ＰＡＲＰ−１阻害剤としてのイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性をポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に比して選択的に阻害する置換イソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体を提供する。従って、本発明の化合物は疾患（例えば、癌、心血管疾患、中枢神経系損傷及び各種形態の炎症）の治療において有用である。本発明は、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物を含む医薬組成物を用いる疾患の治療方法をも提供する。幾つかのＰＡＲＰタンパク質を結合し得る化合物を同定するためのスクリーニング方法及び前記方法において使用されるプローブも本発明の別の主題である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ及びＲ１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＣＯＲ５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素またはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ５，ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯＲ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールＣ２−Ｃ６アルケニル、アリールＣ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリルＣ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリルＣ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ５は水素原子、またはＮＲ６Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得；
Ｒ８は水素、ＣＯＲ６、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＲ９Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ６は上に規定されている通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、ＣＯＲ５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはＲ９及びＲ１０はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得、Ｒ５は上に規定されている通りであり；
Ｒ１１は水素原子、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上に規定されている通りである。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ及びＲ１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＯＲ５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素またはハロゲン原子、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ４は場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ４アルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルを表し；
Ｒ及びＲ１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＯＲ５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピロリル基を形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、塩素またはフッ素原子、またはニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は場合により置換されているフェニルまたはチエニル基であり；
Ｒ５は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基である；
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［２−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンズアミド、
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピロル−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピロル−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−チオフェン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−アセチル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ニトロ−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−ベンジル−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−ベンジル−７−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−８−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７−フルオロ−３−フェニル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［３−（ベンジルアミノ）プロポキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
７−フルオロ−３−フェニル−４−［２−（フェニルアミノ）エトキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ステップ１）式（ＩＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＩＶ）：
【化３】
（式中、Ｒ４は請求項１に規定されている通りであり、並びにＬｇは適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ２）生じた式（Ｖ）：
【化４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に規定されている通りである。）
の化合物を脱水環化し；
ステップ３）生じた式（ＶＩ）：
【化５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、式（ＶＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に規定されている通りである。）
の化合物を得；
或いは
ステップ４）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）：
【化７】
（式中、Ｒ４は上に規定されている通りであり、並びにＲ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基である。）
の化合物と反応させ；
ステップ３ａ）生じた式（Ｘ）：
【化８】
（式中、Ｒ４及びＲ１２は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２及びＲ３は共に水素原子である。）の化合物を得；
並びに
ステップ５）上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）：
【化９】
（式中、Ｌは請求項１に規定されている通りであり、並びにＲ、Ｒ１及びＬｇは上に規定されている通りである。）
の化合物を用いてアルキル化して、請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得、または式（ＸＩＩ）：
Ｘ’−Ｌ−Ｌｇ
（式中、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｌｇは上に規定されている通りであり、並びにＸ’は適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ６）生じた式（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ’は上に規定されている通りであり、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。）
の化合物を式（ＸＩＶ）：
Ｒ−ＮＨ−Ｒ１
（式中、Ｒ及びＲ１は上に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得；
場合により、公知の化学反応により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を（Ｉ）の遊離化合物に変換する
ことを含む方法。
【請求項６】
治療有効量の請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療方法において使用するための請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
治療しようとするＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患は癌、心血管疾患、神経系損傷または炎症であることを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
癌は膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌のような癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血性腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫及びシュワン鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含めた他の腫瘍であることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
更に１つ以上の化学療法剤を含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗癌治療において同時に、別にまたは逐次使用するための配合製剤として、請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物または請求項６に規定されている通りのその医薬組成物及び１つ以上の化学療法剤を含む製品。
【請求項１３】
ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療方法であって、治療の必要がある哺乳動物に対して有効量の請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
治療の必要がある哺乳動物はヒトである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療用薬剤の製造における請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
ａ）調査対象のＰＡＲＰタンパク質イソフォーム、式（ＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１３は水素原子またはメチル基であり、Ｂは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ基であり、ｎは２から６であり、ｍは０または１であり、並びにＸ−は対イオンである。）
の化合物、及び
試験化合物の連続希釈物
を含む反応混合物を用意し；
ｂ）試験化合物の非存在下で発生する偏光シグナルを異なる濃度の試験化合物の存在下で発生する偏光シグナルと比較し；及び
ｃ）減少した蛍光偏光レベルから示される試験化合物の上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物を置換させる能力を評価する；
ことを含むスクリーニング方法。
【請求項１７】
請求項１６に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１８】
Ｘ−が表す対イオンは過塩素酸塩、トリフルオロ酢酸塩等であり、Ｒ１３は水素原子またはメチルであり、ｍは０または１であり、ｍが１のときにはｎは好ましくは６であり、より好ましくはＸ−はトリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする、請求項１７に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１９】
Ｐ１ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
Ｐ２ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、または
Ｐ３ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
である請求項１８に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１６に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
ステップｉ）式（ＸＶ）：
【化１２】
（式中、Ｌｇは請求項５に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＸＶＩ）：
Ｒ１３−ＮＨ２
（式中、Ｒ１３は請求項１６に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１３は請求項１６に規定されている通りであり、並びにｍは０である。）
の化合物を得るか、
またはステップｉａ）上に規定されている通りの式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩａ）：
【化１４】
（式中、Ｒ１３及びＢは請求項１６に規定されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ１４は水素原子、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等である。）
の化合物と反応させ；及び
ステップｉｂ）所要により、生じた式（ＸＶＩＩａ）：
【化１５】
（式中、Ｒ１３及びＢは上に規定されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ１４はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等である。）
の化合物を式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１４は水素原子である。）の化合物に変換し；
ステップｉｉ）生じた上に規定されている通りの式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１６】
（式中、Ｘ−は請求項１６に規定されている通りである。）
の化合物とカップリングして、上に規定されている通りの式（ＩＩ）の最終化合物を得；及び所要により、式（ＩＩ）の化合物をＸ−が異なる式（ＩＩ）の別の化合物に変換する
ことを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ及びＲ１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＣＯＲ５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素またはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ５，ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯＲ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールＣ２−Ｃ６アルケニル、アリールＣ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリルＣ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリルＣ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロアリールＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ５は水素原子、またはＮＲ６Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得；
Ｒ８は水素、ＣＯＲ６、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＲ９Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ６は上に規定されている通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、ＣＯＲ５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはＲ９及びＲ１０はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得、Ｒ５は上に規定されている通りであり；
Ｒ１１は水素原子、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、Ｒ９Ｒ１０Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ９Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上に規定されている通りである。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ及びＲ１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＯＲ５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素またはハロゲン原子、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ４は場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ５は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ４アルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルを表し；
Ｒ及びＲ１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＯＲ５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピロリル基を形成し；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、塩素またはフッ素原子、またはニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は場合により置換されているフェニルまたはチエニル基であり；
Ｒ５は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基である；
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［２−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンズアミド、
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピロル−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピロル−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−チオフェン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−アセチル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ニトロ−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−ベンジル−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−ベンジル−７−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−８−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７−フルオロ−３−フェニル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［３−（ベンジルアミノ）プロポキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
７−フルオロ−３−フェニル−４−［２−（フェニルアミノ）エトキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ステップ１）式（ＩＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＩＶ）：
【化３】
（式中、Ｒ４は請求項１に規定されている通りであり、並びにＬｇは適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ２）生じた式（Ｖ）：
【化４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に規定されている通りである。）
の化合物を脱水環化し；
ステップ３）生じた式（ＶＩ）：
【化５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、式（ＶＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に規定されている通りである。）
の化合物を得；
或いは
ステップ４）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）：
【化７】
（式中、Ｒ４は上に規定されている通りであり、並びにＲ１２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基である。）
の化合物と反応させ；
ステップ３ａ）生じた式（Ｘ）：
【化８】
（式中、Ｒ４及びＲ１２は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２及びＲ３は共に水素原子である。）の化合物を得；
並びに
ステップ５）上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）：
【化９】
（式中、Ｌは請求項１に規定されている通りであり、並びにＲ、Ｒ１及びＬｇは上に規定されている通りである。）
の化合物を用いてアルキル化して、請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得、または式（ＸＩＩ）：
Ｘ’−Ｌ−Ｌｇ
（式中、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｌｇは上に規定されている通りであり、並びにＸ’は適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ６）生じた式（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ’は上に規定されている通りであり、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。）
の化合物を式（ＸＩＶ）：
Ｒ−ＮＨ−Ｒ１
（式中、Ｒ及びＲ１は上に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得；
場合により、公知の化学反応により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を（Ｉ）の遊離化合物に変換する
ことを含む方法。
【請求項６】
治療有効量の請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療方法において使用するための請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
治療しようとするＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患は癌、心血管疾患、神経系損傷または炎症であることを特徴とする、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
癌は膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌のような癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血性腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫及びシュワン鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含めた他の腫瘍であることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
更に１つ以上の化学療法剤を含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗癌治療において同時に、別にまたは逐次使用するための配合製剤として、請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物または請求項６に規定されている通りのその医薬組成物及び１つ以上の化学療法剤を含む製品。
【請求項１３】
ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療方法であって、治療の必要がある哺乳動物に対して有効量の請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
治療の必要がある哺乳動物はヒトである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療用薬剤の製造における請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
ａ）調査対象のＰＡＲＰタンパク質イソフォーム、式（ＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１３は水素原子またはメチル基であり、Ｂは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ基であり、ｎは２から６であり、ｍは０または１であり、並びにＸ−は対イオンである。）
の化合物、及び
試験化合物の連続希釈物
を含む反応混合物を用意し；
ｂ）試験化合物の非存在下で発生する偏光シグナルを異なる濃度の試験化合物の存在下で発生する偏光シグナルと比較し；及び
ｃ）減少した蛍光偏光レベルから示される試験化合物の上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物を置換させる能力を評価する；
ことを含むスクリーニング方法。
【請求項１７】
請求項１６に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１８】
Ｘ−が表す対イオンは過塩素酸塩、トリフルオロ酢酸塩等であり、Ｒ１３は水素原子またはメチルであり、ｍは０または１であり、ｍが１のときにはｎは好ましくは６であり、より好ましくはＸ−はトリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする、請求項１７に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１９】
Ｐ１ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
Ｐ２ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、または
Ｐ３ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
である請求項１８に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１６に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
ステップｉ）式（ＸＶ）：
【化１２】
（式中、Ｌｇは請求項５に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＸＶＩ）：
Ｒ１３−ＮＨ２
（式中、Ｒ１３は請求項１６に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）：
【化１３】
（式中、Ｒ１３は請求項１６に規定されている通りであり、並びにｍは０である。）
の化合物を得るか、
またはステップｉａ）上に規定されている通りの式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩａ）：
【化１４】
（式中、Ｒ１３及びＢは請求項１６に規定されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ１４は水素原子、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等である。）
の化合物と反応させ；及び
ステップｉｂ）所要により、生じた式（ＸＶＩＩａ）：
【化１５】
（式中、Ｒ１３及びＢは上に規定されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ１４はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等である。）
の化合物を式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１４は水素原子である。）の化合物に変換し；
ステップｉｉ）生じた上に規定されている通りの式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１６】
（式中、Ｘ−は請求項１６に規定されている通りである。）
の化合物とカップリングして、上に規定されている通りの式（ＩＩ）の最終化合物を得；及び所要により、式（ＩＩ）の化合物をＸ−が異なる式（ＩＩ）の別の化合物に変換する
ことを含む方法。
【公表番号】特表２０１２−５２７４２８（Ｐ２０１２−５２７４２８Ａ）
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１１２８２（Ｐ２０１２−５１１２８２）
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６９２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３３６４７
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６９２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３３６４７
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
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