（１）即時型Ｔ細胞媒介応答の惹起不全、（２）Ｔ細胞の消耗、Ｔ細胞の無反応もしくはその双方の誘導、または（３）単球、マクロファージ、樹状細胞および／または例えば細胞内病原体を死滅させるのに必要な他のＡＰＣの活性不全から生じる感染または疾患を処置するための方法および組成物。本方法および組成物はＰＤ−１リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を同時に阻害することにより、望ましくないＴ細胞阻害の問題を解決する。免疫応答は、異なる親和性で結合するアンタゴニストを提供することによるか、投与される薬剤の用量を変更することによるか、投与計画において間欠的投与を行うことによるか、またそれらの組合せによって、再投与される前にそれが結合されている分子から薬剤の解離をもたらすことにより調節することができる。場合により、免疫系を刺激し、その後その刺激を除去することが特に望ましいことがある。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体に、その被験体の腫瘍部位または病原体感染領域においてＩＦＮγ産生細胞を増加させ、かつ、Ｔｒｅｇ細胞を減少させるのに有効な量の免疫調節薬剤を投与することを含んでなる、免疫応答を調節する方法。
【請求項２】
被験体に、その被験体の腫瘍部位または病原体感染領域においてＴｈ１７細胞の数を増加させ、またはＩＬ−１７産生のレベルを高めるのに有効な量の免疫調節薬剤を投与することを含んでなる、免疫応答を調節する方法。
【請求項３】
被験体に、その被験体の腫瘍部位または病原体感染領域においてＰＤ−１陽性細胞の数を減少させるのに有効な量の免疫調節薬剤を投与することを含んでなる、免疫応答を調節する方法。
【請求項４】
免疫調節薬剤が内因性ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を同時に遮断する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
免疫調節薬剤がＰＤ−１と結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
免疫調節薬剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７．１、それらの融合タンパク質、ならびにＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の双方と特異的に結合する二重特異性抗体からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
免疫調節薬剤が、in vivo投与後３か月以内にＰＤ−１またはそのリガンドと結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
２種類以上の免疫調節薬剤が投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記感染が、慢性ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、マイコプラズマ感染、寄生虫感染であり、感染の急性期に毒素により媒介される疾患を惹起し、またはその感染はＴ細胞応答の低下を特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ウイルス感染が、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、フィロウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタイン−バーウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器系合胞体ウイルス、脳炎ウイルス、デング熱ウイルス、および乳頭腫ウイルスによる感染である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
寄生虫感染がマラリアまたはリーシュマニアである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
細菌感染が、結核菌（Mycobacterium tuberculosis)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、ブドウ状球菌(Staphylococcus)、リステリア(Listeria)、およびクラミジア・トラコマチス(Clamydia trachomatis)からなる群から選択される細菌により引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
疾病に対する免疫応答を増強するために疾病抗原を前記免疫調節薬剤と組み合わせて投与することをさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
免疫調節薬剤がＰＤ−１リガンドの融合タンパク質である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＤ−１リガンドが、野生型ＰＤ−１リガンドに比べてＰＤ−１に対する親和性が増強されている変異体ＰＤ−１リガンドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
融合タンパク質が、ＰＤ−Ｌ２の細胞外ドメイン、またはＰＤ−１と結合し得るその断片を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
融合タンパク質が配列番号８３のアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫調節薬剤とともに、免疫調節剤、Ｔｒｅｇの機能を消耗させる、または阻害する薬剤、および共刺激分子からなる群から選択される付加的活性剤を投与することをさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
付加的活性剤が、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇの機能を消耗させる、または阻害する薬剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇの機能を消耗させる、または阻害する薬剤が、シクロホスファミドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＰＣを、ＡＰＣにおけるＰＤ−１シグナル伝達を阻害、低減もしくは遮断するか、または罹患もしくは感染細胞の排除を増強するのに有効な量の免疫調節薬剤と接触させることを含んでなる、抗原提示細胞の機能を増強するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
腫瘍が、肉腫、黒色腫、リンパ腫、神経芽腫および癌腫からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
被験体の腫瘍部位または病原体感染領域においてＩＦＮγ産生細胞を増加させ、かつ、Ｔｒｅｇ細胞を減少させる免疫調節薬剤を、１以上の疾病抗原と組み合わせて含んでなる、組成物。
【請求項２４】
被験体の腫瘍部位または病原体感染領域においてＩＦＮγ産生細胞を増加させ、かつ、Ｔｒｅｇ細胞を減少させる免疫調節薬剤を、ワクチンと組み合わせて含んでなる、組成物。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図５】

【図６】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図３】

【図４】

【図７】

【公表番号】特表２０１３−５１２２５１（Ｐ２０１３−５１２２５１Ａ）
【公表日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４１１８０（Ｐ２０１２−５４１１８０）
【出願日】平成２２年１１月２４日（２０１０．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７９４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６６３４２
【国際公開日】平成２３年６月３日（２０１１．６．３）
【出願人】（５１１０４９４３９）アンプリミューン、インコーポレーテッド (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】