Ｐ３８キナーゼ阻害剤としての二環式誘導体
式（Ｉ）：
（式中、各種置換基の意味は本明細書中に開示されている通りである。）
を有する新規な二環式誘導体。これらの化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤として有用である。
（式中、各種置換基の意味は本明細書中に開示されている通りである。）
を有する新規な二環式誘導体。これらの化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式誘導体シリーズ、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは外部シグナルに対する各種細胞応答に関与するタンパク質である。９０年代に、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）と称される新しいファミリーのキナーゼが発見された。ＭＡＰＫはセリン及びスレオニン残基のリン酸化によりその基質を活性化する。
【０００３】
ＭＡＰＫは、成長因子、プロ炎症性サイトカイン、ＵＶ照射、エンドトキシン及び浸透圧ストレスを含めた広範囲のシグナルに応答して他のキナーゼにより活性化される。ＭＡＰＫは、一旦活性化されると他のキナーゼまたはタンパク質（例えば、転写因子）をリン酸化により活性化し、最終的には特定遺伝子または遺伝子群の発現の増加または低下が誘発される。
【０００４】
ＭＡＰＫファミリーにはｐ３８、ＥＲＫ（細胞外制御タンパク質キナーゼ）及びＪＮＫ（Ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）のようなキナーゼが含まれる。
【０００５】
ｐ３８キナーゼは、ストレスに対する細胞応答及び各種サイトカイン、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の合成における活性化経路において重要な役割を果たしている。
【０００６】
ＩＬ−１及びＴＮＦ−αはマクロファージ及び単球により産生され、免疫調節プロセス及び他の生理病理学的状態の媒介に関与している。例えば、高レベルのＴＮＦ−αは炎症性及び自己免疫疾患、並びに結合組織及び骨組織の崩壊を誘発する過程（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病、炎症性腸疾患及び敗血症）に関係している。
【０００７】
よって、ｐ３８キナーゼ阻害剤はサイトカイン（例えば、ＩＬ−１及びＴＮＦ−α）が媒介する疾患、例えば上記した疾患を治療または予防するために有用であり得ると考えられる。
【０００８】
一方、ｐ３８阻害剤が他のプロ炎症性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インターフェロン−γ及びＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子））を阻害することも判明している。更に、最近の研究で、ｐ３８阻害剤はサイトカイン合成を阻止するだけでなく、これらが誘導するシグナルのカスケード、例えばシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）の誘導を阻止することが判明している。
【０００９】
従って、ｐ３８キナーゼを阻害し得る新規化合物を提供することが望ましい。
【００１０】
国際特許出願公開第２００４／１０８６７２号は、特定のタンパク質チロシンキナーゼ、特にＫＤＲの阻害剤としてイソインドリン−１−オン部分を含む化合物を開示している。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の１態様は、一般式Ｉ：
【００１２】
【化２】
［式中、
ＡはＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３を表し；
Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１または場合により１個以上のＲ７で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８を表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ６はフェニル環の利用可能な炭素原子に結合され得、ハロゲンまたはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｂは−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−または−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−を表し；
Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されているフェニルを表し、更に同一炭素原子上の２個のＲ７基が一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成してもよく；
Ｒ８はＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し；
ｐは０、１または２を表し；
ｑは２、３、４、５または６を表し；
Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｃｙ２はいずれも場合により１個以上のＲ１２で置換され得るフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１はハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’またはＣｙ３を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣｙ３を表し；
Ｒ１３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１３’は水素またはＲ１３を表し；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１４’は水素またはＲ１４を表し；
Ｃｙ３はいずれも場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表す。］
を有する化合物に関する。
【００１３】
本発明は、式Ｉを有する化合物の塩及び溶媒和物にも関する。
【００１４】
式Ｉを有する化合物の幾つかはキラル中心を有し得、各種立体異性体を生じ得る。本発明は、これらの異性体の各々及びその混合物にも関する。
【００１５】
式Ｉを有する化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤であり、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の産生をも抑制する。
【００１６】
よって、本発明の別の態様は、治療に使用するための式Ｉ：
【００１７】
【化３】
［式中、
ＡはＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３を表し；
Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１または場合により１個以上のＲ７で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８を表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ６はフェニル環の利用可能な炭素原子に結合され得、ハロゲンまたはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｂは−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−または−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−を表し；
Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されているフェニルを表し、更に同一炭素原子上の２個のＲ７基が一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成してもよく；
Ｒ８はＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し；
ｐは０、１または２を表し；
ｑは２、３、４、５または６を表し；
Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｃｙ２はいずれも場合により１個以上のＲ１２で置換され得るフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１はハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’またはＣｙ３を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣｙ３を表し；
Ｒ１３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１３’は水素またはＲ１３を表し；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１４’は水素またはＲ１４を表し；
Ｃｙ３はいずれも場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表す。］
を有する化合物に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、サイトカインにより媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−８により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、ｐ３８により媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、サイトカインにより媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−８により媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、サイトカインにより媒介される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−８により媒介される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、
（ａ）式ＩＩを有する化合物を式ＩＩＩを有する化合物と反応させること
【００３２】
【化４】
（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは上記した意味を有し、Ｙはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し、Ｒｉ及びＲｊは各々ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、或いはこれらが連結してＢ及びＯ原子と一緒になって場合により１個以上のメチル基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し得る。）；または
（ｂ）Ｒ４が−ＣＯＮＲ９Ｒ８を表す式Ｉを有する化合物の場合には、式ＩＶ：
【００３３】
【化５】
を有する化合物を式ＨＮＲ８Ｒ９（Ｖ）を有するアミンと反応させること
（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは上記した意味を有する。）；または
（ｃ）Ｒ４が−ＮＨＣＯＲＢを表す式Ｉを有する化合物の場合には、式ＶＩ：
【００３４】
【化６】
を有する化合物を式Ｒ８ＣＯＯＨ（ＶＩＩ）を有する酸と反応させること
（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ及びｎは上記した意味を有する。）；または
（ｄ）Ｒ４が−ＮＨＣＯＮＨＲ８を表す式Ｉを有する化合物の場合には、式ＶＩを有する化合物を式ＲＢＮＣＯ（ＶＩＩＩ）を有するイソシアネートと反応させること；または
（ｅ）１ステップまたは複数のステップで、式Ｉを有する化合物を式Ｉを有する別の化合物に変換させること；
を含む上に定義した式Ｉを有する化合物の製造方法に関する。
【００３５】
上記定義において、基または基の一部としての用語「Ｃ１−ｎアルキル」は、１〜ｎ個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状アルキル鎖を意味する。ｎが４の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる。ｎが６の場合の例には、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシル基が含まれる。
【００３６】
Ｃ１−４ハロアルキル基は、Ｃ１−４アルキル基の１個以上の水素原子を１個以上の同一または異なり得るハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換することにより生ずる基を意味する。その例には、特にトリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル及びノナフルオロブチルが含まれる。
【００３７】
Ｃ１−４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、アルキル部分が上に定義したのと同一の意味を有している基を意味する。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００３８】
Ｃ１−４ハロアルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基の１個以上の水素原子を１個以上の同一または異なり得るハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換することにより生ずる基を意味する。その例には、特にトリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ及びノナフルオロブトキシが含まれる。
【００３９】
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−４アルキル基の１個以上の水素原子を１個以上のヒドロキシ基で置換することにより生ずる基を意味する。その例には、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル及び１−ヒドロキシブチルが含まれる。
【００４０】
ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４１】
Ｃ３−７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５〜６員単環式環または８〜１２員二環式環を意味する。ヘテロアリール基が利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残部に連結されていてもよい。環中のＮ原子は場合により酸化されて、Ｎ＋Ｏ−を形成していてもよい。ヘテロアリール基は場合によりＣｙ１、Ｃｙ２及びＣｙ３の定義において上記したように置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は同一でも異なっていてもよく、環中の利用可能な位置に存在し得る。ヘテロアリール基の例には、特に１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル及びキノキサリニルが含まれる。
【００４３】
ヘテロシクリル基は、飽和または部分飽和（すなわち、非芳香族）であり得、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員単環式炭素環式環または８〜１２員二環式炭素環式環を意味し、前記環は利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残部に連結していてもよい。更に、環中の１個以上のＣまたはＳ原子が場合により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよい。ヘテロシクリル基は場合によりＣｙ１及びＣｙ３の定義において上記したように置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は同一でも異なっていてもよく、環中の任意の利用可能な位置に存在し得る。好ましくは、ヘテロシクリルは３〜７員単環式環である。より好ましくは、ヘテロシクリル環は５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例にはアジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサジニル、オキサゾリニル、ピロリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２（１Ｈ）−ピリドニル、２（１Ｈ）−ピラジノニル、２（１Ｈ）−ピリミジノニル、２（１Ｈ）−ピリダジノニル及びフタリミジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
ヘテロアリールの先の定義において、具体例が一般用語の二環を指すとき原子のすべての可能な配置が含まれる。例えば、用語「ピラゾロピリジニル」は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニルのような基を含むと理解される。用語「イミダゾピラジニル」は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル及びイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルのような基を含むと理解され、用語「ピラゾロピリミジニル」は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル及びピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニルのような基を含むと理解される。
【００４５】
表現「場合により１個以上で置換されている」は、基が置換され得る利用可能な位置を有している限り、その基が１個以上の置換基、好ましくは１、２、３または４個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基で置換され得ることを意味する。置換基が存在する場合、置換基は同一でも異なっていてもよく、利用可能な位置に存在し得る。
【００４６】
式Ｉを有する化合物において、基Ｒ６は存在していなくても（ｎ＝０）、存在していてもよい（ｎ＝１）。Ｒ６が存在する場合、フェニル環上の利用可能な位置に存在し得る。
【００４７】
置換基の定義において同一の数字が付されている２個以上の基（例えば、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’等）が示されている場合、これは同一でなければならないことを意味しない。これらの各々は独立して当該基について挙げた可能な意味のリストから選択され、従って同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
よって、本発明は、上に定義した式Ｉを有する化合物に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、ＡがＣＲ１Ｒ２を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、ＡがＮＲ３を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００５１】
更なる実施態様において、本発明は、ｍが１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５２】
更なる実施態様において、本発明は、ｍが２である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５３】
更なる実施態様において、本発明は、ＡがＣＲ１Ｒ２を表し、ｍが１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５４】
更なる実施態様において、本発明は、ＡがＮＲ３を表し、ｍが１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がＲ２と同一である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１がＲ２と同一であり、共にメチルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００５７】
更なる実施態様において、本発明は、ｐが０または１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３中のｐが０または１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ８中のｐが０または１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００６０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０である式Ｉを有する化合物に関する。
【００６２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０であり、Ｃｙ１がいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニルまたはヘテロアリールを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐＣｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０であり、Ｃｙ１が場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０であり、Ｃｙ１が１個のヒドロキシ基で置換されており、場合により更に１個以上のＲ１１から選択される基で置換され得るフェニルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がメチル、ハロゲンまたはメトキシを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がメチルまたはハロゲンを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６８】
更なる実施態様において、本発明は、ｎが０である式Ｉを有する化合物に関する。
【００６９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し、Ｃｙ２がＣ３−７シクロアルキルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し、Ｃｙ２がＣ３−７シクロアルキルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒ８がシクロプロピルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７７】
更に、本発明は上記した具体的基及び好ましい基の考えられる組合せを包含する。
【００７８】
更なる実施態様において、本発明は、実施例１５に記載されているようなｐ３８アッセイにおいて１０μＭで、より好ましくは１μＭで、更に好ましくは０．１μＭでｐ３８活性を５０％以上阻害する上記式Ｉを有する化合物に関する。
【００７９】
更なる実施態様において、本発明は、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
トランス−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−５−スルファモイルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−［２−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−（モルホリン−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−（２−（ビフェニル−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インダゾル−６−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インドル−５−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］シクロプロピルカルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（モルホリン−４−イル）イソニコチンアミド、
１−ベンジル−３−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］尿素、
１−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−３−イソプロピル尿素、
３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド；及び
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
から選択される式Ｉを有する化合物に関する。
【００８０】
本発明化合物は１つ以上の塩基性窒素を含み得、従って有機または塩基酸と塩を形成し得る。前記塩の例には、特に無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）との塩及び有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸及びプロピオン酸）との塩が含まれる。本発明化合物の幾つかは１つ以上の酸性プロトンを含み得、従って塩基と塩を形成し得る。前記塩の例には、無機カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等）との塩及び医薬的に許容され得るアミン（例えば、アンモニウム、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等）の塩が含まれる。
【００８１】
塩を治療目的で使用する場合には医薬的に許容され得るという条件以外、使用され得る塩のタイプに制限はない。用語「医薬的に許容され得る塩」は、医学的判断に従って過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しているものを表す。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。
【００８２】
式Ｉを有する化合物の塩は、本発明化合物の最終単離及び精製中に得られ得、または式Ｉを有する化合物を慣用の方法で塩を形成するのに十分な量の所望の酸または塩基で処理することにより製造され得る。式Ｉを有する化合物の塩は、イオン交換樹脂を用いるイオン交換により式Ｉを有する化合物の他の塩に変換され得る。
【００８３】
式Ｉを有する化合物及びその塩は幾つかの物性の点で異なっていることがあるが、本発明の目的では均等である。式Ｉを有する化合物の塩はすべて本発明の範囲に包含される。
【００８４】
本発明化合物は、その中で反応させるかまたはそこから沈澱または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得る。前記複合体は溶媒和物として公知である。本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶質（式Ｉを有する化合物またはその塩）及び溶媒により形成されるいろいろな化学量論量を有する複合体を指す。溶媒の例には医薬的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノール等）が含まれる。水との複合体は水和物として公知である。本発明化合物（または、その塩）の水和物を含めた溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００８５】
本発明化合物の幾つかは幾つかのジアステレオマー及び／または幾つかの光学異性体として存在し得る。ジアステレオマーは慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。光学異性体は光学分割の慣用技術により光学的に純粋な異性体に分割され得る。この分割は、キラル合成中間体または一般式Ｉを有する生成物に対して実施され得る。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ特異的合成を用いても個別に得られ得る。本発明は、合成によるかまたは物理的に混合することにより得られるかに関係なく個々の異性体及びその混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物）を包含する。
【００８６】
式Ｉを有する化合物は下記する方法に従って得られ得る。当業者には自明のように、所与の化合物を製造するために使用される正確な方法はその化学構造に応じて異なり得る。更に、下記する方法の幾つかでは、反応性または不安定な基を慣用の保護基で保護することが必要であったり推奨されることがある。保護基の種類及びその導入または除去手順は当業界で公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９年）発行参照）。例えば、アミノ官能基の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジル（Ｂｎ）基が使用され得る。カルボキシル基は、例えばＣ１−４アルキルエステルまたはアリールアルキルエステル（例：ベンジル）の形態で保護され得、ヒドロキシ基は例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはベンジル（Ｂｎ）基で保護され得る。保護基が存在するときには、後に脱保護ステップが必要であり、これは上記した文献に記載されているような有機合成での標準条件で実施され得る。
【００８７】
別段の記載がない限り、以下の方法中の各種置換基の意味は一般式Ｉを有する化合物について記載した意味である。
【００８８】
式Ｉを有する化合物の多くは、以下のスキームに示すように式ＩＩを有する化合物を式ＩＩＩを有する化合物と反応させることにより得られ得る。
【００８９】
【化７】
【００９０】
上記式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは一般式Ｉを有する化合物に関連して上記した意味を有し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）またはトリフルオロメタンスルホネートを表し、Ｒｉ及びＲｊは各々ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または一緒に連結して、Ｂ及びＯ原子と一緒に場合により１個以上のメチル基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し得る。この反応は、溶媒（例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグリムまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＦまたはＫ３ＰＯ４）及びパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、場合により水の存在下で、加熱しながら（好ましくは、還流加熱しながら）実施する。
【００９１】
或いは、Ｒ４が−ＣＯＮＲ９Ｒ８である式Ｉを有する化合物（Ｉａ）は、以下のスキームに示すように式ＩＶを有する化合物及び式Ｖを有するアミンから得られ得る。
【００９２】
【化８】
【００９３】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは上記した意味を有する。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、活性化剤（例えば、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下で実施する。或いは、この反応は、有機合成における一般的条件を用いて式ＩＶを有するカルボン酸をアシルクロリドに変換させた後、後者を式Ｖを有するアミンと適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で冷却しながら（好ましくは、０℃で冷却しながら）反応させることにより変換させることにより実施され得る。
【００９４】
式ＩＶを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＩを有する化合物を式ＩＩＩａを有する化合物と反応させることにより得られ得る。
【００９５】
【化９】
【００９６】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｒｉ及びＲｊは上記した意味を有する。この反応は化合物ＩＩ及びＩＩＩからの化合物Ｉの製造について上記したのと同一の条件下で実施する。
【００９７】
Ｒ４が−ＮＨＣＯＲ８である式Ｉを有する化合物（Ｉｂ）は、以下のスキームに示すように式ＶＩを有する化合物及び式ＶＩＩを有する酸から得られ得る。
【００９８】
【化１０】
【００９９】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ及びｎは上記した意味を有する。この反応は、化合物ＩＶ及びＶからの化合物Ｉａの製造について上記したのと同一の条件下で実施する。
【０１００】
Ｒ４が−ＮＲ９ＣＯＲ８であり、Ｒ９がＣ１−４アルキルである式Ｉを有する化合物は、式Ｉｂを有する対応化合物から標準手順に従って塩基性条件下でアルキル化することにより得られ得る。
【０１０１】
式ＶＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＶを有する化合物から得られ得る。
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは上記した意味を有する。この反応は標準のクルチウス条件下で、例えば適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下適当な温度（好ましくは、１００℃）でジフェニルホスホリルアジドで処理した後、水性処理することにより実施され得る。
【０１０４】
Ｒ４が−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ８である式Ｉを有する化合物（Ｉｃ）は、以下のスキームに示すように式ＶＩを有する化合物から得られ得る。
【０１０５】
【化１２】
【０１０６】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは上記した意味を有する。Ｒ９がＨである式Ｉｃを有する化合物は、化合物ＶＩを式ＶＩＩＩを有するイソシアネートと反応させることにより得られ得る。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で実施される。或いは、式Ｉｃを有する化合物は式ＶＩを有する化合物からアミンを適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、またはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲ化炭化水素）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下でトリホスゲンを用いて対応のイソシアネートＸＸＩＩＩに変換させた後、生じたイソシアネートＸＸＩＩＩを適当な溶媒（例えば、第１ステップで使用した溶媒）中で式Ｖを有するアミンと反応させることを含む２ステップシーケンスにより得られ得る。
【０１０７】
ＡがＣＲ１Ｒ２であり（ＩＩａ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝１；ＩＩｂ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝２）、Ｙがハロゲンを表す式ＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＸを有する化合物を式Ｘを有するアルキル化剤と反応させることにより得られ得る。
【０１０８】
【化１３】
【０１０９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは上記した意味を有し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）を表し、ＲｋはＲ１またはＲ２を表し、Ｗはハロゲンまたはアルキルスルホネート（好ましくは、ヨード）を表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で実施され得る。Ｒ１とＲ２が同一でない場合、この反応は、式ＩＸを有する化合物をアルキル化剤Ｒ１Ｗを用いてアルキル化してモノアルキル化中間体を得た後、この中間体を第２のアルキル化剤Ｒ２Ｗと反応させて式ＩＩａ，ｂを有する化合物を得ることを含む２ステップシーケンスで実施される。
【０１１０】
ＡがＮＲ３であり、ｍが１である式ＩＩを有する化合物（ＩＩｃ）は、以下のスキームに示すように式ＸＩａを有する化合物を式ＸＩＩを有するアミンと反応させることにより得られ得る。
【０１１１】
【化１４】
【０１１２】
上記式中、Ｒ３は上記した意味を有し、ＲはＣ１−４アルキルを表し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）を表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第３級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下で室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で実施され得る。或いは、この反応は、式ＸＩａを有する化合物から適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド）中でアミンＸＩＩによりブロモ置換して中間体アミノエステルを生成し、最後に酢酸またはポリリン酸中で加熱することにより式ＩＩｃを有する化合物に環化することを含む２ステップシーケンスで実施され得る。
【０１１３】
Ｙがトリフルオロメタンスルホネートを表す式ＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＩＩＩを有する化合物から出発して得られ得る。
【０１１４】
【化１５】
【０１１５】
上記式中、Ａ及びｍは上記した意味を有し、Ｙはトリフルオロメタンスルホネートを表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、ピリジンまたはジクロロメタン）中適当なスルホニル化剤（例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホニルクロリド）の存在下、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で０℃〜室温の範囲の適当な温度で実施され得る。
【０１１６】
式ＸＩＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式Ｘ１Ｖを有する化合物から得られ得る。
【０１１７】
【化１６】
【０１１８】
上記式中、Ａ及びｍは上記した意味を有する。この反応は、強酸（例えば、４８％ ＨＢｒ）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で、または適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、ルイス酸（例えば、三臭化ホウ素）の存在下好ましくは−７８℃〜室温の範囲の温度で実施され得る。
【０１１９】
ＡがＣＲ１Ｒ２（ＸＩＶａ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝１；ＸＩＶｂ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝２）である式ＸＩＶの化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＸを有する化合物の式ＩＩａ，ｂを有する化合物への変換について上記したのと同一の条件下で式ＸＶを有する化合物と反応させることにより得られ得る。
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは上記した意味を有する。
【０１２２】
ＡがＮＲ３であり、ｍが１である式ＸＩＶを有する化合物（ＸＩＶｃ）は、以下のスキームに示すように式ＸＩｂを有する化合物を式ＸＩＩを有するアミンと反応させることにより得られ得る。
【０１２３】
【化１８】
【０１２４】
上記式中、Ｒ及びＲ３は上記した意味を有する。この反応は、化合物ＸＩａからの化合物ＩＩｃの製造について上記したのと同一の条件下で実施され得る。
【０１２５】
式ＸＩａ，ｂを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＶＩを有する化合物から出発して得られ得る。
【０１２６】
【化１９】
【０１２７】
上記式中、Ｒは上記した意味を有し、Ｙ’はハロゲン（好ましくは、ブロモ）またはメトキシを表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３、アセトニトリルまたはクロロベンゼン）中、適当なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）の存在下、場合によりラジカル開始剤（例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）またはベンゾイルペルオキシド）の存在下で室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で、場合により混合物に照射しながら実施され得る。
【０１２８】
式ＸＶＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＶＩＩを有する化合物を式ＸＶＩＩＩを有するアルコールと反応させることにより得られ得る。
【０１２９】
【化２０】
【０１３０】
上記式中、Ｒは上記した意味を有し、Ｙ’はハロゲン（好ましくは、ブロモ）またはメトキシを表す。この反応は、溶媒として式ＸＶＩＩＩを有するアルコールを用い、無機酸（例えば、濃硫酸）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で実施され得る。或いは、式ＸＶＩＩを有する化合物を標準条件を用いて対応のアシルクロリドに変換させた後、後者を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下０℃〜室温の範囲の適当な温度で式ＸＶＩＩＩを有するアルコールと反応させることにより式ＸＶＩを有する対応のエステルに変換させてもよい。
【０１３１】
ＡがＮＲ３である（ＸＩＶｃ：ｍ＝１；ＸＩＶｄ：ｍ＝２）式ＸＩＶを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＩＸを有する化合物から出発して得られ得る。
【０１３２】
【化２１】
【０１３３】
上記式中、Ｒ３及びｍは上記した意味を有する。Ｒ３がアルキルタイプの基の場合、この反応は、適当な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の温度でアルキル化剤、例えば式ＸＸを有するハライドまたはアルキルスルホネート、好ましくはヨウ化アルキルで処理することにより実施され得る。Ｒ３がフェニルまたはヘテロアリール基の場合、この反応は、溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）中塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）及び銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、加熱（好ましくは、還流加熱）しながら式ＸＸを有するハライド（好ましくは、ブロミド）と反応させることにより実施され得る。
【０１３４】
或いは、ＡがＮＲ３である（ＩＩｃ：ｍ＝１；ＩＩｄ：ｍ＝２）式ＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＸＩを有する化合物から出発して同様に得られ得る。
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
上記式中、Ｒ３及びｍは上記した意味を有し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）を表す。この反応は、化合物ＸＩＸからの化合物ＸＩＶｃ，ｄの製造について上記したのと同一の反応条件下で実施される。
【０１３７】
式ＩＩＩを有する化合物は市販されており、または以下のスキームに示すように式ＸＸＩＩを有する化合物から出発して入手することができる。
【０１３８】
【化２３】
【０１３９】
上記式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒｉ及びＲｊは上記した意味を有する。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはジオキサン）中ボロン試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ））及び塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で、好ましくは加熱しながら実施される。或いは、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中トリアルキルボレート及び強塩基（例えば、ブチルリチウム）の存在下で適当な温度で、好ましくは−７８℃で冷却しながら実施し、場合によりその後対応のボロン酸を生じさせるためにボロン酸エステルを加水分解する。
【０１４０】
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ及びＸＸＩＩを有する化合物は市販されており、或いは文献に広く記載されている方法により製造され得、または保護されていることが好都合なことがある。
【０１４１】
更に、本発明化合物の幾つかは、有機化学における公知の反応を用い、報告されている標準の実験条件下で１ステップまたは複数のステップで官能基を適当に変換することにより式Ｉを有する他の化合物からも入手可能である。
【０１４２】
相互変換は基Ｒ３またはＲ４に対して実施され得、例えば
適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸）中Ｐｄ触媒（例えば、活性炭担持Ｐｄ）の存在下で還元剤（例えば、水素）、または金属還元剤（例えば、塩化錫（ＩＩ）または鉄）と反応させることによりニトロ基をアミンに変換すること；
適当な溶媒（例えば、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピリジン）中、場合により触媒量の塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、場合により塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下でハロゲン化スルホニル（例えば、塩化スルホニル）と反応させることによりアミンをスルホンアミドに変換すること；
例えば上記した方法に従って標準条件下でアミンをアミド、カルバメートまたは尿素に変換すること；
場合により適当な溶媒の存在下で、好ましくは加熱しながらアミンと反応させることにより芳香族ハライドを芳香族アミンに変換すること；
塩基性条件下でアルキル化剤を用いて処理することによりアミドをアルキル化すること；
が含まれる。
【０１４３】
前記した相互転換反応の幾つかは実施例により詳細に説明されている。
【０１４４】
当業者には自明のように、相互転換反応は式Ｉを有する化合物及びその適当な合成中間体に対して実施され得る。
【０１４５】
先に記述したように、本発明化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤として作用し、プロ炎症性サイトカインの減少を誘導する。従って、本発明化合物はヒトを含めた哺乳動物においてｐ３８が役割を発揮する疾患を治療または予防するために有用であると期待される。これには、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８）の過剰産生に起因する疾患が含まれる。これらの疾患には、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２誘導に関連するプロセスが含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物で治療または予防しようとする疾患は、好ましくは免疫、自己免疫及び炎症性疾患である。
【０１４６】
例えば、本発明化合物で治療または予防され得る免疫、自己免疫及び炎症性疾患には、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、乾せん性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎及び脊椎炎）、場合によりネフローゼ症候群を伴う糸球体腎炎、自己免疫性出血性障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症及び好中球減少症）、自己免疫性胃炎及び自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、宿主対移植片病、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、活動性肝炎（急性及び慢性）、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾せん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、日焼け、慢性腎不全、スティーブンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、サルコイドーシス、ギラン−バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、肺間質性線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺機能不全症候群、肺気腫、肺線維症、硅肺、慢性炎症性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、及び気道の他の炎症性または閉塞性疾患が含まれる。
【０１４７】
治療または予防され得る心血管疾患には、特に心筋梗塞、心臓肥大、心不全、虚血−再還流障害、血栓、トロンビン誘発性血小板凝集、急性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症及び脳血管発作が含まれる。
【０１４８】
治療または予防され得る感染症には、特に敗血症、肺血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性細菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、大脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスに起因する網膜炎、インフルエンザ、ヘルペス、重度の火傷に関連する感染の治療、感染に起因する筋肉痛、感染に続発する悪疫質、及び動物のウイルス感染（例えば、レンチウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ−マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス）が含まれる。
【０１４９】
治療または予防され得る骨吸収障害には、骨粗鬆症、変形性関節症、外傷性関節炎及び痛風性関節炎、並びに多発性骨髄腫、骨折及び骨移植に関連する骨疾患、及び通常骨芽細胞活性の誘導及び骨量の増加を必要とするすべてのプロセスが含まれる。
【０１５０】
治療または予防され得る神経変性疾患には、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血及び外傷性神経変性疾患が含まれる。
【０１５１】
治療または予防され得る増殖性疾患には、特に子宮内膜症、充実性腫瘍、急性及び慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、転移性メラノーマ及び血管形成性疾患（例えば、眼の血管新生及び幼児性血管腫）が含まれる。
【０１５２】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンの産生に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のようなプロ炎症性タンパク質の発現をも抑制する。従って、本発明化合物はＣＯＸ−２により媒介される疾患を治療または予防するため、特に浮腫、発熱及び神経筋痛（例えば、頭痛、癌に起因する疼痛、歯痛、関節炎性疼痛、痛覚過敏及びアロジニア）を伴うプロセスを治療するためにも使用され得る。
【０１５３】
ｐ３８活性を阻害する化合物の能力を調べるためのインビトロ及びインビボアッセイは当業界で公知である。例えば、試験しようとする化合物を精製ｐ３８酵素と接触させて、ｐ３８活性の阻害が生じるかを調べる。或いは、細胞ベースアッセイを用いて、例えば刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または他の細胞型におけるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の産生を抑制する化合物の能力を調べることができる。本発明化合物のｐ３８阻害剤としての生物学的活性を試験するために使用され得るアッセイの詳細開示は以下（実施例１５参照）に見つけることができる。
【０１５４】
活性化合物を選択するために、実施例１５に記載されている試験の少なくとも１つにおいて１０μＭでの試験で５０％以上の阻害という活性を生じなければならない。より好ましくは、化合物は１μＭで５０％以上の阻害を示さなければならず、更に好ましくは０．１μＭで５０％以上の阻害を示さなければならない。
【０１５５】
本発明はまた、本発明化合物（または、その医薬的に許容され得る塩または溶媒和物）及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合性であり且つそのレシピエントにとって有害でない点で「許容性」でなければならない。
【０１５６】
本発明化合物は薬剤の形態で投与され得、その種類は公知のように活性化合物の種類及びその投与ルートに依存している。投与ルートとしては、例えば経口、非経口、鼻腔内、眼内、直腸内及び局所投与が使用され得る。
【０１５７】
経口投与用固体組成物には錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が含まれる。いずれの場合も、製造方法は活性化合物を賦形剤を用いる簡単な混合、乾式造粒及び湿式造粒に基づく。前記賦形剤の例は、希釈剤、例えばラクトース、結晶セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはポビドン；崩壊剤、例えばナトリウムカルボキシメチルデンプンまたはナトリウムクロスカルメロース；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、よって長時間にわたり持続作用を与えるため、またはその感覚器官受容性または安定性を改善するためだけに錠剤に対して更に公知の技術を用いて適当な賦形剤をコーティングすることもできる。天然または合成フィルムコーティング剤を用いて不活性ペレットを被覆することにより活性化合物を配合することもできる。活性化合物が水または油性媒体（例えば、落花生油、鉱油またはオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤も可能である。
【０１５８】
水を添加することにより経口用懸濁液を調製するための散剤及び顆粒剤は、活性化合物を分散／湿潤剤、懸濁剤及び保存剤と混合することにより得ることができる。他の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料を添加してもよい。
【０１５９】
経口投与用液体剤形には、慣用されている不活性希釈剤（例えば、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）及びプロピレングリコール）を含有するエマルション剤、溶液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着香料、保存剤及び緩衝剤のような補助剤をも含有し得る。
【０１６０】
本発明に従う非経口投与用の注射剤は、水性または非水性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油）中の滅菌溶液、懸濁液またはエマルションからなる。前記組成物は、湿潤／乳化／分散剤及び保存剤のような補助剤をも含有し得る。前記組成物は公知の方法により滅菌しても、または使用直前に水または他の滅菌注射媒体に溶解させる滅菌固体組成物として調製してもよい。滅菌材料から出発して、全製造プロセスを通してこの状態を維持することも可能である。
【０１６１】
直腸内投与用には、好ましくは活性化合物を油性基剤（例えば、植物油または固体半合成グリセリド）または親水性基剤（例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール））の座剤として製剤化し得る。
【０１６２】
本発明化合物は、局所投与ルートにより近づきやすいゾーンまたは臓器（例えば、眼、皮膚及び腸管）で生じている病態を治療するために局所投与用にも製剤化され得る。その製剤には化合物を適当な賦形剤中に分散または溶解させたクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤及びパッチ剤が含まれる。
【０１６３】
鼻腔内投与または吸入用には、化合物をエアゾール剤として製剤化し得、適当な噴射剤を用いて遊離させることが好都合である。
【０１６４】
用量及び投与頻度は、特に治療対象の疾患の種類及び重症度、患者の年齢、全身状態及び体重、投与する具体的化合物及び投与ルートに依存する。適当な用量範囲の代表例は約０．０１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日であり、これを１回でまたは分割として投与してもよい。
【０１６５】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【０１６６】
実施例では以下の略語を使用した。
ＡＣＮ：アセトニトリル、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＨＯＡｃ：酢酸、
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ｔＲ：保持時間、
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析。
ＬＣ−ＭＳスペクトルは以下のクロマトグラフィー方法を用いて実施した。
方法１：カラムＴｒａｃｅｒ Ｅｘｃｅｌ １２０，ＯＤＳＢ ５μｍ（１０ｍｍ×０．２１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ，Ｂ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ、勾配：０分 １０％ Ａ−１０分 ９０％ Ａ−１５分 ９０％ Ａ。
方法２：カラムＸ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ，Ｂ＝１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム、勾配：０分 １０％ Ａ−１０分 ９０％Ａ−１５分 ９０％ Ａ。
方法３：カラムＸ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ（１５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ，Ｂ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ、勾配：０分 １０％ Ａ−１０分 ９０％ Ａ−１５分 ９０％ Ａ。
【０１６８】
ＭＳスペクトルは、１００〜８００ａｍｕのスキャン範囲にわたりポジティブエレクトロスプレーイオン化モードで得た。
【０１６９】
参考例１：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（６．１７ｇ，０．２９モル）をＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中に含む溶液に９５％ Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を添加した。一晩還流加熱し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水性Ｎａ２ＣＯ３及び水で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、６．４３ｇ（収率：９８％）の標記化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
参考例２：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
参考例１で得た４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（９．６０ｇ，０．４２モル）をＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中に含む溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７．４６ｇ，０．４２モル）及び過酸化ベンゾイル（０．１９ｇ，０．７９ミリモル）を添加した。２５０ワットのランプを用いて照射しながら、反応混合物を室温で４時間撹拌した後、沈澱した固体を除去するために濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、１１．８７ｇ（収率：９２％，未補正）の所望化合物を油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７１】
参考例３：５−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考例２で得た４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．９ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に含む溶液にアニリン（０．９３ｇ，５．１ミリモル）及びＴＥＡ（１．０５ｍＬ，７．６ミリモル）を添加した。混合物を２４時間還流加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．０７ｇの所望化合物を得た。この化合物は不純物として出発アニリンを含んでいた。生成物をＣＨＣｌ３中に溶解し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、０．９８ｇ（収率：６７％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．８５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．８６（複雑なシグナル，５Ｈ）。
【０１７２】
参考例３Ａ〜３Ｐ、３ＡＡ〜３ＡＣ
それぞれの例で適切なアミンから出発して参考例３に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０１７３】
【表１】
【０１７４】
参考例３Ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．８６（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．６０（複雑なシグナル，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
参考例３Ｑ：（１Ｓ，２Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考例２で得た４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．８ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（０．２７ｇ，１．６ミリモル）を添加した。混合物を一晩還流加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物をＣＨＣｌ３中でスラリーとし、濾過した。固体をＣＨＣｌ３及び水で洗浄した後、真空中で乾燥して、０．１３ｇ（収率：４５％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．５４分；ｍ／ｚ＝３６２．０／３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
参考例３Ｒ〜３Ｙ
それぞれの例で適切なアミンから出発して参考例３Ｑに記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０１７７】
【表２】
【０１７８】
参考例４：５−ブロモ−２，２−ジメチルインダン−１−オン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％，１．３７ｇ，３１．３ミリモル）をトルエン（８．５ｍＬ）中に含む懸濁液に５−ブロモ−１−インダノン（３．００ｇ，１４．２ミリモル）及びヨウ化メチル（４．４３ｇ，３１．３ミリモル）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。過剰の水素化物を分解するために数滴のＭｅＯＨを添加した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．４３ｇ（収率：７２％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２５（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（複雑なシグナル，２Ｈ）。
【０１７９】
参考例５：２，２−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％，２６．８０ｇ，０．５５モル）をベンゼン（１５９ｍＬ）中に含む懸濁液に６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５０．００ｇ，０．２８モル）及びヨウ化メチル（９９．１０ｇ，０．６９モル）を添加した。混合物を一晩還流加熱し、室温に冷却した。過剰の水素化物を分解するために数滴のＭｅＯＨを添加した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標記化合物（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．１９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．６７（幅広ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ’＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８０】
参考例６：２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
参考例５で得た２，２−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２０．０ｇ，９８ミリモル）及び４８％ 水性ＨＢｒ（２７９ｍＬ）の混合物を２時間還流加熱した。次いで、ＨＢｒを留去させ、粗な反応物を室温まで冷却し、水及びエチルエーテルで希釈した。相を分離し、生成物を有機相から１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。塩基性の水性相を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、こうして得られた固体を濾過により単離し、真空下で乾燥して、１６．０６ｇ（収率：８６％）の所望化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２１（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８１】
参考例７：２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例６で得た２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１５．００ｇ，７８．８ミリモル）をピリジン（４０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で冷却し、ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４．４６ｇ，８６．７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃで希釈した後、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。合わせた有機相を水、１０％ ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２１．５４ｇ（収率：８５％）の所望化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２３（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８２】
参考例８：Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸エチル
３−メトキシフェネチルアミン（２５．００ｇ，０．１７モル）及びＴＥＡ（２５ｍＬ，０．１８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにクロロギ酸エチル（１９．５３ｇ，０．１８モル）を１滴ずつ添加し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、水を添加し、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、所望化合物（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（幅広ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７９（複雑なシグナル，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８３】
参考例９：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例８で得たＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチルカルバミン酸エチル（１８．９８ｇ，８５．０ミリモル）及びポリリン酸（６０ｇ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した後、６０℃に冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物を室温に冷却した。相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で数回再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０．２４ｇ（収率：６８％）の所望化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．３１（幅広ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８４】
参考例１０：２−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例９で得た６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１．５０ｇ，８．５ミリモル）をＮ−メチルピロリドン（４ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン下で１−ブロモ−２−クロロベンゼン（２．３４ｇ，１２．３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３３ｇ，１．７ミリモル）及び炭酸カリウム（２．３３ｇ，１６．９ミリモル）を添加し、混合物を２００℃で一晩加熱した。放冷し、ＣＨＣｌ３及び１Ｎ ＮａＯＨを添加した。相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．０１ｇ（収率：７７％）の所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．０５分；ｍ／ｚ＝２８８．１／２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
参考例１１：２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１０で得た２−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（２．０１ｇ，７．０ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、ここに三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１３．９ｍＬ，１３．９ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。氷で冷却した後、１Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。次いで、相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、１．８６ｇ（収率：９８％）の所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４１分；ｍ／ｚ＝２７４．１／２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
参考例１２：２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例１１で得た２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１．８２ｇ，６．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液にピリジン（１．１ｍＬ，１３．３ミリモル）を添加した。溶液を０℃で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．０６ｇ，７．３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。水で希釈した後、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．１４ｇ（収率：８０％）の所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．６５分；ｍ／ｚ＝４０６．０／４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
参考例１３：２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例９で得た６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（３．００ｇ，１６．９ミリモル）をトルエン（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（鉱油中５５％，３．８０ｇ，８７．２ミリモル）を少しずつ添加した。次いで、ヨウ化エチル（６．７３ｇ，４３．２ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を５０℃で加熱しながら、ヨウ化エチルの追加量（６．７３ｇ，４３．２ミリモル）を３日連続添加した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰の水素化物を分解するために数滴のＭｅＯＨを添加した。ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで十分再抽出し、合わせた有機相を２Ｎ ＮａＯＨ及び１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．６０ｇ（収率：４６％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６４（複雑なシグナル，４Ｈ），３，６４（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８８】
参考例１４：２−エチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１３で得た２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．６６分；ｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
参考例１５：２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例１４で得た２−エチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１２に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．４４分；ｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
参考例１６：２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
ヨウ化エチルの代わりに臭化ベンジルを用いて参考例１３に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５０分；ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
参考例１７：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１６で得た２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１１に記載されている手順と同様の手順に従って、、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．５３分；ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
参考例１８：２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例１７で得た２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１２に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．８２分；ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
参考例１９：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−４−メチル安息香酸（３．７１ｇ，１４．２ミリモル）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン下でビス（ピナコラト）ジボロン（７．２０ｇ，２８．４ミリモル），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ，１．２８ミリモル）及び酢酸カリウム（６．９５ｇ，７０．９ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。この化合物は出発のビス（ピナコラト）ジボロンを不純物として含んでいた。生成物をヘキサン中でスラリーとし、濾過し、真空下で乾燥して、２．４１ｇ（収率：６５％）の純粋な物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３６（ｓ，１２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．５７分；ｍ／ｚ＝２６１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９４】
参考例１９Ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード安息香酸から出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
参考例１９Ｂ：４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
４−クロロ−３−ヨード安息香酸から出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３８（ｓ，１２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９６】
参考例１９Ｃ：４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−４−メトキシ安息香酸から出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３６（ｓ，１２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９７】
参考例２０：４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）安息香酸
参考例３で得た５−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（４００ｍｇ，１．３９ミリモル）、参考例１９で得た４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．３６ｇ，１．３９ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ，０．１４ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液にアルゴン下で１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で４時間加熱した。放冷し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＣＨＣｌ３を添加した。相を分離し、有機相を２Ｎ ＮａＯＨで再抽出した。合わせた塩基性水性相を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１３ｇ（収率：２７％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．４１分；ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
参考例２０Ａ−２０Ｏ
それぞれの例で適切な化合物から出発して参考例２０に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０１９９】
【表３】
【０２００】
参考例２１〜２５
それぞれの例で適切な化合物から出発して参考例２０に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２０１】
【表４】
【０２０２】
参考例２２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２４（複雑なシグナル，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７１（複雑なシグナル，４Ｈ），７．１４（幅広ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０１（複雑なシグナル，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０３】
参考例２６：５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考例２０で得た４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）安息香酸（０．３９ｇ，１．１４ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン下でＴＥＡ（０．１７ｇ，１．７１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した後、ジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｇ，１．７１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水（１．６ｍＬ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１８ｇ（収率：５０％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．９０分；ｍ／ｚ＝３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
参考例２７：５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルインダン−１−オン
参考例２１で得た３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル安息香酸から出発して参考例２６に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４８分；ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
参考例２８：Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−４−メチルベンズアミド
３−ヨード−４−メチル安息香酸（４．５ｇ，１７．２ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３．９３ｇ，２０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．３２ｇ，１７．２ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（５．２１ｇ，５１．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（０．９８ｇ，１７．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４．１２ｇ（収率：８０％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．３９分；ｍ／ｚ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
参考例２９：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
参考例２８で得たＮ−シクロプロピル−３−ヨード−４−メチルベンズアミドから出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５８分；ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
参考例３０：４−（３−アミノフェニル）モルホリン
ａ）４−（３−ニトロフェニル）モルホリン
モルホリン（６．８ｍＬ，７７．９ミリモル）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に含む溶液に１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．０ｇ，１４．２ミリモル）を添加し、混合物を１１０℃で４８時間加熱した。追加のモルホリン（３．４ｍｌ，３８．９ミリモル）を添加し、１１０℃で更に２４時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を水に注ぎ、こうして得られた沈澱を濾過し、真空オーブンを用いて乾燥して、２．３５ｇ（収率：７９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．１８分；ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｂ）標記化合物
セクションａ）で得た４−（３−ニトロフェニル）モルホリン（２．３４ｇ，１１．３ミリモル）をＥｔＯＨ及びＤＭＦの４：１混合物（１２０ｍＬ）中に含む溶液に０．２３ｇの１０％ Ｐｄ／活性炭（湿潤，水５０％）を添加し、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮乾固して、１．８７ｇ（収率：９３％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４７分；ｍ／ｚ＝１７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
参考例３１：２−（３−アミノフェニル）ピリジン
２−ブロモピリジン（０．５ｇ，３．２ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸（０．４９ｇ，３．２ミリモル）、無水Ｋ２ＣＯ３（０．８７ｇ，６．３ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６ｇ，０．３２ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中に含む懸濁液にアルゴン下で水（０．６６ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴン下８０℃で一晩加熱した。放冷し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．２２ｇ（収率：４２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４６分；ｍ／ｚ＝１７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
参考例３２：５−（シクロプロピルアミノカルボニル）−３−フルオロ−２−メチルボロン酸
ａ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１．５４ｇ，１０．０ミリモル）をトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）中に含む混合物を０℃に冷却し、ここにＮ−ヨードスクシンイミド（２．２５ｇ，１０．０ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を０℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。粗な生成物を氷水（４０ｍＬ）に注いだ。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄した。この粗な固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、２．３ｇ（収率：８２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝４．１７分；ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１１】
ｂ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド
セクションａ）で得た３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２．３ｇ，８．２ミリモル）をチオニルクロリド（３ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を留出させて、標記化合物を粗な生成物として得た。これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２１２】
ｃ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
セクションｂ）で得た３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド（８．２ミリモル）、炭酸ナトリウム（２．５ｇ，２３．５ミリモル）及びシクロプロピルアミン（１．３ｍＬ，１８．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む混合物を室温で７２時間撹拌した。沈澱した固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇ（収率：６９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝７．４１分；ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｄ）標記化合物
セクションｃ）で得たＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（１．８ｇ，５．６ミリモル）をＴＨＦ（２７ｍＬ）中に含む混合物をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（０．４４ｇ，鉱油中６０％，１１ミリモル）を少しずつ添加した。水素の発生が止まったら、反応混合物を−７８℃で冷却し、温度を−７０℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（７．２ｍＬの１．６Ｍ ヘキサン溶液，１１．５ミリモル）を２５分間かけてゆっくり添加した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２．８８ｍＬ，１２．４ミリモル）をゆっくり添加し、混合物を−７０℃で更に４時間撹拌した。次いで、反応をクエンチするために水（７．２ｍＬ）を添加し、混合物を５℃に加温した。ＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．６２ｇ（収率：４６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝４．１１分；ｍ／ｚ＝２３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例１：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド
参考例２０で得た４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）安息香酸（６２ｍｇ，０．１８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にシクロプロピルアミン（１２ｍｇ，０．２１ミリモル）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ，０．１８ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（９４ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３４ｍｇ（収率：４９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３８分；ｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１Ａ〜１Ｃ
それぞれの例で適切な化合物から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２１６】
【表５】
【０２１７】
実施例１Ｄ：Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド
参考例２０Ｄで得た３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチル安息香酸（８５ｍｇ，０．２４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ミリモル）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（６７ｍｇ，０．６９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（１３ｍｇ，０．２４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４９ｍｇ（収率：５２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８９分；ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例１Ｅ〜１Ｑ
適切な化合物から出発して実施例１Ｄに記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２１９】
【表６】
【０２２０】
実施例２：Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド
参考例２１で得た３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３４分；ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例２Ａ〜２Ｉ
それぞれの例で適切な化合物から出発して実施例２に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２２２】
【表７】
【０２２３】
実施例３：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
参考例２２で得た３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．１２分；ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例４：３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
参考例２３で得た３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５４分；ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例４Ａ
適切な化合物から出発して実施例４に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２２６】
【表８】
【０２２７】
実施例５：３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
参考例２４で得た３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．６０分；ｍ／ｚ＝４３１．１／４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例６：Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
参考例２５で得た３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．２３分；ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例６Ａ
適切な化合物から出発して実施例６に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３０】
【表９】
【０２３１】
実施例７：Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド
参考例３Ｈで得た５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（１５０ｍｇ，０．５９ミリモル）、参考例２９で得たＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１７６ｍｇ，０．５９ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ，０．０６ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（２２ｍＬ）中に含む懸濁液にアルゴン下で１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５．２ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇ（収率：２８％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．４１分；ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例７Ａ〜７Ｐ
適切な化合物から出発して実施例７に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３３】
【表１０】
【０２３４】
実施例８：２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−｛１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］アセトアミド
参考例２６で得た５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（９０ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に含む溶液にシクロプロピル酢酸（３４ｍｇ，０．３４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ，０．２８ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１４５ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇ（収率：６２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．７６分；ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例８Ａ〜８Ｄ
それぞれの例で適切な化合物から出発して実施例８に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３６】
【表１１】
【０２３７】
実施例９：Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
チオフェン−３−カルボン酸（２４ｍｇ，０．１９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（５７ｍｇ，０．５６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。参考例２７で得た５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルインダン−１−オン（５０ｍｇ，０．１９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨを添加した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４６ｍｇ（収率：６６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．７０分；ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例９Ａ
適切な化合物から出発して実施例９に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３９】
【表１２】
【０２４０】
実施例１０：Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド
実施例８Ｄで得た２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド（１０５ｍｇ，０．２６ミリモル）をピロリジン（０．２８ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、水及びＣＨＣｌ３を添加した。相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６８ｍｇ（収率：５９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．６０分；ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１０Ａ
適切な化合物から出発して実施例１０に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２４２】
【表１３】
【０２４３】
実施例１１：１−ベンジル−３−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］尿素
参考例２７で得た５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルインダン−１−オン（７５ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液にベンジルイソシアネート（４５ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８４ｍｇ（収率：５６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．５１分；ｍ／ｚ＝３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１１Ａ
適切な化合物から出発して実施例１１に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２４５】
【表１４】
【０２４６】
実施例１２：３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例７Ｂで得たＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド（７３ｍｇ，０．１７ミリモル）をＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中に含む溶液に塩化錫（ＩＩ）水和物（０．１９ｇ，０．８３ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流加熱した。放冷し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５４ｍｇ（収率：８０％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．６２分；ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１３：Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド
実施例１２で得た３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（４４ｍｇ，０．１１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ，０．００４ミリモル）及びピリジン（１０ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に含む混合物にアルゴン下でメタンスルホニルクロリド（１５ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうした得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（収率：８６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８９分；ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１４：３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
参考例２３Ａで得た３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．１５分；ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１５：生物学的アッセイ
ｐ３８α酵素活性の阻害（試験１）
２５μＬの最終容量で、２５ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ７．５）、０．０２ｍＭ ＥＧＴＡ中で全部で５μＬの試験産物（最終濃度０．００１〜１０μＭ）、５〜１０ｍＵのｐ３８αを０．３３ｍｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質、Ｍｇ２＋アセテート（１０ｍＭ）及び［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］（１００μＭ、比活性５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）とインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することにより反応を開始する。室温で４０分間インキュベートした後、５μＬの３％ リン酸溶液を添加することにより反応をクエンチする。反応混合物（１０μＬ）をフィルター（Ｐ３０）に通し、５分間で７５ｍＭ リン酸溶液で３回、メタノールで１回洗浄した後、乾燥し、液体シンチレーションによりカウントする。
【０２５０】
ｐ３８α酵素活性の阻害（試験２）
１００％ ＤＭＳＯ中の化合物ストックをまずＤＭＳＯで１×１０−３〜３．２×１０−８Ｍの濃度まで希釈した後、更にキナーゼアッセイ緩衝液（１０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．２），１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％ トゥイーン２０，０．０５％ ＮａＮ３，１ｍＭ ＤＴＴ）で４×１０−５〜１．３×１０−９Ｍの濃度まで希釈する。５μＬの各化合物を３８４ウェルの黒色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ，６００７２７９）に移した後、いずれもキナーゼアッセイ緩衝液で希釈した（表１中の最終濃度参照）５μＬのＡＴＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ，５１９９８７）、５μｌのフルオレセイン標識ＥＧＦＲペプチド基質及び５μＬの活性ｐ３８αキナーゼ（完全長ヒトｐ３８αに相当するＧＳＴ標識融合タンパク質；Ｕｐｓｔａｔｅにより大腸菌で発現，１４−２５１）を添加した。混合物を室温（ＲＴ）で２時間インキュベートする。予めＩＭＡＰ結合緩衝液で４００倍希釈した（ストック濃度はＭｉｌｌｉ Ｑで５倍希釈されている）ＩＭＡＰ結合試薬を６０μＬ添加することにより反応を停止させる。ＲＴで３０分間インキュベートした後、ＦＰを４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発光波長でＡｎａｌｙｓｔ（商品名）マルチモード蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）（１秒／ウェル）で測定する。
【０２５１】
【表１５】
【０２５２】
データ処理は以下のように実施する：最大阻害効果としてのｐ３８−酵素添加なし、最小阻害効果としてのｐ３８酵素添加に基づいて効果％を計算する。各々の実験において、各化合物の濃度を２回試験し、効果％を各濃度について計算する。
【０２５３】
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）においてＬＰＳにより誘発されるＴＮＦ−α放出の抑制
ＰＢＭＣ：健康なボランティアから得たヘパリン処理した静脈血を等容量のカルシウムもマグネシウムを含有していないリン酸食塩緩衝液で希釈する。混合物の３０ｍＬアリコートを、１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１．０７７ｇ／ｍＬ）を収容している５０ｍｌ容量の遠心管に移す。管を室温で中断することなく１２００×ｇで２０分間遠心する。単核細胞の上にある血小板のバンドの約２／３をピペットを用いて除去する。単核細胞を注意深く５０ｍｌ容量の管に移し、リン酸食塩緩衝液で２回洗浄し、室温で３００×ｇで１０分間遠心し、１％ 失活ウシ血清を補充したＲＰＭＩ中に２×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で再懸濁させる。
【０２５４】
アッセイ：１００μＬの単核細胞（２×１０６細胞／ｍＬ）を９６ウェルプレートにおいて５０μＬの試験産物（最終濃度０．００１〜１０μＭ）及び５０μＬのＬＰＳ（大腸菌０５５８５，Ｓｉｇｍａ）と４００ｎｇ／ｍＬの最終濃度で５％ ＣＯ２の雰囲気中３７℃で１９時間インキュベートする。上清に遊離したＴＮＦαの量を市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて定量する。
【０２５５】
すべての実施例の化合物は、上記アッセイの少なくとも１つにおいて１０μＭで５０％以上の阻害を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式誘導体シリーズ、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは外部シグナルに対する各種細胞応答に関与するタンパク質である。９０年代に、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）と称される新しいファミリーのキナーゼが発見された。ＭＡＰＫはセリン及びスレオニン残基のリン酸化によりその基質を活性化する。
【０００３】
ＭＡＰＫは、成長因子、プロ炎症性サイトカイン、ＵＶ照射、エンドトキシン及び浸透圧ストレスを含めた広範囲のシグナルに応答して他のキナーゼにより活性化される。ＭＡＰＫは、一旦活性化されると他のキナーゼまたはタンパク質（例えば、転写因子）をリン酸化により活性化し、最終的には特定遺伝子または遺伝子群の発現の増加または低下が誘発される。
【０００４】
ＭＡＰＫファミリーにはｐ３８、ＥＲＫ（細胞外制御タンパク質キナーゼ）及びＪＮＫ（Ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）のようなキナーゼが含まれる。
【０００５】
ｐ３８キナーゼは、ストレスに対する細胞応答及び各種サイトカイン、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の合成における活性化経路において重要な役割を果たしている。
【０００６】
ＩＬ−１及びＴＮＦ−αはマクロファージ及び単球により産生され、免疫調節プロセス及び他の生理病理学的状態の媒介に関与している。例えば、高レベルのＴＮＦ−αは炎症性及び自己免疫疾患、並びに結合組織及び骨組織の崩壊を誘発する過程（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病、炎症性腸疾患及び敗血症）に関係している。
【０００７】
よって、ｐ３８キナーゼ阻害剤はサイトカイン（例えば、ＩＬ−１及びＴＮＦ−α）が媒介する疾患、例えば上記した疾患を治療または予防するために有用であり得ると考えられる。
【０００８】
一方、ｐ３８阻害剤が他のプロ炎症性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インターフェロン−γ及びＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子））を阻害することも判明している。更に、最近の研究で、ｐ３８阻害剤はサイトカイン合成を阻止するだけでなく、これらが誘導するシグナルのカスケード、例えばシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）の誘導を阻止することが判明している。
【０００９】
従って、ｐ３８キナーゼを阻害し得る新規化合物を提供することが望ましい。
【００１０】
国際特許出願公開第２００４／１０８６７２号は、特定のタンパク質チロシンキナーゼ、特にＫＤＲの阻害剤としてイソインドリン−１−オン部分を含む化合物を開示している。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の１態様は、一般式Ｉ：
【００１２】
【化２】
［式中、
ＡはＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３を表し；
Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１または場合により１個以上のＲ７で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８を表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ６はフェニル環の利用可能な炭素原子に結合され得、ハロゲンまたはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｂは−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−または−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−を表し；
Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されているフェニルを表し、更に同一炭素原子上の２個のＲ７基が一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成してもよく；
Ｒ８はＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し；
ｐは０、１または２を表し；
ｑは２、３、４、５または６を表し；
Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｃｙ２はいずれも場合により１個以上のＲ１２で置換され得るフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１はハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’またはＣｙ３を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣｙ３を表し；
Ｒ１３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１３’は水素またはＲ１３を表し；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１４’は水素またはＲ１４を表し；
Ｃｙ３はいずれも場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表す。］
を有する化合物に関する。
【００１３】
本発明は、式Ｉを有する化合物の塩及び溶媒和物にも関する。
【００１４】
式Ｉを有する化合物の幾つかはキラル中心を有し得、各種立体異性体を生じ得る。本発明は、これらの異性体の各々及びその混合物にも関する。
【００１５】
式Ｉを有する化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤であり、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の産生をも抑制する。
【００１６】
よって、本発明の別の態様は、治療に使用するための式Ｉ：
【００１７】
【化３】
［式中、
ＡはＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３を表し；
Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１または場合により１個以上のＲ７で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８を表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ６はフェニル環の利用可能な炭素原子に結合され得、ハロゲンまたはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｂは−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−または−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−を表し；
Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されているフェニルを表し、更に同一炭素原子上の２個のＲ７基が一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成してもよく；
Ｒ８はＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し；
ｐは０、１または２を表し；
ｑは２、３、４、５または６を表し；
Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｃｙ２はいずれも場合により１個以上のＲ１２で置換され得るフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１はハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’またはＣｙ３を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣｙ３を表し；
Ｒ１３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１３’は水素またはＲ１３を表し；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１４’は水素またはＲ１４を表し；
Ｃｙ３はいずれも場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表す。］
を有する化合物に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、サイトカインにより媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−８により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、ｐ３８により媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、サイトカインにより媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−８により媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患を治療または予防するための式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、サイトカインにより媒介される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／またはＩＬ−８により媒介される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患の治療または予防を要する被験者（特に、ヒト）に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者における前記疾患の治療または予防方法に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、
（ａ）式ＩＩを有する化合物を式ＩＩＩを有する化合物と反応させること
【００３２】
【化４】
（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは上記した意味を有し、Ｙはハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し、Ｒｉ及びＲｊは各々ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、或いはこれらが連結してＢ及びＯ原子と一緒になって場合により１個以上のメチル基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し得る。）；または
（ｂ）Ｒ４が−ＣＯＮＲ９Ｒ８を表す式Ｉを有する化合物の場合には、式ＩＶ：
【００３３】
【化５】
を有する化合物を式ＨＮＲ８Ｒ９（Ｖ）を有するアミンと反応させること
（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは上記した意味を有する。）；または
（ｃ）Ｒ４が−ＮＨＣＯＲＢを表す式Ｉを有する化合物の場合には、式ＶＩ：
【００３４】
【化６】
を有する化合物を式Ｒ８ＣＯＯＨ（ＶＩＩ）を有する酸と反応させること
（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ及びｎは上記した意味を有する。）；または
（ｄ）Ｒ４が−ＮＨＣＯＮＨＲ８を表す式Ｉを有する化合物の場合には、式ＶＩを有する化合物を式ＲＢＮＣＯ（ＶＩＩＩ）を有するイソシアネートと反応させること；または
（ｅ）１ステップまたは複数のステップで、式Ｉを有する化合物を式Ｉを有する別の化合物に変換させること；
を含む上に定義した式Ｉを有する化合物の製造方法に関する。
【００３５】
上記定義において、基または基の一部としての用語「Ｃ１−ｎアルキル」は、１〜ｎ個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状アルキル鎖を意味する。ｎが４の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる。ｎが６の場合の例には、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシル基が含まれる。
【００３６】
Ｃ１−４ハロアルキル基は、Ｃ１−４アルキル基の１個以上の水素原子を１個以上の同一または異なり得るハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換することにより生ずる基を意味する。その例には、特にトリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル及びノナフルオロブチルが含まれる。
【００３７】
Ｃ１−４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、アルキル部分が上に定義したのと同一の意味を有している基を意味する。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００３８】
Ｃ１−４ハロアルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基の１個以上の水素原子を１個以上の同一または異なり得るハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換することにより生ずる基を意味する。その例には、特にトリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ及びノナフルオロブトキシが含まれる。
【００３９】
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−４アルキル基の１個以上の水素原子を１個以上のヒドロキシ基で置換することにより生ずる基を意味する。その例には、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル及び１−ヒドロキシブチルが含まれる。
【００４０】
ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４１】
Ｃ３−７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５〜６員単環式環または８〜１２員二環式環を意味する。ヘテロアリール基が利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残部に連結されていてもよい。環中のＮ原子は場合により酸化されて、Ｎ＋Ｏ−を形成していてもよい。ヘテロアリール基は場合によりＣｙ１、Ｃｙ２及びＣｙ３の定義において上記したように置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は同一でも異なっていてもよく、環中の利用可能な位置に存在し得る。ヘテロアリール基の例には、特に１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル及びキノキサリニルが含まれる。
【００４３】
ヘテロシクリル基は、飽和または部分飽和（すなわち、非芳香族）であり得、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員単環式炭素環式環または８〜１２員二環式炭素環式環を意味し、前記環は利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残部に連結していてもよい。更に、環中の１個以上のＣまたはＳ原子が場合により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよい。ヘテロシクリル基は場合によりＣｙ１及びＣｙ３の定義において上記したように置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は同一でも異なっていてもよく、環中の任意の利用可能な位置に存在し得る。好ましくは、ヘテロシクリルは３〜７員単環式環である。より好ましくは、ヘテロシクリル環は５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例にはアジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサジニル、オキサゾリニル、ピロリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２（１Ｈ）−ピリドニル、２（１Ｈ）−ピラジノニル、２（１Ｈ）−ピリミジノニル、２（１Ｈ）−ピリダジノニル及びフタリミジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
ヘテロアリールの先の定義において、具体例が一般用語の二環を指すとき原子のすべての可能な配置が含まれる。例えば、用語「ピラゾロピリジニル」は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニルのような基を含むと理解される。用語「イミダゾピラジニル」は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル及びイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルのような基を含むと理解され、用語「ピラゾロピリミジニル」は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル及びピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニルのような基を含むと理解される。
【００４５】
表現「場合により１個以上で置換されている」は、基が置換され得る利用可能な位置を有している限り、その基が１個以上の置換基、好ましくは１、２、３または４個の置換基、より好ましくは１または２個の置換基で置換され得ることを意味する。置換基が存在する場合、置換基は同一でも異なっていてもよく、利用可能な位置に存在し得る。
【００４６】
式Ｉを有する化合物において、基Ｒ６は存在していなくても（ｎ＝０）、存在していてもよい（ｎ＝１）。Ｒ６が存在する場合、フェニル環上の利用可能な位置に存在し得る。
【００４７】
置換基の定義において同一の数字が付されている２個以上の基（例えば、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’等）が示されている場合、これは同一でなければならないことを意味しない。これらの各々は独立して当該基について挙げた可能な意味のリストから選択され、従って同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
よって、本発明は、上に定義した式Ｉを有する化合物に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、ＡがＣＲ１Ｒ２を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、ＡがＮＲ３を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００５１】
更なる実施態様において、本発明は、ｍが１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５２】
更なる実施態様において、本発明は、ｍが２である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５３】
更なる実施態様において、本発明は、ＡがＣＲ１Ｒ２を表し、ｍが１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５４】
更なる実施態様において、本発明は、ＡがＮＲ３を表し、ｍが１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がＲ２と同一である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１がＲ２と同一であり、共にメチルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００５７】
更なる実施態様において、本発明は、ｐが０または１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３中のｐが０または１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００５９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ８中のｐが０または１である式Ｉを有する化合物に関する。
【００６０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０である式Ｉを有する化合物に関する。
【００６２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０であり、Ｃｙ１がいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニルまたはヘテロアリールを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐＣｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０であり、Ｃｙ１が場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐが０であり、Ｃｙ１が１個のヒドロキシ基で置換されており、場合により更に１個以上のＲ１１から選択される基で置換され得るフェニルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がメチル、ハロゲンまたはメトキシを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がメチルまたはハロゲンを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００６８】
更なる実施態様において、本発明は、ｎが０である式Ｉを有する化合物に関する。
【００６９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し、Ｃｙ２がＣ３−７シクロアルキルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し、Ｃｙ２がＣ３−７シクロアルキルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒ８がシクロプロピルを表す式Ｉを有する化合物に関する。
【００７７】
更に、本発明は上記した具体的基及び好ましい基の考えられる組合せを包含する。
【００７８】
更なる実施態様において、本発明は、実施例１５に記載されているようなｐ３８アッセイにおいて１０μＭで、より好ましくは１μＭで、更に好ましくは０．１μＭでｐ３８活性を５０％以上阻害する上記式Ｉを有する化合物に関する。
【００７９】
更なる実施態様において、本発明は、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
トランス−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−５−スルファモイルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−［２−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−（モルホリン−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−（２−（ビフェニル−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インダゾル−６−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インドル−５−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］シクロプロピルカルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（モルホリン−４−イル）イソニコチンアミド、
１−ベンジル−３−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］尿素、
１−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−３−イソプロピル尿素、
３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド；及び
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
から選択される式Ｉを有する化合物に関する。
【００８０】
本発明化合物は１つ以上の塩基性窒素を含み得、従って有機または塩基酸と塩を形成し得る。前記塩の例には、特に無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）との塩及び有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸及びプロピオン酸）との塩が含まれる。本発明化合物の幾つかは１つ以上の酸性プロトンを含み得、従って塩基と塩を形成し得る。前記塩の例には、無機カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等）との塩及び医薬的に許容され得るアミン（例えば、アンモニウム、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等）の塩が含まれる。
【００８１】
塩を治療目的で使用する場合には医薬的に許容され得るという条件以外、使用され得る塩のタイプに制限はない。用語「医薬的に許容され得る塩」は、医学的判断に従って過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しているものを表す。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。
【００８２】
式Ｉを有する化合物の塩は、本発明化合物の最終単離及び精製中に得られ得、または式Ｉを有する化合物を慣用の方法で塩を形成するのに十分な量の所望の酸または塩基で処理することにより製造され得る。式Ｉを有する化合物の塩は、イオン交換樹脂を用いるイオン交換により式Ｉを有する化合物の他の塩に変換され得る。
【００８３】
式Ｉを有する化合物及びその塩は幾つかの物性の点で異なっていることがあるが、本発明の目的では均等である。式Ｉを有する化合物の塩はすべて本発明の範囲に包含される。
【００８４】
本発明化合物は、その中で反応させるかまたはそこから沈澱または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得る。前記複合体は溶媒和物として公知である。本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶質（式Ｉを有する化合物またはその塩）及び溶媒により形成されるいろいろな化学量論量を有する複合体を指す。溶媒の例には医薬的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノール等）が含まれる。水との複合体は水和物として公知である。本発明化合物（または、その塩）の水和物を含めた溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００８５】
本発明化合物の幾つかは幾つかのジアステレオマー及び／または幾つかの光学異性体として存在し得る。ジアステレオマーは慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。光学異性体は光学分割の慣用技術により光学的に純粋な異性体に分割され得る。この分割は、キラル合成中間体または一般式Ｉを有する生成物に対して実施され得る。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ特異的合成を用いても個別に得られ得る。本発明は、合成によるかまたは物理的に混合することにより得られるかに関係なく個々の異性体及びその混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物）を包含する。
【００８６】
式Ｉを有する化合物は下記する方法に従って得られ得る。当業者には自明のように、所与の化合物を製造するために使用される正確な方法はその化学構造に応じて異なり得る。更に、下記する方法の幾つかでは、反応性または不安定な基を慣用の保護基で保護することが必要であったり推奨されることがある。保護基の種類及びその導入または除去手順は当業界で公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９年）発行参照）。例えば、アミノ官能基の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジル（Ｂｎ）基が使用され得る。カルボキシル基は、例えばＣ１−４アルキルエステルまたはアリールアルキルエステル（例：ベンジル）の形態で保護され得、ヒドロキシ基は例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはベンジル（Ｂｎ）基で保護され得る。保護基が存在するときには、後に脱保護ステップが必要であり、これは上記した文献に記載されているような有機合成での標準条件で実施され得る。
【００８７】
別段の記載がない限り、以下の方法中の各種置換基の意味は一般式Ｉを有する化合物について記載した意味である。
【００８８】
式Ｉを有する化合物の多くは、以下のスキームに示すように式ＩＩを有する化合物を式ＩＩＩを有する化合物と反応させることにより得られ得る。
【００８９】
【化７】
【００９０】
上記式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは一般式Ｉを有する化合物に関連して上記した意味を有し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）またはトリフルオロメタンスルホネートを表し、Ｒｉ及びＲｊは各々ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または一緒に連結して、Ｂ及びＯ原子と一緒に場合により１個以上のメチル基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し得る。この反応は、溶媒（例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグリムまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＦまたはＫ３ＰＯ４）及びパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、場合により水の存在下で、加熱しながら（好ましくは、還流加熱しながら）実施する。
【００９１】
或いは、Ｒ４が−ＣＯＮＲ９Ｒ８である式Ｉを有する化合物（Ｉａ）は、以下のスキームに示すように式ＩＶを有する化合物及び式Ｖを有するアミンから得られ得る。
【００９２】
【化８】
【００９３】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは上記した意味を有する。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、活性化剤（例えば、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下で実施する。或いは、この反応は、有機合成における一般的条件を用いて式ＩＶを有するカルボン酸をアシルクロリドに変換させた後、後者を式Ｖを有するアミンと適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で冷却しながら（好ましくは、０℃で冷却しながら）反応させることにより変換させることにより実施され得る。
【００９４】
式ＩＶを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＩを有する化合物を式ＩＩＩａを有する化合物と反応させることにより得られ得る。
【００９５】
【化９】
【００９６】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｒｉ及びＲｊは上記した意味を有する。この反応は化合物ＩＩ及びＩＩＩからの化合物Ｉの製造について上記したのと同一の条件下で実施する。
【００９７】
Ｒ４が−ＮＨＣＯＲ８である式Ｉを有する化合物（Ｉｂ）は、以下のスキームに示すように式ＶＩを有する化合物及び式ＶＩＩを有する酸から得られ得る。
【００９８】
【化１０】
【００９９】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ及びｎは上記した意味を有する。この反応は、化合物ＩＶ及びＶからの化合物Ｉａの製造について上記したのと同一の条件下で実施する。
【０１００】
Ｒ４が−ＮＲ９ＣＯＲ８であり、Ｒ９がＣ１−４アルキルである式Ｉを有する化合物は、式Ｉｂを有する対応化合物から標準手順に従って塩基性条件下でアルキル化することにより得られ得る。
【０１０１】
式ＶＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＶを有する化合物から得られ得る。
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは上記した意味を有する。この反応は標準のクルチウス条件下で、例えば適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下適当な温度（好ましくは、１００℃）でジフェニルホスホリルアジドで処理した後、水性処理することにより実施され得る。
【０１０４】
Ｒ４が−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ８である式Ｉを有する化合物（Ｉｃ）は、以下のスキームに示すように式ＶＩを有する化合物から得られ得る。
【０１０５】
【化１２】
【０１０６】
上記式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは上記した意味を有する。Ｒ９がＨである式Ｉｃを有する化合物は、化合物ＶＩを式ＶＩＩＩを有するイソシアネートと反応させることにより得られ得る。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で実施される。或いは、式Ｉｃを有する化合物は式ＶＩを有する化合物からアミンを適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、またはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲ化炭化水素）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下でトリホスゲンを用いて対応のイソシアネートＸＸＩＩＩに変換させた後、生じたイソシアネートＸＸＩＩＩを適当な溶媒（例えば、第１ステップで使用した溶媒）中で式Ｖを有するアミンと反応させることを含む２ステップシーケンスにより得られ得る。
【０１０７】
ＡがＣＲ１Ｒ２であり（ＩＩａ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝１；ＩＩｂ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝２）、Ｙがハロゲンを表す式ＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＸを有する化合物を式Ｘを有するアルキル化剤と反応させることにより得られ得る。
【０１０８】
【化１３】
【０１０９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは上記した意味を有し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）を表し、ＲｋはＲ１またはＲ２を表し、Ｗはハロゲンまたはアルキルスルホネート（好ましくは、ヨード）を表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で実施され得る。Ｒ１とＲ２が同一でない場合、この反応は、式ＩＸを有する化合物をアルキル化剤Ｒ１Ｗを用いてアルキル化してモノアルキル化中間体を得た後、この中間体を第２のアルキル化剤Ｒ２Ｗと反応させて式ＩＩａ，ｂを有する化合物を得ることを含む２ステップシーケンスで実施される。
【０１１０】
ＡがＮＲ３であり、ｍが１である式ＩＩを有する化合物（ＩＩｃ）は、以下のスキームに示すように式ＸＩａを有する化合物を式ＸＩＩを有するアミンと反応させることにより得られ得る。
【０１１１】
【化１４】
【０１１２】
上記式中、Ｒ３は上記した意味を有し、ＲはＣ１−４アルキルを表し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）を表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド）中、場合により塩基（例えば、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第３級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下で室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で実施され得る。或いは、この反応は、式ＸＩａを有する化合物から適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド）中でアミンＸＩＩによりブロモ置換して中間体アミノエステルを生成し、最後に酢酸またはポリリン酸中で加熱することにより式ＩＩｃを有する化合物に環化することを含む２ステップシーケンスで実施され得る。
【０１１３】
Ｙがトリフルオロメタンスルホネートを表す式ＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＩＩＩを有する化合物から出発して得られ得る。
【０１１４】
【化１５】
【０１１５】
上記式中、Ａ及びｍは上記した意味を有し、Ｙはトリフルオロメタンスルホネートを表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、ピリジンまたはジクロロメタン）中適当なスルホニル化剤（例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホニルクロリド）の存在下、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下で０℃〜室温の範囲の適当な温度で実施され得る。
【０１１６】
式ＸＩＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式Ｘ１Ｖを有する化合物から得られ得る。
【０１１７】
【化１６】
【０１１８】
上記式中、Ａ及びｍは上記した意味を有する。この反応は、強酸（例えば、４８％ ＨＢｒ）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で、または適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、ルイス酸（例えば、三臭化ホウ素）の存在下好ましくは−７８℃〜室温の範囲の温度で実施され得る。
【０１１９】
ＡがＣＲ１Ｒ２（ＸＩＶａ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝１；ＸＩＶｂ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２，ｍ＝２）である式ＸＩＶの化合物は、以下のスキームに示すように式ＩＸを有する化合物の式ＩＩａ，ｂを有する化合物への変換について上記したのと同一の条件下で式ＸＶを有する化合物と反応させることにより得られ得る。
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは上記した意味を有する。
【０１２２】
ＡがＮＲ３であり、ｍが１である式ＸＩＶを有する化合物（ＸＩＶｃ）は、以下のスキームに示すように式ＸＩｂを有する化合物を式ＸＩＩを有するアミンと反応させることにより得られ得る。
【０１２３】
【化１８】
【０１２４】
上記式中、Ｒ及びＲ３は上記した意味を有する。この反応は、化合物ＸＩａからの化合物ＩＩｃの製造について上記したのと同一の条件下で実施され得る。
【０１２５】
式ＸＩａ，ｂを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＶＩを有する化合物から出発して得られ得る。
【０１２６】
【化１９】
【０１２７】
上記式中、Ｒは上記した意味を有し、Ｙ’はハロゲン（好ましくは、ブロモ）またはメトキシを表す。この反応は、適当な溶媒（例えば、ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３、アセトニトリルまたはクロロベンゼン）中、適当なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）の存在下、場合によりラジカル開始剤（例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）またはベンゾイルペルオキシド）の存在下で室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で、場合により混合物に照射しながら実施され得る。
【０１２８】
式ＸＶＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＶＩＩを有する化合物を式ＸＶＩＩＩを有するアルコールと反応させることにより得られ得る。
【０１２９】
【化２０】
【０１３０】
上記式中、Ｒは上記した意味を有し、Ｙ’はハロゲン（好ましくは、ブロモ）またはメトキシを表す。この反応は、溶媒として式ＸＶＩＩＩを有するアルコールを用い、無機酸（例えば、濃硫酸）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で実施され得る。或いは、式ＸＶＩＩを有する化合物を標準条件を用いて対応のアシルクロリドに変換させた後、後者を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下０℃〜室温の範囲の適当な温度で式ＸＶＩＩＩを有するアルコールと反応させることにより式ＸＶＩを有する対応のエステルに変換させてもよい。
【０１３１】
ＡがＮＲ３である（ＸＩＶｃ：ｍ＝１；ＸＩＶｄ：ｍ＝２）式ＸＩＶを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＩＸを有する化合物から出発して得られ得る。
【０１３２】
【化２１】
【０１３３】
上記式中、Ｒ３及びｍは上記した意味を有する。Ｒ３がアルキルタイプの基の場合、この反応は、適当な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下室温〜溶媒の沸点の範囲の温度でアルキル化剤、例えば式ＸＸを有するハライドまたはアルキルスルホネート、好ましくはヨウ化アルキルで処理することにより実施され得る。Ｒ３がフェニルまたはヘテロアリール基の場合、この反応は、溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）中塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）及び銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、加熱（好ましくは、還流加熱）しながら式ＸＸを有するハライド（好ましくは、ブロミド）と反応させることにより実施され得る。
【０１３４】
或いは、ＡがＮＲ３である（ＩＩｃ：ｍ＝１；ＩＩｄ：ｍ＝２）式ＩＩを有する化合物は、以下のスキームに示すように式ＸＸＩを有する化合物から出発して同様に得られ得る。
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
上記式中、Ｒ３及びｍは上記した意味を有し、Ｙはハロゲン（好ましくは、ブロモ）を表す。この反応は、化合物ＸＩＸからの化合物ＸＩＶｃ，ｄの製造について上記したのと同一の反応条件下で実施される。
【０１３７】
式ＩＩＩを有する化合物は市販されており、または以下のスキームに示すように式ＸＸＩＩを有する化合物から出発して入手することができる。
【０１３８】
【化２３】
【０１３９】
上記式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒｉ及びＲｊは上記した意味を有する。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはジオキサン）中ボロン試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ））及び塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で室温〜溶媒の沸点の範囲の適当な温度で、好ましくは加熱しながら実施される。或いは、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中トリアルキルボレート及び強塩基（例えば、ブチルリチウム）の存在下で適当な温度で、好ましくは−７８℃で冷却しながら実施し、場合によりその後対応のボロン酸を生じさせるためにボロン酸エステルを加水分解する。
【０１４０】
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ及びＸＸＩＩを有する化合物は市販されており、或いは文献に広く記載されている方法により製造され得、または保護されていることが好都合なことがある。
【０１４１】
更に、本発明化合物の幾つかは、有機化学における公知の反応を用い、報告されている標準の実験条件下で１ステップまたは複数のステップで官能基を適当に変換することにより式Ｉを有する他の化合物からも入手可能である。
【０１４２】
相互変換は基Ｒ３またはＲ４に対して実施され得、例えば
適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸）中Ｐｄ触媒（例えば、活性炭担持Ｐｄ）の存在下で還元剤（例えば、水素）、または金属還元剤（例えば、塩化錫（ＩＩ）または鉄）と反応させることによりニトロ基をアミンに変換すること；
適当な溶媒（例えば、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピリジン）中、場合により触媒量の塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、場合により塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下でハロゲン化スルホニル（例えば、塩化スルホニル）と反応させることによりアミンをスルホンアミドに変換すること；
例えば上記した方法に従って標準条件下でアミンをアミド、カルバメートまたは尿素に変換すること；
場合により適当な溶媒の存在下で、好ましくは加熱しながらアミンと反応させることにより芳香族ハライドを芳香族アミンに変換すること；
塩基性条件下でアルキル化剤を用いて処理することによりアミドをアルキル化すること；
が含まれる。
【０１４３】
前記した相互転換反応の幾つかは実施例により詳細に説明されている。
【０１４４】
当業者には自明のように、相互転換反応は式Ｉを有する化合物及びその適当な合成中間体に対して実施され得る。
【０１４５】
先に記述したように、本発明化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤として作用し、プロ炎症性サイトカインの減少を誘導する。従って、本発明化合物はヒトを含めた哺乳動物においてｐ３８が役割を発揮する疾患を治療または予防するために有用であると期待される。これには、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８）の過剰産生に起因する疾患が含まれる。これらの疾患には、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２誘導に関連するプロセスが含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物で治療または予防しようとする疾患は、好ましくは免疫、自己免疫及び炎症性疾患である。
【０１４６】
例えば、本発明化合物で治療または予防され得る免疫、自己免疫及び炎症性疾患には、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、乾せん性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎及び脊椎炎）、場合によりネフローゼ症候群を伴う糸球体腎炎、自己免疫性出血性障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症及び好中球減少症）、自己免疫性胃炎及び自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、宿主対移植片病、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、活動性肝炎（急性及び慢性）、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾せん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、日焼け、慢性腎不全、スティーブンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、サルコイドーシス、ギラン−バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、肺間質性線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺機能不全症候群、肺気腫、肺線維症、硅肺、慢性炎症性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、及び気道の他の炎症性または閉塞性疾患が含まれる。
【０１４７】
治療または予防され得る心血管疾患には、特に心筋梗塞、心臓肥大、心不全、虚血−再還流障害、血栓、トロンビン誘発性血小板凝集、急性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症及び脳血管発作が含まれる。
【０１４８】
治療または予防され得る感染症には、特に敗血症、肺血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性細菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、大脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスに起因する網膜炎、インフルエンザ、ヘルペス、重度の火傷に関連する感染の治療、感染に起因する筋肉痛、感染に続発する悪疫質、及び動物のウイルス感染（例えば、レンチウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ−マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス）が含まれる。
【０１４９】
治療または予防され得る骨吸収障害には、骨粗鬆症、変形性関節症、外傷性関節炎及び痛風性関節炎、並びに多発性骨髄腫、骨折及び骨移植に関連する骨疾患、及び通常骨芽細胞活性の誘導及び骨量の増加を必要とするすべてのプロセスが含まれる。
【０１５０】
治療または予防され得る神経変性疾患には、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血及び外傷性神経変性疾患が含まれる。
【０１５１】
治療または予防され得る増殖性疾患には、特に子宮内膜症、充実性腫瘍、急性及び慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、転移性メラノーマ及び血管形成性疾患（例えば、眼の血管新生及び幼児性血管腫）が含まれる。
【０１５２】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンの産生に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のようなプロ炎症性タンパク質の発現をも抑制する。従って、本発明化合物はＣＯＸ−２により媒介される疾患を治療または予防するため、特に浮腫、発熱及び神経筋痛（例えば、頭痛、癌に起因する疼痛、歯痛、関節炎性疼痛、痛覚過敏及びアロジニア）を伴うプロセスを治療するためにも使用され得る。
【０１５３】
ｐ３８活性を阻害する化合物の能力を調べるためのインビトロ及びインビボアッセイは当業界で公知である。例えば、試験しようとする化合物を精製ｐ３８酵素と接触させて、ｐ３８活性の阻害が生じるかを調べる。或いは、細胞ベースアッセイを用いて、例えば刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または他の細胞型におけるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の産生を抑制する化合物の能力を調べることができる。本発明化合物のｐ３８阻害剤としての生物学的活性を試験するために使用され得るアッセイの詳細開示は以下（実施例１５参照）に見つけることができる。
【０１５４】
活性化合物を選択するために、実施例１５に記載されている試験の少なくとも１つにおいて１０μＭでの試験で５０％以上の阻害という活性を生じなければならない。より好ましくは、化合物は１μＭで５０％以上の阻害を示さなければならず、更に好ましくは０．１μＭで５０％以上の阻害を示さなければならない。
【０１５５】
本発明はまた、本発明化合物（または、その医薬的に許容され得る塩または溶媒和物）及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合性であり且つそのレシピエントにとって有害でない点で「許容性」でなければならない。
【０１５６】
本発明化合物は薬剤の形態で投与され得、その種類は公知のように活性化合物の種類及びその投与ルートに依存している。投与ルートとしては、例えば経口、非経口、鼻腔内、眼内、直腸内及び局所投与が使用され得る。
【０１５７】
経口投与用固体組成物には錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が含まれる。いずれの場合も、製造方法は活性化合物を賦形剤を用いる簡単な混合、乾式造粒及び湿式造粒に基づく。前記賦形剤の例は、希釈剤、例えばラクトース、結晶セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはポビドン；崩壊剤、例えばナトリウムカルボキシメチルデンプンまたはナトリウムクロスカルメロース；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、よって長時間にわたり持続作用を与えるため、またはその感覚器官受容性または安定性を改善するためだけに錠剤に対して更に公知の技術を用いて適当な賦形剤をコーティングすることもできる。天然または合成フィルムコーティング剤を用いて不活性ペレットを被覆することにより活性化合物を配合することもできる。活性化合物が水または油性媒体（例えば、落花生油、鉱油またはオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤も可能である。
【０１５８】
水を添加することにより経口用懸濁液を調製するための散剤及び顆粒剤は、活性化合物を分散／湿潤剤、懸濁剤及び保存剤と混合することにより得ることができる。他の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料を添加してもよい。
【０１５９】
経口投与用液体剤形には、慣用されている不活性希釈剤（例えば、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）及びプロピレングリコール）を含有するエマルション剤、溶液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着香料、保存剤及び緩衝剤のような補助剤をも含有し得る。
【０１６０】
本発明に従う非経口投与用の注射剤は、水性または非水性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油）中の滅菌溶液、懸濁液またはエマルションからなる。前記組成物は、湿潤／乳化／分散剤及び保存剤のような補助剤をも含有し得る。前記組成物は公知の方法により滅菌しても、または使用直前に水または他の滅菌注射媒体に溶解させる滅菌固体組成物として調製してもよい。滅菌材料から出発して、全製造プロセスを通してこの状態を維持することも可能である。
【０１６１】
直腸内投与用には、好ましくは活性化合物を油性基剤（例えば、植物油または固体半合成グリセリド）または親水性基剤（例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール））の座剤として製剤化し得る。
【０１６２】
本発明化合物は、局所投与ルートにより近づきやすいゾーンまたは臓器（例えば、眼、皮膚及び腸管）で生じている病態を治療するために局所投与用にも製剤化され得る。その製剤には化合物を適当な賦形剤中に分散または溶解させたクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤及びパッチ剤が含まれる。
【０１６３】
鼻腔内投与または吸入用には、化合物をエアゾール剤として製剤化し得、適当な噴射剤を用いて遊離させることが好都合である。
【０１６４】
用量及び投与頻度は、特に治療対象の疾患の種類及び重症度、患者の年齢、全身状態及び体重、投与する具体的化合物及び投与ルートに依存する。適当な用量範囲の代表例は約０．０１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日であり、これを１回でまたは分割として投与してもよい。
【０１６５】
本発明を下記実施例により説明する。
【実施例】
【０１６６】
実施例では以下の略語を使用した。
ＡＣＮ：アセトニトリル、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＨＯＡｃ：酢酸、
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ｔＲ：保持時間、
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析。
ＬＣ−ＭＳスペクトルは以下のクロマトグラフィー方法を用いて実施した。
方法１：カラムＴｒａｃｅｒ Ｅｘｃｅｌ １２０，ＯＤＳＢ ５μｍ（１０ｍｍ×０．２１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ，Ｂ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ、勾配：０分 １０％ Ａ−１０分 ９０％ Ａ−１５分 ９０％ Ａ。
方法２：カラムＸ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ，Ｂ＝１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム、勾配：０分 １０％ Ａ−１０分 ９０％Ａ−１５分 ９０％ Ａ。
方法３：カラムＸ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ（１５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ，Ｂ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ、勾配：０分 １０％ Ａ−１０分 ９０％ Ａ−１５分 ９０％ Ａ。
【０１６８】
ＭＳスペクトルは、１００〜８００ａｍｕのスキャン範囲にわたりポジティブエレクトロスプレーイオン化モードで得た。
【０１６９】
参考例１：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（６．１７ｇ，０．２９モル）をＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中に含む溶液に９５％ Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を添加した。一晩還流加熱し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水性Ｎａ２ＣＯ３及び水で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、６．４３ｇ（収率：９８％）の標記化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
参考例２：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
参考例１で得た４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（９．６０ｇ，０．４２モル）をＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中に含む溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７．４６ｇ，０．４２モル）及び過酸化ベンゾイル（０．１９ｇ，０．７９ミリモル）を添加した。２５０ワットのランプを用いて照射しながら、反応混合物を室温で４時間撹拌した後、沈澱した固体を除去するために濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、１１．８７ｇ（収率：９２％，未補正）の所望化合物を油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７１】
参考例３：５−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考例２で得た４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．９ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に含む溶液にアニリン（０．９３ｇ，５．１ミリモル）及びＴＥＡ（１．０５ｍＬ，７．６ミリモル）を添加した。混合物を２４時間還流加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．０７ｇの所望化合物を得た。この化合物は不純物として出発アニリンを含んでいた。生成物をＣＨＣｌ３中に溶解し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、０．９８ｇ（収率：６７％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．８５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．８６（複雑なシグナル，５Ｈ）。
【０１７２】
参考例３Ａ〜３Ｐ、３ＡＡ〜３ＡＣ
それぞれの例で適切なアミンから出発して参考例３に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０１７３】
【表１】
【０１７４】
参考例３Ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．８６（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．６０（複雑なシグナル，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
参考例３Ｑ：（１Ｓ，２Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考例２で得た４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．８ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（０．２７ｇ，１．６ミリモル）を添加した。混合物を一晩還流加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物をＣＨＣｌ３中でスラリーとし、濾過した。固体をＣＨＣｌ３及び水で洗浄した後、真空中で乾燥して、０．１３ｇ（収率：４５％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．５４分；ｍ／ｚ＝３６２．０／３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
参考例３Ｒ〜３Ｙ
それぞれの例で適切なアミンから出発して参考例３Ｑに記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０１７７】
【表２】
【０１７８】
参考例４：５−ブロモ−２，２−ジメチルインダン−１−オン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％，１．３７ｇ，３１．３ミリモル）をトルエン（８．５ｍＬ）中に含む懸濁液に５−ブロモ−１−インダノン（３．００ｇ，１４．２ミリモル）及びヨウ化メチル（４．４３ｇ，３１．３ミリモル）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。過剰の水素化物を分解するために数滴のＭｅＯＨを添加した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．４３ｇ（収率：７２％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２５（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（複雑なシグナル，２Ｈ）。
【０１７９】
参考例５：２，２−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％，２６．８０ｇ，０．５５モル）をベンゼン（１５９ｍＬ）中に含む懸濁液に６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５０．００ｇ，０．２８モル）及びヨウ化メチル（９９．１０ｇ，０．６９モル）を添加した。混合物を一晩還流加熱し、室温に冷却した。過剰の水素化物を分解するために数滴のＭｅＯＨを添加した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標記化合物（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．１９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．６７（幅広ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ’＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８０】
参考例６：２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
参考例５で得た２，２−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２０．０ｇ，９８ミリモル）及び４８％ 水性ＨＢｒ（２７９ｍＬ）の混合物を２時間還流加熱した。次いで、ＨＢｒを留去させ、粗な反応物を室温まで冷却し、水及びエチルエーテルで希釈した。相を分離し、生成物を有機相から１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。塩基性の水性相を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、こうして得られた固体を濾過により単離し、真空下で乾燥して、１６．０６ｇ（収率：８６％）の所望化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２１（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８１】
参考例７：２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例６で得た２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１５．００ｇ，７８．８ミリモル）をピリジン（４０ｍＬ）中に含む溶液を０℃で冷却し、ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４．４６ｇ，８６．７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃで希釈した後、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。合わせた有機相を水、１０％ ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２１．５４ｇ（収率：８５％）の所望化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２３（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８２】
参考例８：Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸エチル
３−メトキシフェネチルアミン（２５．００ｇ，０．１７モル）及びＴＥＡ（２５ｍＬ，０．１８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにクロロギ酸エチル（１９．５３ｇ，０．１８モル）を１滴ずつ添加し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、水を添加し、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、所望化合物（定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（幅広ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７９（複雑なシグナル，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８３】
参考例９：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例８で得たＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチルカルバミン酸エチル（１８．９８ｇ，８５．０ミリモル）及びポリリン酸（６０ｇ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した後、６０℃に冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物を室温に冷却した。相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で数回再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０．２４ｇ（収率：６８％）の所望化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．３１（幅広ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８４】
参考例１０：２−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例９で得た６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１．５０ｇ，８．５ミリモル）をＮ−メチルピロリドン（４ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン下で１−ブロモ−２−クロロベンゼン（２．３４ｇ，１２．３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３３ｇ，１．７ミリモル）及び炭酸カリウム（２．３３ｇ，１６．９ミリモル）を添加し、混合物を２００℃で一晩加熱した。放冷し、ＣＨＣｌ３及び１Ｎ ＮａＯＨを添加した。相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．０１ｇ（収率：７７％）の所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．０５分；ｍ／ｚ＝２８８．１／２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
参考例１１：２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１０で得た２−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（２．０１ｇ，７．０ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、ここに三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１３．９ｍＬ，１３．９ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。氷で冷却した後、１Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。次いで、相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、１．８６ｇ（収率：９８％）の所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４１分；ｍ／ｚ＝２７４．１／２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
参考例１２：２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例１１で得た２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１．８２ｇ，６．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液にピリジン（１．１ｍＬ，１３．３ミリモル）を添加した。溶液を０℃で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．０６ｇ，７．３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。水で希釈した後、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．１４ｇ（収率：８０％）の所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．６５分；ｍ／ｚ＝４０６．０／４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
参考例１３：２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例９で得た６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（３．００ｇ，１６．９ミリモル）をトルエン（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に水素化ナトリウム（鉱油中５５％，３．８０ｇ，８７．２ミリモル）を少しずつ添加した。次いで、ヨウ化エチル（６．７３ｇ，４３．２ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を５０℃で加熱しながら、ヨウ化エチルの追加量（６．７３ｇ，４３．２ミリモル）を３日連続添加した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰の水素化物を分解するために数滴のＭｅＯＨを添加した。ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで十分再抽出し、合わせた有機相を２Ｎ ＮａＯＨ及び１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．６０ｇ（収率：４６％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６４（複雑なシグナル，４Ｈ），３，６４（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８８】
参考例１４：２−エチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１３で得た２−エチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．６６分；ｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
参考例１５：２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例１４で得た２−エチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１２に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．４４分；ｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
参考例１６：２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
ヨウ化エチルの代わりに臭化ベンジルを用いて参考例１３に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５０分；ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
参考例１７：２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１６で得た２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１１に記載されている手順と同様の手順に従って、、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．５３分；ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
参考例１８：２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
参考例１７で得た２−ベンジル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンから出発して参考例１２に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．８２分；ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
参考例１９：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−４−メチル安息香酸（３．７１ｇ，１４．２ミリモル）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン下でビス（ピナコラト）ジボロン（７．２０ｇ，２８．４ミリモル），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ，１．２８ミリモル）及び酢酸カリウム（６．９５ｇ，７０．９ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を３Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。この化合物は出発のビス（ピナコラト）ジボロンを不純物として含んでいた。生成物をヘキサン中でスラリーとし、濾過し、真空下で乾燥して、２．４１ｇ（収率：６５％）の純粋な物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３６（ｓ，１２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．５７分；ｍ／ｚ＝２６１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９４】
参考例１９Ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード安息香酸から出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
参考例１９Ｂ：４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
４−クロロ−３−ヨード安息香酸から出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３８（ｓ，１２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９６】
参考例１９Ｃ：４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−４−メトキシ安息香酸から出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３６（ｓ，１２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ’＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９７】
参考例２０：４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）安息香酸
参考例３で得た５−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（４００ｍｇ，１．３９ミリモル）、参考例１９で得た４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．３６ｇ，１．３９ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ，０．１４ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液にアルゴン下で１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で４時間加熱した。放冷し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＣＨＣｌ３を添加した。相を分離し、有機相を２Ｎ ＮａＯＨで再抽出した。合わせた塩基性水性相を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１３ｇ（収率：２７％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．４１分；ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
参考例２０Ａ−２０Ｏ
それぞれの例で適切な化合物から出発して参考例２０に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０１９９】
【表３】
【０２００】
参考例２１〜２５
それぞれの例で適切な化合物から出発して参考例２０に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２０１】
【表４】
【０２０２】
参考例２２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２４（複雑なシグナル，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７１（複雑なシグナル，４Ｈ），７．１４（幅広ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０１（複雑なシグナル，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０３】
参考例２６：５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考例２０で得た４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）安息香酸（０．３９ｇ，１．１４ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液にアルゴン下でＴＥＡ（０．１７ｇ，１．７１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した後、ジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｇ，１．７１ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水（１．６ｍＬ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．１８ｇ（収率：５０％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．９０分；ｍ／ｚ＝３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
参考例２７：５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルインダン−１−オン
参考例２１で得た３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル安息香酸から出発して参考例２６に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４８分；ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
参考例２８：Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−４−メチルベンズアミド
３−ヨード−４−メチル安息香酸（４．５ｇ，１７．２ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３．９３ｇ，２０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．３２ｇ，１７．２ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（５．２１ｇ，５１．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（０．９８ｇ，１７．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４．１２ｇ（収率：８０％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．３９分；ｍ／ｚ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
参考例２９：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
参考例２８で得たＮ−シクロプロピル−３−ヨード−４−メチルベンズアミドから出発して参考例１９に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５８分；ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
参考例３０：４−（３−アミノフェニル）モルホリン
ａ）４−（３−ニトロフェニル）モルホリン
モルホリン（６．８ｍＬ，７７．９ミリモル）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に含む溶液に１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．０ｇ，１４．２ミリモル）を添加し、混合物を１１０℃で４８時間加熱した。追加のモルホリン（３．４ｍｌ，３８．９ミリモル）を添加し、１１０℃で更に２４時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を水に注ぎ、こうして得られた沈澱を濾過し、真空オーブンを用いて乾燥して、２．３５ｇ（収率：７９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．１８分；ｍ／ｚ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｂ）標記化合物
セクションａ）で得た４−（３−ニトロフェニル）モルホリン（２．３４ｇ，１１．３ミリモル）をＥｔＯＨ及びＤＭＦの４：１混合物（１２０ｍＬ）中に含む溶液に０．２３ｇの１０％ Ｐｄ／活性炭（湿潤，水５０％）を添加し、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮乾固して、１．８７ｇ（収率：９３％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４７分；ｍ／ｚ＝１７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
参考例３１：２−（３−アミノフェニル）ピリジン
２−ブロモピリジン（０．５ｇ，３．２ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸（０．４９ｇ，３．２ミリモル）、無水Ｋ２ＣＯ３（０．８７ｇ，６．３ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６ｇ，０．３２ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中に含む懸濁液にアルゴン下で水（０．６６ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴン下８０℃で一晩加熱した。放冷し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．２２ｇ（収率：４２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４６分；ｍ／ｚ＝１７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
参考例３２：５−（シクロプロピルアミノカルボニル）−３−フルオロ−２−メチルボロン酸
ａ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（１．５４ｇ，１０．０ミリモル）をトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）中に含む混合物を０℃に冷却し、ここにＮ−ヨードスクシンイミド（２．２５ｇ，１０．０ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を０℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。粗な生成物を氷水（４０ｍＬ）に注いだ。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄した。この粗な固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、２．３ｇ（収率：８２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝４．１７分；ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１１】
ｂ）３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド
セクションａ）で得た３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル安息香酸（２．３ｇ，８．２ミリモル）をチオニルクロリド（３ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を留出させて、標記化合物を粗な生成物として得た。これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２１２】
ｃ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
セクションｂ）で得た３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド（８．２ミリモル）、炭酸ナトリウム（２．５ｇ，２３．５ミリモル）及びシクロプロピルアミン（１．３ｍＬ，１８．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む混合物を室温で７２時間撹拌した。沈澱した固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇ（収率：６９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝７．４１分；ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｄ）標記化合物
セクションｃ）で得たＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（１．８ｇ，５．６ミリモル）をＴＨＦ（２７ｍＬ）中に含む混合物をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（０．４４ｇ，鉱油中６０％，１１ミリモル）を少しずつ添加した。水素の発生が止まったら、反応混合物を−７８℃で冷却し、温度を−７０℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（７．２ｍＬの１．６Ｍ ヘキサン溶液，１１．５ミリモル）を２５分間かけてゆっくり添加した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２．８８ｍＬ，１２．４ミリモル）をゆっくり添加し、混合物を−７０℃で更に４時間撹拌した。次いで、反応をクエンチするために水（７．２ｍＬ）を添加し、混合物を５℃に加温した。ＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．６２ｇ（収率：４６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝４．１１分；ｍ／ｚ＝２３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例１：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド
参考例２０で得た４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）安息香酸（６２ｍｇ，０．１８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にシクロプロピルアミン（１２ｍｇ，０．２１ミリモル）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ，０．１８ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（９４ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３４ｍｇ（収率：４９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３８分；ｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例１Ａ〜１Ｃ
それぞれの例で適切な化合物から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２１６】
【表５】
【０２１７】
実施例１Ｄ：Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド
参考例２０Ｄで得た３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチル安息香酸（８５ｍｇ，０．２４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ミリモル）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（６７ｍｇ，０．６９ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（１３ｍｇ，０．２４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４９ｍｇ（収率：５２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８９分；ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例１Ｅ〜１Ｑ
適切な化合物から出発して実施例１Ｄに記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２１９】
【表６】
【０２２０】
実施例２：Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド
参考例２１で得た３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３４分；ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例２Ａ〜２Ｉ
それぞれの例で適切な化合物から出発して実施例２に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２２２】
【表７】
【０２２３】
実施例３：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
参考例２２で得た３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．１２分；ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例４：３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
参考例２３で得た３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５４分；ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例４Ａ
適切な化合物から出発して実施例４に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２２６】
【表８】
【０２２７】
実施例５：３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
参考例２４で得た３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．６０分；ｍ／ｚ＝４３１．１／４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例６：Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
参考例２５で得た３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチル安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．２３分；ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例６Ａ
適切な化合物から出発して実施例６に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３０】
【表９】
【０２３１】
実施例７：Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド
参考例３Ｈで得た５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（１５０ｍｇ，０．５９ミリモル）、参考例２９で得たＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１７６ｍｇ，０．５９ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ，０．０６ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（２２ｍＬ）中に含む懸濁液にアルゴン下で１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５．２ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇ（収率：２８％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．４１分；ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例７Ａ〜７Ｐ
適切な化合物から出発して実施例７に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３３】
【表１０】
【０２３４】
実施例８：２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−｛１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］アセトアミド
参考例２６で得た５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（９０ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に含む溶液にシクロプロピル酢酸（３４ｍｇ，０．３４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ，０．２８ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１４５ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇ（収率：６２％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．７６分；ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例８Ａ〜８Ｄ
それぞれの例で適切な化合物から出発して実施例８に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３６】
【表１１】
【０２３７】
実施例９：Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
チオフェン−３−カルボン酸（２４ｍｇ，０．１９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（５７ｍｇ，０．５６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。参考例２７で得た５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルインダン−１−オン（５０ｍｇ，０．１９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨを添加した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４６ｍｇ（収率：６６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．７０分；ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例９Ａ
適切な化合物から出発して実施例９に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２３９】
【表１２】
【０２４０】
実施例１０：Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド
実施例８Ｄで得た２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド（１０５ｍｇ，０．２６ミリモル）をピロリジン（０．２８ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、水及びＣＨＣｌ３を添加した。相を分離し、水性相をＣＨＣｌ３で再抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６８ｍｇ（収率：５９％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．６０分；ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１０Ａ
適切な化合物から出発して実施例１０に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２４２】
【表１３】
【０２４３】
実施例１１：１−ベンジル−３−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］尿素
参考例２７で得た５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルインダン−１−オン（７５ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液にベンジルイソシアネート（４５ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８４ｍｇ（収率：５６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．５１分；ｍ／ｚ＝３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例１１Ａ
適切な化合物から出発して実施例１１に記載されている手順と同様の手順に従って、下表の化合物を得た。
【０２４５】
【表１４】
【０２４６】
実施例１２：３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例７Ｂで得たＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド（７３ｍｇ，０．１７ミリモル）をＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中に含む溶液に塩化錫（ＩＩ）水和物（０．１９ｇ，０．８３ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流加熱した。放冷し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうして得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５４ｍｇ（収率：８０％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．６２分；ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１３：Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド
実施例１２で得た３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（４４ｍｇ，０．１１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ，０．００４ミリモル）及びピリジン（１０ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に含む混合物にアルゴン下でメタンスルホニルクロリド（１５ｍｇ，０．１３ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、こうした得られた粗な生成物を溶離液として極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（収率：８６％）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８９分；ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１４：３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
参考例２３Ａで得た３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）安息香酸から出発して実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、所望化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．１５分；ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１５：生物学的アッセイ
ｐ３８α酵素活性の阻害（試験１）
２５μＬの最終容量で、２５ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ７．５）、０．０２ｍＭ ＥＧＴＡ中で全部で５μＬの試験産物（最終濃度０．００１〜１０μＭ）、５〜１０ｍＵのｐ３８αを０．３３ｍｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質、Ｍｇ２＋アセテート（１０ｍＭ）及び［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］（１００μＭ、比活性５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）とインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することにより反応を開始する。室温で４０分間インキュベートした後、５μＬの３％ リン酸溶液を添加することにより反応をクエンチする。反応混合物（１０μＬ）をフィルター（Ｐ３０）に通し、５分間で７５ｍＭ リン酸溶液で３回、メタノールで１回洗浄した後、乾燥し、液体シンチレーションによりカウントする。
【０２５０】
ｐ３８α酵素活性の阻害（試験２）
１００％ ＤＭＳＯ中の化合物ストックをまずＤＭＳＯで１×１０−３〜３．２×１０−８Ｍの濃度まで希釈した後、更にキナーゼアッセイ緩衝液（１０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．２），１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．０１％ トゥイーン２０，０．０５％ ＮａＮ３，１ｍＭ ＤＴＴ）で４×１０−５〜１．３×１０−９Ｍの濃度まで希釈する。５μＬの各化合物を３８４ウェルの黒色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ，６００７２７９）に移した後、いずれもキナーゼアッセイ緩衝液で希釈した（表１中の最終濃度参照）５μＬのＡＴＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ，５１９９８７）、５μｌのフルオレセイン標識ＥＧＦＲペプチド基質及び５μＬの活性ｐ３８αキナーゼ（完全長ヒトｐ３８αに相当するＧＳＴ標識融合タンパク質；Ｕｐｓｔａｔｅにより大腸菌で発現，１４−２５１）を添加した。混合物を室温（ＲＴ）で２時間インキュベートする。予めＩＭＡＰ結合緩衝液で４００倍希釈した（ストック濃度はＭｉｌｌｉ Ｑで５倍希釈されている）ＩＭＡＰ結合試薬を６０μＬ添加することにより反応を停止させる。ＲＴで３０分間インキュベートした後、ＦＰを４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発光波長でＡｎａｌｙｓｔ（商品名）マルチモード蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）（１秒／ウェル）で測定する。
【０２５１】
【表１５】
【０２５２】
データ処理は以下のように実施する：最大阻害効果としてのｐ３８−酵素添加なし、最小阻害効果としてのｐ３８酵素添加に基づいて効果％を計算する。各々の実験において、各化合物の濃度を２回試験し、効果％を各濃度について計算する。
【０２５３】
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）においてＬＰＳにより誘発されるＴＮＦ−α放出の抑制
ＰＢＭＣ：健康なボランティアから得たヘパリン処理した静脈血を等容量のカルシウムもマグネシウムを含有していないリン酸食塩緩衝液で希釈する。混合物の３０ｍＬアリコートを、１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１．０７７ｇ／ｍＬ）を収容している５０ｍｌ容量の遠心管に移す。管を室温で中断することなく１２００×ｇで２０分間遠心する。単核細胞の上にある血小板のバンドの約２／３をピペットを用いて除去する。単核細胞を注意深く５０ｍｌ容量の管に移し、リン酸食塩緩衝液で２回洗浄し、室温で３００×ｇで１０分間遠心し、１％ 失活ウシ血清を補充したＲＰＭＩ中に２×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で再懸濁させる。
【０２５４】
アッセイ：１００μＬの単核細胞（２×１０６細胞／ｍＬ）を９６ウェルプレートにおいて５０μＬの試験産物（最終濃度０．００１〜１０μＭ）及び５０μＬのＬＰＳ（大腸菌０５５８５，Ｓｉｇｍａ）と４００ｎｇ／ｍＬの最終濃度で５％ ＣＯ２の雰囲気中３７℃で１９時間インキュベートする。上清に遊離したＴＮＦαの量を市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて定量する。
【０２５５】
すべての実施例の化合物は、上記アッセイの少なくとも１つにおいて１０μＭで５０％以上の阻害を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＡはＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３を表し；
Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１または場合により１個以上のＲ７で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８を表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ６はフェニル環の利用可能な炭素原子に結合され得、ハロゲンまたはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｂは−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−または−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−を表し；
Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されているフェニルを表し、更に同一炭素原子上の２個のＲ７基が一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成してもよく；
Ｒ８はＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し；
ｐは０、１または２を表し；
ｑは２、３、４、５または６を表し；
Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｃｙ２はいずれも場合により１個以上のＲ１２で置換され得るフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１はハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’またはＣｙ３を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣｙ３を表し；
Ｒ１３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１３’は水素またはＲ１３を表し；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１４’は水素またはＲ１４を表し；
Ｃｙ３はいずれも場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表す。］
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＲ１Ｒ２を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＮＲ３を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１を表す請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２を表す請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐは０であり、Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニルまたはヘテロアリールを表す請求項１、２、４、５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表す請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表す請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表す請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し、Ｃｙ２はＣ３−７シクロアルキルを表す請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
トランス−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−５−スルファモイルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−［２−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−（モルホリン−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−（２−（ビフェニル−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インダゾル−６−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インドル−５−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］シクロプロピルカルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（モルホリン−４−イル）イソニコチンアミド、
１−ベンジル−３−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］尿素、
１−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−３−イソプロピル尿素、
３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、及び
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１から１２のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１５】
ｐ３８により媒介される疾患が免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導を伴う過程から選択される請求項１４に記載の使用。
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
ＡはＣＲ１Ｒ２またはＮＲ３を表し；
Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１または場合により１個以上のＲ７で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８を表し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ６はフェニル環の利用可能な炭素原子に結合され得、ハロゲンまたはメチルを表し；
ｎは０または１を表し；
Ｂは−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−または−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−を表し；
Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０、または場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されているフェニルを表し、更に同一炭素原子上の２個のＲ７基が一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成してもよく；
Ｒ８はＣ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し；
ｐは０、１または２を表し；
ｑは２、３、４、５または６を表し；
Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｃｙ２はいずれも場合により１個以上のＲ１２で置換され得るフェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１１はハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’またはＣｙ３を表し；
Ｒ１２はＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣｙ３を表し；
Ｒ１３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１３’は水素またはＲ１３を表し；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ１４’は水素またはＲ１４を表し；
Ｃｙ３はいずれも場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換され得るフェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表す。］
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＲ１Ｒ２を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＮＲ３を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１を表す請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２を表す請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１を表し、Ｒ３中のｐは０であり、Ｃｙ１はいずれも場合により１個以上のＲ１１で置換され得るフェニルまたはヘテロアリールを表す請求項１、２、４、５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシを表す請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが−ＣＯＮＲ９−を表す請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表す請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２を表し、Ｃｙ２はＣ３−７シクロアルキルを表す請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
トランス−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−５−スルファモイルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（チアゾル−２−イル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−［２−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（３−（モルホリン−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
３−（２−（ビフェニル−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［２−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イルエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インダゾル−６−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（インドル−５−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル）フェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］シクロプロピルカルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−２−（モルホリン−４−イル）イソニコチンアミド、
１−ベンジル−３−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］尿素、
１−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−４−メチルフェニル］−３−イソプロピル尿素、
３−［２−（３−アミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イル］−４−メチルベンズアミド、及び
３−（２−ベンジル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１から１２のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１５】
ｐ３８により媒介される疾患が免疫、自己免疫及び炎症性疾患、心血管疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患及びシクロオキシゲナーゼ−２の誘導を伴う過程から選択される請求項１４に記載の使用。
【公表番号】特表２００８−５４４９６４（Ｐ２００８−５４４９６４Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８７１４（Ｐ２００８−５１８７１４）
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６２５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００３３９
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０７０３７０２４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６２５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００３３９
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０７０３７０２４）
【Ｆターム（参考）】
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