ｍ水溶液、４当量）をさらに加え、マイクロ波（１００ワット、９０℃、照射時間＝１０分間）を用いて反応混合物を加熱した。次いで、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および塩酸（１Ｍ水溶液；１５０ｍＬ）で分液処理した。相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（飽和、水溶液；２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物（通常は黄色の固形物；約１．５ｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール ７５：２５に漸増）で精製し、表１にまとめられるような生成物を得た。
【表１−１】
【表１−２】
【００５０】
メチルエステル加水分解およびＰｂｆ除去の一般的方法
【化１３】
撹拌したメチルエステル（１当量）の１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）懸濁液に１Ｍ 水酸化リチウム（水溶液、４当量）および水（１．２ｍＬ）を加えた。反応物を２０℃で２４時間撹拌し、反応物をエバポレートして乾燥して白色の固形物を得、さらに精製することなく用いた。
残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法を用いて作製した最終化合物を表２にまとめる。
【表２】
【００５１】
Ｐｂｆ除去の一般的方法
【化１４】
残渣をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製されたペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。
【表３】
【００５２】
還元的アミノ化およびＰｂｆ除去の一般的方法
【化１５】
アルデヒド（１当量）のテトラヒドロフラン／メタノール（１：１、１．５ｍＬ）溶液にアミン（市販；１．１当量）、次いで酢酸（１−２滴、〜ｐＨ６）を加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌し、ナトリウム シアノボロヒドリド（２当量）／メタノール（０．１ｍＬ）を一度に加えた。反応物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。反応物を前処理したＳＣＸ−２（１ｇ）カートリッジに通して濾過し、生成物を２Ｍ アンモニア／メタノールで溶出した。溶媒をエバポレートして生成物を黄色の油状物として得、それをジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、８ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、ｉ．溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール、またはｉｉ．溶出液Ａ：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９）、溶出液Ｂ：１００％ メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法を用いて作製した最終化合物を表４にまとめる。
【表４−１】
【表４−２】
【表４−３】
【表４−４】
【表４−５】
【表４−６】
【表４−７】
【表４−８】
【表４−９】
【表４−１０】
【表４−１１】
【表４−１２】
【表４−１３】
【００５３】
アミノ−チアゾールアルデヒド形成の一般的方法
【化１６】
ブロモ−チアゾール（１当量）、アミン（市販；１．１当量）および水酸化リチウム（１．１５当量）を合わせ、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）に溶解した。マイクロ波で反応混合物を７５℃で１５分間加熱した。次いで、水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、塩酸（１Ｍ、水溶液）を用いてｐＨを約７に調整した。溶媒を減圧除去し、ジメチルスルホキシドに再溶解し、さらに精製することなく用いるか、あるいはプレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。これらの方法を用いて作製されたチアゾールアルデヒドを表５にまとめる。
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【００５４】
液相還元的アミノ化の一般的方法
【化１７】
アニリン（１当量）、アルデヒド（市販または前記のようにして製造；０．５−６．０当量）およびナトリウム シアノボロヒドリド（０．６−２．０当量）を合わせ、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。塩酸（１Ｍ、水溶液）または酢酸をｐＨが５−６の間になるまで加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに再溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法により作製した化合物を表６にまとめる。
【表６−１】
【表６−２】
【表６−３】
【表６−４】
【００５５】
アミノエチル−ピラゾールアルデヒド形成およびそれに次ぐ還元的アミノ化の一般的方法
【化１８】
１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．２当量）、アミン（５当量）およびトリエチルアミン（８．４当量）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）と共に８５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧除去し、アニリン（１当量）／メタノール（１ｍＬ）、ナトリウム シアノボロヒドリド（２．０当量）を加えた。次いで、塩酸（１Ｍ、水溶液）をｐＨが５−６の間になるまで加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離し、さらに精製することなく用いた。これらの方法により作製された化合物を表７にまとめる。
【表７】
【００５６】
ブロモ−チアゾールによる置換反応の一般的方法
【化１９】
ブロモ−チアゾール（１当量）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１０当量）を合わせ、トリエチルアミン（１０当量）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、２４時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。これらの方法により作製した化合物を表８にまとめる。
【表８】
【００５７】
液相アルキル化の一般的方法
【化２０】
アニリン（１当量）をメタノール（２ｍＬ）またはジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解した。アルキルハライド（１当量）、次いで、トリエチルアミン（２当量)を加え、反応混合物を５０−１００℃で１６時間撹拌した。メタノールを溶媒をとして用いた場合、メタノールを減圧除去し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに再溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）、および直線ＡＢグラジエント（５−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／メタノール）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離し、さらに精製することなく用いた。この方法を用いて作製した化合物を表９にまとめる。
【表９】
【００５８】
メチルエステル加水分解およびＰｂｆ／Ｂｏｃの除去の一般的方法
【化２１】
完全に保護した出発物質（１当量）を水酸化リチウム（５当量）／テトラヒドロフラン／水（４：１；２．５ｍＬ）と共に、必要に応じ、２０−６０℃で１−３時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）で処理した。反応混合物を２０℃でさらに３−１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をジメチルスルホキシドに再溶解し、プレパラティブＣ−１８カラム（Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5 μM）および直線ＡＢグラジエント（２−９５％ Ｂ、１２分間、流速２０ｍＬ／分、ｉ．溶出液Ａ：０．１％ ギ酸／水、溶出液Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル；またはｉｉ．溶出液Ａ：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９）、溶出液Ｂ：メタノールのみ）を用いた（質量分析連結）プレパラティブＬＣ−ＭＳで精製した。精製したペプチドミメティックを溶媒のエバポレートにより単離した。この方法で作製した化合物を表１０にまとめる。
【表１０−１】
【表１０−２】
【表１０−３】
【表１０−４】
【表１０−５】
【表１０−６】
【００５９】
インビトロにおけるＮＰ−１の結合の評価およびインビボ腫瘍モデルにおける研究
いくつかの化合物についてＮＰ−１の結合を評価した。１個の化合物（化合物５８）について、ヒト肺癌細胞の異種移植片を負荷されたマウスモデルにおいて抗癌活性を評価した。実験方法および結果を以下に示す。
【００６０】
一般的実験方法
細胞培養およびアデノウィルスを介したＮＰ−１トランスフェクション
ヒト前立腺癌 ＤＵ１４５細胞を成長培地（１０％ ＦＢＳおよびＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ １６４０）中で培養した。ＤＵ１４５細胞を２ｘ１０４細胞／ウェル（９６ウェルプレート）の密度において０．１ｍｌの成長培地を用いて播種し、ヒトＮＰ−１の翻訳領域の全長を含むアデノウィルスベクターをトランスフェクションした。Ａｄ．ＮＰ−１−トランスフェクション細胞を結合アッセイに先立って２日間培養した。
【００６１】
細胞におけるビオチン化ＶＥＧＦ−Ａ１６５の結合
９６ウェルプレート内のコンフルーエントなＡｄ．ＮＰ−１−トランスフェクション細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。結合培地（ダルベッコ改変イーグル培地、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．１％ ＢＳＡ含有）で希釈した異なる濃度の化合物を加え、次いで２ｎＭのｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５を加えた。室温で２時間インキュベーション後、培地を吸引し、ＰＢＳで３回洗浄した。ＮＰ−１に結合したｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５を、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体および酵素基質により検出し、Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（Ａ４５０ｎｍ、リファレンス波長：Ａ５９５ｎｍ）で測定した。非特異的結合は、１００倍過剰量の非標識ＶＥＧＦ−Ａ１６５の存在下で決定した。
【００６２】
無細胞系におけるビオチン化ＶＥＧＦ−Ａ１６５の結合
９６ウェルプレートを前もってＮＰ−１タンパク（３μｇ／ｍｌ）により終夜４℃でコーティングした。翌日、プレートをブロッキングバッファー（１％ ＢＳＡ含有ＰＢＳ）で処理し、洗浄バッファー（０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳ）で３回洗浄した。１％ ＤＭＳＯ含有ＰＢＳで希釈した異なる濃度の化合物を加え、次いで、０．２５ｎＭのｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５を加えた。室温で２時間インキュベーション後、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄した。ＮＰ−１に結合したｂｔ−ＶＥＧＦ−Ａ１６５をストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体および酵素基質で検出し、Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（Ａ４５０ｎｍ、リファレンス波長：Ａ５９５ｎｍ）で測定した。非特異的結合は、プレートのＮＰ−１コーティングウェルの非存在下で決定した。
【００６３】
結合実験の結果を下の表１１に示す。
【表１１−１】
【表１１−２】
【００６４】
肺癌の生物学的研究（インビボ）
化合物５８もまた、肺癌の前臨床モデルにおいて、研究概念の実証（proof of principle study）に成功した。化合物５８は腫瘍増殖の速度を有意に低下させ、毒性の証拠は示さなかった。
肺癌マウスモデルにおけるこの前臨床の研究概念の実証では、１日１回投与において２週間投与された化合物５８が、腫瘍増殖速度を５２％（ｐ＝０．０１７）低下させることが示された。先に行われた高用量の毒性実験の結果と一致して、この研究では毒性の証拠は見られなかった。
【００６５】
方法
有効性研究用に、ヒト肺非小細胞癌Ａ５４９細胞を成長培地ＲＰＭＩ １６４０中で培養した。９０％コンフルーエントの細胞を剥し、細胞数をカウントし、ＰＢＳに懸濁し、接種用に最終細胞濃度を５ｘ１０７／ｍｌとした。
【００６６】
動物研究
Ａ５４９細胞をメスＢａｌｂ／ｃヌードマウスに接種してから２週間後、化合物の投与を開始した。化合物５８を１日当たり８０ｍｇ／ｋｇの投与量において２週間投与した。２週間の期間中、デジタルノギス（Fisher Scientific）を用いて腫瘍の長さおよび幅を毎日測定することにより、腫瘍容積をモニターした。腫瘍容積は式（長さｘ幅２／２）を用いて算出した。実験の終了時、腫瘍を解剖し、重量を測定した。
【００６７】
結果
インビボ研究の結果を図１に示す。
図１のデータにより、化合物５８処理群において腫瘍増殖速度が５０％低下した（ｐ＝０．０１７、直線回帰分析）。さらに、腫瘍重量は２７％減少した（ｐ＝０．０４、マン・ホイットニー検定）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
［式中：
Ｗはアリーレン、ヘテロアリーレン、または
【化２】
であり；
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、アルキレン−Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ２、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は、
【化３】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは２から５であり；
ｍは１から３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗがアリーレンである、請求項１に記載される化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化４】
［式中：
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、またはアルキレン−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は、
【化５】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは０から５であり；
ｍは１から３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
少なくとも１つのＬがアルキレンである、請求項１から３のいずれかに記載される化合物。
【請求項５】
少なくとも１つのＬが直接結合である、請求項１から４のいずれかに記載される化合物。
【請求項６】
少なくとも１つのＬがアリーレンである、請求項１から５のいずれかに記載される化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのＸがＮＲである、請求項１から６のいずれかに記載される化合物。
【請求項８】
少なくとも１つのＸが少なくとも１個のＮ原子を含む６員のシクロアルキレンである、請求項１から７のいずれかに記載される化合物。
【請求項９】
Ｙが少なくとも１個のＮ原子を含む６員のシクロアルキルである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１０】
Ｙが、少なくとも１個のＮ原子、ならびに好ましくはＯまたはＳおよびＮから選択される１個の別の原子を含む５員のヘテロアリールである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１１】
Ｙがピリジンである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１２】
ＹがＣ６Ｈ４ＣＮである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１３】
ｎが３、４または５である、請求項１から１２のいずれかに記載される化合物。
【請求項１４】
ｍが２または３である、請求項１から１３のいずれかに記載される化合物。
【請求項１５】
ｍが１である、請求項１から１３のいずれかに記載される化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかに記載される化合物、および明細書中に例示され、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６または７７と呼ばれる化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかに記載される化合物、ならびに医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療に用いるための、請求項１から１７のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項１９】
神経修復促進または神経変性治療に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２０】
血小板凝集阻害に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２１】
癌の治療に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２２】
免疫系の調節に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２３】
ＨＴＬＶＩの治療に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２４】
放射線イメージングに用いるための、または磁気共鳴画像法における造影剤として用いるための、請求項１から１６のいずれかに記載される化合物ならびにｉ）放射性核種；またはｉｉ）常磁性核種および該常磁性核種と錯体形成するためのキレートを含む組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
［式中：
Ｗはアリーレン、ヘテロアリーレン、または
【化２】
であり；
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、アルキレン−Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ２、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は、
【化３】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは２から５であり；
ｍは１から３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗがアリーレンである、請求項１に記載される化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化４】
［式中：
各Ｌは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、直接結合、アリーレン、シクロアルキレン、アルキレン−アリーレン、またはアルキレン−Ｃ＝Ｏであり；
各Ｘは独立して、Ｎ含有ヘテロアリーレン、Ｎ含有シクロアルキレンまたはＮＲであり；
ＹはＮ含有ヘテロアリール、Ｎ含有シクロアルキル、ＮＲ、ＯＲ１、ＣＮまたはＣＯ２Ｒであり；
Ｚ１は、
【化５】
であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアミノ酸であり；
ｎは０から５であり；
ｍは１から３である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
少なくとも１つのＬがアルキレンである、請求項１から３のいずれかに記載される化合物。
【請求項５】
少なくとも１つのＬが直接結合である、請求項１から４のいずれかに記載される化合物。
【請求項６】
少なくとも１つのＬがアリーレンである、請求項１から５のいずれかに記載される化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのＸがＮＲである、請求項１から６のいずれかに記載される化合物。
【請求項８】
少なくとも１つのＸが少なくとも１個のＮ原子を含む６員のシクロアルキレンである、請求項１から７のいずれかに記載される化合物。
【請求項９】
Ｙが少なくとも１個のＮ原子を含む６員のシクロアルキルである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１０】
Ｙが、少なくとも１個のＮ原子、ならびに好ましくはＯまたはＳおよびＮから選択される１個の別の原子を含む５員のヘテロアリールである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１１】
Ｙがピリジンである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１２】
ＹがＣ６Ｈ４ＣＮである、請求項１から８のいずれかに記載される化合物。
【請求項１３】
ｎが３、４または５である、請求項１から１２のいずれかに記載される化合物。
【請求項１４】
ｍが２または３である、請求項１から１３のいずれかに記載される化合物。
【請求項１５】
ｍが１である、請求項１から１３のいずれかに記載される化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかに記載される化合物、および明細書中に例示され、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６または７７と呼ばれる化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかに記載される化合物、ならびに医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療に用いるための、請求項１から１７のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項１９】
神経修復促進または神経変性治療に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２０】
血小板凝集阻害に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２１】
癌の治療に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２２】
免疫系の調節に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２３】
ＨＴＬＶＩの治療に用いるための、請求項１から１８のいずれかに記載される化合物または組成物。
【請求項２４】
放射線イメージングに用いるための、または磁気共鳴画像法における造影剤として用いるための、請求項１から１６のいずれかに記載される化合物ならびにｉ）放射性核種；またはｉｉ）常磁性核種および該常磁性核種と錯体形成するためのキレートを含む組成物。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５０３１４６（Ｐ２０１３−５０３１４６Ａ）
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２６１２９（Ｐ２０１２−５２６１２９）
【出願日】平成２２年８月２５日（２０１０．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１４１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２４００１
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（５００１７５６６８）アーク・セラピューティックス・リミテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】Ａｒｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月２５日（２０１０．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１４１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２４００１
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（５００１７５６６８）アーク・セラピューティックス・リミテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】Ａｒｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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