ＰＡＩ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
【課題】プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用および線溶作用を有する化合物を見出し、組織線維化疾患（肺線維症、腎線維症など）、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などの病的血栓が原因となる疾患を予防および／又は治療のための医薬を提供すること。
【解決手段】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
で表される３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療に有用である医薬を提供する。
【解決手段】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
で表される３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療に有用である医薬を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
〔上記式中、Ｒ1は置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；インダニル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、前記の置換基を1個以上有していても良いＣ2〜Ｃ8のアルケニル基、前記の置換基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基、アルキル基を1個以上有していても良い架橋ポリシクロアルキル基、または縮合多環式基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4のアルキル基又はＣ1〜Ｃ4のハロアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基または置換基（アルキル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いアシル基を表し、Ｒ4は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、ハロゲン原子、下記一般式（II）
【化２】
（上記式中、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）で表される基または下記一般式（III）
【化３】
（上記式中、ｎは２〜６の整数を表す。ただし一つのＣＨ2基は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個のヘテロ原子で置換することができる。）で表される基を表し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、Ｘは−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−（Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、ｍは０〜２の整数を表す。）または−ＮＲ13−（Ｒ13は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）を表す。〕で表される３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項２】
〔一般式（Ｉ）中、Ｒ1は置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；インダニル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いＣ2〜Ｃ8のアルケニル基、前記置換基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、前記置換基を１個以上有していても良い１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員非芳香族ヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基を置換基として1個以上有していても良いＣ5〜Ｃ1１の架橋ポリシクロアルキル基、またはＣ8〜Ｃ15の縮合多環式基を表し、Ｒ2はハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）で置換されても良いＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基または置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアシル基を表し、Ｒ4は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、ハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）、下記一般式（II）
【化４】
（上記式（ＩＩ）中、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）で表される基または下記一般式（III）
【化５】
（上記式中、ｎは２〜６の整数を表す。ただし一つのＣＨ2基の炭素原子は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個のヘテロ原子で置換することができる。）で表される基を表し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、Ｘは−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−（Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、ｍは０〜２の整数を表す。）または−ＮＲ13−（Ｒ13は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）を表す。〕で表される３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換基としてフェニル基；フリル基；インダニル基；ナフチル基を1個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基としてフェニル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を置換基として1個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ8のアルケニル基、置換基としてフェニル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を置換基として1個以上有するＣ2〜Ｃ５のアルケニル基、置換基（フェニル基；フリル基；インダニル基；ナフチル基）を1個以上有するＣ2〜Ｃ5のアルケニル基、置換基としてメチル基又は水酸基を1個以上有していても良いＣ4〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基としてベンジル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式非芳香族ヘテロ環基、置換基としてＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ6〜Ｃ10の架橋ポリシクロアルキル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル基又はジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル基であり、Ｒ2がメチル基、エチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基であり、Ｒ3が水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基として水酸基；フェニル基；ピリジル基；ナフチル基；キノリル基；エトキシカルボニル基；カルボキシル基を有するＣ1〜Ｃ2のアルキル基、Ｃ4〜Ｃ6のシクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アシル基であり、Ｒ4が、水素原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、ハロゲン原子、ベンジル基、ジメチルアミノメチル基、モルフォリノメチル基であり、Ｘが、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−を表し、ｍが０または１であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であるか、もしくは、Xが、−ＮＲ１３−を表し、Ｒ１３が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはベンジル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であることを特徴とする請求項１ないし請求項２に記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、ベンジル基、フェネチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−インダニル）エチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、３−（２−フリル）プロピル基、３−（２−フリル）−２−プロペニル基、３−テトラヒドロフリル基、４−テトラヒドロピラニル基、Ｎ−ベンジル−３−ピペラジニル基、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基、２−アダマンチル基、（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ，５ＲＳ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル基、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基又は２−インダニル基であり、Ｒ２がメチル基、ジフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−キノリルメチル基、シクロペンチル基、アセチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基またはエトキシカルボニルメチル基であり、Ｒ４が水素原子、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルフォリノメチル基またはベンジル基であり、Ｘが、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−を表し、ｍが０または１であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であるか、もしくは、Xが、−ＮＲ１３−を表し、Ｒ１３が水素原子、メチル基またはベンジル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素原子またはメチル基であることを特徴とする請求項１ないし請求項３に記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項５】
Ｘが、−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−を表し、ｍが０であることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか一つに記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状または症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項６】
Ｘが、−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−を表し、ｍが１であることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか一つに記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状または症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする組織線維化の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項６のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする血栓症の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
〔上記式中、Ｒ1は置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；インダニル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、前記の置換基を1個以上有していても良いＣ2〜Ｃ8のアルケニル基、前記の置換基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の非芳香族ヘテロ環基、アルキル基を1個以上有していても良い架橋ポリシクロアルキル基、または縮合多環式基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4のアルキル基又はＣ1〜Ｃ4のハロアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基または置換基（アルキル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いアシル基を表し、Ｒ4は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、ハロゲン原子、下記一般式（II）
【化２】
（上記式中、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）で表される基または下記一般式（III）
【化３】
（上記式中、ｎは２〜６の整数を表す。ただし一つのＣＨ2基は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個のヘテロ原子で置換することができる。）で表される基を表し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、Ｘは−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−（Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、ｍは０〜２の整数を表す。）または−ＮＲ13−（Ｒ13は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していても良いシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）を表す。〕で表される３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項２】
〔一般式（Ｉ）中、Ｒ1は置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；インダニル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ8のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いＣ2〜Ｃ8のアルケニル基、前記置換基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基、前記置換基を１個以上有していても良い１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員非芳香族ヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基を置換基として1個以上有していても良いＣ5〜Ｃ1１の架橋ポリシクロアルキル基、またはＣ8〜Ｃ15の縮合多環式基を表し、Ｒ2はハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）で置換されても良いＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基または置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアシル基を表し、Ｒ4は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、ハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）、下記一般式（II）
【化４】
（上記式（ＩＩ）中、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）で表される基または下記一般式（III）
【化５】
（上記式中、ｎは２〜６の整数を表す。ただし一つのＣＨ2基の炭素原子は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選ばれた１個のヘテロ原子で置換することができる。）で表される基を表し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、Ｘは−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−（Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基、前記置換基を1個以上有していても良いフェニル基を表し、ｍは０〜２の整数を表す。）または−ＮＲ13−（Ｒ13は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を有していても良いＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ1〜Ｃ6のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を有していても良いカルバモイル基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基；Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基；Ｃ1〜Ｃ6のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；1個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基；又は1個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を1個以上有していても良いＣ1〜Ｃ5のアルキル基を表す。）を表す。〕で表される３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体、その光学異性体またはそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物または溶媒和物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1〜Ｃ8のアルキル基、置換基としてフェニル基；フリル基；インダニル基；ナフチル基を1個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基としてフェニル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を置換基として1個以上有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ8のアルケニル基、置換基としてフェニル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基を置換基として1個以上有するＣ2〜Ｃ５のアルケニル基、置換基（フェニル基；フリル基；インダニル基；ナフチル基）を1個以上有するＣ2〜Ｃ5のアルケニル基、置換基としてメチル基又は水酸基を1個以上有していても良いＣ4〜Ｃ6のシクロアルキル基、置換基としてベンジル基又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良い1個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式非芳香族ヘテロ環基、置換基としてＣ1〜Ｃ3のアルキル基を1個以上有していても良いＣ6〜Ｃ10の架橋ポリシクロアルキル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル基又はジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル基であり、Ｒ2がメチル基、エチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基であり、Ｒ3が水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基、置換基として水酸基；フェニル基；ピリジル基；ナフチル基；キノリル基；エトキシカルボニル基；カルボキシル基を有するＣ1〜Ｃ2のアルキル基、Ｃ4〜Ｃ6のシクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アシル基であり、Ｒ4が、水素原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、ハロゲン原子、ベンジル基、ジメチルアミノメチル基、モルフォリノメチル基であり、Ｘが、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−を表し、ｍが０または１であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であるか、もしくは、Xが、−ＮＲ１３−を表し、Ｒ１３が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはベンジル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であることを特徴とする請求項１ないし請求項２に記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、ベンジル基、フェネチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−インダニル）エチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、３−（２−フリル）プロピル基、３−（２−フリル）−２−プロペニル基、３−テトラヒドロフリル基、４−テトラヒドロピラニル基、Ｎ−ベンジル−３−ピペラジニル基、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基、２−アダマンチル基、（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＳＲ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＲＳ，５ＲＳ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル基、（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基又は２−インダニル基であり、Ｒ２がメチル基、ジフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−キノリルメチル基、シクロペンチル基、アセチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基またはエトキシカルボニルメチル基であり、Ｒ４が水素原子、塩素、臭素、メチル基、エチル基、ジメチルアミノメチル基、モルフォリノメチル基またはベンジル基であり、Ｘが、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ−を表し、ｍが０または１であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素原子またはメチル基であるか、もしくは、Xが、−ＮＲ１３−を表し、Ｒ１３が水素原子、メチル基またはベンジル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して水素原子またはメチル基であることを特徴とする請求項１ないし請求項３に記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項５】
Ｘが、−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−を表し、ｍが０であることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか一つに記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状または症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項６】
Ｘが、−（ＣＲ11Ｒ12）ｍ−を表し、ｍが１であることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか一つに記載の化合物を含有してなるプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状または症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする組織線維化の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項６のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする血栓症の予防および／又は治療のための医薬。
【公開番号】特開２００９−７２５８（Ｐ２００９−７２５８Ａ）
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６７８４８（Ｐ２００７−１６７８４８）
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【出願人】（０００２２６４０４）興和創薬株式会社 (17)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【出願人】（０００２２６４０４）興和創薬株式会社 (17)
【Ｆターム（参考）】
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