Ｐ−カドヘリン抗体
本発明は、Ｐ−カドヘリンと結合し、Ｐ−カドヘリンを阻害する働きをするヒト抗体を含めた抗体およびその抗原結合部分に関する。本発明はまた、ヒトＰ−カドヘリン抗体に由来する重鎖および軽鎖イムノグロブリン、ならびにそのようなイムノグロブリンをコードする核酸分子にも関する。本発明はまた、ヒトＰ−カドヘリン抗体を作製する方法、これらの抗体を含む組成物、ならびに抗体および組成物を使用する方法にも関する。本発明はまた、本発明の核酸分子を含む遺伝子導入動物または植物にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１．５以上のＫＤ（Ｅ）／ＫＤ（Ｐ）を有する特性、
ｂ）表面プラズモン共鳴によって測定される５０ｎＭ以下のＫＤでＰ−カドヘリンと結合する特性、
ｃ）表面プラズモン共鳴によって測定される０．０１ｓ−１以下のＰ−カドヘリンに対するＫｏｆｆ、
ｄ）Ｐ−カドヘリン依存性細胞接着アッセイによって測定される５０ｎＭ以下のＩＣ５０、
ｅ）Ｐ−カドヘリン依存性細胞凝集アッセイによって測定される５０ｎＭ以下のＩＣ５０、
ｆ）Ｐ−カドヘリン依存性スフェロイド破壊アッセイで、ＩｇＧがない対照試料と比較してスフェロイド破壊を２倍以上増大させる特性、
ｇ）Ｐ−カドヘリンとの結合について、１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と競合する特性、
ｈ）Ｐ−カドヘリンとの結合について、１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と交差競合する特性、
ｉ）１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と同じＰ−カドヘリンのエピトープと結合する特性、
ｊ）１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と実質的に同じＫＤでＰ−カドヘリンと結合する特性、ならびに
ｋ）１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と実質的に同じＫｏｆｆでＰ−カドヘリンと結合する特性
からなる群から選択される少なくとも１つの特性を有する抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
配列番号１３、３２０、３２１、および３２２のいずれか１つとアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であるＶＨドメインを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３】
配列番号２２、３２６、３２７、および３２８のいずれか１つとアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であるＶＬドメインを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項４】
ａ）配列番号１３で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１３と異なるＶＨドメイン、および配列番号２２で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号２２と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分、
ｂ）配列番号３２０で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２０と異なるＶＨドメイン、および配列番号３２６で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２６と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分、
ｃ）配列番号３２１で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２１と異なるＶＨドメイン、および配列番号３２７で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２７と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分、ならびに
ｄ）配列番号３２２で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２２と異なるＶＨドメイン、および配列番号３２８で示され、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２８と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分
からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
配列番号１〜１３および３２０〜３２５のいずれか１つからそれぞれ独立に選択されるＶＨドメイン、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１〜１３および３２０〜３２５のいずれか１つと異なる配列を含み、配列番号１４〜２３および３２６〜３３１のいずれか１つからそれぞれ独立に選択されるＶＬドメイン、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１４〜２３および３２６〜３３１のいずれか１つと異なる配列をさらに含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つから選択されるＶＨＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つと異なる配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項７】
配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つから選択されるＶＨＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つと異なる配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
ａ）配列番号２４で示されるＶＨＣＤＲ１、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２４と異なる配列、
ｂ）配列番号２５で示されるＶＨＣＤＲ２、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２５と異なる配列、ならびに
ｃ）配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つから選択されるＶＨＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つと異なる配列
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
ａ）配列番号３８で示されるＶＬＣＤＲ１、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号３８と異なる配列、
ｂ）配列番号３９で示されるＶＬＣＤＲ２、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号３９と異なる配列、ならびに
ｃ）配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つから選択されるＶＬＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つと異なる配列
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
ＶＨドメインが、配列番号１３、３２０、３２１、および３２２のいずれか１つ、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１３、３２０、３２１、および３２２のいずれか１つと異なる配列を含み、ＶＬドメインが、配列番号２２、３２６、３２７、および３２８のいずれか１つ、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号２２、３２６、３２７、および３２８のいずれか１つと異なる配列を含む抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１１】
ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、またはＩｇＤ分子であり、あるいはそれに由来する、請求項１から１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
ＩｇＧがＩｇＧ１であり、重鎖定常領域が配列番号３４４を含み、軽鎖定常領域が配列番号３４５を含み、ただし配列番号３４４のＣ末端リシン残基が切断されていてもよい、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の抗体または抗原結合部分、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
配列番号８０、８９、３３２、３３３、３３４、３３８、３３９、および３４０のいずれか１つで示されるヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
【請求項１５】
ヒトＶＨ−３ファミリー遺伝子を利用する重鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１】
ａ）１．５以上のＫＤ（Ｅ）／ＫＤ（Ｐ）を有する特性、
ｂ）表面プラズモン共鳴によって測定される５０ｎＭ以下のＫＤでＰ−カドヘリンと結合する特性、
ｃ）表面プラズモン共鳴によって測定される０．０１ｓ−１以下のＰ−カドヘリンに対するＫｏｆｆ、
ｄ）Ｐ−カドヘリン依存性細胞接着アッセイによって測定される５０ｎＭ以下のＩＣ５０、
ｅ）Ｐ−カドヘリン依存性細胞凝集アッセイによって測定される５０ｎＭ以下のＩＣ５０、
ｆ）Ｐ−カドヘリン依存性スフェロイド破壊アッセイで、ＩｇＧがない対照試料と比較してスフェロイド破壊を２倍以上増大させる特性、
ｇ）Ｐ−カドヘリンとの結合について、１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と競合する特性、
ｈ）Ｐ−カドヘリンとの結合について、１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と交差競合する特性、
ｉ）１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と同じＰ−カドヘリンのエピトープと結合する特性、
ｊ）１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と実質的に同じＫＤでＰ−カドヘリンと結合する特性、ならびに
ｋ）１９４−ｅ０６；１９４−ａ０２；１９４−ｂ０９；１９５−ｅ１１；１９４−ｇ０９；１９６−ｈ０２；１９４−ｅ０１；１９６−ｄ１０；１９６−ｇ０３；１９６−ｅ０６；１９５−ａ０９；１９８−ａ０９；２００−ｈ０６；ｇ−１９４−ｂ０９；ｇ−１９４−ｇ０９；ｇ−１９６−ｇ０３；ｇ−１９６−ｈ０２；ｇ−１９４−ｅ０１；ｇ−１９４−ｅ０６；１２９−１ｃ４；およびｇ−１２９−１ｃ４からなる群から選択される抗体と実質的に同じＫｏｆｆでＰ−カドヘリンと結合する特性
からなる群から選択される少なくとも１つの特性を有する抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
配列番号１３、３２０、３２１、および３２２のいずれか１つとアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であるＶＨドメインを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３】
配列番号２２、３２６、３２７、および３２８のいずれか１つとアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であるＶＬドメインを含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項４】
ａ）配列番号１３で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１３と異なるＶＨドメイン、および配列番号２２で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号２２と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分、
ｂ）配列番号３２０で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２０と異なるＶＨドメイン、および配列番号３２６で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２６と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分、
ｃ）配列番号３２１で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２１と異なるＶＨドメイン、および配列番号３２７で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２７と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分、ならびに
ｄ）配列番号３２２で示される、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２２と異なるＶＨドメイン、および配列番号３２８で示され、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号３２８と異なるＶＬドメインを含む抗体またはその抗原結合部分
からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
配列番号１〜１３および３２０〜３２５のいずれか１つからそれぞれ独立に選択されるＶＨドメイン、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１〜１３および３２０〜３２５のいずれか１つと異なる配列を含み、配列番号１４〜２３および３２６〜３３１のいずれか１つからそれぞれ独立に選択されるＶＬドメイン、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１４〜２３および３２６〜３３１のいずれか１つと異なる配列をさらに含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つから選択されるＶＨＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つと異なる配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項７】
配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つから選択されるＶＨＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つと異なる配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
ａ）配列番号２４で示されるＶＨＣＤＲ１、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２４と異なる配列、
ｂ）配列番号２５で示されるＶＨＣＤＲ２、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２５と異なる配列、ならびに
ｃ）配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つから選択されるＶＨＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号２６〜３７および９１〜２５６のいずれか１つと異なる配列
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
ａ）配列番号３８で示されるＶＬＣＤＲ１、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号３８と異なる配列、
ｂ）配列番号３９で示されるＶＬＣＤＲ２、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号３９と異なる配列、ならびに
ｃ）配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つから選択されるＶＬＣＤＲ３、あるいは１または２個の保存的アミノ酸置換により配列番号４０〜４７および２５７〜３１９のいずれか１つと異なる配列
を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
ＶＨドメインが、配列番号１３、３２０、３２１、および３２２のいずれか１つ、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号１３、３２０、３２１、および３２２のいずれか１つと異なる配列を含み、ＶＬドメインが、配列番号２２、３２６、３２７、および３２８のいずれか１つ、または１〜１０個の保存的アミノ酸置換により配列番号２２、３２６、３２７、および３２８のいずれか１つと異なる配列を含む抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１１】
ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、またはＩｇＤ分子であり、あるいはそれに由来する、請求項１から１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
ＩｇＧがＩｇＧ１であり、重鎖定常領域が配列番号３４４を含み、軽鎖定常領域が配列番号３４５を含み、ただし配列番号３４４のＣ末端リシン残基が切断されていてもよい、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の抗体または抗原結合部分、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
配列番号８０、８９、３３２、３３３、３３４、３３８、３３９、および３４０のいずれか１つで示されるヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
【請求項１５】
ヒトＶＨ−３ファミリー遺伝子を利用する重鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【公表番号】特表２００８−５３８９０９（Ｐ２００８−５３８９０９Ａ）
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０８３２８（Ｐ２００８−５０８３２８）
【出願日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１０５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４７０４
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１０５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４７０４
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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