Ｏ−デスメチルベンラファキシンの製造方法
本発明は、ジチオール、アミノチオール、又は無機チオールなどのチオール試薬との、ベンラファキシン又はその塩の反応を含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）の簡便且つ効率的な製造方法を提供する。本発明は、粗ＯＤＶ塩基をアルコールと混合して、懸濁物を形成する工程、及び酸、続いて塩基を添加して、高純度のＯＤＶ塩基を生成する工程を含む、ＯＤＶ塩基の精製方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジチオール、アミノチオール、又は無機チオールなどのチオール試薬との、ベンラファキシン又はその塩の反応を含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）の簡便且つ効率的な製造方法を提供する。本発明は、粗ＯＤＶ塩基をアルコールと混合して、懸濁物を形成する工程、及び酸、続いて塩基を添加して高純度のＯＤＶ塩基を生成する工程を含む、ＯＤＶ塩基を精製するための方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ、ＩＩ）は、化学的な名称は１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−エチル］−シクロヘキサノールであり、ベンラファキシンの主要な代謝産物である。ＯＤＶは、ノルエピネフリン及びセロトニンの取り込みを阻害すること、及び抗鬱活性を有することが知られている。ＯＤＶコハク酸塩の経口投与が、特に持続放出形態において、ベンラファキシンの経口投与よりも悪心、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、欠陥−神経倦怠（ｖａｓｏ−ｖａｇａｌ ｍａｌａｉｓｅ）、及び／又は開口障害の発症を低減することが更に報告されている。ＯＤＶは、鬱病、不安症、及びパニック障害に罹患している患者の治療において効果的であることが知られている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
各種の先行特許及び特許出願が、所望の製薬学的に許容される塩に変換され得るＯＤＶ遊離塩基の製造方法を開示している。その様な先行技術におけるＯＤＶを得るための方法は、文献US4535186、US6673838、US4761501、WO 03/48104、WO 00/59851、WO 00/32556、WO 00/76955、WO 00/32555、WO 02/64543、WO 2007/071404、及びUS6689912に開示されている。
【０００５】
US4535186に開示されているＯＤＶの製造方法は、ベンジル保護基が使用され、収率及び処理量が比較的低い。
【０００６】
上記の他の先行特許及び特許出願は、保護基の使用を避け、その代わりにベンラファキシンの脱メチル化を使用するＯＤＶの製造方法を開示している（スキームＩ）。しかしながら、一般的に、ベンラファキシンの置換されたフェノキシ基は、非常に安定な基であるため、脱メチル化反応は典型的に特別な試薬及び激しい条件を必要とする。さらに、前記試薬は、ベンラファキシンのシクロヘキサン環上における第三級ヒドロキシ基を攻撃しないように、注意深く選択されなければならない。
【０００７】
出発物質であるベンラファキシン又はその塩は、US4535186などの当該技術分野において既知の手法に従って調製されてよい。
【０００８】
WO 00/59851、WO 00/32556、及びWO 00/32555は、脱メチル化剤として（ジフェニルホスフィン及びｎ−ブチルリチウムからｉｎ ｓｉｔｕで調製される）リチウムジフェニルホスフィド、及び溶媒としてテトラヒドロフランを使用するベンラファキシンからＯＤＶを調製する方法を開示する。しかしながら、この方法の欠点は、溶媒中の材料の濃度が非常に小さい点、及びテトラヒドロフラン溶媒中に形成されるベンラファキシンの非常に不溶性であるリチウム塩の存在である。
【０００９】
WO 02/64543は、Ｌ−セレクトリドなどの試薬を使用するベンラファキシンの脱メチル化によるＯＤＶの製造方法を開示している。しかしながら、当該方法は、試薬のコストにより比較的高価である。
【００１０】
前記試薬として三臭化ホウ素を使用する脱メチル化方法も開示されている。しかしながら、この方法は、低い温度を必要とする点及び三臭化ホウ素の使用に伴う危険という大きな欠点を伴う。したがって、この方法は大規模スケールには向いていない。
【００１１】
WO 02/64543及びWO 03/48104は、１９０〜２００℃でポリエチレングリコール４００中においてドデカンチオールのナトリウム塩を使用する脱メチル化方法を開示している。この方法は、ＯＤＶの分解が高い温度において不可避であるといった欠点を伴う。加えて、２種の溶媒：ナトリウムメトキシドの懸濁物の形成のためのメタノール及び次いで高温における反応を実施するためのポリエチレングリコール４００を使用する必要がある。このことによって、反応混合物からメタノールを除去して、高温に達し、反応を完了させることが必要となる。
【００１２】
WO 00/76955は、エタンチオールのナトリウム塩を使用する脱メチル化方法を開示しているが、この方法には、それほど高い収率ではなく、且つ、低い純度の生成物を得ることになるという欠点がある。低い沸点のエタンチオール（沸点３５℃）の使用は、工業規模における前記試薬の取扱い及び保存が困難であり、安全上の問題があることを意味する。加えて、エタンチオールは非常に毒性があり、工業的製造には適しない非常に不快な臭いを有する。さらに、エタンチオールのナトリウム塩を形成するための水素化ナトリウムの使用も、市販するためのスケールにおいて簡便でない。
【００１３】
WO 2007/071404は、ベンラファキシンの脱メチル化のための試薬としての硫化ナトリウムの使用を開示している。しかしながら、前記方法は、約３０時間といった、不便な長期にわたる反応時間を必要とするという欠点を有する。
【００１４】
かくして、先行技術として開示されている方法は、中程度から低い収率、純粋ではない状態でＯＤＶ（ＩＩ）を得ること、非常に高い温度、長い方法、並びに／又はＬ−セレクトリド、エタンチオール、三臭化ホウ素、及びｎ−ブチルリチウムなどの市販のためのスケールで使用するには推奨されない高価、毒性、及び／若しくは危険な試薬などの複数の欠点を伴う。
【００１５】
したがって、ＯＤＶを得るためのベンラファキシンの脱メチル化のための、代替的な効率がよく、危険ではなく、且つ、経済的な方法を開発することが望ましいだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】US4535186
【特許文献２】US6673838
【特許文献３】US4761501
【特許文献４】WO 03/48104
【特許文献５】WO 00/59851
【特許文献６】WO 00/32556
【特許文献７】WO 00/76955
【特許文献８】WO 00/32555
【特許文献９】WO 02/64543
【特許文献１０】WO 2007/071404
【特許文献１１】US6689912
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の主題は、脱メチル化によってベンラファキシンをＯＤＶに変換するための、新規な、効率の良い、危険ではなく、且つ、経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の第一の態様によれば、チオール試薬とベンラファキシン又はその塩の反応を含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ、ＩＩ）又はその製薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
【００１９】
明細書及び特許請求の範囲全体を通じて使用される用語「チオール試薬」は、チオール、オリゴ−若しくはポリチオール、例えば、ジチオール若しくはトリチオール、及び／又はそのアニオン、及び／又はその塩を意味してよい。前記チオール試薬は、好ましくは、ジチオール又はその塩若しくはアニオン、例えば、１，４−ベンゼンジメタンチオール、ビフェニル−４，４’−ジチオール、１，４−ブタンジチオール、２，３−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、１，５−ペンタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，２−プロパンジチオール、又は１，１１−ウンデカンジチオールである。前記チオール試薬は、好ましくは、低分子量チオール試薬である。最も好ましくは、前記チオール試薬は、低分子量ジチオール試薬である。好ましくは、前記チオール試薬は、２００Ｄａ未満のその非塩形態における分子量を有し、より好ましくは、前記チオール試薬は、１５０Ｄａ未満のその非塩形態における分子量を有する。好ましくは、前記チオール試薬は、少なくとも６５Ｄａ、少なくとも７５Ｄａ、又は少なくとも９０Ｄａの、その非塩形態における分子量を有する。
【００２０】
１つの実施態様では、前記チオール試薬は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリールチオールから選択され、それら各々が任意に置換されてよい。
【００２１】
好ましくは、前記チオール試薬は、任意に置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアルキルアリールチオールから、好ましくは任意に置換されたアルキル、アリールアルキル、又はアリールチオールから、例えば、直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアリールアルキルチオール試薬から選択される。任意に、前記チオール試薬は、非置換のエピスルフィド、又はアルキル、アリール、アリールアルキル、若しくはアルキルアリール置換基、好ましくは、アルキル、アリール、若しくはアルキルアリール置換基を有する置換されたエピスルフィドからｉｎ ｓｉｔｕで調製される。
【００２２】
好ましくは、前記チオール試薬は、芳香族の基を含まない。１つの実施態様では、前記チオール試薬は１から２０の炭素原子を含有し、好ましくは、前記チオール試薬は１から１０の炭素原子を含み、最も好ましくは、前記チオール試薬は２から４の炭素原子を含む。好ましくは、前記チオール試薬は、１から２０の炭素原子を含む脂肪族ジチオール、例えば、１，４−ブタンジチオール、２，３−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、１，５−ペンタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，２−プロパンジチオール、又は，１，１１−ウンデカンジチオールであり、最も好ましくは、前記脂肪族ジチオールは１，２−エタンジチオールである。
【００２３】
本発明に関して、「アルキル」基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、又は環式基であるか若しくは環式基を含んでよい、一価の飽和炭化水素として規定する。アルキル基は、任意に、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に含んでよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、及びｎ−ペンチル基である。好ましくは、アルキル基は、直鎖又は分子鎖であり、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルキル基は、１から１２の炭素原子を含むアルキル基として規定される、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である。より好ましくは、アルキル基は、１から６の炭素原子を含むアルキル基として規定される、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。アルキレン基は、二価のアルキル基として同様に規定される。
【００２４】
「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖であるか又は環式基であるか若しくは環式基を含む、一価の炭化水素として規定する。アルケニル基は、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に任意に含んでよい。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテ−１−ニル、及びブテ−２−ニル基である。好ましくは、アルケニル基は直鎖又は分枝鎖であり、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルケニル基は、２から１２の炭素原子を含むアルケニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基である。より好ましくは、アルケニル基は、２から６の炭素原子を含むアルケニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、二価のアルケニル基として同様に規定される。
【００２５】
「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖であるか又は環式基であるか若しくは環式基を含む、一価の炭化水素である。アルキニル基は、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に任意に含んでよい。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブチ−１−ニル、及びブチ−２−ニル基である。好ましくは、アルキニル基は直鎖又は分枝鎖であり、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルキニル基が、２から１２の炭素原子を含むアルキニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基である。より好ましくは、アルキニル基は、２から６の炭素原子を含むアルキニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、二価のアルキニル基として同様に規定される。
【００２６】
「アリール」基は、一価の芳香族炭化水素として規定される。アリール基は、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に任意に含んでよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニル基である。好ましくは、アリール基は、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アリール基は、４から１４の炭素原子を含むアリール基として規定される、Ｃ４−Ｃ１４アリール基である。より好ましくは、アリール基は、６から１０の炭素原子を含むアリール基として規定される、Ｃ６−Ｃ１０アリール基である。「アリーレン」基は、二価のアリール基として同様に規定される。
【００２７】
本発明に関して、基の組み合わせが１つの部分として、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリールと称される場合は、最後に示す基が、その部分が分子の残りの部分に結合する原子を含む。アリールアルキル基の典型例はベンジルである。
【００２８】
本発明に関して、任意に置換された炭化水素、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基、例えば、任意に置換されたアルキルチオールは、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2、-COOH、-Rα-O-Rβ、-Rα-S-Rβ、-Rα-SO-Rβ、-Rα-SO2-Rβ、-Rα-SO2-ORβ、-RO-SO2-Rβ、-Rα-SO2-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-SO2-Rβ、-RαO-SO2-ORβ、-RαO-SO2-N (Rβ)2、-Rα-NRβ-SO2-ORβ、-Rα-NRβ-SO2-N(Rβ)2、-Rα-N(Rβ)2、-Rα-N(Rβ)3+、-Rα-P(Rβ)2、-Rα-Si(Rβ)3、-Rα-CO-Rβ、-Rα-CO-ORβ、-RαO-CO-Rβ、-Rα-CO-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CO-Rβ、-RαO-CO-ORβ、-RαO-CO-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CO-ORβ、-Rα-NRβ-CO-N(Rβ)2、-Rα-CS-Rβ、-Rα-CS-ORβ、-RαO-CS-Rβ、-Rα-CS-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CS-Rβ、-RαO-CS-ORβ、-RαO-CS-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CS-ORβ、-Rα-NRβ-CS-N(Rβ)2、架橋置換基、例えば、-Rβ、-O-、-S-、-NRβ-、若しくは-Rα-、又はπ結合置換基、例えば、=O、=S、=NRβの１つ又は複数で置換されてよい。ここで、-Rα-は、独立に、化学結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ１−Ｃ１０アルキニレン基である。-Rβは、独立に、水素、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。任意の置換基で置換された親基における炭素原子の総数を算出する際は、任意の置換基を考慮に入れてよい。好ましくは、任意に置換された炭化水素、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基は、架橋置換基で置換されていない。好ましくは、任意に置換された炭化水素、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基は、π結合置換基で置換されていない。好ましくは、置換された基は、１、２、又は３の置換基を、より好ましくは１又は２の置換基を、更に好ましくは１の置換基を含む。
【００２９】
任意の置換基が保護されてよい。任意の置換基を保護するための適切な保護基は、当該技術分野において、例えば、'Protective Groups in Organic Synthesis' by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Inters cience, 4th edition, 2006)から既知である。
【００３０】
好ましくは、前記チオール試薬は、任意に１から２０の炭素原子、好ましくは１から１０の炭素原子、より好ましくは２から４の炭素原子を有する、アミノチオレートアニオン又はアミノチオールである。好ましくは、アミノチオール又はアミノチオレートアニオンのアミノ基は、１つ又は複数の任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール基、又はそれらの組み合わせで置換されているか又は非置換であってよい。より好ましくは、前記アミノ基は、１つ又は複数のアルキル、アリール、アリールアルキル基、又はそれらの組み合わせで置換されているか又は非置換であってよい。好ましくは、アミノチオレートアニオン又はアミノチオールは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルカンチオールであり、最も好ましくは、２−ジエチルアミノエタンチオール、Ｅｔ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨである。
【００３１】
本明細書で使用する「アミノチオール」は、アミノ基及びチオール基（すなわち、−ＳＨ）の双方で置換された炭化水素（すなわち、炭素及び水素を含む任意に置換された化合物）を意味する。「アミノチオレートアニオン」は、アミノ基及びアニオン性チオレート基（すなわち、−Ｓ−）の双方で置換された炭化水素として同様に規定される。
【００３２】
前記チオール試薬は、無機チオール、すなわち、式Ｍ＋ＳＨ−［式中、Ｍ＋は任意のカチオン種である］の試薬、例えばナトリウムチオールであってもよい。好ましくは、Ｍは金属、より好ましくは、Ｍはアルカリ金属、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、又はＫである。
【００３３】
前記反応溶媒は、好ましくは、アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル若しくはそれらの混合物、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブ（例えば、２−エトキシ−エタノール及び２-メトキシ−エタノール）、又は１−ブタノールから選択される。
【００３４】
好ましくは、前記反応溶媒は、単独の溶媒である。好ましくは、前記反応溶媒は、少なくとも１００℃、より好ましくは少なくとも１１５℃、更に好ましくは少なくとも１３０℃の沸点を有する。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様では、チオレートアニオンは、前記チオール試薬を塩基、例えば、アルコキシドで前記反応溶媒中において処理することによって生成される。好ましくは、アルコキシドは、ｉｎ ｓｉｔｕで生成されない。好ましくは、前記アルコキシドは前記反応溶媒に、金属塩の状態の固体として添加される。前記アルコキシドは、ｔ−ブトキシド、最も好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。
【００３６】
好ましくは、本発明に係る方法は、１００℃から２２０℃の範囲内、より好ましくは１２０℃から１５０℃の範囲内、最も好ましくは１３０℃から１３５℃の範囲内の温度で実施される。この温度範囲は、前記チオール試薬がオリゴ−若しくはポリチオール又はその塩若しくはアニオン、例えば、ジチオール又はその塩若しくはアニオンである際に特に好ましい。
【００３７】
前記チオール試薬がアミノチオール又はアミノチオレートイオンである１つの実施態様では、本発明に係る方法は、好ましくは１５０℃から１９０℃の範囲内、より好ましくは１７０℃から１７５℃の範囲内の温度で実施される。
【００３８】
前記チオール試薬が無機チオールである他の実施態様では、本発明に係る方法は、好ましくは１３０℃から１７０℃の範囲、より好ましくは１５０℃から１５５℃の範囲内の温度で実施される。
【００３９】
好ましくは、ベンラファキシン又はその塩は、６から３６時間、より好ましくは１２から３０時間、最も好ましくは２４から２８時間に亘って前記チオール試薬と反応させる。
【００４０】
好ましくは、完成工程中に、工程不純物を除くために、生成物を炭化水素溶媒、例えば、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、若しくはそれらの混合物、又はハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタン、二塩化エチレン、若しくはそれらの混合物で洗浄する。好ましくは、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン化炭化水素溶媒で前記生成物を洗浄する。
【００４１】
好ましくは、本発明によって調製される製薬学的に許容されるＯＤＶの塩は、コハク酸又はフマル酸塩から選択される。本発明において使用するベンラファキシンの塩は好ましくは塩酸塩である。
【００４２】
好ましくは、本発明の方法によって形成される粗ＯＤＶ塩基は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの混合物と混合して、懸濁物を形成し、次いで、酸、続いて塩基を添加して、高純度のＯＤＶ塩基を生成することによって精製される。好ましくは、十分な酸を添加して、全て又は実質的に全ての懸濁物中の固体の粗ＯＤＶ塩基を溶解し、高純度のＯＤＶ塩基が塩基の添加によって沈殿させることによって形成される。
【００４３】
本発明の第二の態様では、粗ＯＤＶ塩基をアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの混合物と混合して、懸濁物を形成する工程、及び酸、続いて塩基を添加して、高純度のＯＤＶ塩基を生成する工程を含む、ＯＤＶ塩基を精製するための方法を提供する。好ましくは十分な酸を添加して、全て又は実質的に全ての懸濁物中の固体の粗ＯＤＶ塩基を溶解し、塩基の添加により沈殿させて、高純度のＯＤＶ塩基を形成させる。
【００４４】
本発明の第一及び第二の態様では、最も好ましくは、粗ＯＤＶ塩基の精製に使用するアルコールがメタノールである。好ましくは、使用される酸は無機酸、例えば、塩酸又は硫酸であり、使用される塩基は有機塩基、例えば、トリエチレンアミン又はトリメチルアミンである。代替的に、使用される塩基は無機塩基、例えば、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水酸化ナトリウムであってよい。好ましくは、生成されるＯＤＶ塩基は、少なくとも９５％の純度、少なくとも９８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．９％の純度である。最も好ましくは、生成されるＯＤＶ塩基は、少なくとも９９．９９％の純度である。好ましくは、純度はＨＰＬＣで分析する。
【００４５】
本発明の第一又は第二の態様に係る方法は、好ましくは、ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が２５％以上の収率、好ましくは３０％以上の収率、好ましくは５０％以上の収率、好ましくは６０％以上の収率、好ましくは７０％以上の収率、好ましくは８０％以上の収率、好ましくは８５％以上の収率で得られるように実施される。
【００４６】
好ましくは、前記チオール試薬がオリゴ−若しくはポリチオール又はそのアニオン、例えば、ジチオール又はその塩若しくはアニオンである場合は、本発明に係る方法は、ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が、５０％以上の収率、好ましくは６０％以上の収率、好ましくは７０％以上の収率、好ましくは８０％以上の収率、好ましくは８５％以上の収率で得られる。
【００４７】
好ましくは、前記チオール試薬がアミノチオール又はアミノチオレートイオンである場合は、本発明に係る方法は、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩が、３０％以上、好ましくは５０％以上、好ましくは６０％以上、好ましくは７０％以上、好ましくは８０％以上、好ましくは８５％以上の収率で得られる。
【００４８】
好ましくは、本発明に係る第一又は第二の態様に係る方法は、工業規模で実施され、好ましくは、１００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、又はそれ以上のＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩のバッチが得られる。
【００４９】
本発明の第三の態様では、本発明の第一又は第二の態様に係る方法によって調製される、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を提供する。本発明の第三の態様の好ましい塩は、コハク酸塩又はフマル酸塩である。好ましくは、ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩は、医薬、好ましくは、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための使用に適切である。
【００５０】
本発明の第四の態様では、本発明の第一又は第二の態様に係る方法によって調製されるＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明の第四の態様に係る医薬組成物は、ＯＤＶコハク酸塩又はＯＤＶフマル酸塩を含む。
【００５１】
本発明の第五の態様では、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための医薬の調製のための、本発明の第四の態様に係る医薬組成物の使用を提供する。
【００５２】
本発明の第六の態様では、本発明の第三の態様に係るＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩の治療上又は予防上の有効量を必要な患者に投与する工程を含む、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
ＯＤＶ塩基及びその塩はエナンチオマーとして存在し、本発明はラセミ混合物及びその純粋な立体異性体を含む。本明細書で使用する用語「ＯＤＶ」は、他に示さない限り、ＯＤＶのラセミ混合物及び純粋な立体異性体を意味する。用語「純粋な立体異性体」は、所望の異性体を、他方の光学異性体よりも大きい割合で含む化合物を意味する。純粋な光学異性体としてのＯＤＶ遊離塩基は、一般的に、ＯＤＶ遊離塩基の１００％の全重量に対して、少なくとも９０％の所望の異性体から構成される。
【００５４】
本発明の１つの利点は、市販のためのスケールで扱うのに安全且つ簡便である、市販されており容易に利用可能なチオール試薬、例えば、１，２−エタンジチオールの使用である。このタイプのチオール試薬の使用は、市販サイズのバッチを提供するための本発明の方法のスケールアップに大きな影響を有し、従来の方法よりも収率及び純度における改善をもたらす。
【００５５】
上述のように、本発明は、質及び量において高度に一貫性を有する市販製品に容易に適用可能な高純度のＯＤＶ遊離塩基の製造のための新規な方法を提供する。本発明によって調製されるＯＤＶ塩基は、続いて、最終的な剤形の調製のために、製薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩又はフマル酸塩に変換されてよい。
【００５６】
本発明の更なる利点は、脱メチル化を実施するのに使用するのと同一の溶媒におけるチオレートアニオンの調製のための改善された方法である。これによって、全体の流れで一つの溶媒を使用することによる顕著な利点が得られる。逆に、US6689912に開示のベンラファキシンの脱メチル化方法では、ドデカンチオレートのナトリウム塩をメタノール中で調製し、次いで、ポリエチレングリコール４００中のベンラファキシンで処理する。反応を完了させるために、メタノールは蒸発させる必要がある。本発明では、この煩わしい工程を避けることが可能である。
【００５７】
さらに、本発明は、市販のためのスケールで容易に達成され、且つ、より少ない不純物で最終生成物が得られる、１３０℃から１３５℃の間の温度で反応が実施される、ＯＤＶ塩基の製造方法を提供する。
【００５８】
本発明の好ましい態様の更なる他の利点は、高い収率、約８５％のモル収率、不純物プロフィールのＩＣＨガイドラインに一致する高い純度でＯＤＶ塩基を製造、単離、及び精製するための改善された方法である。本発明の方法は、製造規模にかかわらず、化学的な純度が一定のＯＤＶ塩基を提供することが可能である。
【００５９】
加えて、本発明は、工程不純物を含む汚染が最小であり、改善された収率及び質の単純な完成工程を提供する。したがって、本発明の方法は、反応条件を容易に調節可能であり、大規模スケールの生産に向いている。また、本明細書に開示の方法に従って得られる生成物は容易に濾過され、容易に乾燥される。
【００６０】
本発明は、ジチオール、アミノチオール、又は無水ナトリウムチオールのいずれかのアニオンを、ベンラファキシン塩基又はベンラファキシンの塩と、従来技術の同様の方法で報告されているよりも非常に低い温度で適切な溶媒中において反応させることによる、ＯＤＶ塩基の製造方法を更に提供する。
【００６１】
本発明の更なる利点は、脱メチル化反応をベンラファキシン塩酸及びベンラファキシン遊離塩基で実施し得ることにある。
【００６２】
好ましくは、本発明の方法は、プロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下で実施され、且つ、任意にアルコキシドなどの塩基を使用して、チオレートアニオンを生成する。本明細書で使用する用語「アルコキシド」は、アルキル−Ｏ−を意味する。アルコキシドは、好ましくは、直鎖若しくは分枝鎖の１から６の炭素原子のアルキル基を含み、置換されているか又は非置換であってよく、金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩、又はアンモニア若しくはアルキルアンモニアの塩である。アルコキシド塩基は、最も好ましくは、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドであり、好ましくは、カリウムｔ−ブトキシドである。好ましくは、チオレートアニオンは、前記反応を実施するために使用されるのと同じ溶媒中でｉｎ ｓｉｔｕで調製される。
【００６３】
前記反応混合物中で使用される溶媒は、好ましくは、アルコール又はエーテル溶媒、より好ましくは、アルコール、例えば、１−ブタノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、又はポリエチレングリコールである。好ましくは、前記溶媒は、不活性であり、極性を有し、且つ、高い沸点を有し、最も好ましくは、前記溶媒はポリエチレングリコール４００である。
【００６４】
好ましくは、粗ＯＤＶ塩基の精製は、メタノール中の粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加し、ＩＣＨガイドラインに見合う高純度のＯＤＶ塩基を得ることによって実施する。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、チオール試薬を適当なアルコキシドと反応させて、チオレート又はジチオレートアニオン（好ましくはジチオレートアニオン）を形成する工程；
（ｂ）チオレート又はジチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１３０℃から１３５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；
（ｄ）粗ＯＤＶ塩基をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；並びに
（ｅ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、チオール試薬を適当なアルコキシドと反応させて、チオレート又はジチオレートアニオン（好ましくはジチオレートアニオン）を形成する工程；
（ｂ）チオレート又はジチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１３０℃から１３５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）水で反応混合物を急冷する工程；
（ｄ）前記反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｅ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；並びに
（ｆ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００６７】
上記２つの好ましい実施態様のいずれかにおいて使用するチオール試薬は、最も好ましくは、１，２−エタンジチオールであり、アルコキシドは、好ましくは、カリウムｔ−ブトキシドである。この試薬の組み合わせの使用は、市販のためのスケールにおいて、非常に安全且つ効率的である。１，２−エタンジチオールは、エタンチオールなどの他のチオールよりも非常に毒性が低い。驚くべきことに、この試薬の組み合わせによって、高い収率で非常に純度の高い生成物が得られる。
【００６８】
本発明の代替的な好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、塩酸塩のアミノチオールを適当なアルコキシドと反応させて、アミノチオレートアニオンを形成する工程；
（ｂ）アミノチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１５０℃から１５５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；
（ｄ）粗ＯＤＶ塩基をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；並びに
（ｅ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００６９】
本発明の他の代替的な好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、塩酸塩のアミノチオールを適当なアルコキシドと反応させて、アミノチオレートアニオンを形成する工程；
（ｂ）アミノチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１７０℃から１７５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）反応混合物を水で急冷する工程；
（ｄ）反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｅ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；並びに
（ｆ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００７０】
本発明の更に好ましい実施態様では、
（ａ）無水ナトリウムチオールをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１９０℃から１９５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｂ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；
（ｃ）粗ＯＤＶ塩基をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；並びに
（ｄ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００７１】
本発明の更に好ましい実施態様では、
（ａ）無水ナトリウムチオールをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１５０℃から１５５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｂ）反応混合物を水で急冷する工程；
（ｃ）反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｄ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；並びに
（ｅ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００７２】
本発明は、本発明の第一又は第二の態様に従って調製される、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための医薬の調製のための、前記医薬組成物の使用も提供する。
【００７３】
剤形は溶液又は懸濁物であってよいが、好ましくは固体であり、１つ又は複数の従来の製薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明に係る好ましい剤形は、錠剤及びカプセル剤などを含む。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、及び乾式造粒を含む従来技術によって調製されてよい。カプセル剤は、ゼラチン物質から一般的に形成され、本発明に従って、従来どおりに調製された賦形剤の顆粒及び付加物又は溶媒を含んでよい。
【００７４】
誤解を避けるために、本発明の所定の態様の任意の実施態様が、実施可能な限りにおいて、本発明の同じ態様の任意の他の実施態様と組み合わされてよい。加えて、実施可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい又は任意の実施態様が、本発明の任意の他の態様の好ましい又は任意の実施態様として解されてもよいはずであると解されるべきである。
【００７５】
本発明の詳細、その主題、及び利点を、以下の限定するものではない実施例においてより詳細に説明する。
【実施例】
【００７６】
（実施例１）
１，２−エタンジチオールを使用するベンラファキシン塩基からのＯＤＶ塩基の調製
１，２−エタンジチオール（１０．１７ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（３０．２９ｇ、０．２７ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（１２５ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩基（２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃から１３５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、３０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（３５ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。得られた固体を更にメタノール（１２５ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１５ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１７ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は２０ｇ、モル収率は８４％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００７７】
（実施例２）
１，２−エタンジチオールを使用するベンラファキシン塩酸からのＯＤＶ塩基の調製
１，２−エタンジチオール（１０．１７ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（３０．２９ｇ、０．２７ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（１２５ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩酸（２８ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃から１３５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、２０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（２５ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。得られた固体を更にメタノール（１４０ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１７ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（２０ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は１９．８ｇ、モル収率は８４％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００７８】
（実施例３）
２−ジエチルアミノエタンチオールを使用するベンラファキシン塩基からのＯＤＶ塩基の調製
２−ジエチルアミノエタンチオール塩酸（３．０６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、ナトリウムメトキシド（２．９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩基（２．５ｇ、０．００９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１７０℃から１７５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、５ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（７ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。得られた固体を更にメタノール（１２．５ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、７．５ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１０ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は０．８７５ｇ、モル収率は３７％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００７９】
（実施例４）
２−ジエチルアミノエタンチオールを使用するベンラファキシン塩酸からのＯＤＶ塩基の調製
２−ジエチルアミノエタンチオール塩酸（３．０６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、ナトリウムメトキシド（２．９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩酸（２．８ｇ、０．００９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１７０℃から１７５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×２５ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（１０ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。それを更にメタノール（１４ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、７．２ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１０ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は０．７５ｇ、モル収率は３２％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００８０】
（実施例５）
脱メチル化試薬としてナトリウムチオールを使用するベンラファキシン塩基からのＯＤＶ塩基の調製
無水ナトリウムチオール（１３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、ナトリウムチオール水和物からの水の共沸除去によって調製した。２５℃から３０℃のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）の無水ナトリウムチオールの攪拌した懸濁物に、ベンラファキシン塩基（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１５０℃から１５５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、２５ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（３０ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。それを更にメタノール（５０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁物に濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１２．５ｍＬ）を添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１７．５ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は３ｇ、ｗ／ｗ収率は３２％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００８１】
（実施例６）
脱メチル化試薬としてナトリウムチオールを使用するベンラファキシン塩酸からのＯＤＶ塩基の調製
無水ナトリウムチオール（１３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、ナトリウムチオール水和物からの水の共沸除去によって調製した。２５℃から３０℃のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）の無水ナトリウムチオールの攪拌した懸濁物に、ベンラファキシン塩酸（１１．３２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１５０℃から１５５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、３０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（３５ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。それを更にメタノール（５６．５ｍＬ）に懸濁した。その懸濁物に濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１３．５ｍＬ）を添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１５．５ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は２．５ｇ、ｗ／ｗ収率は２６％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジチオール、アミノチオール、又は無機チオールなどのチオール試薬との、ベンラファキシン又はその塩の反応を含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）の簡便且つ効率的な製造方法を提供する。本発明は、粗ＯＤＶ塩基をアルコールと混合して、懸濁物を形成する工程、及び酸、続いて塩基を添加して高純度のＯＤＶ塩基を生成する工程を含む、ＯＤＶ塩基を精製するための方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ、ＩＩ）は、化学的な名称は１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−エチル］−シクロヘキサノールであり、ベンラファキシンの主要な代謝産物である。ＯＤＶは、ノルエピネフリン及びセロトニンの取り込みを阻害すること、及び抗鬱活性を有することが知られている。ＯＤＶコハク酸塩の経口投与が、特に持続放出形態において、ベンラファキシンの経口投与よりも悪心、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、欠陥−神経倦怠（ｖａｓｏ−ｖａｇａｌ ｍａｌａｉｓｅ）、及び／又は開口障害の発症を低減することが更に報告されている。ＯＤＶは、鬱病、不安症、及びパニック障害に罹患している患者の治療において効果的であることが知られている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
各種の先行特許及び特許出願が、所望の製薬学的に許容される塩に変換され得るＯＤＶ遊離塩基の製造方法を開示している。その様な先行技術におけるＯＤＶを得るための方法は、文献US4535186、US6673838、US4761501、WO 03/48104、WO 00/59851、WO 00/32556、WO 00/76955、WO 00/32555、WO 02/64543、WO 2007/071404、及びUS6689912に開示されている。
【０００５】
US4535186に開示されているＯＤＶの製造方法は、ベンジル保護基が使用され、収率及び処理量が比較的低い。
【０００６】
上記の他の先行特許及び特許出願は、保護基の使用を避け、その代わりにベンラファキシンの脱メチル化を使用するＯＤＶの製造方法を開示している（スキームＩ）。しかしながら、一般的に、ベンラファキシンの置換されたフェノキシ基は、非常に安定な基であるため、脱メチル化反応は典型的に特別な試薬及び激しい条件を必要とする。さらに、前記試薬は、ベンラファキシンのシクロヘキサン環上における第三級ヒドロキシ基を攻撃しないように、注意深く選択されなければならない。
【０００７】
出発物質であるベンラファキシン又はその塩は、US4535186などの当該技術分野において既知の手法に従って調製されてよい。
【０００８】
WO 00/59851、WO 00/32556、及びWO 00/32555は、脱メチル化剤として（ジフェニルホスフィン及びｎ−ブチルリチウムからｉｎ ｓｉｔｕで調製される）リチウムジフェニルホスフィド、及び溶媒としてテトラヒドロフランを使用するベンラファキシンからＯＤＶを調製する方法を開示する。しかしながら、この方法の欠点は、溶媒中の材料の濃度が非常に小さい点、及びテトラヒドロフラン溶媒中に形成されるベンラファキシンの非常に不溶性であるリチウム塩の存在である。
【０００９】
WO 02/64543は、Ｌ−セレクトリドなどの試薬を使用するベンラファキシンの脱メチル化によるＯＤＶの製造方法を開示している。しかしながら、当該方法は、試薬のコストにより比較的高価である。
【００１０】
前記試薬として三臭化ホウ素を使用する脱メチル化方法も開示されている。しかしながら、この方法は、低い温度を必要とする点及び三臭化ホウ素の使用に伴う危険という大きな欠点を伴う。したがって、この方法は大規模スケールには向いていない。
【００１１】
WO 02/64543及びWO 03/48104は、１９０〜２００℃でポリエチレングリコール４００中においてドデカンチオールのナトリウム塩を使用する脱メチル化方法を開示している。この方法は、ＯＤＶの分解が高い温度において不可避であるといった欠点を伴う。加えて、２種の溶媒：ナトリウムメトキシドの懸濁物の形成のためのメタノール及び次いで高温における反応を実施するためのポリエチレングリコール４００を使用する必要がある。このことによって、反応混合物からメタノールを除去して、高温に達し、反応を完了させることが必要となる。
【００１２】
WO 00/76955は、エタンチオールのナトリウム塩を使用する脱メチル化方法を開示しているが、この方法には、それほど高い収率ではなく、且つ、低い純度の生成物を得ることになるという欠点がある。低い沸点のエタンチオール（沸点３５℃）の使用は、工業規模における前記試薬の取扱い及び保存が困難であり、安全上の問題があることを意味する。加えて、エタンチオールは非常に毒性があり、工業的製造には適しない非常に不快な臭いを有する。さらに、エタンチオールのナトリウム塩を形成するための水素化ナトリウムの使用も、市販するためのスケールにおいて簡便でない。
【００１３】
WO 2007/071404は、ベンラファキシンの脱メチル化のための試薬としての硫化ナトリウムの使用を開示している。しかしながら、前記方法は、約３０時間といった、不便な長期にわたる反応時間を必要とするという欠点を有する。
【００１４】
かくして、先行技術として開示されている方法は、中程度から低い収率、純粋ではない状態でＯＤＶ（ＩＩ）を得ること、非常に高い温度、長い方法、並びに／又はＬ−セレクトリド、エタンチオール、三臭化ホウ素、及びｎ−ブチルリチウムなどの市販のためのスケールで使用するには推奨されない高価、毒性、及び／若しくは危険な試薬などの複数の欠点を伴う。
【００１５】
したがって、ＯＤＶを得るためのベンラファキシンの脱メチル化のための、代替的な効率がよく、危険ではなく、且つ、経済的な方法を開発することが望ましいだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】US4535186
【特許文献２】US6673838
【特許文献３】US4761501
【特許文献４】WO 03/48104
【特許文献５】WO 00/59851
【特許文献６】WO 00/32556
【特許文献７】WO 00/76955
【特許文献８】WO 00/32555
【特許文献９】WO 02/64543
【特許文献１０】WO 2007/071404
【特許文献１１】US6689912
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の主題は、脱メチル化によってベンラファキシンをＯＤＶに変換するための、新規な、効率の良い、危険ではなく、且つ、経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の第一の態様によれば、チオール試薬とベンラファキシン又はその塩の反応を含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ、ＩＩ）又はその製薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
【００１９】
明細書及び特許請求の範囲全体を通じて使用される用語「チオール試薬」は、チオール、オリゴ−若しくはポリチオール、例えば、ジチオール若しくはトリチオール、及び／又はそのアニオン、及び／又はその塩を意味してよい。前記チオール試薬は、好ましくは、ジチオール又はその塩若しくはアニオン、例えば、１，４−ベンゼンジメタンチオール、ビフェニル−４，４’−ジチオール、１，４−ブタンジチオール、２，３−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、１，５−ペンタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，２−プロパンジチオール、又は１，１１−ウンデカンジチオールである。前記チオール試薬は、好ましくは、低分子量チオール試薬である。最も好ましくは、前記チオール試薬は、低分子量ジチオール試薬である。好ましくは、前記チオール試薬は、２００Ｄａ未満のその非塩形態における分子量を有し、より好ましくは、前記チオール試薬は、１５０Ｄａ未満のその非塩形態における分子量を有する。好ましくは、前記チオール試薬は、少なくとも６５Ｄａ、少なくとも７５Ｄａ、又は少なくとも９０Ｄａの、その非塩形態における分子量を有する。
【００２０】
１つの実施態様では、前記チオール試薬は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリールチオールから選択され、それら各々が任意に置換されてよい。
【００２１】
好ましくは、前記チオール試薬は、任意に置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアルキルアリールチオールから、好ましくは任意に置換されたアルキル、アリールアルキル、又はアリールチオールから、例えば、直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアリールアルキルチオール試薬から選択される。任意に、前記チオール試薬は、非置換のエピスルフィド、又はアルキル、アリール、アリールアルキル、若しくはアルキルアリール置換基、好ましくは、アルキル、アリール、若しくはアルキルアリール置換基を有する置換されたエピスルフィドからｉｎ ｓｉｔｕで調製される。
【００２２】
好ましくは、前記チオール試薬は、芳香族の基を含まない。１つの実施態様では、前記チオール試薬は１から２０の炭素原子を含有し、好ましくは、前記チオール試薬は１から１０の炭素原子を含み、最も好ましくは、前記チオール試薬は２から４の炭素原子を含む。好ましくは、前記チオール試薬は、１から２０の炭素原子を含む脂肪族ジチオール、例えば、１，４−ブタンジチオール、２，３−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール、２，２’−（エチレンジオキシ）ジエタンチオール、１，１６−ヘキサデカンジチオール、１，６−ヘキサンジチオール、１，８−オクタンジチオール、１，９−ノナンジチオール、１，５−ペンタンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，２−プロパンジチオール、又は，１，１１−ウンデカンジチオールであり、最も好ましくは、前記脂肪族ジチオールは１，２−エタンジチオールである。
【００２３】
本発明に関して、「アルキル」基は、直鎖又は分枝鎖であってよく、又は環式基であるか若しくは環式基を含んでよい、一価の飽和炭化水素として規定する。アルキル基は、任意に、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に含んでよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、及びｎ−ペンチル基である。好ましくは、アルキル基は、直鎖又は分子鎖であり、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルキル基は、１から１２の炭素原子を含むアルキル基として規定される、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である。より好ましくは、アルキル基は、１から６の炭素原子を含むアルキル基として規定される、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。アルキレン基は、二価のアルキル基として同様に規定される。
【００２４】
「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖であるか又は環式基であるか若しくは環式基を含む、一価の炭化水素として規定する。アルケニル基は、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に任意に含んでよい。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテ−１−ニル、及びブテ−２−ニル基である。好ましくは、アルケニル基は直鎖又は分枝鎖であり、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルケニル基は、２から１２の炭素原子を含むアルケニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基である。より好ましくは、アルケニル基は、２から６の炭素原子を含むアルケニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、二価のアルケニル基として同様に規定される。
【００２５】
「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖であるか又は環式基であるか若しくは環式基を含む、一価の炭化水素である。アルキニル基は、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に任意に含んでよい。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブチ−１−ニル、及びブチ−２−ニル基である。好ましくは、アルキニル基は直鎖又は分枝鎖であり、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アルキニル基が、２から１２の炭素原子を含むアルキニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基である。より好ましくは、アルキニル基は、２から６の炭素原子を含むアルキニル基として規定される、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、二価のアルキニル基として同様に規定される。
【００２６】
「アリール」基は、一価の芳香族炭化水素として規定される。アリール基は、１つ又は複数のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、又はＳを、その炭素骨格に任意に含んでよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニル基である。好ましくは、アリール基は、その炭素骨格に何れのヘテロ原子も含まない。好ましくは、アリール基は、４から１４の炭素原子を含むアリール基として規定される、Ｃ４−Ｃ１４アリール基である。より好ましくは、アリール基は、６から１０の炭素原子を含むアリール基として規定される、Ｃ６−Ｃ１０アリール基である。「アリーレン」基は、二価のアリール基として同様に規定される。
【００２７】
本発明に関して、基の組み合わせが１つの部分として、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリールと称される場合は、最後に示す基が、その部分が分子の残りの部分に結合する原子を含む。アリールアルキル基の典型例はベンジルである。
【００２８】
本発明に関して、任意に置換された炭化水素、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基、例えば、任意に置換されたアルキルチオールは、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2、-COOH、-Rα-O-Rβ、-Rα-S-Rβ、-Rα-SO-Rβ、-Rα-SO2-Rβ、-Rα-SO2-ORβ、-RO-SO2-Rβ、-Rα-SO2-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-SO2-Rβ、-RαO-SO2-ORβ、-RαO-SO2-N (Rβ)2、-Rα-NRβ-SO2-ORβ、-Rα-NRβ-SO2-N(Rβ)2、-Rα-N(Rβ)2、-Rα-N(Rβ)3+、-Rα-P(Rβ)2、-Rα-Si(Rβ)3、-Rα-CO-Rβ、-Rα-CO-ORβ、-RαO-CO-Rβ、-Rα-CO-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CO-Rβ、-RαO-CO-ORβ、-RαO-CO-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CO-ORβ、-Rα-NRβ-CO-N(Rβ)2、-Rα-CS-Rβ、-Rα-CS-ORβ、-RαO-CS-Rβ、-Rα-CS-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CS-Rβ、-RαO-CS-ORβ、-RαO-CS-N(Rβ)2、-Rα-NRβ-CS-ORβ、-Rα-NRβ-CS-N(Rβ)2、架橋置換基、例えば、-Rβ、-O-、-S-、-NRβ-、若しくは-Rα-、又はπ結合置換基、例えば、=O、=S、=NRβの１つ又は複数で置換されてよい。ここで、-Rα-は、独立に、化学結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレン、又はＣ１−Ｃ１０アルキニレン基である。-Rβは、独立に、水素、非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、又は非置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。任意の置換基で置換された親基における炭素原子の総数を算出する際は、任意の置換基を考慮に入れてよい。好ましくは、任意に置換された炭化水素、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基は、架橋置換基で置換されていない。好ましくは、任意に置換された炭化水素、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基は、π結合置換基で置換されていない。好ましくは、置換された基は、１、２、又は３の置換基を、より好ましくは１又は２の置換基を、更に好ましくは１の置換基を含む。
【００２９】
任意の置換基が保護されてよい。任意の置換基を保護するための適切な保護基は、当該技術分野において、例えば、'Protective Groups in Organic Synthesis' by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Inters cience, 4th edition, 2006)から既知である。
【００３０】
好ましくは、前記チオール試薬は、任意に１から２０の炭素原子、好ましくは１から１０の炭素原子、より好ましくは２から４の炭素原子を有する、アミノチオレートアニオン又はアミノチオールである。好ましくは、アミノチオール又はアミノチオレートアニオンのアミノ基は、１つ又は複数の任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール基、又はそれらの組み合わせで置換されているか又は非置換であってよい。より好ましくは、前記アミノ基は、１つ又は複数のアルキル、アリール、アリールアルキル基、又はそれらの組み合わせで置換されているか又は非置換であってよい。好ましくは、アミノチオレートアニオン又はアミノチオールは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルカンチオールであり、最も好ましくは、２−ジエチルアミノエタンチオール、Ｅｔ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨである。
【００３１】
本明細書で使用する「アミノチオール」は、アミノ基及びチオール基（すなわち、−ＳＨ）の双方で置換された炭化水素（すなわち、炭素及び水素を含む任意に置換された化合物）を意味する。「アミノチオレートアニオン」は、アミノ基及びアニオン性チオレート基（すなわち、−Ｓ−）の双方で置換された炭化水素として同様に規定される。
【００３２】
前記チオール試薬は、無機チオール、すなわち、式Ｍ＋ＳＨ−［式中、Ｍ＋は任意のカチオン種である］の試薬、例えばナトリウムチオールであってもよい。好ましくは、Ｍは金属、より好ましくは、Ｍはアルカリ金属、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、又はＫである。
【００３３】
前記反応溶媒は、好ましくは、アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル若しくはそれらの混合物、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブ（例えば、２−エトキシ−エタノール及び２-メトキシ−エタノール）、又は１−ブタノールから選択される。
【００３４】
好ましくは、前記反応溶媒は、単独の溶媒である。好ましくは、前記反応溶媒は、少なくとも１００℃、より好ましくは少なくとも１１５℃、更に好ましくは少なくとも１３０℃の沸点を有する。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様では、チオレートアニオンは、前記チオール試薬を塩基、例えば、アルコキシドで前記反応溶媒中において処理することによって生成される。好ましくは、アルコキシドは、ｉｎ ｓｉｔｕで生成されない。好ましくは、前記アルコキシドは前記反応溶媒に、金属塩の状態の固体として添加される。前記アルコキシドは、ｔ−ブトキシド、最も好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。
【００３６】
好ましくは、本発明に係る方法は、１００℃から２２０℃の範囲内、より好ましくは１２０℃から１５０℃の範囲内、最も好ましくは１３０℃から１３５℃の範囲内の温度で実施される。この温度範囲は、前記チオール試薬がオリゴ−若しくはポリチオール又はその塩若しくはアニオン、例えば、ジチオール又はその塩若しくはアニオンである際に特に好ましい。
【００３７】
前記チオール試薬がアミノチオール又はアミノチオレートイオンである１つの実施態様では、本発明に係る方法は、好ましくは１５０℃から１９０℃の範囲内、より好ましくは１７０℃から１７５℃の範囲内の温度で実施される。
【００３８】
前記チオール試薬が無機チオールである他の実施態様では、本発明に係る方法は、好ましくは１３０℃から１７０℃の範囲、より好ましくは１５０℃から１５５℃の範囲内の温度で実施される。
【００３９】
好ましくは、ベンラファキシン又はその塩は、６から３６時間、より好ましくは１２から３０時間、最も好ましくは２４から２８時間に亘って前記チオール試薬と反応させる。
【００４０】
好ましくは、完成工程中に、工程不純物を除くために、生成物を炭化水素溶媒、例えば、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、若しくはそれらの混合物、又はハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、ジクロロメタン、二塩化エチレン、若しくはそれらの混合物で洗浄する。好ましくは、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン化炭化水素溶媒で前記生成物を洗浄する。
【００４１】
好ましくは、本発明によって調製される製薬学的に許容されるＯＤＶの塩は、コハク酸又はフマル酸塩から選択される。本発明において使用するベンラファキシンの塩は好ましくは塩酸塩である。
【００４２】
好ましくは、本発明の方法によって形成される粗ＯＤＶ塩基は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの混合物と混合して、懸濁物を形成し、次いで、酸、続いて塩基を添加して、高純度のＯＤＶ塩基を生成することによって精製される。好ましくは、十分な酸を添加して、全て又は実質的に全ての懸濁物中の固体の粗ＯＤＶ塩基を溶解し、高純度のＯＤＶ塩基が塩基の添加によって沈殿させることによって形成される。
【００４３】
本発明の第二の態様では、粗ＯＤＶ塩基をアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの混合物と混合して、懸濁物を形成する工程、及び酸、続いて塩基を添加して、高純度のＯＤＶ塩基を生成する工程を含む、ＯＤＶ塩基を精製するための方法を提供する。好ましくは十分な酸を添加して、全て又は実質的に全ての懸濁物中の固体の粗ＯＤＶ塩基を溶解し、塩基の添加により沈殿させて、高純度のＯＤＶ塩基を形成させる。
【００４４】
本発明の第一及び第二の態様では、最も好ましくは、粗ＯＤＶ塩基の精製に使用するアルコールがメタノールである。好ましくは、使用される酸は無機酸、例えば、塩酸又は硫酸であり、使用される塩基は有機塩基、例えば、トリエチレンアミン又はトリメチルアミンである。代替的に、使用される塩基は無機塩基、例えば、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水酸化ナトリウムであってよい。好ましくは、生成されるＯＤＶ塩基は、少なくとも９５％の純度、少なくとも９８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．９％の純度である。最も好ましくは、生成されるＯＤＶ塩基は、少なくとも９９．９９％の純度である。好ましくは、純度はＨＰＬＣで分析する。
【００４５】
本発明の第一又は第二の態様に係る方法は、好ましくは、ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が２５％以上の収率、好ましくは３０％以上の収率、好ましくは５０％以上の収率、好ましくは６０％以上の収率、好ましくは７０％以上の収率、好ましくは８０％以上の収率、好ましくは８５％以上の収率で得られるように実施される。
【００４６】
好ましくは、前記チオール試薬がオリゴ−若しくはポリチオール又はそのアニオン、例えば、ジチオール又はその塩若しくはアニオンである場合は、本発明に係る方法は、ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が、５０％以上の収率、好ましくは６０％以上の収率、好ましくは７０％以上の収率、好ましくは８０％以上の収率、好ましくは８５％以上の収率で得られる。
【００４７】
好ましくは、前記チオール試薬がアミノチオール又はアミノチオレートイオンである場合は、本発明に係る方法は、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩が、３０％以上、好ましくは５０％以上、好ましくは６０％以上、好ましくは７０％以上、好ましくは８０％以上、好ましくは８５％以上の収率で得られる。
【００４８】
好ましくは、本発明に係る第一又は第二の態様に係る方法は、工業規模で実施され、好ましくは、１００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、又はそれ以上のＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩のバッチが得られる。
【００４９】
本発明の第三の態様では、本発明の第一又は第二の態様に係る方法によって調製される、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を提供する。本発明の第三の態様の好ましい塩は、コハク酸塩又はフマル酸塩である。好ましくは、ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩は、医薬、好ましくは、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための使用に適切である。
【００５０】
本発明の第四の態様では、本発明の第一又は第二の態様に係る方法によって調製されるＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明の第四の態様に係る医薬組成物は、ＯＤＶコハク酸塩又はＯＤＶフマル酸塩を含む。
【００５１】
本発明の第五の態様では、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための医薬の調製のための、本発明の第四の態様に係る医薬組成物の使用を提供する。
【００５２】
本発明の第六の態様では、本発明の第三の態様に係るＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩の治療上又は予防上の有効量を必要な患者に投与する工程を含む、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
ＯＤＶ塩基及びその塩はエナンチオマーとして存在し、本発明はラセミ混合物及びその純粋な立体異性体を含む。本明細書で使用する用語「ＯＤＶ」は、他に示さない限り、ＯＤＶのラセミ混合物及び純粋な立体異性体を意味する。用語「純粋な立体異性体」は、所望の異性体を、他方の光学異性体よりも大きい割合で含む化合物を意味する。純粋な光学異性体としてのＯＤＶ遊離塩基は、一般的に、ＯＤＶ遊離塩基の１００％の全重量に対して、少なくとも９０％の所望の異性体から構成される。
【００５４】
本発明の１つの利点は、市販のためのスケールで扱うのに安全且つ簡便である、市販されており容易に利用可能なチオール試薬、例えば、１，２−エタンジチオールの使用である。このタイプのチオール試薬の使用は、市販サイズのバッチを提供するための本発明の方法のスケールアップに大きな影響を有し、従来の方法よりも収率及び純度における改善をもたらす。
【００５５】
上述のように、本発明は、質及び量において高度に一貫性を有する市販製品に容易に適用可能な高純度のＯＤＶ遊離塩基の製造のための新規な方法を提供する。本発明によって調製されるＯＤＶ塩基は、続いて、最終的な剤形の調製のために、製薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩又はフマル酸塩に変換されてよい。
【００５６】
本発明の更なる利点は、脱メチル化を実施するのに使用するのと同一の溶媒におけるチオレートアニオンの調製のための改善された方法である。これによって、全体の流れで一つの溶媒を使用することによる顕著な利点が得られる。逆に、US6689912に開示のベンラファキシンの脱メチル化方法では、ドデカンチオレートのナトリウム塩をメタノール中で調製し、次いで、ポリエチレングリコール４００中のベンラファキシンで処理する。反応を完了させるために、メタノールは蒸発させる必要がある。本発明では、この煩わしい工程を避けることが可能である。
【００５７】
さらに、本発明は、市販のためのスケールで容易に達成され、且つ、より少ない不純物で最終生成物が得られる、１３０℃から１３５℃の間の温度で反応が実施される、ＯＤＶ塩基の製造方法を提供する。
【００５８】
本発明の好ましい態様の更なる他の利点は、高い収率、約８５％のモル収率、不純物プロフィールのＩＣＨガイドラインに一致する高い純度でＯＤＶ塩基を製造、単離、及び精製するための改善された方法である。本発明の方法は、製造規模にかかわらず、化学的な純度が一定のＯＤＶ塩基を提供することが可能である。
【００５９】
加えて、本発明は、工程不純物を含む汚染が最小であり、改善された収率及び質の単純な完成工程を提供する。したがって、本発明の方法は、反応条件を容易に調節可能であり、大規模スケールの生産に向いている。また、本明細書に開示の方法に従って得られる生成物は容易に濾過され、容易に乾燥される。
【００６０】
本発明は、ジチオール、アミノチオール、又は無水ナトリウムチオールのいずれかのアニオンを、ベンラファキシン塩基又はベンラファキシンの塩と、従来技術の同様の方法で報告されているよりも非常に低い温度で適切な溶媒中において反応させることによる、ＯＤＶ塩基の製造方法を更に提供する。
【００６１】
本発明の更なる利点は、脱メチル化反応をベンラファキシン塩酸及びベンラファキシン遊離塩基で実施し得ることにある。
【００６２】
好ましくは、本発明の方法は、プロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下で実施され、且つ、任意にアルコキシドなどの塩基を使用して、チオレートアニオンを生成する。本明細書で使用する用語「アルコキシド」は、アルキル−Ｏ−を意味する。アルコキシドは、好ましくは、直鎖若しくは分枝鎖の１から６の炭素原子のアルキル基を含み、置換されているか又は非置換であってよく、金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩、又はアンモニア若しくはアルキルアンモニアの塩である。アルコキシド塩基は、最も好ましくは、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドであり、好ましくは、カリウムｔ−ブトキシドである。好ましくは、チオレートアニオンは、前記反応を実施するために使用されるのと同じ溶媒中でｉｎ ｓｉｔｕで調製される。
【００６３】
前記反応混合物中で使用される溶媒は、好ましくは、アルコール又はエーテル溶媒、より好ましくは、アルコール、例えば、１−ブタノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、又はポリエチレングリコールである。好ましくは、前記溶媒は、不活性であり、極性を有し、且つ、高い沸点を有し、最も好ましくは、前記溶媒はポリエチレングリコール４００である。
【００６４】
好ましくは、粗ＯＤＶ塩基の精製は、メタノール中の粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加し、ＩＣＨガイドラインに見合う高純度のＯＤＶ塩基を得ることによって実施する。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、チオール試薬を適当なアルコキシドと反応させて、チオレート又はジチオレートアニオン（好ましくはジチオレートアニオン）を形成する工程；
（ｂ）チオレート又はジチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１３０℃から１３５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；
（ｄ）粗ＯＤＶ塩基をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；並びに
（ｅ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、チオール試薬を適当なアルコキシドと反応させて、チオレート又はジチオレートアニオン（好ましくはジチオレートアニオン）を形成する工程；
（ｂ）チオレート又はジチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１３０℃から１３５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）水で反応混合物を急冷する工程；
（ｄ）前記反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｅ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；並びに
（ｆ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００６７】
上記２つの好ましい実施態様のいずれかにおいて使用するチオール試薬は、最も好ましくは、１，２−エタンジチオールであり、アルコキシドは、好ましくは、カリウムｔ−ブトキシドである。この試薬の組み合わせの使用は、市販のためのスケールにおいて、非常に安全且つ効率的である。１，２−エタンジチオールは、エタンチオールなどの他のチオールよりも非常に毒性が低い。驚くべきことに、この試薬の組み合わせによって、高い収率で非常に純度の高い生成物が得られる。
【００６８】
本発明の代替的な好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、塩酸塩のアミノチオールを適当なアルコキシドと反応させて、アミノチオレートアニオンを形成する工程；
（ｂ）アミノチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１５０℃から１５５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；
（ｄ）粗ＯＤＶ塩基をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；並びに
（ｅ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００６９】
本発明の他の代替的な好ましい実施態様では、
（ａ）ポリエチレングリコール４００中において、塩酸塩のアミノチオールを適当なアルコキシドと反応させて、アミノチオレートアニオンを形成する工程；
（ｂ）アミノチオレートアニオンをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１７０℃から１７５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｃ）反応混合物を水で急冷する工程；
（ｄ）反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｅ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；並びに
（ｆ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００７０】
本発明の更に好ましい実施態様では、
（ａ）無水ナトリウムチオールをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１９０℃から１９５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｂ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；
（ｃ）粗ＯＤＶ塩基をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；並びに
（ｄ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００７１】
本発明の更に好ましい実施態様では、
（ａ）無水ナトリウムチオールをベンラファキシン遊離塩基又はベンラファキシンの塩、例えば、ベンラファキシン塩酸と、ポリエチレングリコール４００中において１５０℃から１５５℃の範囲の温度で反応させる工程；
（ｂ）反応混合物を水で急冷する工程；
（ｃ）反応混合物をジクロロメタンで洗浄して、不純物を除去する工程；
（ｄ）ｐＨ＞９．５で粗ＯＤＶ塩基を単離する工程；並びに
（ｅ）メタノール中で粗ＯＤＶの懸濁物を形成し、塩酸水溶液、続いてアンモニア水を添加して、純粋なＯＤＶ塩基を得る工程
を含む、ＯＤＶ塩基又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００７２】
本発明は、本発明の第一又は第二の態様に従って調製される、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための医薬の調製のための、前記医薬組成物の使用も提供する。
【００７３】
剤形は溶液又は懸濁物であってよいが、好ましくは固体であり、１つ又は複数の従来の製薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明に係る好ましい剤形は、錠剤及びカプセル剤などを含む。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、及び乾式造粒を含む従来技術によって調製されてよい。カプセル剤は、ゼラチン物質から一般的に形成され、本発明に従って、従来どおりに調製された賦形剤の顆粒及び付加物又は溶媒を含んでよい。
【００７４】
誤解を避けるために、本発明の所定の態様の任意の実施態様が、実施可能な限りにおいて、本発明の同じ態様の任意の他の実施態様と組み合わされてよい。加えて、実施可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい又は任意の実施態様が、本発明の任意の他の態様の好ましい又は任意の実施態様として解されてもよいはずであると解されるべきである。
【００７５】
本発明の詳細、その主題、及び利点を、以下の限定するものではない実施例においてより詳細に説明する。
【実施例】
【００７６】
（実施例１）
１，２−エタンジチオールを使用するベンラファキシン塩基からのＯＤＶ塩基の調製
１，２−エタンジチオール（１０．１７ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（３０．２９ｇ、０．２７ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（１２５ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩基（２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃から１３５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、３０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（３５ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。得られた固体を更にメタノール（１２５ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１５ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１７ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は２０ｇ、モル収率は８４％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００７７】
（実施例２）
１，２−エタンジチオールを使用するベンラファキシン塩酸からのＯＤＶ塩基の調製
１，２−エタンジチオール（１０．１７ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（３０．２９ｇ、０．２７ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（１２５ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩酸（２８ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１３０℃から１３５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、２０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（２５ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。得られた固体を更にメタノール（１４０ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１７ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（２０ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は１９．８ｇ、モル収率は８４％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００７８】
（実施例３）
２−ジエチルアミノエタンチオールを使用するベンラファキシン塩基からのＯＤＶ塩基の調製
２−ジエチルアミノエタンチオール塩酸（３．０６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、ナトリウムメトキシド（２．９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩基（２．５ｇ、０．００９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１７０℃から１７５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、５ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（７ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。得られた固体を更にメタノール（１２．５ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、７．５ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１０ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は０．８７５ｇ、モル収率は３７％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００７９】
（実施例４）
２−ジエチルアミノエタンチオールを使用するベンラファキシン塩酸からのＯＤＶ塩基の調製
２−ジエチルアミノエタンチオール塩酸（３．０６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、２５から３０℃で、ナトリウムメトキシド（２．９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のポリエチレングリコール４００（５０ｍｌ）中の懸濁物に添加した。攪拌した当該懸濁物に、ベンラファキシン塩酸（２．８ｇ、０．００９ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１７０℃から１７５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×２５ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（１０ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。それを更にメタノール（１４ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、７．２ｍＬ）を懸濁物に添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１０ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は０．７５ｇ、モル収率は３２％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００８０】
（実施例５）
脱メチル化試薬としてナトリウムチオールを使用するベンラファキシン塩基からのＯＤＶ塩基の調製
無水ナトリウムチオール（１３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、ナトリウムチオール水和物からの水の共沸除去によって調製した。２５℃から３０℃のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）の無水ナトリウムチオールの攪拌した懸濁物に、ベンラファキシン塩基（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１５０℃から１５５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、２５ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（３０ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。それを更にメタノール（５０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁物に濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１２．５ｍＬ）を添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１７．５ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は３ｇ、ｗ／ｗ収率は３２％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【００８１】
（実施例６）
脱メチル化試薬としてナトリウムチオールを使用するベンラファキシン塩酸からのＯＤＶ塩基の調製
無水ナトリウムチオール（１３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、ナトリウムチオール水和物からの水の共沸除去によって調製した。２５℃から３０℃のポリエチレングリコール４００（５０ｍＬ）の無水ナトリウムチオールの攪拌した懸濁物に、ベンラファキシン塩酸（１１．３２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１５０℃から１５５℃に２４から２８時間に亘って加熱した。反応の完了後に、その反応混合物を２５℃から３０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、引き続いて濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、３０ｍＬ）を添加した。その溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液に、２５％ｗ／ｖアンモニア水（３５ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを９．５超に調節した。固体が沈殿し、濾過して、粗ＯＤＶ塩基を得た。それを更にメタノール（５６．５ｍＬ）に懸濁した。その懸濁物に濃塩酸（３５から３７％ｗ／ｖ、１３．５ｍＬ）を添加して固体を溶解し、引き続き２５％ｗ／ｖアンモニア水（１５．５ｍＬ）を添加してオフホワイトの固体としてＯＤＶを沈殿させた。化合物の構造を１Ｈ−ＮＭＲに基づいて確認した。生成物の重量は２．５ｇ、ｗ／ｗ収率は２６％、純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％超であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンラファキシン又はその塩とチオール試薬との反応を含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）又はその製薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】
前記チオール試薬がジチオールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記チオール試薬が、各々任意に置換されてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリールチオールから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記チオール試薬が、任意に置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、若しくはアルキルアリールチオール、又はアルキル、アリール、アリールアルキル、若しくはアルキルアリール置換基を有する置換されたエピスルフィド若しくは非置換のエピスルフィドからｉｎ ｓｉｔｕで調製されるチオールから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記チオール試薬が、直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアリールアルキルチオール試薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記チオール試薬が芳香族の基を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記チオール試薬が１から２０の炭素原子を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記チオール試薬が１から２０の炭素原子を含む脂肪族ジチオールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族ジチオールが１，２−エタンジチオールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記チオール試薬がアミノチオレートアニオン又はアミノチオールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノチオール又はアミノチオレートアニオンが１から２０の炭素原子を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミノチオール又はアミノチオレートアニオンのアミノ基が、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基、又はその組み合わせで置換されている、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミノチオール又はアミノチオレートアニオンのアミノ基が、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のアルキル、アリール、若しくはアリールアルキル基、又はそれらの組み合わせで置換されており、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルカンチオールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルカンチオールが２−ジエチルアミノエタンチオールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記チオール試薬が無機チオールである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
前記無機チオールがナトリウムチオールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応溶媒が、アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル、又はそれらの混合物から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応溶媒が、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブ、又は１−ブタノールから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記反応溶媒が少なくとも１００℃の沸点を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
チオレートアニオンが、前記チオール試薬を塩基、例えば、アルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドで前記反応溶媒中において処理することによって生成される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルコキシドがｉｎ ｓｉｔｕで生成されない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応が１００℃から２２０℃の範囲内の温度で実施される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記温度が１２０℃から１５０℃の範囲内である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記温度が１３０℃から１３５℃の範囲内である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ベンラファキシン又はその塩を、６から３６時間の間に亘って前記チオール試薬と反応させる、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ベンラファキシン又はその塩を、２４から２８時間の間に亘って前記チオール試薬と反応させる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
完成工程中に、前記生成物を炭化水素溶媒又はハロゲン化炭化水素溶媒で洗浄して、工程不純物を除去する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記炭化水素溶媒が、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、又はそれらの混合物から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、二塩化エチレン、又はそれらの混合物から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
調製されるＯＤＶの製薬学的に許容される塩が、コハク酸塩又はフマル酸塩から選択される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
使用するベンラファキシンの塩が塩酸塩である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
形成される粗ＯＤＶ塩基が、アルコールと混合して懸濁物を形成し、酸、続いて塩基を添加することによって精製される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
粗ＯＤＶ塩基をアルコールと混合して懸濁物を形成する工程、及び酸、続いて塩基を添加する工程を含む、ＯＤＶ塩基の精製方法。
【請求項３４】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、若しくはイソプロパノール、又はそれらの混合物から選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アルコールがメタノールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
使用する酸が無機酸である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記無機酸が塩酸又は硫酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記無機酸が塩酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
使用する塩基が有機塩基である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記有機塩基がトリエチルアミン又はトリメチルアミンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
使用する塩基が無機塩基である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記無機塩基が、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水酸化ナトリウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
得られるＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が、９５％以上の純度（ＨＰＬＣで測定）を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が、２５％以上の収率で得られる、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
工業規模で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製される、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製されるＯＤＶコハク酸塩。
【請求項４８】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製されるＯＤＶフマル酸塩。
【請求項４９】
医薬において使用するための、請求項４６から４８のいずれか一項に記載のＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための、請求項４９に記載のＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製されるＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項５２】
ＯＤＶコハク酸塩を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
ＯＤＶフマル酸塩を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５５】
請求項４６から５０のいずれか一項に記載のＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩の治療上又は予防上の有効量を必要な患者に投与する工程を含む、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための方法。
【請求項５６】
前記患者が哺乳動物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５６に記載の方法。
【請求項１】
ベンラファキシン又はその塩とチオール試薬との反応を含む、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ，ＩＩ）又はその製薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】
前記チオール試薬がジチオールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記チオール試薬が、各々任意に置換されてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、又はアルキニルアリールチオールから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記チオール試薬が、任意に置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、若しくはアルキルアリールチオール、又はアルキル、アリール、アリールアルキル、若しくはアルキルアリール置換基を有する置換されたエピスルフィド若しくは非置換のエピスルフィドからｉｎ ｓｉｔｕで調製されるチオールから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記チオール試薬が、直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアリールアルキルチオール試薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記チオール試薬が芳香族の基を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記チオール試薬が１から２０の炭素原子を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記チオール試薬が１から２０の炭素原子を含む脂肪族ジチオールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族ジチオールが１，２−エタンジチオールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記チオール試薬がアミノチオレートアニオン又はアミノチオールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノチオール又はアミノチオレートアニオンが１から２０の炭素原子を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミノチオール又はアミノチオレートアニオンのアミノ基が、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、若しくはアルキニルアリール基、又はその組み合わせで置換されている、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミノチオール又はアミノチオレートアニオンのアミノ基が、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のアルキル、アリール、若しくはアリールアルキル基、又はそれらの組み合わせで置換されており、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルカンチオールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルカンチオールが２−ジエチルアミノエタンチオールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記チオール試薬が無機チオールである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１６】
前記無機チオールがナトリウムチオールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応溶媒が、アルコール、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル、又はそれらの混合物から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応溶媒が、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、セロソルブ、又は１−ブタノールから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記反応溶媒が少なくとも１００℃の沸点を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
チオレートアニオンが、前記チオール試薬を塩基、例えば、アルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドで前記反応溶媒中において処理することによって生成される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルコキシドがｉｎ ｓｉｔｕで生成されない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応が１００℃から２２０℃の範囲内の温度で実施される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記温度が１２０℃から１５０℃の範囲内である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記温度が１３０℃から１３５℃の範囲内である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ベンラファキシン又はその塩を、６から３６時間の間に亘って前記チオール試薬と反応させる、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ベンラファキシン又はその塩を、２４から２８時間の間に亘って前記チオール試薬と反応させる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
完成工程中に、前記生成物を炭化水素溶媒又はハロゲン化炭化水素溶媒で洗浄して、工程不純物を除去する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記炭化水素溶媒が、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、又はそれらの混合物から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、二塩化エチレン、又はそれらの混合物から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
調製されるＯＤＶの製薬学的に許容される塩が、コハク酸塩又はフマル酸塩から選択される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
使用するベンラファキシンの塩が塩酸塩である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
形成される粗ＯＤＶ塩基が、アルコールと混合して懸濁物を形成し、酸、続いて塩基を添加することによって精製される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
粗ＯＤＶ塩基をアルコールと混合して懸濁物を形成する工程、及び酸、続いて塩基を添加する工程を含む、ＯＤＶ塩基の精製方法。
【請求項３４】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、若しくはイソプロパノール、又はそれらの混合物から選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アルコールがメタノールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
使用する酸が無機酸である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記無機酸が塩酸又は硫酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記無機酸が塩酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
使用する塩基が有機塩基である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記有機塩基がトリエチルアミン又はトリメチルアミンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
使用する塩基が無機塩基である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記無機塩基が、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水酸化ナトリウムである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
得られるＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が、９５％以上の純度（ＨＰＬＣで測定）を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩が、２５％以上の収率で得られる、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
工業規模で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製される、ＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製されるＯＤＶコハク酸塩。
【請求項４８】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製されるＯＤＶフマル酸塩。
【請求項４９】
医薬において使用するための、請求項４６から４８のいずれか一項に記載のＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための、請求項４９に記載のＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法によって調製されるＯＤＶ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項５２】
ＯＤＶコハク酸塩を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
ＯＤＶフマル酸塩を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５５】
請求項４６から５０のいずれか一項に記載のＯＤＶ又は製薬学的に許容されるその塩の治療上又は予防上の有効量を必要な患者に投与する工程を含む、鬱病、不安症、パニック障害、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛、広場恐怖症、注意欠陥障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性拒食症、神経性大食症、血管運動フラッシング、コカイン若しくはアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、又はパーキンソン病の治療又は予防のための方法。
【請求項５６】
前記患者が哺乳動物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５６に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５００７７７（Ｐ２０１１−５００７７７Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０５６０（Ｐ２０１０−５３０５６０）
【出願日】平成２０年１０月１８日（２００８．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３７３１
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１８日（２００８．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３７３１
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
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