説明

P2X3およびP2X2/3アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン

【課題】新規なP2X及び/又はP2X2/3受容体アンタゴニスト及びそれを含む泌尿生殖器疾病又は疼痛に関連する疾病の治療薬の提供。
【解決手段】式(I)の化合物又はその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、もしくはプロドラック。


(式中、Xは、−CH−、−O−、−CHOH−、−S(O)−、又は−NR−であり、ここで、nは0〜2であり、Rは水素又はアルキルであり、Yは、水素、又は−NRであり、ここで、RおよびRの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、シクロアルキル等である)。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化101】


(式中、
Xは、−CH−;−O−;−CHOH−;−S(O)−:または−NR−であり、ここで、nは0〜2であり、Rは水素またはアルキルであり;
Yは、水素;または−NRであり、ここで、RおよびRの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
Dは、場合により酸素であり;
は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;ハロ;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;またはアルコキシであり;
、R、R、およびRは、各々独立して、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;アミノ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH−(Z)−(CO)−R、または−(CH−(Z)−SO−(NR−Rであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、ZはOまたはNRであり、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、RおよびRは、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく;あるいは、RおよびRは、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成していてもよく;あるいは、RおよびRは、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく;あるいは、RおよびRは、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成していてもよく;
は、水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;アミノ;またはアルコキシであり;
およびRの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
ただし、Xが−CH−であり、R、R、R、およびRが水素である場合には、Rは、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードである)
で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項2】
前記化合物が、(a)式(II)
【化102】


(式中、
Xは、−CH−;または−O−であり;
は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;またはシクロアルケニル;またはハロであり;
およびRは、各々独立して、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH−(Z)−(CO)−R、または−(CH−(Z)−SO−(NR−Rであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRであり、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、RおよびRは、一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく;あるいは、RおよびRは、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成していてもよく;
およびRの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
およびRの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
で示される化合物であるか、あるいは
(b)式(III)
【化103】


(式中、
は、イソプロピル;イソプロペニル;シクロプロピル;またはヨードであり;
、R、R、R、R、およびRは、(a)で定義した通りである)
で示される化合物であるか;あるいは
(c)式(IV)
【化104】


(式中、
は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;またはシクロアルケニルであり;
、R、R、R、R、およびRは、(a)で定義した通りである)
で示される化合物であるか;あるいは
(d)式(V)
【化105】


(式中、R、R、R、R、R、およびRは、(a)で定義した通りである)
で示される化合物であるか;あるいは
(e)式(VI)
【化106】


(式中、R、R、R、R、R、およびRは、(a)で定義した通りである)
で示される化合物であるか;あるいは
(f)式(VII)
【化107】


(式中、
Xは、−CH−;または−O−であり;
は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;またはシクロアルケニル;またはハロであり;
は、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;または−(CH−(Z)−(CO)−R、または−(CH−(Z)−SO−(NR−Rであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRであり、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rは、独立して、水素またはアルキルであり;
、R、R、およびRは、(a)に定義した通りであり;
Qは、CRであり、AおよびEの一方はO、S、またはNR10であり、他方はCRまたはNであるか;あるいは
Qは、Nであり、AおよびEの一方はNR10であり、他方はCRであり;
各Rは、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり;
10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−(CH−(Z)−(CO)−R、または−(CH−(Z)−SO−(NR−Rである)
で示される化合物であるか;あるいは
(g)式(VIII)
【化108】


(式中、
Xは、−CH−;または−O−であり;
は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;またはシクロアルケニル;またはハロであり;
は、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;または−(CH−(Z)−(CO)−R、または−(CH−(Z)−SO−(NR−Rであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、ZはOまたはNRであり、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rは、独立して、水素またはアルキルであり;
、R、R、およびRは、(a)で定義した通りであり;
Qは、CRであり、AおよびEの一方はO、S、またはNR10であり、他方はCRまたはNであるか;あるいは
Qは、Nであり、AおよびEの一方はNR10であり、他方はCRであり;
各Rは、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり;
10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−(CH−(Z)−(CO)−R、または−(CH−(Z)−SO−(NR−Rである)
で示される化合物である、請求項1の化合物。
【請求項3】
薬学的に許容されうる賦形剤と請求項1に記載の請求項1の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項4】
P2XまたはP2X2/3受容体アンタゴニストにより仲介される疾病を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項5】
前記疾病は、泌尿生殖器疾病または疼痛に関連する疾病である、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記泌尿生殖器疾病が、膀胱容量の減少;頻尿;切迫尿失禁;緊張性尿失禁;膀胱過活動;良性前立腺肥大症;前立腺炎;排尿筋反射亢進;頻繁な排尿回数;夜間頻尿;尿意切迫;過活動膀胱;骨盤過敏症;尿道炎;前立腺炎;骨盤痛症候群;前立腺痛;膀胱炎;または特発性膀胱過敏症であり、疼痛に関連する疾病が、炎症性疼痛;手術による疼痛;内臓痛;歯痛;月経前疼痛;中枢の痛み;火傷による疼痛;偏頭痛もしくはクラスター頭痛症;神経損傷;神経炎;神経痛;中毒;虚血損傷;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性の感染;外傷後の損傷;または過敏腸管症候群に関連する疼痛である、請求項5記載の方法。
【請求項7】
P2XまたはP2X2/3受容体アンタゴニストにより仲介される疾病の処置のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項8】
本明細書に記載されている本発明。

【公開番号】特開2011−126899(P2011−126899A)
【公開日】平成23年6月30日(2011.6.30)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−33729(P2011−33729)
【出願日】平成23年2月18日(2011.2.18)
【分割の表示】特願2007−501184(P2007−501184)の分割
【原出願日】平成17年2月25日(2005.2.25)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】