説明

P38キナーゼの阻害剤および/または炎症治療のためのTNF阻害剤としての1−(2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[1−(ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルメチル]−フェニル}−ウレア誘導体および関連化合物

本発明は、式(I)の化合物[ここで()は場合によって存在しうるエチレン架橋であり; R1はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキル、アルコキシおよびアミノから選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されるアリールであるか、またはR1はピリジル、またはアルキル、アルコキシおよびアミノから選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されるピリジルであり;R2は場合により置換されたアルキル、アルコキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、アリールアルキルであるか、またはR2はアルキルおよびアルコキシから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるアリールアルキルであり;Xは-C(O)-、-C(O)-CH2-、-S(O)2-、または-NH-C(O)-であり;そしてAは場合により置換されたアルキまたは請求項1において定義される他の置換基である]、該化合物を含有する医薬組成物、それらの製造、ならびにp38キナーゼおよび/または腫瘍壊死因子(TNF)の阻害により調節され得る疾患状態、例えば喘息または関節の炎症の治療におけるそれらの医薬的使用を提供する。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

の化合物または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
式中、
【化2】

は随意のエチレン架橋であり;
R1はアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキル、アルコキシおよびアミノから選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されるアリールであるか、またはR1はピリジル、またはアルキル、アルコキシおよびアミノから選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されるピリジルであり;
R2は場合により置換されたアルキル、アルコキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、アリールアルキルであるか、またはR2はアルキルおよびアルコキシから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるアリールアルキルであり;
Xは-C(O)-、-C(O)-CH2-、-S(O)2-、または-NHC(O)-であり;そして
Aは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアルコキシアルキル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたアリールアルコキシアルキル、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたシクロアルキルオキシ、場合により置換されたシクロアルキルオキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキルアルコキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリールアルコキシアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキルである。
【請求項2】
式(II)
【化3】

(式中、A、X、R1およびR2は請求項1に定義されるとおりである)
の請求項1記載の化合物;または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項3】
式(III)
【化4】

(式中、A、X、R1およびR2は請求項1に定義されるとおりである)
の請求項1記載の化合物;または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項4】
式(IV)
【化5】

(式中、
【化6】

AおよびXは請求項1に定義されるとおりである)
の請求項1記載の化合物;または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項5】
式(V)
【化7】

(式中、AおよびXは請求項1に定義されるとおりである)
の請求項1記載の化合物;または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項6】
式(VI)
【化8】

(式中、AおよびXは請求項1に定義されるとおりである)
の請求項1記載の化合物;または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項7】
Xが-C(O)-である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Xが-C(O)-CH2-である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
Xが-S(O)2-である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
Xが-NHC(O)-である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
Xが-CO-であり、そしてAが場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアルコキシアルキル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたシクロアルキルオキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールアルコキシ、場合により置換されたヘテロシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
Xが-C(O)-CH2-であり、そしてAが場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
Xが-S(O)2-であり、そしてAが場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
Xが-NHC(O)-であり、そしてAが場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項15】
Xが-CO-であり、そしてAが場合により置換されたアルコキシアルキル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールオキシアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項5または6記載の化合物。
【請求項16】
Aが4-アセトキシメチルフェニル、アセチルアミノ-メチル、3-アセチルアミノフェニル、3-アミノ-ピラジン-2-イル、6-アミノ-ピリジン-3-イル、ベンゾイルアミノメチル、ベンゾフラン-2-イル、ベンジルオキシ、5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル、2-クロロ-4-メタンスルホニルフェニル、2-クロロ-ピリジン-3-イル、5-クロロチオフェン-2-イル、3-(シアノ-メチル-メチル)-フェニル、2,4-ジフルオロベンジル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4,5-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシピリジン-3-イル、2,5-ジメチルフラン-3-イル、4,6-ジメチルピリミジン-2-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、2-フルオロベンジル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、4-ヒドロキシメチルフェニル、6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、イソブトキシ、2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルオキシ、4-メトキシベンジル、メトキシ-メチル、メトキシカルボニルエチル、4-メトキシカルボニルフェノキシ、4-メトキシフェノキシ、(メトキシ)-(フェニル)-メチル、4-メトキシ-チオフェン-3-イル、5-メトキシ-2-(1,1,1-トリフルオロエトキシ)-フェニル、メチル、3-メチル-ベンゾフラン-2-イル、1-メチル-シクロプロピル、2-メチルフラン-3-イル、3-メチルフラン-2-イル、2-メチル-4-メトキシフェニル、6-メチル-ピリジン-2-イル、2-メチル-ピリジン-3-イル、5-メチル-ピラジン-2-イル、5-メチル-チオフェン-2-イル、[1,8]-ナフチリジン-2-イル、4-オキサゾール-5-イル-フェニル、4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-イル、ピペリジン-3-イル、2-フェノキシ-エチル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、2-ピリジン-3-イル-チアゾール-4-イル、2-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-イル、キノリン-6-イル、[1,2,3]-チアジアゾール-4-イル、チオフェン-3-イルまたは2,4,6-トリメトキシフェニルである、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
Xが-S(O)2であり、そしてAが場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項5または6記載の化合物。
【請求項18】
Aがメチル、2,5-ジメトキシフェニル、2-メトキシ-5-メチルフェニルおよび4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルである、請求項17記載の化合物。
【請求項19】
Xが-NHC(O)-であり、そしてAが場合により置換されたアルケニルである、請求項5または6記載の化合物。
【請求項20】
Xが-NHC(O)-であり、そしてAが1-アセチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項21】
R1がアルキル、アルコキシおよびアミノから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されたアリールである、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項22】
R2がアルキルである、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
【請求項23】
以下からなる群:
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(1-メチル-シクロプロパンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A16;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A27;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A28;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A32;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A34;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A42;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-{1-[2-(2-フルオロ-フェニル)-アセチル]-ピペリジン-4-イルメチル}-フェニル)-ウレア, 化合物A43;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A59;
N-[3-(4-{3-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド, 化合物A88;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(4-メトキシ-2-メチル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A120;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A123;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(5-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A137;
N-[2-(4-{3-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンズアミド, 化合物A163;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A170;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A173;
4-(4-{3-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-イル)-4-オキソ-酪酸メチルエステル, 化合物A174;
N-[2-(4-{3-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド, 化合物A179;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A181;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{1-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ピペリジン-4-イルメチル}-フェニル)-ウレア, 化合物A217;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A218;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A219;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A220;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(ピラジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A256;
1-{4-[1-(3-アミノ-ピラジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレア, 化合物A283;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(3-メチル-フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A289;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(3-メチル-ベンゾフ
ラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A290;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(3-フェノキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A292;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(チオフェン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A294;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A326;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(5-メチル-ピラジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A327;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A333;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A334;
酢酸4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジルエステル, 化合物A336;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A342;
N-[2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンズアミド, 化合物A352;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(1H-インドール-5-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A361;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A364;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A367;
N-[2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド, 化合物A375;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A377;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(キノリン-6-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A386;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェニル]-ウレア, 化合物A608;
N-[3-(3-{3-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド, 化合物A707;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[8-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-スルホニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A880;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸4-メトキシ-フェニルエステル, 化合物A1605;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル, 化合物A1610;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル, 化合物A1625;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A1636;
1-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェニル]-3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレア, 化合物A1637;
1-{3-[1-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレア, 化合物A1638;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A1639;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[8-(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A1640;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸(1-アセチル-3-オキソ-3-フェニル-プロペニル)-アミド, 化合物A1641;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル, 化合物A1644;および
1-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェニル]-3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレア, 化合物A1648;
より選択される請求項1記載の化合物または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項24】
以下からなる群:
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-((S)-2-メトキシ-2-フェニル-アセチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A4;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-([1,2,3]チアジアゾール-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A6;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,3-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A21;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,4,6-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A24;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A27;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A28;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,5-ジメチル-フラン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A29;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A40;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A42;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A45;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2-メチル-フラン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A52;
N-[3-(4-{3-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アセトアミド, 化合物A88;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(フラン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A92;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(3-メチル-フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A95;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(チオフェン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A99;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(4-ヒドロキシメチル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A118;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(4-メトキシ-2-メチル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A120;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(4-メトキシ-チオフェン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A123;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A131;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-{1-[5-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピペリジン-4-イルメチル}-フェニル)-ウレア, 化合物A132;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(5-メチル-チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A137;
酢酸4-(4-{3-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジルエステル, 化合物A148;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(1-メチル-シクロプロパンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A206;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,3-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A212;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A218;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A219;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A220;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,5-ジメチル-フラン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A222;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A224;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A225;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2-ピリジン-4-イル-チアゾール-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A227;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A235;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2-メチル-フラン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A244;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2-メチル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A249;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(ピラジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A256;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{1-[3-(シアノ-メチル-メチル)-ベンゾイル]-ピペリジン-4-イルメチル}-フェニル)-ウレア, 化合物A272;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(フラン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A286;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(3-メチル-フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A289;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(チオフェン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A294;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(4-オキサゾール-5-イル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A301;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(4-ジフルオロメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A306;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(4-ヒドロキシメチル-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A315;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチル]-ピペリジン-4-イルメチル}-フェニル)-ウレア, 化合物A319;
1-{4-[1-(6-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレア, 化合物A331A;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A334;
酢酸4-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボニル)-ベンジルエステル, 化合物A336;
N-[2-(4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンズアミド, 化合物A352;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(1H-インドール-5-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A361;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(1H-インドール-6-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A362;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A364;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{1-[3-(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾイル]-ピペリジン-4-イルメチル}-フェニル)-ウレア, 化合物A371;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A377;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(ピリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A380;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(キノリン-6-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A386;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2,5-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A564;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(2-メトキシ-5-メチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A592;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェニル]-ウレア, 化合物A608;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[8-(2,3-ジメトキシ-ベンゾイル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A786;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A1113;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル, 化合物A1625;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{3-[1-(2,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A1636;および
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(4,5-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-カルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-フェニル}-ウレア, 化合物A1642;より選択される、請求項1記載の化合物または該化合物のエステルプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物;または該塩もしくは溶媒和化合物のエステルプロドラッグ。
【請求項25】
請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を、薬学的に許容できる担体または添加剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項26】
有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を含むTNF-αの阻害剤の投与により改善され得る状態の治療における使用のための、医薬組成物。
【請求項27】
有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を含むp38キナーゼの阻害剤の投与により改善され得る状態の治療における使用のための、医薬組成物。
【請求項28】
TNF-αの阻害剤の投与により改善され得る状態の治療用医薬の製造のための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項29】
p38キナーゼの阻害剤の投与により改善され得る状態の治療用医薬の製造のための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項30】
喘息の治療のための請求項28または29記載の使用。
【請求項31】
関節の炎症の治療のための請求項28または29記載の使用。
【請求項32】
有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を患者に投与することからなる、TNF-αの阻害剤の投与によって改善され得る状態を患うか、またはその状態に罹りやすい患者の治療方法。
【請求項33】
有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を患者に投与することからなる、p38キナーゼの阻害剤の投与によって改善され得る状態を患うか、またはその状態に罹りやすい患者の治療方法。
【請求項34】
喘息の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、喘息の治療方法。
【請求項35】
関節の炎症の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、関節の炎症の治療方法。
【請求項36】
糖尿病の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、糖尿病の治療方法。
【請求項37】
関節炎の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、関節炎の治療方法。
【請求項38】
糖尿病性網膜症の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、糖尿病性網膜症の治療方法。
【請求項39】
心筋梗塞の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、心筋梗塞の治療方法。
【請求項40】
癌の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、癌の治療方法。
【請求項41】
慢性閉塞性肺疾患の治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、慢性閉塞性肺疾患の治療方法。
【請求項42】
炎症性または神経障害性の痛みの治療を必要とする患者において、該患者に薬学的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することからなる、炎症性または神経障害性の痛みの治療方法。
【請求項43】
有効な量の請求項25記載の組成物を患者に投与することからなる、TNF-αの阻害剤の投与により改善され得る状態を患うか、またはその状態に罹りやすい患者の治療方法。
【請求項44】
有効な量の請求項25記載の組成物を患者に投与することからなる、p38キナーゼの阻害剤の投与により改善され得る状態を患うか、またはその状態に罹りやすい患者の治療方法。

【公表番号】特表2007−502324(P2007−502324A)
【公表日】平成19年2月8日(2007.2.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−532565(P2006−532565)
【出願日】平成16年5月5日(2004.5.5)
【国際出願番号】PCT/US2004/013875
【国際公開番号】WO2004/100946
【国際公開日】平成16年11月25日(2004.11.25)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(500137976)アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド (76)
【Fターム(参考)】