説明

PDE−抑制物質とアデニル酸シクラーゼ・アゴニストもしくはグアニル酸シクラーゼ・アゴニストとからなる相乗的組み合わせ組成物

【課題】一定の疾病状態、例えば肺高血圧症の治療のための作用物質の組み合わせ。
【解決手段】PDE−抑制物質とアデニル酸シクラーゼ・アゴニストもしくはグアニル酸シクラーゼ・アゴニストとを組み合わせて使用する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は治療目的のための一定の公知作用物質の組み合わせに関する。
【背景技術】
【0002】
本発明による組み合わせ中に使用した物質はPDE−抑制物質の群からの公知作用物質およびアデニル酸シクラーゼ・アゴニストおよびグアニル酸シクラーゼ・アゴニストの群からの公知作用物質である。治療目的のための、本発明の意味におけるそれらの組み合わせの使用は従来の技術においては記載されていない。
【特許文献1】DE1470341
【特許文献2】DE2108438
【特許文献3】DE2123328
【特許文献4】DE2305339
【特許文献5】DE2305575
【特許文献6】DE2315801
【特許文献7】DE2402908
【特許文献8】DE2413935
【特許文献9】DE2451417
【特許文献10】DE2459090
【特許文献11】DE2646469
【特許文献12】DE2727481
【特許文献13】DE2825048
【特許文献14】DE2837161
【特許文献15】DE2845220
【特許文献16】DE2847621
【特許文献17】DE2934747
【特許文献18】DE3021792
【特許文献19】DE3038166
【特許文献20】DE3044568
【特許文献21】EP000718
【特許文献22】EP0008408
【特許文献23】EP0010759
【特許文献24】EP0059948
【特許文献25】EP0075436
【特許文献26】EP0096517
【特許文献27】EP0112987
【特許文献28】EP0116948
【特許文献29】EP0150937
【特許文献30】EP0158380
【特許文献31】EP0161632
【特許文献32】EP0161918
【特許文献33】EP0167121
【特許文献34】EP0199127
【特許文献35】EP0220044
【特許文献36】EP0247725
【特許文献37】EP0258191
【特許文献38】EP0272910
【特許文献39】EP0272914
【特許文献40】EP0294647
【特許文献41】EP0300726
【特許文献42】EP0335386
【特許文献43】EP0357788
【特許文献44】EP0389282
【特許文献45】EP0406958
【特許文献46】EP0426180
【特許文献47】EP0428302
【特許文献48】EP0435811
【特許文献49】EP0470805
【特許文献50】EP0482208
【特許文献51】EP0490823
【特許文献52】EP0506194
【特許文献53】EP0511865
【特許文献54】EP0527117
【特許文献55】EP0626939
【特許文献56】EP0664289
【特許文献57】EP0671389
【特許文献58】EP0685474
【特許文献59】EP0685475
【特許文献60】EP0685479
【特許文献61】JP92234389
【特許文献62】JP94329652
【特許文献63】JP95010875
【特許文献64】US4963561
【特許文献65】US5141931
【特許文献66】WO9117991
【特許文献67】WO9200968
【特許文献68】WO9212961
【特許文献69】WO9307146
【特許文献70】WO9315044
【特許文献71】WO9315045
【特許文献72】WO9318024
【特許文献73】WO9319068
【特許文献74】WO9319720
【特許文献75】WO9319747
【特許文献76】WO9319749
【特許文献77】WO9319751
【特許文献78】WO9325517
【特許文献79】WO9402465
【特許文献80】WO9406423
【特許文献81】WO9412461
【特許文献82】WO9420455
【特許文献83】WO9422852
【特許文献84】WO9425437
【特許文献85】WO9427947
【特許文献86】WO9500516
【特許文献87】WO9501980
【特許文献88】WO9503794
【特許文献89】WO9504045
【特許文献90】WO9504046
【特許文献91】WO9505386
【特許文献92】WO9508534
【特許文献93】WO9509623
【特許文献94】WO9509624
【特許文献95】WO9509627
【特許文献96】WO9509836
【特許文献97】WO9514667
【特許文献98】WO9514680
【特許文献99】WO9514681
【特許文献100】WO9517392
【特許文献101】WO9517399
【特許文献102】WO9519362
【特許文献103】WO9522520
【特許文献104】WO9524381
【特許文献105】WO9527692
【特許文献106】WO9528926
【特許文献107】WO9535281
【特許文献108】WO9535282
【特許文献109】WO9600218
【特許文献110】WO9601825
【特許文献111】WO9602541
【特許文献112】WO9611917
【特許文献113】DE3142982
【特許文献114】DE1116676
【特許文献115】DE2162096
【特許文献116】EP0293063
【特許文献117】EP0463756
【特許文献118】EP0482208
【特許文献119】EP0579496
【特許文献120】EP0667345
【特許文献121】WO9307124
【特許文献122】EP0393500
【特許文献123】EP0510562
【特許文献124】EP0553174
【特許文献125】WO9501338
【特許文献126】WO9603399
【特許文献127】EP0222413
【特許文献128】EP0404652
【特許文献129】DE270553
【特許文献130】DE2840142
【特許文献131】EP0011591
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本発明の課題は、血管および/または気管支の急性または慢性閉塞、急性または慢性炎症および/または浮腫形成に起因する疾病状態の治療の際の、一方ではPDE−抑制物質、他方ではアデニル酸シクラーゼ・アゴニストまたはグアニル酸シクラーゼ・アゴニストの組み合わせの使用である。
【0004】
本発明の意味におけるPDE−抑制物質は環式AMP(cAMP)もしくは環式GMP(cGMP)の分解をホスホジエステラーゼの抑制により遅くする化合物であり、このことはcAMPもしくはcGMPの細胞内濃度の相対的上昇に導くことができる。
【0005】
本発明の意味におけるPDE−抑制物質としては、PDE3−抑制物質の群、PDE4−抑制物質の群および/またはPDE5−抑制物質の群に分類される物質、特にPDE3/4−抑制物質の混合型、PDE3/4/5−抑制物質の混合型と称される物質を挙げることができる。
【0006】
例えばそのようなPDE−抑制物質としては、次の特許出願および特許明細書中に記載されているか、もしくは請求されているPDE−抑制物質である:

【0007】
特に挙げることができるのは、例えば特許出願もしくは特許明細書EP0163965、EP0393500、EP0510562、EP0553174、WO9501338およびWO9603399中に請求されたPDE−抑制物質である。
【0008】
PDE5−抑制物質の例としては、RX−RA−69、SCH−51866、KT−734、ヴェスナリノン(Vesnarinon)、ザプリナスト(Zaprinast)、SKF−96231、ER−21355、BF/GP−385、NM−720およびシルデナフィル(Sildenafil)を挙げることができる。
【0009】
PDE4−抑制物質の例としては、RO−20−1724、デンブフィリン(DENBUFYLLIN)、ロリプラム(ROLIPRAM)、オキサグレラート(OXAGRELAT)、ニトラクアゾン(NITRAQUAZON)、Y−590、DH−6471、SKF−94120、モタピゾン(MOTAPIZON)、リキサジノン(LIXAZINON)、インドリダン(INDOLIDAN)、オルプリノン(OLPRINON)、アチゾラム(ATIZORAM)、KS−506−G、ジパムフィリン(DIPAMFYLLIN)、BMY−43351、アチゾラム(ATIZORAM)、アポフィリン(APOFYLLIN)、フィラミナスト(FILAMINAST)、PDB−093、UCB−29646、CDP−840、SKF−107806、ピクラミラスト(PICLAMILAST)、RS−17597、RS−25344−000、SB−207499、チベネラスト(TIBENELAST)、SB−210667、SB−211572、SB−211600、SB−212066、SB−212179およびGW−3600、CDP−840、特にモピダモル(MOPIDAMOL)、アナグレリド(ANAGRELID)、イブジラスト(IBUDILAST)、アムリノン(AMRINON)、ピモベンダン(PIMOBENDAN)、CILO−STAZOL、クアジノン(QUAZINON)およびN−(3、5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンズアミドを挙げることができる。
【0010】
PDE3−抑制物質の例としては、スルマゾル(SULMAZOL)、アミピゾン(AMIPIZON)、シロスタミド(CILOSTAMID)、カルバゼラン(CARBAZERAN)、ピロキシモン(PIROXIMON)、イマゾダン(IMAZODAN)、CI−930、シグアゾダン(SIGUAZODAN)、アジベンダン(ADIBENDAN)、サテリノン(SATERINON)、SKF−95654、SDZ−MKS−492、349−U−85、エモラダン(EMORADAN)、EMD−53998、 EMD−57033、NSP−306、NSP−307、レビジノン(REVIZINON)、NM−702、WIN−62582およびWIN−63291、特にエノキシモン(ENOXIMON)およびミルリノン(MILRINON)を挙げることができる。
【0011】
PDE3/4−抑制物質の例としては、ベナフェントリン(BENAFENTRIN)、トレクインシン(TREQUINSIN)、OGR−30029、ザルダベリン(ZARDAVERIN)、L−686398、SDZ−ISO−844、ORG−20241およびEMD−54622、特にトラフェントリン(TOLAFENTRIN)を挙げることができる。
【0012】
本発明において、アデニル酸シクラーゼ・アゴニスト(AC−アゴニスト)とは、酵素アデニル酸シクラーゼを介してcAMPの合成を促進する化合物であり、このことによりcAMPの細胞内濃度の相対的な上昇に導く。
【0013】
AC−アゴニストとしては、特異的なプロスタグランジン、例えばアデノシンの他に、内皮特異的成長因子(VEGF)およびβ−アゴニスト、特にβ2−交感神経興奮剤を挙げることができる。β2−交感神経興奮剤としては僅かな心臓作用を有し、従って、気管支喘息の治療にも使用される、選択的に作用する物質を特に挙げることができる。相当するβ2−交感神経興奮剤としては例えば、次のものを挙げることができる:サルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロール。特に、そのようなAC−アゴニストとしては、特許出願EP0222413、EP0404652、DE270553、DE2840142およびEP0011591中に記載されているか、または請求されているものを挙げることができる。AC−アンタゴニストの例としては、KT−734、NKH−477、PACAP−38、並びに特にイロプロストおよびエポプロステノール(Epoprostenol)を挙げることができる。
【0014】
本発明において、グアニル酸シクラーゼ・アゴニスト(GC−アゴニスト)は酵素グアニル酸シクラーゼを介してcGMPの合成を促進する化合物であり、これによりcGMPの細胞内濃度の相対的上昇に導く。
【0015】
GC−アゴニストは心房性ナトリウム排泄増加因子(ATF)もしくは心房性ナトリウム増加ペプチド(ANP)の他に、生体内変化により一酸化窒素(NO)を形成する全ての物質、特にニトレート(例えば、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリット、シニトロディル)またはシドノンイミン(例えば、モルシドミン)を挙げることができる。
【0016】
(AC−アゴニストによる、もしくはGC−アゴニストによる)合成の促進は、(PDE−抑制物質による)分解の抑制と同様にcAMPおよびcGMPの細胞内濃度の相対的上昇に導く。
【0017】
これから生じる、組み合わせの生物学的な効果は、細胞モデルシステムにおいては必ずしも相加ではないし、または相加を越えることもある。意外にも、分離し、灌流する家兎の肺においては実験的な肺の高血圧に対して、明らかに相加を越える相乗的な効果が観察された。
【0018】
PDE−抑制物質の同時投与による、肺の血圧の高さおよび期間に対するAC−アゴニストもしくはGC−アゴニストの効果の予期しない相加を越える上昇は疾病、例えば肺高血圧症、の治療のために特に好適であることを示す。更に、そのような組み合わせでの長期間の治療により、血管系または気管支系の慢性的な変化にプラスの影響を与えること(再構築"remodeling")が期待できる。このことは慢性的な脈管障害により特徴付けられる全ての疾病状態にあてはまる。
【0019】
PDE−抑制物質と、AC−アゴニストもしくはGC−アゴニストとの本発明による組み合わせにより、単独では僅かに効果があるかまたは全く効果を示さない濃度で個々の成分を使用することができる。このことにより、単独の投与においてPDE−抑制物質またはAC−アゴニストもしくはGC−アゴニストの固有の有効濃度で生じる、単独成分の副作用は、組み合わせによる低い濃度で回避される。
【0020】
更に、組み合わせの効果は、意外にも、個々の成分の効果より、明らかに長く保持される。
【0021】
本発明による組み合わせにより治療することのできる疾病としては、例えば次のものを挙げることができる:肺高血圧症、血管および気道の慢性閉塞(弛緩性のAC−アゴニスト対する耐性または過敏性において−例えば気管支弛緩のために−その作用を僅かな濃度で好適なPDE−抑制物質の付加的な投与により強化することができる)、血管および気管支の非可逆な閉塞(例えば喘息のような炎症性の疾患の結果として、増殖性の刺激により種々の細胞が活発化して増殖し、このことは血管および気管支の慢性的な狭窄に導く;本発明による組み合わせにより細胞増殖は減速し、かつ"非可逆"として公知の血管および気管支中の閉塞を減少させることができる)、網膜症、腎臓病、糖尿病性血管病、浮腫形成並びに炎症(経肺リンパ球運動および顆粒性白血球流入)は有効的に阻止される。
【0022】
本発明の実施形態は、前記疾病状態の治療のための、ベソナリノン、ザプリナストおよびシルデナフィルからなる群から選択されたPDE−抑制物質とANPおよびNO(生物学的変換により形成)からなる群から選択されたグアニル酸シクラーゼ・アゴニストとの組み合わせ使用である。
【0023】
本発明の有利な実施形態は前記疾病状態の治療のための、ザルダベリンおよびトラフェントリンからなる群から選択されたPDE−抑制物質とイロプロストおよびエポプロステノールからなる群から選択されたアデニル酸シクラーゼ・アゴニストとの組み合わせ使用である。
【0024】
本発明における"組み合わせ使用"とは、個々の成分を公知の慣用の方法で同時に(組み合わせ製剤の形で)、ほぼ同時に(別々に分離した包装単位から)または順次(直接順々に、またはより長い時間間隔で)投与することができると、理解する。
【0025】
別々に分離した包装単位から個々の成分をほぼ同時に投与する際に、および個々の成分を順次投与する際に、所望であれば、異なる投与形を選択することもできる。例えば、一方の成分を吸入投与し、他方の成分を注入により投与することができる。
【0026】
作用物質の投与量は、個々の成分の投与に常用の程度の量で行われ、この際相互にプラスに影響を与えかつ強化される個別効果の故に、作用物質の組み合わせ投与においてそれぞれの投与量を基準より低くすることができる。AC−アゴニストに関する投与量の例としては、(患者への吸入投与において)イロプロスト100〜500μg/kg体重を挙げることができる。例えば、PDE3/4−抑制物質であるザルダベリンに関しては通常の投与は100〜200μg/kg体重であるが、その際本発明による相乗作用は動物実験的に(分離灌流しかつ通気した家兎肺)すでに換算して1〜20μg/kg体重の投与量において、観察される。
【0027】
PDE3/4抑制物質トラフェントリンにおいては、分離灌流し、かつ通気する家兎肺における動物実験において、20μmol/lで(PGF2α−誘発)肺動脈圧(PAP)の50%の低下を観察することができる。エーロゾル化イロプロスト(170〜510ng/kg家兎の肺)の存在において、PAPは15分間の吸入の2〜3倍の時間に関して、約30%低下する。イロプロストとトラフェントリン0.1μmol/lの組み合わせ投与において、PAPは>70%低下した。この相加を上回る組み合わせの効果は、3時間の実験期間にわたって、減少せずに保持された。イロプロストおよびトラフェントリンの組み合わせ使用に関しては、何倍もの効果の増強および明らかな作用期間の延長が証明されている。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
気管支の急性または慢性閉塞および/または気管支の慢性の炎症疾患の治療に使用するためにβ2−交感神経興奮剤と組み合わせたPDE4−抑制物質であって、
イブジラスト(IBUDILAST)およびN−(3、5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンズアミドからなる群から選択されるPDE4−抑制物質を使用し、ならびにβ2−交感神経興奮剤がサルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロールからなる群から選択されることを特徴とする、β2−交感神経興奮剤と組み合わせたPDE4−抑制物質。
【請求項2】
気管支の急性または慢性閉塞および/または気管支の慢性の炎症疾患の治療に使用するための製剤を製造するためにβ2−交感神経興奮剤と組み合わせたPDE4−抑制物質の使用であって、
イブジラスト(IBUDILAST)およびN−(3、5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンズアミドからなる群から選択されるPDE4−抑制物質を使用し、ならびにβ2−交感神経興奮剤がサルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロールからなる群から選択されることを特徴とする、β2−交感神経興奮剤と組み合わせたPDE4−抑制物質の使用。
【請求項3】
気管支の急性または慢性閉塞および/または気管支の慢性の炎症疾患の治療に使用するための、β2−交感神経興奮剤と組み合わせたPDE4−抑制物質を含有する組み合わせ製剤であって、
イブジラスト(IBUDILAST)およびN−(3、5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンズアミドからなる群から選択されるPDE4−抑制物質を使用し、ならびにβ2−交感神経興奮剤がサルブタモール、ツロブテノール、テルブタリン、カルブテロール、ピルブテロール、イソクスプリン、レプロテロール、クレンブテロール、フェノテロール、バメタン、ヘキソプレナリン、フォルモテロール、サルメテロール、ピクメテロール、リミテロール、プロカテロール、バンブテロール、ビトルテロール、マブテロール、クロルプレナリン、イソエタリン、エタンテロール、イモキシテロール、ナミンテロール、サルメファモールおよびジンテロールからなる群から選択されることを特徴とする、組み合わせ製剤。

【公開番号】特開2009−73853(P2009−73853A)
【公開日】平成21年4月9日(2009.4.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−290751(P2008−290751)
【出願日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【分割の表示】特願平10−537294の分割
【原出願日】平成10年2月24日(1998.2.24)
【出願人】(507229021)ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (90)
【氏名又は名称原語表記】Nycomed GmbH
【住所又は居所原語表記】Byk−Gulden−Str. 2, D−78467 Konstanz, Germany
【Fターム(参考)】