ＰＤＥ−４およびＰＤＥ−１０の阻害剤としてのジベンゾフラン誘導体
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ）、具体的には、ホスホジエステラーゼタイプ４阻害剤（ＰＤＥ ＩＶ）およびホスホジエステラーゼタイプ１０阻害剤（ＰＤＥ１０）として有用である新規複素環式化合物に関し、またそれらの製剤のための製法、それらを含む薬剤組成、およびアレルギーおよび炎症性疾患の治療におけるそれらの使用、ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産物を阻害するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ）、具体的には、化学式（Ｉ）により表されるホスホジエステラーゼタイプ４阻害剤（ＰＤＥ−４）およびホスホジエステラーゼタイプ１０阻害剤（ＰＤＥ−１０）として有用な新規複素環式化合物、それらの誘導体、アナログ、互変異性型、立体異性体、生物学的等価体、ジアステレオマー、多形体、光学異性体、適切な窒素酸化物、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、それらを含む薬剤的に許容可能な組成と、アレルギーおよび炎症性疾患の治療における、ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産物を阻害するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の別の態様では、一般化学式（Ｉ）で表される化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、パーキンソン病などの種々のアレルギーおよび炎症性疾患；多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群（参照により文書全体の内容が本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１巻および２１巻、１〜２１４ページ（１９９５年）および同書２４４−２４８ページ）また肺、目、関節、腸管、皮膚、心臓、および中枢神経系（ＣＮＳ）のその他の炎症状態の治療において有用である。
【０００３】
本発明は、一般化学式（Ｉ）の新規複素環式化合物製剤のための製法にも関係する。
本出願は、参照により文書全体の内容が組み込まれる、２００６年９月１１日付けインド特許出願第１６４７／ＣＨＥ／２００６号の優先権を主張するものである。
ＷＩ：ｍｒ
【背景技術】
【０００４】
気管支喘息は、外部刺激に対する気道の機能亢進を特徴とする複雑な多因子疾患である。気管の炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ；慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、または慢性気流制限および慢性気流閉塞としても知られる］などの複数の重症の肺疾患を引き起こす。気道制限は、通常、進行性であり、有害な粒子やガスに対する肺の異常炎症反応と関連している。
【０００５】
多くの生物反応は、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）およびグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ）により順に合成される、主OLE_LINK1にｃＡＭＰおよびｃＧＭＰOLE_LINK1といった環状ヌクレオチドの濃度により媒介される。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ濃度を調節するために、全ての細胞はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを５’−ＡＭＰおよび３’−ＧＭＰに加水分解するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を有する。ヒトでは、１１グループに分類される２１種類の異なるＰＤＥアイソフォームがある。基本的に、これらのＰＤＥは、１．ｃＡＭＰ特異的なもの、２．ｃＧＭＰ特異的なもの、３．ｃＡＭＰとｃＧＭＰ両方に作用するもの、の３つのカテゴリーに該当する。これらの１１グループのＰＤＥはヌクレオチド選択性によって分類される。ＰＤＥ４には４つのアイソフォームがあり、いずれのアイソフォームにも二量化を調節すると思われる、また脂質などのシグナル分子に結合する可能性がある上流保存領域（ＵＣＲ）が存在する。４つのＰＤＥ４アイソフォームの少なくとも１８種類の異なるスプライスバリアントがある。サイトカイン反応に介在するｃＡＭＰの重要な役割から、ｃＡＭＰ ＰＤＥも関与する。Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、好中球、好酸球およびマクロファージなど、炎症反応の多くのメディエイターは、主要ｃＡＭＰ ＰＤＥとしてＰＤＥ４酵素を有する。炎症性疾患のうち、これらの細胞メディエーターが関与するのは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、お
よび多発性硬化症である。従って、これらの疾患のための治療薬としてＰＤＥ４阻害剤の開発は薬学の主要な焦点だった。ＰＤＥ４は間接的に気管支拡張の程度を制御する。炎症細胞においてｃＡＭＰはＴ細胞によるサイトカイン放出などの主要活性化経路の負の調節因子である。これらの細胞におけるＰＤＥ４アイソザイムの阻害はｃＡＭＰ濃度の上昇とその結果として生じる炎症反応の不活性化を引き起こす。炎症細胞の機能におけるｃＡＭＰの直接的役割に加えて、上昇したｃＡＭＰ濃度は平滑筋弛緩も引き起こす。その結果として、より高いｃＡＭＰ濃度を引き起こすＰＤＥ４活性の阻害は気管支拡張を引き起こし、それによって喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の症状を緩和する。
【０００６】
また、ＰＤＥ−ＩＶ酵素の阻害はｃＡＭＰ濃度を増加させ、環状ＡＭＰはアレルギー性喘息の病態生理に寄与する細胞の大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの上昇は有益な作用を生じ、その作用の一部としては、気道平滑筋弛緩とは別に肥満細胞メディエーターの放出、好中球の分解抑制、好塩基球の脱顆粒阻害、ならびに単球およびマクロファージの活性化の阻害などが挙げられる。ＰＤＥ４活性と認識の間の関連は、ｃＡＭＰを調節しているショウジョウバエの記憶障害に関わる遺伝子がＰＤＥ４ホモログをコードするとの発見以来、推測されてきた（非特許文献１、非特許文献２）。ＰＤＥ４Ｄのその他２つの重要な役割が、最近、心臓血管組織で同定された。１つはＰＤＥ４の多型と脳卒中の相関関係であり、もう１つは血管平滑筋細胞の増殖への関与である（非特許文献３）。最後に、ＰＤＥ４Ｄと骨粗鬆症とを結びつける報告がある。特に、ＰＤＥ４Ｄ遺伝子にマップされる単ヌクレオチド多型は、骨ミネラル密度の変異性に関連する（非特許文献４）。
【０００７】
炎症性白血球は好酸球が主な構成要素である喘息患者の気道に侵入し、肺に更に蓄積される。活性化された場合、炎症性白血球は炎症性メディエーターと共にインターロイキン−１、インターロイキン−２、および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）などの炎症性サイトカインを合成し、放出する。従って本発明の化合物も、複数の自己免疫疾患および炎症性疾患の発症機序に関与する血清糖タンパク質である腫瘍壊死因子の生成を阻害する。炎症促進性細胞におけるＴＮＦ−α生成は、ＰＤＥファミリーの酵素によって続いて調節される、環状アデノシン３’５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の上昇によって減少する。
【０００８】
テオフィリンのような非選択的なＰＤＥ阻害剤が気管支喘息の治療に用いられ、その副作用としては、各ＰＤＥ間の非選択性の結果であると考えられる不整脈および吐き気が挙げられる。ＰＤＥファミリーの既知の１１のアイソザイムのうち、ＰＤＥ４は様々な炎症細胞において支配的であるようであり、従って、選択的ＰＤＥ４阻害剤に関する現在の研究。
【０００９】
第一世代のＰＤＥ４阻害剤としては、カテコールジエーテルグループに属するロリプラムおよびＲｏ２０−１７２４などが挙げられる。たとえば吐き気、嘔吐、胃酸分泌の増加のような副作用のため、治療としてのそれらの開発は中止された。
【００１０】
【化１】
【００１１】
現在の薬剤発見の試みは、ロリプラムの抗炎症特性を維持しながら副作用を低減したＰＤＥ４阻害剤の構造に関連している。たとえばシロミラスト、ロフルミラスト、リリミラスト、およびＡＷＤ−１２−２８１のような化合物は、第二世代のＰＤＥ４阻害剤に属する。これらのいくつかはより少ない副作用を示し、ロフルミラストおよびシロミラストは、さらに進んだ開発ステップに進んだ。
【００１２】
【化２】
【００１３】
ＰＤＥ４阻害剤は、分子中に存在する、たとえば、キサンチン、ニトラクァゾン、カテコールジエーテルなどの構造的なモチーフに基づいて異なるクラスに分けることができる。そういったクラスの例は、それぞれ、テオフィリン、アロフィリン、ニトラクァゾン、アルミラル、ピクラミナスト（ｐｉｃｌａｍｉｎａｓｔ）、およびフィラミナストである。たとえば、ＣＯＰＤの治療用化合物を含む新規スルフィン酸塩であるリリミラスト（ＢＡＹ−１９−８００４）のような、特定の化合物クラスのいずれの１つにも該当しない化合物がＰＤＥ４阻害剤としていくつか開発された。ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ）のトフィミラストは、現在、臨床開発中のインダゾール誘導体である。ピラゾロピリジン化合物であるイブジラストの血管拡張剤としての開発、およびアレルギー性眼疾患の治療のための開発は臨床試験の最高ステップであり、多発性硬化症用の開発は、第ＩＩ相臨床試験のステップである。ＢＡＹ−６１−９９８７はバイエル社（Ｂａｙｅｒ）により開発中の、呼吸器疾患治療に潜在的な可能性があるイミダゾトリアジノン類に属する（特許文献１）。
【００１４】
ＰＤＥ４阻害剤は気道平滑筋を弛緩させ、炎症細胞の活性を抑制することが示されている。臨床開発の様々なステップにあるＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ロフルミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＯＮＯ−６１２６、およびＧＲＣ−３８８６である。ＧＲＣ３８８６はＰＤＥ４アイソザイムのサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤを阻害する。様々な動物種にわたって良好な経口バイオアベイラビリティがあり、１００ｍグラム／キログラムまでの経口用量では催吐作用は指摘されていない。薬剤は安全で、良好な耐容性を示し、かつ半減期が長く優れた薬物動態を有する。
【００１５】
特許文献２は、アレルギー状態および炎症状態に有用である、化学式Ｉの化合物を請求している。
【００１６】
【化３】
【００１７】
式中、Ｘ４は
【００１８】
【化４】
【００１９】
であり、
この特許の代表的な実施例の１つは、下記に示すとおりである。
【００２０】
【化５】
【００２１】
特許文献３は、気道疾患および皮膚炎の治療のためのホスホジエステラーゼ阻害剤である化学式Ｉの化合物を請求している。
【００２２】
【化６】
【００２３】
式中、
Ｒ１は、フッ素で完全に、または部分的に置換されたｌ−４Ｃ−アルコシキであり、Ｒ２は３−５Ｃ−シクロアルキルメトキシまたはベンジルオキシであり、かつＲ３は、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメチオキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフ
ェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３−５−ジブロモピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イルまたは２，６−ジクロロピリド−３−イル、それらの塩、およびピリジンのＮ酸化物、またはそれらの塩である。
【００２４】
請求された化合物は、
【００２５】
【化７】
【００２６】
を含む。
特許文献４は、化学式ＩおよびＩＩの化合物を請求している。
【００２７】
【化８】
【００２８】
この特許の代表的な実施例の１つは、
【００２９】
【化９】
【００３０】
である。
特許文献５は、一般化学式
【００３１】
【化１０】
【００３２】
の化合物を請求している。
代表的化合物の１つは下記に示すとおりであり、またその出願書は、その他の疾患状態とは別に喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療における使用を請求している。
【００３３】
【化１１】
【００３４】
ＰＤＥ４阻害剤が直面する課題は、おそらく結合部位に対する選択性が原因である、主に、吐き気、嘔吐、胃酸分泌の増加である。先行技術の報告に基づいて、高親和性ロリプラム結合部位に対して選択性がある化合物は副作用を引き起こすのに対し、一方、低親和性ロリプラム結合部位に対して選択性がある化合物は、ロリプラムと比較してより良好な治療効果を有すると期待される（非特許文献５、非特許文献６）。その他の副作用は、不整脈、血管炎、および骨粗鬆症である。
【００３５】
ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクスおよび他のＰＤＥ遺伝子ファミリー由来の配列情報を用いることにより最初に同定された。ＥＳＴデータベースのホモロジースクリーニングは、ＰＤＥ１０ＡがホスホジエステラーゼのＰＤＥ１０ファミリーの最初のメンバーであることを示した。ＰＤＥ１０Ａは局在研究により、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは脳と精巣でのみ発現され、ＰＤＥファミリーの既知の１１全ての中で分布が最も限定されていることが示された（非特許文献７、非特許文献８）。脳におけるＰＤＥ１０Ａのこの独特の分布は、神経障害および精神障害治療のためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤使用の潜在的な可能性を示す。しかし、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、癌、糖尿病、および特に肥満の治療として有用であるとも請求されている。
【００３６】
ＰＤＥ１０Ａのように、全てのＰＤＥはＣ末端側端部に〜２７０アミノ酸の保存された断片を持ち、この断片が触媒部位を含むことが示されている。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は大きく、２００ｋｂより長く、各スプライスバリアントをコードする最大２４のエクソンを有する。アミノ酸配列は、２つのＧＡＦドメイン（ｃＧＭＰと結合）、触媒領域、および選択的にスプライスよるＮ末端およびＣ末端により特徴づけられる。Ｎ末端および２つはＣ末端をコードする、少なくとも３つの選択的エクソンのために、多数のスプライスバリアントが可能である。ＰＤＥ１０のスプライスバリアントであるＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを加水分解する７７９アミノ酸のタンパク質である。ｃＡＭＰおよび
ｃＧＭＰのＫｍ値は、それぞれ０．０５および３．０マイクロモルである。ＰＥＤ１０は、独特のｃＡＭＰ阻害型ｃＧＭＰアーゼである（非特許文献７）。
【００３７】
ＰＤＥ１０Ａはランゲルハンス島に同定されている。ＰＤＥ１０ＡはｃＡＭＰをＡＭＰに加水分解し、それによりｃＡＭＰの細胞内濃度を低下させる。ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することによりｃＡＭＰの細胞内濃度が増加し、それによりインスリン含有分泌顆粒が放出され、その結果、インスリン分泌が増加する。
【００３８】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、高血圧、虚血性心疾患、心筋梗塞、および虚血性脳梗塞などの心臓血管障害の治療に役割を果たすことが知られている。ＰＤＥ１０の発現は心臓で検出することができ（非特許文献９、非特許文献１０）、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰは血管平滑筋の緊張の調節に関与する重要なセカンドメッセンジャーである。ＰＤＥ１０ファミリーは様々な組織においてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解に関与する酵素、ならびに細胞内ｃＧＭＰ濃度の増加を引き起こして血管拡張を誘起する可溶性および膜結合性グアニル酸シクラーゼの活性化に関与する酵素を含む。血管平滑筋細胞で発現される様々なＧＰＣＲ（Ｇタンパク質結合受容体）の刺激は、アデニル酸シクラーゼの活性化、細胞内ｃＡＭＰの生成、および血管拡張を誘起する。従って、ＰＤＥ１０Ａは、心臓血管系において役割を果たしていると思われる。
【００３９】
バイエル社（Ｂａｙｅｒ）による特許文献６は、糖尿病の治療へのＰＤＥ１０阻害剤の使用を請求しており、開示された化合物は、
【００４０】
【化１２】
【００４１】
である。
ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ）による特許文献７は、例として精神病および症状として認知の欠乏を含む障害が挙げられる、ＣＮＳ障害の治療への選択的ＰＤＥ１０阻害剤の使用を広く請求している。この特許において例示される唯一のＰＤＥ１０阻害剤はパパベリンであり、この特許は全てのＰＤＥファミリーに対するパパベリンのＩＣ５０値を開示している。
【００４２】
協和発酵工業Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．による特許文献８は、以下の化学式の化合物をＰＤＥ１０阻害剤として請求している。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
ＰＤＥ１０Ａは、ＣＮＳ障害に対する特に興味深い標的として明らかになりつつある。これは、重要な脳領域におけるＰＤＥ１０Ａの非常に限定された局在という要因を背景としている。比較的特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンを用いたＰＤＥ１０Ａの阻害は、活性の低下および精神運動興奮薬に対する反応の減少を示す。阻害は、臨床的抗精神病活性の前兆となる、条件回避反応も減少させる。ＰＤＥ１０阻害剤は、糖尿病およびその合併症の治療において潜在的に可能性がある標的であることも示し、バイエル製薬社（Ｂａｙｅｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）による数報の先行技術文献のみ（特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３）ＰＤＥ１０阻害剤が癌治療において役割を果たすことを示している。ＰＤＥ１０阻害剤が示す様々な役割のため、これらの酵素は様々な治療領域における将来の薬物治療の最も有望な標的となった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４５】
【特許文献１】英国公開特許第２３８８５９４Ａ１−２００３号
【特許文献２】国際公開出願第９３／１９７４９号
【特許文献３】米国特許第５，７１２，２９８号
【特許文献４】米国特許第５，８１１，４５５号
【特許文献５】国際特許出願第２００６／０１１０２４号
【特許文献６】国際公開出願第２００５／０１２４８５号
【特許文献７】欧州特許出願第ＥＰ１２５０９２３号
【特許文献８】国際公開出願願第２００４／００２４８４号
【特許文献９】国際公開出願第２００２／０４８１４４号
【特許文献１０】国際公開出願第２００３／０１４１１７号
【特許文献１１】国際公開出願第２００３／０１４１１６号
【特許文献１２】国際公開出願第２００３／０１４１１５号
【特許文献１３】国際公開出願第２００３／０５１８７７号
【特許文献１４】米国特許第６，２７３，０８６号
【非特許文献】
【００４６】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ 第２８９巻、５７９３ ７９−ｌ （１９８１年）
【非特許文献２】Ｊ．ｍｏｌ．ｂｉｏｌ．第２２２巻，３ ５５３〜５６５ページ（１９９１年）
【非特許文献３】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６８巻 ３ ５９６〜６０５ （２００５年）
【非特許文献４】ＢＭＣ Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．第６巻 １ ９ページ（２００５年）
【非特許文献５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６７（３）巻 １７９８〜１８０４ページ（１９９２年）
【非特許文献６】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７４（１７）巻 １１７９６〜１１８１０ページ（１９９９年）
【非特許文献７】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７４巻 １８４３８〜１８４４５ページ（１９９９年）
【非特許文献８】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２６６巻 １１１８〜１１２７ページ（１９９９年）
【非特許文献９】Ｇｅｎｅ．第２３４巻 １０９〜１１７ページ（１９９９年）
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．第２６１巻 ５５１〜５５７ページ（１９９９年）
【非特許文献１１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第１０巻 ３１１〜３１６ページ（１９７１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４７】
上述のように、細胞内シグナル伝達がＰＤＥ４によって調整されるため、喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患に対する治療の開発の有効な標的になった。ＰＤＥ４は、ＣＮＳ関連疾患、うつ病、記憶の増強、心臓血管疾患および骨形成に対して潜在的な可能性がある標的であることも示した。
【課題を解決するための手段】
【００４８】
本発明は新規ホスホジエステラーゼ阻害剤、特に、一般化学式（Ｉ）のホスホジエステラーゼタイプ４（ＰＤＥ−４）阻害剤およびホスホジエステラーゼタイプ１０（ＰＤＥ−１０）阻害剤、
【００４９】
【化１４】
【００５０】
およびそのアナログ、誘導体、互変異性型、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、多形体、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、窒素酸化物、および生物学的等価体に関する。さらに、本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成に関する。
化学式（Ｉ）の式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ５を表し、ＹはＯまたはＳを表し；
Ｒ１は
【００５１】
【化１５】
【００５２】
であり；
Ｘ１は水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニル、カルボキシ、＝ＣＨ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ６から選択され；
Ｘ２は任意でハロ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、置換アルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され；
Ｘ３はシアノ、カルボキシ、アルキル、アミドまたはテトラゾリルから選択され；
Ｘ４はＯ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｍｅを表し；
Ｘ５は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルキルを表し；もしくは２つのＸ１基が互いにオルトである場合、これらの基は共に、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する。
【００５３】
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキルまたはアリールでモノ置換またはジ置換されてもよい。任意置換を含む４から７員環の代表的な実施例としては、それだけには限られないが、以下が挙げられ、
【００５４】
【化１６】
【００５５】
ｒは０、１、２または３の整数を表し；
ｓは０、１または２の整数を表し；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される、任意で置換された官能基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシまたはカルバモイルを表し；
Ｒ５は水素、アルコキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；
Ｒ６は水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；もしくは
Ｒ５およびＲ６は、共に、飽和、部分飽和、または不飽和である場合もあり、任意でさらにＯ、Ｎ、Ｓから選択される１つのヘテロ原子を含む場合もあり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合もある、３から１２員の単環または多環を形成してもよく；
Ｒ’は、直接結合または任意で置換されるアルキレンを表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表し；
ｍは０、１または２の整数を表し；
本発明の別の実施態様では、２つのＲ４基が互いにオルトである場合、これらの基は互いに結合して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５から選択される最大２つのヘテロ原子を任意で含む場合もある、飽和、不飽和、または部分飽和した環を形成してもよく
本発明の別の実施態様では、ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される、飽和または不飽和５から７員環を形成してもよく；
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の新規複素環化合物調製のための製法に関する。
【００５６】
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の化合物を用いる薬剤組成に関する。
【発明の効果】
【００５７】
本発明の化合物は、ＴＮＦアルファ生成を阻害または調節し、喘息などのアレルギー疾患および炎症性疾患、炎症性疾患、アレルギー状態、アレルギー性結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、クローン病アレルギー性鼻炎内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群の治療に有用である。本発明の化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
「アルキル」の用語は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を示し、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される場合もある。「アルキル」の例としては、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチルなどが挙げられる。また、置換は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アミノ、ニトロなどから選択することもできる。たとえば、明記された数の炭素を含むアルキル基を意味する「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」の語句で特に明記されない限りは、明細書全体において、「アルキル基」は、Ｃ１−Ｃ６を示し、同様の専門用語はその他の望ましい範囲にも同様に適用する。
【００５９】
単独またはその他のラジカルとの組合せのいずれかで本明細書で用いられる「アルケニル」の用語は、１つまたは複数の炭素−炭素２重結合を含む、直鎖または分岐したＣ２−Ｃ６飽和脂肪族炭化水素鎖を示し、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される場合もある。「アルケニル」の用語の例としては、直鎖および分岐鎖のジエン類およびトリエン類が挙げられ、ビニルアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルから選択される
単独またはその他のラジカルとの組合せのいずれかで本明細書で用いられる「アルキニル」の用語は、１つまたは複数の３重結合を含む、２つから８つの炭素を含む直鎖または分岐した脂肪族炭化水素鎖を示し、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される場合もある。「アルケニル」の用語の例としては、たとえば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのジインおよびトリインが挙げられる。
【００６０】
「アルキレン」の用語は、二価のアルキル結合基を示す。アルキレン基の例としては、それだけに限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル、などが挙げられる。
【００６１】
「アルコキシ」の用語は、アルキルが本明細書に定義されるとおりである、−Ｏアルキル基を示す。代表例としては、それだけに限定されないが、メトキシ、エトキシなどである。
【００６２】
「ハロアルキル」の用語は、「Ｒｃ−ハロゲン」基を示し、Ｒｃは上記で定義されるアルキルであり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などから選択され、塩化メ
チレン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２−ＣＦ３などのようなハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリハロアルキルまたはポリハロアルキルであってもよい。
【００６３】
「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示し；
「アリール」の用語は、Ｃ５−Ｃ１２芳香族環系を示し、単環、二環、または多環であってもよい。この「アリール」という用語は、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される環を含み、置換は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アルキルカルボノイル、ヒドロキシ、およびアルキルを含んでもよい。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、インダニル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００６４】
単独またはその他のラジカルとの組合せのいずれかで本明細書で用いられる「シクロアルキル」の用語は、単環、二環、または多環の、飽和、部分飽和されたおよそ３から１２炭素原子の炭化水素環系を示し、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アルキルカルボノイル、ヒドロキシ、およびアルキルで任意で置換されてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、それだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、またはスピロ（４，４）ノン−２−イルなどのスピロ二環基などが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロアリール」の用語は、２つ以上の芳香族環、好ましくは２つまたは３つの環系を含む、単環芳香族環系または縮合多環芳香族環系を示す。これらのヘテロアリール環は１つ以上の窒素、硫黄、およびまたは酸素原子を含み、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物および二酸化物が許容されるヘテロ原子置換である。この「ヘテロアリール」という用語の例としては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルフォニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アルキルカルボノイル、ヒドロキシ、およびアルキルなどで任意で置換される環が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、クロマニル、イソクロマニルなどが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロシクリル」の用語は、飽和した、１つもしくは複数の不飽和を有する、または不飽和のいずれかである、安定した３から１５員環を示す。これらの複素環は、窒素、硫黄、および／または酸素原子からなる群から選択される、１つまたは複数のヘテロ原子を含み、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物および二酸化物は許容されるヘテロ原子置換である。このような環は、１つまたは複数の別の複素環（１種または複数）、アリール環（１種または複数）、またはシクロアルキル環（１種または複数）に任意で縮合されてもよい。このような基の例は、アゼチジニル、アクリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピローリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、ピラジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニリル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、クロマニルなどを含む群から選択されてもよい。
【００６７】
「カルバモイル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を示す。
「カルボキシ」の用語は、−ＣＯＯＨを示す。
「立体異性体」の用語は、１つまたは複数のキラル中心を含むか、または、そうでなければ、複数の立体異性体として存在することができる場合もある、本明細書に記載の特定の化合物を示す。本発明の範囲は、純粋な立体異性体だけでなく、精製された光学異性体
／ジアステレオマーまたは鏡像異性体／ジアステレオマーを濃縮した混合物などの立体異性体混合物も含む。
【００６８】
「生物学的等価体」の用語は、似かよった分子形状および体積、およそ同じ電子分布を持ち、疎水性などの類似した物理的性状を示す化合物または官能基を示す。生物学的等価化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストとして、生化学的に関連した同じ系に作用し、その作用によって互いに関連した生物学的特性を生じる。
【００６９】
本発明の一部を成す「薬剤的に許容可能な塩」としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｍｎなどの無機塩基に由来する塩；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、２−ジメチルアミノエタノール、イソプロピルアミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、アダメンチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、ピリミジン、スペルミジンなどの有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールなどのようなキラル塩基；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、シスチン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、フェニルアラニンなどの天然アミノ酸の塩；Ｄ−アイソマーまたは置換されたアミノ酸などの非天然アミノ酸の塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸の塩；グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニア、または置換アンモニウム塩から選択される置換グアニジンが挙げられる。必要に応じて、塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの酸付加塩を含んでもよい。
【００７０】
「薬剤的に許容可能な溶媒和物」の用語は、水和物またはアルコールなどのその他の結晶化溶媒を含んでもよい。
「適切な薬剤的に許容可能な担体」の用語としては、固形賦形剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。有効成分は、このような薬剤組成中に、上述のような範囲で望ましい用量をもたらすために十分な量で存在する。従って、経口投与の場合、化合物は適切な固体、液体の担体または希釈剤と共に混合して、カプセル、タブレット、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成してもよい。薬剤組成は、好ましい場合には、香料、甘味料、賦形剤などの追加成分を含んでもよい。
【００７１】
「本発明の化合物」または「本発明」の用語は、本明細書で定義されるような化学式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その誘導体、アナログ、互変異性型、立体異性体、生物学的等価体、ジアステレオマー、多形体、光学異性体、適切なＮ−酸化物、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物およびそれらを含む薬剤的に許容可能な組成を示す。
【００７２】
本発明は、新規ホスホジエステラーゼ阻害剤、具体的には、一般化学式（Ｉ）のホスホジエステラーゼタイプ４（ＰＤＥ−４）阻害剤およびホスホジエステラーゼタイプ１０（ＰＤＥ−１０）阻害剤、そのアナログ、誘導体、互変異性型、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、多形体、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、適切なＮ−酸化物、および生物学的等価体に関する。また、本発
明は、それらの化合物を含む薬剤組成に関する。
【００７３】
【化１７】
【００７４】
化学式（Ｉ）の式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ５を表し、ＹはＯまたはＳを表し、
Ｒ１は
【００７５】
【化１８】
【００７６】
であり、
Ｘ１は水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニル、カルボキシ、＝ＣＨ−ＮＲ５Ｒ６、およびＣＯＯＲ６から選択され；
Ｘ２は任意でハロ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、置換アルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され；
Ｘ３はシアノ、カルボキシ、アルキル、アミドもしくはテトラゾリルから選択され；
Ｘ４はＯ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｍｅを表し；
Ｘ５は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはアルキルを表し；または
２つのＸ１基が互いにオルトである場合、これらの基は共に、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する。
【００７７】
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換されてもよい。任意置換を含む４から７員環の代表的な実施例としては、それだけには限られないが、以下が挙げられ、
【００７８】
【化１９】
【００７９】
ｒは０、１、２または３の整数を表し；
ｓは０、１または２の整数を表し；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される、任意で置換された官能基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイルを表し；または
２つのＲ４基が互いにオルトである場合、これらの基は互いに結合して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５から選択される最大２つのヘテロ原子を任意で含む場合もある、飽和、不飽和、または部分飽和した環を形成してもよく；
Ｒ５は水素、アルコキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；
Ｒ６は水素、任意で置換されるアルキルもしくは任意で置換されるアリールを表し；または
Ｒ５およびＲ６は、共に、飽和、部分飽和、または不飽和である場合もあり、任意でさらにＯ、Ｎ、Ｓから選択される１つのヘテロ原子を含む場合もあり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合もある、３から１２員の単環または多環を形成してもよく；
Ｒ’は、直接結合または任意で置換されるアルキレンを表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表し；
ｍは０、１または２の整数を表し；または
ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される、飽和または不飽和５から７員環を形成してもよい。
【００８０】
好ましくは、一般化学式（Ｉ）の化合物は、式中、ＸはＳであり；
さらに好ましくは、ＸはＯであり；
さらに好ましくは、ＸはＮＲ５であり、式中、Ｒ５が水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
さらに好ましくは、Ｒ５は水素であり；
さらに好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、プロピルから選択される、任意で置換される官能基であり；
さらに好ましくは、ＹはＳであり；
さらに好ましくは、ＹはＯであり；
さらに好ましくは、Ｘ１はカルボキシであり；
さらに好ましくは、Ｘ１はＣＯＯＲ６であり、式中、Ｒ６はアルキルであり、好ましくはメチルまたはエチルであり；
さらに好ましくは、Ｘ１はＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニルであり；
さらに好ましくは、Ｘ２はカルボキシであり；
さらに好ましくは、Ｘ２はＣＯＯＲ６であり、式中、Ｒ６はアルキルであり、好ましくはメチルまたはエチルであり；
さらに好ましくは、Ｘ２はＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、式中、Ｒ５は水素であり、ｍは整数の２であり、かつＲ６はメチルであり；
さらに好ましくは、Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換されてもよい。
【００８１】
さらに好ましくは、Ｘ３はシアノであり；
さらに好ましくは、Ｘ４はＯであり；
さらに好ましくは、Ｘ４はＳであり；
さらに好ましくは、Ｘ４はＮ−ＯＲ５であり、式中、Ｒ５はアルコキシであり、好ましくはメトキシであり；
さらに好ましくは、Ｘ４は＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨであり；
さらに好ましくは、Ｘ５は水素であり；
さらに好ましくは、Ｒ２はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
さらに好ましくは、Ｒ３は水素であり；
さらに好ましくは、Ｒ４は水素であり；
さらに好ましくは、ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される、飽和または不飽和の５から７員環を形成してもよい。
【００８２】
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の新規複素環化合物調製のための製法にも関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の化合物を用いる薬剤組成にも関する。
【００８３】
下に記載された本発明の代表的な化合物は、説明を目的としたものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
１． メチル５−シアノ−５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
２． １−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘ
キサンカルボニトリル
３． ４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
４． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
５． Ｎ−［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
６． （３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
７． エチル６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
８． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−ｌ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル
９． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
１０． ６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
１１． ５−（４エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール−５−カルボニトリル
１２． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
１３． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１４． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１５． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１６． ２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１７． ２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１８． ｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ｝酢酸
１９． エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
２０． ［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
２１． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
２２． エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
２３． エチル｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］オキシ｝酢酸２４． １−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−（メトキシイミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
２５． （｛［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル］シクロヘキシリデン）アミノ］オキシ｝酢酸
またはそれらの薬剤的に許容可能な塩。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、ヒトにおいてＴＮＦ−αおよびホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ ＩＶ）の過剰な分泌により誘起される、またはそれに関連する、望ましくない炎症性免疫反応または疾患または状態に関連する、炎症性疾患、障害、または状態を治療する方法である。この方法は、治療上有効な量の一般式Ｉによる化合物をヒトへの投与するステップを含む。「治療方法」は、臨床症状出現の予防または遅延、障害状態または状態の抑制、疾患の緩解を引き起こす疾患の緩和を含む。
【００８５】
好ましい炎症状態および免疫障害は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、パーキンソン病；多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、また、肺、目、関節、腸管、皮膚および心臓中枢神経系（ＣＮＳ）のその他の炎症状態からなる群から選択される。好ましいＣＮＳの疾患は、鬱病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショックおよび脳血管疾患である。
【００８６】
図式１
【００８７】
【化２０】
【００８８】
上記の図式において、化学式２の化合物は、ジベンゾフランまたはカルバゾールのような市販の化合物から合成される。一般化学式３の化合物は、ＢｕＬｉなどの塩基を用いて塩基性条件下で、酸素または過酸化水素などの酸素源の存在下で、化学式２の化合物から調製される。化学式３の化合物は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を用いて、化学式４の化合物（式中、Ｒ２はアルキル）へとアルキル化することができる。塩基性条件は、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、またはｎ−メチルピロリドンのような非プロトン性極性溶媒中でナトリウム塩もしくはカリウム塩、または水素化ナトリウムにより達成することができる。化学式５の化合物は、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２のようなルイス触媒の存在化でジクロロメチルメチルエーテルを用いてホルミル化を行うことによって、化学式４の化合物から調製することができる。化学式６の化合物は、アルデヒドの還元および塩素化、次いで、シアン化ナトリウムなどを用いるような任意の既存シアノ化法により、シアノ化することによって化学式５の化合物から得ることができる。シアノ化合物をトリトンＢの存在下でアルキルアクリレートを用いてさらに反応させることにより、化学式７の化合物が得られる。水素化ナトリウムのような塩基存在下でジメトキシメタン中で化学式７のジエステ
ルの分子内環化反応を行い、次いで、ＤＭＳＯ−水に溶解した塩化ナトリウムの存在下で脱エステル化を行うことで、化学式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８９】
図式２
【００９０】
【化２１】
【００９１】
化学式１ａの化合物は、図式１に従って化学式１ｂの化合物に変換することができ、トリエチルアミンまたはテトラエチルアミンなどの塩基の存在下でジメチルホルムアミドジメチルアセタールにより１ｂを縮合することにより、化学式１ｃの化合物を得ることができる。
【００９２】
図式３
【００９３】
【化２２】
【００９４】
一般化学式ＮＨ＝Ｃ（ＮＨ２）−Ｒ１６の求核試薬による化学式１ａの縮合により中間化合物である化学式１ｄが得られ、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属の存在下で化学式１ｄの化合物をアルキル化することにより、Ｎ−アルキル化およびＯ−アルキル化された化合物９および１０が得られる。選択性は、一般的に、Ｘ３に存在する官能基に基づく。また、化学式１ａの化合物をメタノールまたはＩＰＡのようなアルカノールに溶解したヒドラジンで、約２５℃から１００℃の温度で縮合すると、化学式８の化合物を形成す
る。化学式８の式中のＸ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ３、ｎは、上述の通りである。
【００９５】
図式４
【００９６】
【化２３】
【００９７】
シクロヘキサノン化合物をトシルオキシ化合物と反応させる工程、およびトシルオキシ化合物を塩基の存在下でさらにアミジンと反応させる工程に従うことにより、化学式（Ｉ）の化合物から化学式１３の化合物が得られる。アミノ基を保護し、塩基の存在下でシクロヘキサノン化合物をアミノアルデヒドと反応させる工程、および適切な酸性条件下で化合物を所望のインドール誘導体に環化させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１４の化合物が得られる。さらに官能基化することにより、任意で置換される化学式１４のインドール誘導体が得られる。化学式１ｂの化合物のケト保護する工程、およびエステル化の工程、それに続くエポキシドエステルを加水分解して酸を得る工程、ならびに無機塩およびＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒の存在下でエポキシドをさらに除去する工程に従うことにより、化学式１５の化合物が得られる。シクロヘキサノン化合物をアミンと反応させる工程、および、それに続く、ハロゲン化アルキルスルホニルをトリエチルアミンのような穏やかな塩基の存在下、およびジクロロメタンのような溶媒の存在下で反応させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１６の化合物が得られる。化学式１ｂのシクロヘキサノンのホルミル化の工程、およびその産物をヒドロキシルアミンまたはその塩と穏やかな温度でアルカリ塩基の存在化で反応させる工程に従う
ことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１７の化合物が得られる。シクロヘキサノン化合物をオキシムまたは置換オキシムと溶媒としてアルコールの存在下で反応させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１８の化合物が得られる。
【００９８】
図式５
【００９９】
【化２４】
【０１００】
ＫＯＨのようなアルカリ塩基、ＮａＨＣＯ３のような重炭酸塩、またはトリエチルアミンおよびピリジンのような有機塩基などの、適切な有機または無機塩基の存在下でアミジンと反応させることにより、化学式１ｃの化合物を化学式１９の化合物に転換することができる。ヒドロキシルアミンまたはその塩と塩基性条件下でアルコールの存在下で反応させることにより、化学式１ｃの化合物から化学式２０の化合物を得ることができる。化学式１ｃの化合物を酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在下でエステルと反応させることで中間化合物が形成され、この中間化合物を塩基性条件下でさらに加水分解することで、化学式２１の化合物を得ることができる。化学式１ｃの化合物をアルコール性溶媒に溶解した化学式Ｒ１７ＨＮ−ＮＨＲ１６のヒドラジンまたは置換ヒドラジンとで約２０℃から約６０℃の温度で反応させることで、化学式２２の化合物を得ることができる。
【０１０１】
図式６
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】
化学式１８の化合物をＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒中でアセチレンガスと、テトラヒドロインドール誘導体の混合物を与えるアルカリ塩基の存在下で反応させることにより化学式２３の化合物が得られる。Ｈｇ（ＩＩ）ＯＡｃを用い、それに続くＮａＢＨ４の還元により、その誘導体の１つのＮ−ビニル基をＮＨ−インドールに開裂させることができる。化学式１８の化合物を適切な塩基性条件下で炭酸ジメチルと反応させることで、化学式２４の化合物を得ることができる。
【０１０４】
図式７
【０１０５】
【化２６】
【０１０６】
シクロヘキサノン化合物をアミンまたは置換アミンとシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムの存在下で反応させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式２５の化合物が得られ、続いてトリエチルアミンのような穏やかな塩基の存在下で塩化ドシルまたは塩化メシルのようなハロゲン化スルホニルを該形成されたシアノ化合物を反応させ、それに続くヒドロキシル化により、最終生成物２６が形成される。
【０１０７】
上記の任意の図式において、基質分子中の任意の反応基は、先行技術で周知の既存の任意の方法に従って保護できることが理解される。適切な保護基は、ヒドロキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の保護には第三ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ＴＨＰなど；アミノ基またはアニリノ基の保護には、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ、Ｎ−Ｆｍｏｃ、ベンゾフェノニミン；アルデヒドの保護にはアセタール、およびケトンの保護にはケタールを含む。このような保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に適した既存の方法を用いる。
【０１０８】
本発明の一部をなす化合物の立体異性体は、可能な任意の方法で単独鏡像異性体の反応
物を用いることにより、または試薬または触媒の存在下で単独鏡像異性体の反応を行うことにより、または既存の方法により鏡像異性体の混合物を溶解することによって調製することができる。好ましいいくつかの方法としては、微生物を用いる方法、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸などの利用可能な任意のキラル酸、またはブルシン、キナアルカロイド、およびそれらの誘導体などのキラル塩基と共に形成されたジアステレオマーの塩を溶解する方法の利用が挙げられる。
【０１０９】
本発明の一般化学式Ｉの化合物の様々な多形体は、様々な条件下での化学式Ｉの化合物の結晶化により調製することができる。たとえば、再結晶化に一般に用いられる溶媒またはそれらの混合物を用いる方法、様々な温度範囲での結晶化、非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの結晶過程の間の様々な冷却手法、室温に曝すことによる方法、化合物を過熱または溶解した後に次第に冷却するなどの方法である。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＤＳＣ、ＴＧＡ、粉末Ｘ線回折、およびＩＲのような、一種または複数の方法により検出することができる。
【０１１０】
本発明のさらに別の実施形態では、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水もしくはそれらの組合せのような、少なくとも一種の溶媒を含む溶媒による結晶化などの手法を用いることにより化合物を精製してもよく、または、アルミナもしくはシリカゲルを用い、カラムの溶出にヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノールもしくはそれらの組合せを用いるカラムクロマトグラフィーで化合物を精製してもよい。
【０１１１】
また、本発明は、上記に定義されたような本発明の化合物、その誘導体、アナログ、互変異性型、立体異性体、生物学的等価体、多形体、光学異性体、ジアステレオマー、薬剤的に許容可能な塩または適切な薬剤的に許容可能な担体および希釈剤との組合せにおける薬剤的に許容可能な溶媒和物を含む薬剤組成も提供する。本発明による薬剤組成は、喘息などのアレルギー疾患および炎症性疾患、炎症性疾患、アレルギー状態、アレルギー性結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、クローン病アレルギー性鼻炎内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群の治療に有用である。薬剤組成は、適切な固体もしくは液体の担体または希釈剤中でタブレット、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、スプレーなどとしてもよく、香料、甘味料などを含んでもよく、あるいは滅菌溶剤中に注射可能な溶液または懸濁液として調製してもよい。有効成分は、このような薬剤組成中に望ましい用量になるよう十分な量で存在し、このような組成は、重量にして１から２０％、好ましくは１から１０％の活性化合物を含んでもよく、組成の残りは、薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、または溶媒である。
【０１１２】
適切な薬剤的に許容可能な担体としては、固形賦形剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。従って、経口投与の場合、化合物は適切な固体、液体の担体または希釈剤と共に混合して、カプセル、タブレット、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、スプレーなどを形成してもよい。経口投与では、固形担体が用いられる場合には、製剤はタブレットの形であってもよく、または、硬質ゼラチンカプセル中に粉末もしくはペレットの形で収納されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形であってもよい。液体担体が用いられる場合には、シロップ、乳液、ソフトゼラチンカプセル、または水溶性もしくは非水溶性の液体懸濁液または溶液などの滅菌注射液であってもよい。液体担体、特に水性担体の経鼻投与では、エアロゾル噴霧として使用される。非経口用途では、特に適した組成は、注入可能な溶液または懸濁液であり、好ましくは、滅菌された水性または有機溶剤を用いる。この方法で調製された注入可能な溶液は、その後、静脈内投与または腹腔内投与することができる。本発明の製剤は、加圧されたエアロゾルの形で化学式Ｉの化合物が送達される、呼吸器吸入剤が特に重要である。吸入用製剤では、活性物質を投薬
するガスまたは液体の推進剤とエアロゾルを混合してもよい。このような装置は、先行技術において周知である（たとえば、特許文献１４）。
【０１１３】
本発明は、投与した際に活性型の薬剤物質になる前に代謝過程により化学変換を受ける、本発明の化合物のプロドラッグも含む。一般的に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物にインビボで迅速に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。
【０１１４】
本発明は、化学式Ｉの本発明の化合物の活性代謝物も含む。
バイオアッセイ：
ホスホジエステラーゼアッセイは、バキュロウイルス系で発現されたヒト組み換えＰＤＥ酵素を用いて行われる。これらは、ヒト組織から調達したＰＤＥ酵素に対する阻害の類似性が、利用可能であれば既知の阻害剤標準を用いて試験される。アッセイ系は、トムプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）およびアップルマン（Ａｐｐｌｅｍａｎ）の二ステップ法（非特許文献１１）を９６ウェルプレートフォーマット用に適合させた変法である。全ての化合物のストックは、１００％ＤＭＳＯ中に４０ｎＭの濃度で調製した。それに続くアッセイは、５％のＤＭＳＯ中で行った。全化合物の阻害効力（％阻害）は、最終濃度１μＭで、各酵素につき３回ずつ、標準阻害剤としてロリプラムを含めてテストを行った。各化合物のＩＣ５０は、開始濃度を１００μＭとして、６ステップの連続希釈で３回ずつテストを行った。
【０１１５】
以下の実施例は、当業者が本発明を実施することができるように提供されるもので、単に本発明の説明に役立つものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
メチル５−シアノ−５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
（方法１）
乾燥ジエチルエーテル１０００ｍリットルおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−ｌ，２−ジアミン（７０ｍリットル、０．４３モル）（ＴＭＥＤＡ）にジベンゾフラン（５０グラム、０．２９モル）を溶かした溶液に、ヘキサンに溶かした１．６Ｍ ＢｕＬｉ（２３５ｍリットル、０．３２モル）を、窒素存在下で撹拌しながら加えた。混合物を１時間還流し（黄色の沈殿物）、０℃に冷却した。ホウ酸トリブチル（１２０ｍリットル、０．４３モル）を沈殿物がなくなるまで加えた。反応混合物を室温にした。再び０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら３０％過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）溶液１２５ｍリットルを滴下して加えた（淡黄色の沈殿物）。混合物を１．５時間還流した後０℃に冷却し、５Ｍ ＨＣｌで酸性にした。有機相を１０％冷亜硫酸塩溶液で洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水性抽出物をあわせたものを酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて得た橙色油をろ過し、カラムクロマトグラフィーにかけ１
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して分離し、生成物であるジベンゾフラン−４−オールをオフホワイトの固体として得た。収量４４グラム（８１％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４，１．２，１Ｈ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５，１．２，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０，１Ｈ）；５．５０（ｓ，ＯＨ）
（方法２）
ＤＭＦ（１００ｍリットル）に５０％ＮａＨ（１５．６グラム、０．３２モル）を溶かした溶液に、ＤＭＦ（２００ｍリットル）にジベンゾフラン−４−オール（４０グラム、０．２１７モル）を溶かした溶液を０から５℃で撹拌しながら窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応塊を温度０から５℃、Ｎ２存在下で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍリットル）にヨウ化メチル（２０．３ｍリットル、０．３２モル）を溶かした溶液を０から５℃で滴下して加え、反応塊を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が存在しないことを確認する際、反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ生成物である４−メトキシジベンゾフランを得た。収量４３グラム（９８％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．６４（ｄＪ＝８．４，１Ｈ）；７．５（ｄＪ＝７．８，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２，１．２，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２，０．９，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ．Ｊ＝８．１，０．９，１Ｈ）４．０８（ｓ，ＭｅＯ，３Ｈ）
（方法３）
４−メトキシジベンゾフラン（２５グラム、０．１２モル）をＤＣＭ（３００ｍリットル）に室温で溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＴｉＣｌ４（２２．２ｍリットル、０．２０モル）を０から２℃で滴下して加えた。反応塊を１０分間撹拌し、この溶液にジクロロメチルメチルエーテル（９．７ｍリットル、０．１０７モル）を０℃で滴下して加えた。反応塊を１０分間撹拌し、ＴＬＣで反応をモニターした。反応が完了した時点で反応塊を水で急冷し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。白色の固体を得られるカラムクロマトグラフィーで４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−カルバルデヒドを分離した。収量１３．５グラム（４８％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．２４（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）
（方法４）
アセトニトリル（２００ｍリットル）に４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−カルバルデヒド（１３．５グラム、０．０５９モル）を溶かした溶液にＬｉＢｒ（９．８グラム、０．１３モル）および塩化ＴＭＳ（１１．５ｍリットル、０．０８９モル）を室温で撹拌しながら加えた。反応塊を０℃に冷却し、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１７ｍリットル、０．０９６モル）を０℃で滴下して加えた。反応塊をゆっくり室温にし、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が存在しないことを確認する際、反応塊をＤＣＭ（３００ｍリットル）で希釈しハイフロー（Ｈｙｆｌｏｗ）でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、再びＤＣＭで溶解し、ろ過した。茶色の化合物にＤＭＦ（１５０ｍリットル）を加え、反応塊が溶解するまで１０分間撹拌した。溶液にＮａＣＮ（６．４４グラム、０．１３１モル）を加え、反応塊を室温で４時間撹拌した。反応塊を水で急冷し酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して（４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−イル）−アセトニトリルを得た。収量１２グラム（８５％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．２，７．３，８．５，１Ｈ）；７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１，７．８，８．５，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ
，３Ｈ）
（方法５）
アセトニトリル（２００ｍリットル）に（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−アセトニトリル（７グラム、０．０２９モル）を溶かした溶液にトリトンＢ（２．７ｍリットル、０．０１４７モル）を室温、Ｎ２存在下で加えた。反応塊を還流するために加熱し、アクリル酸メチル（２８．２５ｍリットル、０．２９５モル）を還流温度で滴下して加えた。反応塊を９０℃で４時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を酢酸エチルで希釈し、真空下で濃縮した。４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ヘプタン二酸ジメチルエステルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量８グラム（６５％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）７．６０−７．３８（ｍ，３Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，６Ｈ）；２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４５−２．１０（ｍ，２Ｈ）
（方法６）
ジメトキシメタン（２０ｍリットル）に５０％ＮａＨ（４．６グラム、０．０９７モル）を加えた室温、窒素存在下の混合物に、ジメトキシメタン（１３０ｍリットル）に４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ヘプタン二酸ジメチルエステル（１３．３グラム、０．０３２モル）を溶かした溶液を室温、窒素存在下で滴下して加えた。反応塊を室温で３時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。５−シアノ−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量９．８グラム（８０％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．３４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．６−２．４（ｍ，３Ｈ）
（実施例２）
ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】
ＤＭＳＯ（１４０ｍリットル）および水（９ｍリットル）に実施例１で得た５−シアノ−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７グラム、０．０１８５モル）を溶かした溶液に、塩化ナトリウム（７グラム、０．１１９モル）を室温で加えた。反応塊を１３０から１４０℃に５時間加熱した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ
−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量４．２グラム（７１％）Ｍ．Ｐ．１９９．４−２０２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．１５−２．９０（ｍ，４Ｈ）；２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）
（実施例３）
４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】
（方法１）
乾燥ＴＨＦ（１５ｍリットル）に実施例２で得たｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１グラム、０．００３モル）を溶かした溶液に、ジクロロ酢酸メチル（０．４８ｍリットル、０．００４７モル）を室温で加えた。反応塊を０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（０．２５４グラム、０．００４７モル）を分割して加え、反応塊を室温で１時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出して２−クロロ−６−シアノ−６−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ｌ−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。収量０．９５０グラム（９５％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ），２．９−２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．４５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；１．８−１．６（ｍ，１Ｈ）
（方法２）
エタノール（５ｍリットル）および水（０．１５ｍリットル）の混合物に２−クロロ−６−シアノ−６−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ｌ−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３００グラム、０．０００７モル）（方法１で得たもの）を溶かした溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１９０グラム、０．００３５モル）を室温、窒素存在下で加えた。反応塊を１時間還流し、生成物を形成した時点で反応塊を室温にして希ＨＣｌでｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して２−クロロ−６−シアノ−６−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ｌ−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸を得た。収量０．１８０グラム（６４％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．４８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；２．８−２．２（ｍ，６Ｈ）；１．４５−１．２１（ｍ，２Ｈ）
（方法３）
ＤＭＳＯ（８ｍリットル）／水（０．８ｍリットル）にエポキシ酸（０．３８０グラム、０．０００９モル）（方法２で形成したもの）を溶かした溶液に塩化ナトリウム（０．０５５グラム、０．０００．９モル）を室温で入れ、反応塊を１００℃に７時間加熱した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−シクロヘキサンカルボン酸をカラムクロマトグラフィーで分離した。収量０．０３５グラム，（１０．８％）Ｍ．Ｐ．１９３．７−１９６．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）
（実施例４）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１２２】
【化３０】
【０１２３】
（方法１）
ＴＨＦ（１５ｍリットル）に環状ケトンであるｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．５グラム、０．００１５６モル）（実施例２で得たもの）を溶かした溶液にナトリウムメトキシド（０．０９３グラム、０．００１７モル）を０℃で加え、反応塊を１５分間撹拌した。次にギ酸エチル（０．１５ｍリットル、０．００１８モル）を０℃で加え、反応塊を１時間還流した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。５−エチニル−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒドをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量０．２５０グラム（４６％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１４．５５（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７４，１Ｈ）；７．４（ｔ，Ｊ＝ＩＡ，１Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．２−２．９（ｍ，２Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）
（方法２）
水５ｍリットルに水酸化ナトリウム（０．０３０グラム）を溶かした溶液にヒドラジン水和物（０．０２３ｍリットル、０．０００４モル）を室温で入れた。反応塊を５から１０℃に冷却し、ホルミル化合物である５−エチニル−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒドを分割して入れた。反応塊を室温で１時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。表題の生成物である５−
（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量０．０８０グラム（６０％）Ｍ．Ｐ．１７１．２−１７４．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；３．４６（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，１６．５，１Ｈ）２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２，８．７，１Ｈ）；２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ）（実施例５）
Ｎ−［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
【０１２４】
【化３１】
【０１２５】
（方法１）
１，２−ジクロロエタンに環状ケトンであるｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１７０ｍグラム、０．５３ｍモル）（実施例２で得たもの）およびＲ−フェニルエチルアミン（０．０７３ｍリットル、０．５８ｍモル）を加えた混合物に、トリアセトキシボロヒドリド（１６０ｍグラム、０．８ｍモル）を０℃で１５分間かけて加えた。ケト化合物を完全に消費したことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を室温でもう２時間撹拌した。反応混合物を氷浴温度まで冷却し、１０％水ＮａＨＣＯ３溶液を加えて塩基性にした。反応混合物をＣＨＣＩ３で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物のｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−（Ｒ）−ｌ−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリルを得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。収量２００ｍグラム（８９％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ）；７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，８．５，１Ｈ）；６．９４（ｄ，８．５，１Ｈ）；４．１５−４．０５ （ｍ，５Ｈ）；２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．０（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）
（方法２）
メタノール（５ｍリットル）に方法１で得たフェニルエチルアミノ化合物（２００ｍリットル、０．４７ｍモル）を溶かした溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２０％（湿重量）、２０ｍグラム）を室温で加え、出発物質が完全に無くなったことをＴＬＣが示すまで、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールの助けで小さなセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗混合物をカラム精製してアミノ化合物である４−アミノ−１−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。収量８０ｍグラム（５３％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３２（ｄ，７．８，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．
３，７．８，８．５，１Ｈ）；７．４６（ｄｄｄ，１．３，８．５，９，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ）；２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，４Ｈ）
（方法３）
０℃、Ｎ２雰囲気下の乾燥ジクロロメタン（２．２ｍリットル）に方法２で得たアミノ化合物（７０ｍグラム、０．２２ｍモル）を溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍリットル、２．２ｍモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３ｍグラム）、続いて塩化メタンスルホニル（（０．０６ｍリットル、０．６６ｍモル）を加えた。水を加えて急冷する前に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。２つの層が分離され、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。あわせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なＮ−［４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）シクロヘキシル］−メタンスルホンアミドを得た。収量７０ｍグラム Ｍ．Ｐ．１７６．２−１７７．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈ）；７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，８．２１Ｈ）；７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．２，７．２，８．２１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈ）；４．８８−４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）
（実施例６）
（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】
ベンゼン（１５ｍリットル）に実施例２で得た化合物（２００ｍグラム、０．６２６ｍモル）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４４７ｍグラム、３．７６ｍモル）および触媒量のテトラエチルアミンを溶かした溶液を、３時間かけて元の量の半分になるまで蒸留した。ベンゼン（１５ｍリットル）を反応混合物に加え、蒸留を続けた。反応がケトン出発物質が無くなったことを示すまで、この行程を繰り返した。すべての出発物質が消費された後、溶媒を真空下で完全に蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してオフイエローの固体生成物１７４ｍグラム（収率７４．５％）を得た。融点（ＭＰ）：３００℃で分解する。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３（ｄ，Ｊ＝７．９３，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３２，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ）；３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）；３．１（ｓ，６Ｈ）；２．９２−２．８（ｍ，ｌＨ）；２．７−２．５（ｍ，３Ｈ）
（実施例７）
エチル６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸塩
【０１２８】
【化３３】
【０１２９】
酢酸（２５ｍリットル）に実施例６で得た化合物（３００ｍグラム、０．８ｍモル）、アセト酢酸エチル（１１４．４ｍグラム、０．８８ｍモル）および酢酸アンモニウム（４９５ｍグラム、６．４ｍモル）を加えた混合物を、１００から１１０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水１００ｍリットルで希釈し、次いで酢酸エチル（１００ｍリットルＸ２）で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄色の固体１２０ｍグラム（収率３４．１％）を得た。溶融点：２２１．３℃で分解する。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．２８（ｄＪ＝７．８３，１Ｈ）；８．１（ｓ，ｌＨ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９８，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．２６（ｄ，９．６４，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．６（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｔ，３Ｈ）
（実施例８）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−ｌ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】
（実施例９）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１３２】
【化３５】
【０１３３】
エタノール１０ｍリットルに実施例７で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）およびフェニルヒドラジン（３５．７ｍグラム、０．３３ｍモル）を加えた混合物を室温、窒素存在下で１８時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍリットルＸ２）と水（５０ｍリットル）の間で分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにかけ２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、生成物の位置異性体混合物を得た。
【０１３４】
実施例８はより低い極性で溶出した。３２ｍグラム（収率１４．３％）、溶融点：２３１から２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）８．２３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．８４（ｓ，ｌＨ）；７．７−７．３（ｍ，７Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．４−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．１−２．９（ｍ，１Ｈ）；２．８−２．７（ｍ，２Ｈ）
実施例９はより高い極性で溶出した。６８ｍグラム（収率３０．４％）、溶融点：２３４から２３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）８．２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．６４（ｓ，ｌＨ）；７．６−７．３５（ｍ，７Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８．５）；７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７−３．４（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．４−３．２４（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．６（ｍ，２Ｈ）
（実施例１０）
６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１３５】
【化３６】
【０１３６】
エタノール（２ｍリットル）に実施例７で得た化合物（５０ｍグラム、０．１１３５ｍモル）を溶かし撹拌した溶液に、２Ｎ水ＮａＯＨ溶液（２ｍリットル）を加え、反応塊を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水（１０ｍリットル）で希釈した。塩基性の水溶液をエーテル（１０ｍリットルＸ２）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２の酸性にした。反応塊をクロロホルムで抽出し、有機層を水（２０ｍリットル）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色の固体として生成物４０ｍグラム（収率８５％）を得た。溶融点：１９５．６℃で分解する。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８３）；８．１（ｓ，ｌＨ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８，６，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，ｌＨ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．６（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）；３−２．８（ｍ，２Ｈ）
（実施例１１）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，ｌ−ベンズイソオキサゾール−５−カルボニトリル
【０１３７】
【化３７】
【０１３８】
エタノール１０ｍリットルにナトリウムエトキシド（２２ｍグラム、０．３ｍモル）を、およびエタノール５ｍリットルに実施例６で得た化合物（７５ｍグラム、０．２ｍモル）を溶かし撹拌した溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍグラム、０．３ｍモル）を加え、反応塊を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物に酢酸エチル５０ｍリットルを吸収させ、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄色の固体４５ｍグラム（収率６５．４％）を得た。溶融点：１９３．５から１９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６−７．４（ｍ，３Ｈ，）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）
（実施例１２）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１３９】
【化３８】
【０１４０】
メタノール５ｍリットルに実施例１で得た化合物（５０ｍグラム、０．１３２６ｍモル）、ヒドラジン水和物（１４ｍグラム、０．２６６ｍモル）およびトリエチルアミン（４０ｍグラム、０．４ｍモル）を加えた混合物を６０から７０℃で４５分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２０ｍリットル）と水（２０ｍリットル）の間に分割した。酢酸エチルの層を水、次いでブラインで洗浄し、有機層を真空下で蒸発させ生成物４２ｍグラム（収率８８．２％）を得た。
【０１４１】
溶融点：３００℃を超える。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１１．４（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２，ｌＨ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．１−２．４（ｍ，６Ｈ）
（実施例１３）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４２】
【化３９】
【０１４３】
メタノール１０ｍリットルにナトリウムメトキシド（１８５．３ｍグラム、３．５ｍモル）を溶かし撹拌した溶液に、酢酸ホルムアミジン（２９０ｍグラム、２．７８ｍモル）および実施例１で得た化合物を加えた。反応塊を６０から７０℃、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。メタノールの大部分を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物２００ｍグラム（収率６７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１２．６（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，Ｊ＝７．８８，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．２−２．９（ｍ，３Ｈ）；２．８−２．７（ｍ，２Ｈ）
（実施例１４）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４４】
【化４０】
【０１４５】
乾燥ＤＭＦ（５ｍリットル）に実施例１３で得た化合物（７５ｍグラム、０．２ｍモル）および炭酸セシウム（７３ｍグラム、０．２２ｍモル）を加えよく撹拌したスラリーにヨードメタン（３６．９２ｍグラム、０．２６モル）を加え、混合物を室温、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍリットル）で急冷し、次に酢酸エチル（５０ｍリットル）で抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して純生成物４０ｍグラムを得た（収率５２％）溶融点：２３５．４から２４０．８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．３３（ｄ，８．５，１Ｈ）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；３．６−３．５（ｍ，ｌＨ）；３．３−３．２（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．７（ｍ，２Ｈ）（実施例１５）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４６】
【化４１】
【０１４７】
乾燥エタノール（４ｍリットル）に実施例６で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）および酢酸ホルムアミジン（３９ｍグラム、０．３７３ｍモル）を溶かした溶液を７０から８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物３５ｍグラムを得た（収率１４．７６％）溶融点：２１３．８から２１５．２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．１（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）
；８．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．０（ｍ，１Ｈ）；３−２．９（ｍ，１Ｈ）；２．７−２．６（ｍ，ｌＨ）
（実施例１６）
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４８】
【化４２】
【０１４９】
メタノール２ｍリットルに実施例１で得た化合物（２００ｍグラム、０．５３ｍモル）、塩酸グアニジン（１２７ｍグラム、１．３２６ｍモル）およびナトリウムメトキシド（１００ｍグラム）を加えた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体生成物１５０ｍグラム（収率７３．３％）を得た。溶融点：３００℃で分解する。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；ｌｌ（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５５，１Ｈ）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．５５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．６（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．３２（ｍ，１Ｈ）
（実施例１７）
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１５０】
【化４３】
【０１５１】
エタノール５ｍリットルに実施例６で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）、塩酸グアニジン（３３．５ｍグラム、０．３５ｍモル）およびナトリウムエトキシド
（２５ｍグラム、０．３５ｍモル）を加えた混合物を７０から８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体生成物８０ｍグラム（収率８１％）を得た。溶融点：３００℃で分解する。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．５５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ）；３．４（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ）；３．１−３（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．７（ｍ，３Ｈ）
（実施例１８）
｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ｝酢酸
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
メタノール１０ｍリットルに実施例６で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）、グアニジン酢酸および水酸化ナトリウム（５４ｍグラム、ｌモル）を加えた混合物を６０から７０℃で８時間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、反応塊を水１０ｍリットルで希釈した。水層をエーテルで洗浄し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから結晶化させ、黄色の固体６０ｍグラム（収率５２．４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；８．２４（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３．７−３．５（ｍ，２Ｈ）；３−３．２（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）
（実施例１９）
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸塩
【０１５４】
【化４５】
【０１５５】
乾燥ＤＭＦ５ｍリットルに実施例１３で得た化合物（１７０ｍグラム、０．４６ｍモル）を溶かした溶液に、ブロモ酢酸エチル（８４．５ｍグラム、０．５ｍモル）および炭酸セシウム（１９５．６ｍグラム、０．６ｍモル）を室温で１時間加えた。反応が完了した時点で反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物１７５ｍグラム（収率８３．２％）を得た。溶融点：１０６．２から１２５．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；８（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．８−４．５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２Ｈ）；４．３（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ）；３．４−３．１（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，３Ｈ）；１．４−１．３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）
（実施例２０）
［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
【０１５６】
【化４６】
【０１５７】
エタノール４ｍリットルに実施例１９で得た化合物（１００ｍグラム、０．２１８８ｍモル）を溶かし撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍリットル）を加え、反応塊を室温で４時間撹拌した。反応塊を水２０ｍリットルで希釈し、ジエチルエーテル２５ｍリットルで３回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２から３の酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。エーテルを用いて残留物を粉末にして生成物４５ｍグラム（収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３，１
Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）
（実施例２１）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１５８】
【化４７】
【０１５９】
メタノール７ｍリットルに実施例１で得た化合物（２００ｍグラム、０．５３モル）、アセトアミジン塩酸塩（１２４．５ｍグラム、１．３２ｍモル）およびナトリウムメトキシド（９８．３ｍグラム、１．８５ｍモル）を加えた混合物を６０から７０℃、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応が完了した時点で反応塊を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して固体生成物２００ｍグラム（収率４０％）を得た。溶融点：３００℃を超える。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ−ｄ６）；１２．５（ｓ，ｌＨ）；８．２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，ｌＨ）；３（ｍ，３Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）
（実施例２２）
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸塩
【０１６０】
【化４８】
【０１６１】
（実施例２３）
エチル｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］オキシ｝酢酸塩
【０１６２】
【化４９】
【０１６３】
乾燥ＤＭＦ（５ｍリットル）に実施例２１で得た化合物（１５０ｍグラム、１．７６ｍモル）を溶かした溶液にブロモ酢酸エチル（３２２．３ｍグラム、１．９３ｍモル）および炭酸セシウム（６８８ｍグラム、２．１１ｍモル）を加えた。反応塊を室温で１時間撹拌し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して両方の純生成物を得た。
【０１６４】
実施例２２はより低い極性で溶出、５０ｍグラム（収率２７．２％）、溶融点：１６５．１から１７５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７４，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；５．１−４．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８−３．６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２Ｈ）；３．４−３．２（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．６（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）
実施例２３はより高い極性で溶出、３０ｍグラム（収率１６．３４％）、溶融点：１１６．２から１４０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；５（ｄ，Ｊ＝１７．３，１Ｈ）；４．７（ｄ，Ｊ＝１７．３，１Ｈ）；４．３（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．０（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｔ，Ｊ＝３Ｈ）
（実施例２４）
ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−（メトキシイミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
【０１６５】
【化５０】
【０１６６】
（方法１） エタノール２ｍリットルに実施例２で得た化合物（５０ｍグラム、０．１５６ｍモル）、酢酸ナトリウム（２０ｍグラム、０．２３８ｍモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍグラム、０．２３５ｍモル）を加えた混合物を８５から９０℃で３時間還流した。反応が完了した時点でエタノールを蒸留して除き、反応塊を水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を真空下で蒸発させオキシム生成物４５ｍグラム（収率８６．５％）を得た。
（方法２） 乾燥ＤＭＦ２ｍリットルに５０％水素化ナトリウム（２４ｍグラム、０．２ｍモル）を溶かした溶液に、乾燥ＤＭＦにオキシム生成物を溶かした溶液を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応塊を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル溶液を滴下して加え、反応塊を３０分間撹拌した。反応が完了した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて生成物３０ｍグラム（収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．２，７．３，８．２，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．２−２．１（ｍ，２Ｈ）
（実施例２５）
（｛［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）シクロヘキシリデン］アミノ｝オキシ）酢酸
【０１６７】
【化５１】
【０１６８】
（方法１） エタノール１０ｍリットルに実施例２で得た化合物（５００ｍグラム、１．５６ｍモル）、酢酸ナトリウム（１９０ｍグラム、２．３８ｍモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１６３ｍグラム、２．３５ｍモル）を加えた混合物を８５から９０℃で３
時間還流した。反応が完了した時点でエタノールを蒸留して除き、反応塊を水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を真空下で蒸発させオキシム生成物５００ｍグラム（収率９５．６％）を得た。
（方法２） 乾燥ＤＭＦにオキシム生成物（５００ｍグラム、１．４９モル）、ブロモ酢酸エチル（３２４ｍグラム、１．９ｍモル）および炭酸カリウム（６１ｍグラム、０．５ｍモル）を加えた混合物を６０から７０℃に２時間加熱した。反応が完了した時点で反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させてエステル生成物２５０ｍグラム（収率４０％）を得た。
（方法３） エタノール３．５ｍリットルに上記エステル生成物（２００ｍグラム、０．４７ｍモル）を溶かした溶液に、水１ｍリットルに溶解させたＮａＯＨ溶液（２８．５ｍグラム、０．７１ｍモル）を加えた。反応塊を室温で一晩撹拌した。反応が完了した時点でエタノールを真空下で蒸発させ、反応塊を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて酸性生成物４０ｍグラム（収率２２．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１１．４（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝ＩＡ，１Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．１−２．４（ｍ，６Ｈ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ）、具体的には、化学式（Ｉ）により表されるホスホジエステラーゼタイプ４阻害剤（ＰＤＥ−４）およびホスホジエステラーゼタイプ１０阻害剤（ＰＤＥ−１０）として有用な新規複素環式化合物、それらの誘導体、アナログ、互変異性型、立体異性体、生物学的等価体、ジアステレオマー、多形体、光学異性体、適切な窒素酸化物、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、それらを含む薬剤的に許容可能な組成と、アレルギーおよび炎症性疾患の治療における、ならびに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産物を阻害するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の別の態様では、一般化学式（Ｉ）で表される化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、パーキンソン病などの種々のアレルギーおよび炎症性疾患；多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群（参照により文書全体の内容が本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１巻および２１巻、１〜２１４ページ（１９９５年）および同書２４４−２４８ページ）また肺、目、関節、腸管、皮膚、心臓、および中枢神経系（ＣＮＳ）のその他の炎症状態の治療において有用である。
【０００３】
本発明は、一般化学式（Ｉ）の新規複素環式化合物製剤のための製法にも関係する。
本出願は、参照により文書全体の内容が組み込まれる、２００６年９月１１日付けインド特許出願第１６４７／ＣＨＥ／２００６号の優先権を主張するものである。
ＷＩ：ｍｒ
【背景技術】
【０００４】
気管支喘息は、外部刺激に対する気道の機能亢進を特徴とする複雑な多因子疾患である。気管の炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ；慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、または慢性気流制限および慢性気流閉塞としても知られる］などの複数の重症の肺疾患を引き起こす。気道制限は、通常、進行性であり、有害な粒子やガスに対する肺の異常炎症反応と関連している。
【０００５】
多くの生物反応は、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）およびグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ）により順に合成される、主OLE_LINK1にｃＡＭＰおよびｃＧＭＰOLE_LINK1といった環状ヌクレオチドの濃度により媒介される。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ濃度を調節するために、全ての細胞はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを５’−ＡＭＰおよび３’−ＧＭＰに加水分解するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を有する。ヒトでは、１１グループに分類される２１種類の異なるＰＤＥアイソフォームがある。基本的に、これらのＰＤＥは、１．ｃＡＭＰ特異的なもの、２．ｃＧＭＰ特異的なもの、３．ｃＡＭＰとｃＧＭＰ両方に作用するもの、の３つのカテゴリーに該当する。これらの１１グループのＰＤＥはヌクレオチド選択性によって分類される。ＰＤＥ４には４つのアイソフォームがあり、いずれのアイソフォームにも二量化を調節すると思われる、また脂質などのシグナル分子に結合する可能性がある上流保存領域（ＵＣＲ）が存在する。４つのＰＤＥ４アイソフォームの少なくとも１８種類の異なるスプライスバリアントがある。サイトカイン反応に介在するｃＡＭＰの重要な役割から、ｃＡＭＰ ＰＤＥも関与する。Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、好中球、好酸球およびマクロファージなど、炎症反応の多くのメディエイターは、主要ｃＡＭＰ ＰＤＥとしてＰＤＥ４酵素を有する。炎症性疾患のうち、これらの細胞メディエーターが関与するのは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、お
よび多発性硬化症である。従って、これらの疾患のための治療薬としてＰＤＥ４阻害剤の開発は薬学の主要な焦点だった。ＰＤＥ４は間接的に気管支拡張の程度を制御する。炎症細胞においてｃＡＭＰはＴ細胞によるサイトカイン放出などの主要活性化経路の負の調節因子である。これらの細胞におけるＰＤＥ４アイソザイムの阻害はｃＡＭＰ濃度の上昇とその結果として生じる炎症反応の不活性化を引き起こす。炎症細胞の機能におけるｃＡＭＰの直接的役割に加えて、上昇したｃＡＭＰ濃度は平滑筋弛緩も引き起こす。その結果として、より高いｃＡＭＰ濃度を引き起こすＰＤＥ４活性の阻害は気管支拡張を引き起こし、それによって喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の症状を緩和する。
【０００６】
また、ＰＤＥ−ＩＶ酵素の阻害はｃＡＭＰ濃度を増加させ、環状ＡＭＰはアレルギー性喘息の病態生理に寄与する細胞の大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの上昇は有益な作用を生じ、その作用の一部としては、気道平滑筋弛緩とは別に肥満細胞メディエーターの放出、好中球の分解抑制、好塩基球の脱顆粒阻害、ならびに単球およびマクロファージの活性化の阻害などが挙げられる。ＰＤＥ４活性と認識の間の関連は、ｃＡＭＰを調節しているショウジョウバエの記憶障害に関わる遺伝子がＰＤＥ４ホモログをコードするとの発見以来、推測されてきた（非特許文献１、非特許文献２）。ＰＤＥ４Ｄのその他２つの重要な役割が、最近、心臓血管組織で同定された。１つはＰＤＥ４の多型と脳卒中の相関関係であり、もう１つは血管平滑筋細胞の増殖への関与である（非特許文献３）。最後に、ＰＤＥ４Ｄと骨粗鬆症とを結びつける報告がある。特に、ＰＤＥ４Ｄ遺伝子にマップされる単ヌクレオチド多型は、骨ミネラル密度の変異性に関連する（非特許文献４）。
【０００７】
炎症性白血球は好酸球が主な構成要素である喘息患者の気道に侵入し、肺に更に蓄積される。活性化された場合、炎症性白血球は炎症性メディエーターと共にインターロイキン−１、インターロイキン−２、および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）などの炎症性サイトカインを合成し、放出する。従って本発明の化合物も、複数の自己免疫疾患および炎症性疾患の発症機序に関与する血清糖タンパク質である腫瘍壊死因子の生成を阻害する。炎症促進性細胞におけるＴＮＦ−α生成は、ＰＤＥファミリーの酵素によって続いて調節される、環状アデノシン３’５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の上昇によって減少する。
【０００８】
テオフィリンのような非選択的なＰＤＥ阻害剤が気管支喘息の治療に用いられ、その副作用としては、各ＰＤＥ間の非選択性の結果であると考えられる不整脈および吐き気が挙げられる。ＰＤＥファミリーの既知の１１のアイソザイムのうち、ＰＤＥ４は様々な炎症細胞において支配的であるようであり、従って、選択的ＰＤＥ４阻害剤に関する現在の研究。
【０００９】
第一世代のＰＤＥ４阻害剤としては、カテコールジエーテルグループに属するロリプラムおよびＲｏ２０−１７２４などが挙げられる。たとえば吐き気、嘔吐、胃酸分泌の増加のような副作用のため、治療としてのそれらの開発は中止された。
【００１０】
【化１】
【００１１】
現在の薬剤発見の試みは、ロリプラムの抗炎症特性を維持しながら副作用を低減したＰＤＥ４阻害剤の構造に関連している。たとえばシロミラスト、ロフルミラスト、リリミラスト、およびＡＷＤ−１２−２８１のような化合物は、第二世代のＰＤＥ４阻害剤に属する。これらのいくつかはより少ない副作用を示し、ロフルミラストおよびシロミラストは、さらに進んだ開発ステップに進んだ。
【００１２】
【化２】
【００１３】
ＰＤＥ４阻害剤は、分子中に存在する、たとえば、キサンチン、ニトラクァゾン、カテコールジエーテルなどの構造的なモチーフに基づいて異なるクラスに分けることができる。そういったクラスの例は、それぞれ、テオフィリン、アロフィリン、ニトラクァゾン、アルミラル、ピクラミナスト（ｐｉｃｌａｍｉｎａｓｔ）、およびフィラミナストである。たとえば、ＣＯＰＤの治療用化合物を含む新規スルフィン酸塩であるリリミラスト（ＢＡＹ−１９−８００４）のような、特定の化合物クラスのいずれの１つにも該当しない化合物がＰＤＥ４阻害剤としていくつか開発された。ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ）のトフィミラストは、現在、臨床開発中のインダゾール誘導体である。ピラゾロピリジン化合物であるイブジラストの血管拡張剤としての開発、およびアレルギー性眼疾患の治療のための開発は臨床試験の最高ステップであり、多発性硬化症用の開発は、第ＩＩ相臨床試験のステップである。ＢＡＹ−６１−９９８７はバイエル社（Ｂａｙｅｒ）により開発中の、呼吸器疾患治療に潜在的な可能性があるイミダゾトリアジノン類に属する（特許文献１）。
【００１４】
ＰＤＥ４阻害剤は気道平滑筋を弛緩させ、炎症細胞の活性を抑制することが示されている。臨床開発の様々なステップにあるＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ロフルミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＯＮＯ−６１２６、およびＧＲＣ−３８８６である。ＧＲＣ３８８６はＰＤＥ４アイソザイムのサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤを阻害する。様々な動物種にわたって良好な経口バイオアベイラビリティがあり、１００ｍグラム／キログラムまでの経口用量では催吐作用は指摘されていない。薬剤は安全で、良好な耐容性を示し、かつ半減期が長く優れた薬物動態を有する。
【００１５】
特許文献２は、アレルギー状態および炎症状態に有用である、化学式Ｉの化合物を請求している。
【００１６】
【化３】
【００１７】
式中、Ｘ４は
【００１８】
【化４】
【００１９】
であり、
この特許の代表的な実施例の１つは、下記に示すとおりである。
【００２０】
【化５】
【００２１】
特許文献３は、気道疾患および皮膚炎の治療のためのホスホジエステラーゼ阻害剤である化学式Ｉの化合物を請求している。
【００２２】
【化６】
【００２３】
式中、
Ｒ１は、フッ素で完全に、または部分的に置換されたｌ−４Ｃ−アルコシキであり、Ｒ２は３−５Ｃ−シクロアルキルメトキシまたはベンジルオキシであり、かつＲ３は、２−ブロモフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメチオキシフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフ
ェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、３−５−ジブロモピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオロピリド−４−イル、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリド−４−イル、３，５−ジクロロ−２，６−ジフルオロピリド−４−イルまたは２，６−ジクロロピリド−３−イル、それらの塩、およびピリジンのＮ酸化物、またはそれらの塩である。
【００２４】
請求された化合物は、
【００２５】
【化７】
【００２６】
を含む。
特許文献４は、化学式ＩおよびＩＩの化合物を請求している。
【００２７】
【化８】
【００２８】
この特許の代表的な実施例の１つは、
【００２９】
【化９】
【００３０】
である。
特許文献５は、一般化学式
【００３１】
【化１０】
【００３２】
の化合物を請求している。
代表的化合物の１つは下記に示すとおりであり、またその出願書は、その他の疾患状態とは別に喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療における使用を請求している。
【００３３】
【化１１】
【００３４】
ＰＤＥ４阻害剤が直面する課題は、おそらく結合部位に対する選択性が原因である、主に、吐き気、嘔吐、胃酸分泌の増加である。先行技術の報告に基づいて、高親和性ロリプラム結合部位に対して選択性がある化合物は副作用を引き起こすのに対し、一方、低親和性ロリプラム結合部位に対して選択性がある化合物は、ロリプラムと比較してより良好な治療効果を有すると期待される（非特許文献５、非特許文献６）。その他の副作用は、不整脈、血管炎、および骨粗鬆症である。
【００３５】
ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクスおよび他のＰＤＥ遺伝子ファミリー由来の配列情報を用いることにより最初に同定された。ＥＳＴデータベースのホモロジースクリーニングは、ＰＤＥ１０ＡがホスホジエステラーゼのＰＤＥ１０ファミリーの最初のメンバーであることを示した。ＰＤＥ１０Ａは局在研究により、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは脳と精巣でのみ発現され、ＰＤＥファミリーの既知の１１全ての中で分布が最も限定されていることが示された（非特許文献７、非特許文献８）。脳におけるＰＤＥ１０Ａのこの独特の分布は、神経障害および精神障害治療のためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤使用の潜在的な可能性を示す。しかし、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、癌、糖尿病、および特に肥満の治療として有用であるとも請求されている。
【００３６】
ＰＤＥ１０Ａのように、全てのＰＤＥはＣ末端側端部に〜２７０アミノ酸の保存された断片を持ち、この断片が触媒部位を含むことが示されている。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は大きく、２００ｋｂより長く、各スプライスバリアントをコードする最大２４のエクソンを有する。アミノ酸配列は、２つのＧＡＦドメイン（ｃＧＭＰと結合）、触媒領域、および選択的にスプライスよるＮ末端およびＣ末端により特徴づけられる。Ｎ末端および２つはＣ末端をコードする、少なくとも３つの選択的エクソンのために、多数のスプライスバリアントが可能である。ＰＤＥ１０のスプライスバリアントであるＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを加水分解する７７９アミノ酸のタンパク質である。ｃＡＭＰおよび
ｃＧＭＰのＫｍ値は、それぞれ０．０５および３．０マイクロモルである。ＰＥＤ１０は、独特のｃＡＭＰ阻害型ｃＧＭＰアーゼである（非特許文献７）。
【００３７】
ＰＤＥ１０Ａはランゲルハンス島に同定されている。ＰＤＥ１０ＡはｃＡＭＰをＡＭＰに加水分解し、それによりｃＡＭＰの細胞内濃度を低下させる。ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することによりｃＡＭＰの細胞内濃度が増加し、それによりインスリン含有分泌顆粒が放出され、その結果、インスリン分泌が増加する。
【００３８】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、高血圧、虚血性心疾患、心筋梗塞、および虚血性脳梗塞などの心臓血管障害の治療に役割を果たすことが知られている。ＰＤＥ１０の発現は心臓で検出することができ（非特許文献９、非特許文献１０）、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰは血管平滑筋の緊張の調節に関与する重要なセカンドメッセンジャーである。ＰＤＥ１０ファミリーは様々な組織においてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解に関与する酵素、ならびに細胞内ｃＧＭＰ濃度の増加を引き起こして血管拡張を誘起する可溶性および膜結合性グアニル酸シクラーゼの活性化に関与する酵素を含む。血管平滑筋細胞で発現される様々なＧＰＣＲ（Ｇタンパク質結合受容体）の刺激は、アデニル酸シクラーゼの活性化、細胞内ｃＡＭＰの生成、および血管拡張を誘起する。従って、ＰＤＥ１０Ａは、心臓血管系において役割を果たしていると思われる。
【００３９】
バイエル社（Ｂａｙｅｒ）による特許文献６は、糖尿病の治療へのＰＤＥ１０阻害剤の使用を請求しており、開示された化合物は、
【００４０】
【化１２】
【００４１】
である。
ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ）による特許文献７は、例として精神病および症状として認知の欠乏を含む障害が挙げられる、ＣＮＳ障害の治療への選択的ＰＤＥ１０阻害剤の使用を広く請求している。この特許において例示される唯一のＰＤＥ１０阻害剤はパパベリンであり、この特許は全てのＰＤＥファミリーに対するパパベリンのＩＣ５０値を開示している。
【００４２】
協和発酵工業Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．による特許文献８は、以下の化学式の化合物をＰＤＥ１０阻害剤として請求している。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
ＰＤＥ１０Ａは、ＣＮＳ障害に対する特に興味深い標的として明らかになりつつある。これは、重要な脳領域におけるＰＤＥ１０Ａの非常に限定された局在という要因を背景としている。比較的特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンを用いたＰＤＥ１０Ａの阻害は、活性の低下および精神運動興奮薬に対する反応の減少を示す。阻害は、臨床的抗精神病活性の前兆となる、条件回避反応も減少させる。ＰＤＥ１０阻害剤は、糖尿病およびその合併症の治療において潜在的に可能性がある標的であることも示し、バイエル製薬社（Ｂａｙｅｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）による数報の先行技術文献のみ（特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３）ＰＤＥ１０阻害剤が癌治療において役割を果たすことを示している。ＰＤＥ１０阻害剤が示す様々な役割のため、これらの酵素は様々な治療領域における将来の薬物治療の最も有望な標的となった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４５】
【特許文献１】英国公開特許第２３８８５９４Ａ１−２００３号
【特許文献２】国際公開出願第９３／１９７４９号
【特許文献３】米国特許第５，７１２，２９８号
【特許文献４】米国特許第５，８１１，４５５号
【特許文献５】国際特許出願第２００６／０１１０２４号
【特許文献６】国際公開出願第２００５／０１２４８５号
【特許文献７】欧州特許出願第ＥＰ１２５０９２３号
【特許文献８】国際公開出願願第２００４／００２４８４号
【特許文献９】国際公開出願第２００２／０４８１４４号
【特許文献１０】国際公開出願第２００３／０１４１１７号
【特許文献１１】国際公開出願第２００３／０１４１１６号
【特許文献１２】国際公開出願第２００３／０１４１１５号
【特許文献１３】国際公開出願第２００３／０５１８７７号
【特許文献１４】米国特許第６，２７３，０８６号
【非特許文献】
【００４６】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ 第２８９巻、５７９３ ７９−ｌ （１９８１年）
【非特許文献２】Ｊ．ｍｏｌ．ｂｉｏｌ．第２２２巻，３ ５５３〜５６５ページ（１９９１年）
【非特許文献３】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６８巻 ３ ５９６〜６０５ （２００５年）
【非特許文献４】ＢＭＣ Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．第６巻 １ ９ページ（２００５年）
【非特許文献５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６７（３）巻 １７９８〜１８０４ページ（１９９２年）
【非特許文献６】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７４（１７）巻 １１７９６〜１１８１０ページ（１９９９年）
【非特許文献７】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７４巻 １８４３８〜１８４４５ページ（１９９９年）
【非特許文献８】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２６６巻 １１１８〜１１２７ページ（１９９９年）
【非特許文献９】Ｇｅｎｅ．第２３４巻 １０９〜１１７ページ（１９９９年）
【非特許文献１０】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．第２６１巻 ５５１〜５５７ページ（１９９９年）
【非特許文献１１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第１０巻 ３１１〜３１６ページ（１９７１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４７】
上述のように、細胞内シグナル伝達がＰＤＥ４によって調整されるため、喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患に対する治療の開発の有効な標的になった。ＰＤＥ４は、ＣＮＳ関連疾患、うつ病、記憶の増強、心臓血管疾患および骨形成に対して潜在的な可能性がある標的であることも示した。
【課題を解決するための手段】
【００４８】
本発明は新規ホスホジエステラーゼ阻害剤、特に、一般化学式（Ｉ）のホスホジエステラーゼタイプ４（ＰＤＥ−４）阻害剤およびホスホジエステラーゼタイプ１０（ＰＤＥ−１０）阻害剤、
【００４９】
【化１４】
【００５０】
およびそのアナログ、誘導体、互変異性型、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、多形体、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、窒素酸化物、および生物学的等価体に関する。さらに、本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成に関する。
化学式（Ｉ）の式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ５を表し、ＹはＯまたはＳを表し；
Ｒ１は
【００５１】
【化１５】
【００５２】
であり；
Ｘ１は水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニル、カルボキシ、＝ＣＨ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ６から選択され；
Ｘ２は任意でハロ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、置換アルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され；
Ｘ３はシアノ、カルボキシ、アルキル、アミドまたはテトラゾリルから選択され；
Ｘ４はＯ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｍｅを表し；
Ｘ５は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルキルを表し；もしくは２つのＸ１基が互いにオルトである場合、これらの基は共に、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する。
【００５３】
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキルまたはアリールでモノ置換またはジ置換されてもよい。任意置換を含む４から７員環の代表的な実施例としては、それだけには限られないが、以下が挙げられ、
【００５４】
【化１６】
【００５５】
ｒは０、１、２または３の整数を表し；
ｓは０、１または２の整数を表し；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される、任意で置換された官能基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシまたはカルバモイルを表し；
Ｒ５は水素、アルコキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；
Ｒ６は水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；もしくは
Ｒ５およびＲ６は、共に、飽和、部分飽和、または不飽和である場合もあり、任意でさらにＯ、Ｎ、Ｓから選択される１つのヘテロ原子を含む場合もあり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合もある、３から１２員の単環または多環を形成してもよく；
Ｒ’は、直接結合または任意で置換されるアルキレンを表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表し；
ｍは０、１または２の整数を表し；
本発明の別の実施態様では、２つのＲ４基が互いにオルトである場合、これらの基は互いに結合して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５から選択される最大２つのヘテロ原子を任意で含む場合もある、飽和、不飽和、または部分飽和した環を形成してもよく
本発明の別の実施態様では、ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される、飽和または不飽和５から７員環を形成してもよく；
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の新規複素環化合物調製のための製法に関する。
【００５６】
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の化合物を用いる薬剤組成に関する。
【発明の効果】
【００５７】
本発明の化合物は、ＴＮＦアルファ生成を阻害または調節し、喘息などのアレルギー疾患および炎症性疾患、炎症性疾患、アレルギー状態、アレルギー性結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、クローン病アレルギー性鼻炎内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群の治療に有用である。本発明の化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
「アルキル」の用語は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を示し、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される場合もある。「アルキル」の例としては、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチルなどが挙げられる。また、置換は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アミノ、ニトロなどから選択することもできる。たとえば、明記された数の炭素を含むアルキル基を意味する「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」の語句で特に明記されない限りは、明細書全体において、「アルキル基」は、Ｃ１−Ｃ６を示し、同様の専門用語はその他の望ましい範囲にも同様に適用する。
【００５９】
単独またはその他のラジカルとの組合せのいずれかで本明細書で用いられる「アルケニル」の用語は、１つまたは複数の炭素−炭素２重結合を含む、直鎖または分岐したＣ２−Ｃ６飽和脂肪族炭化水素鎖を示し、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される場合もある。「アルケニル」の用語の例としては、直鎖および分岐鎖のジエン類およびトリエン類が挙げられ、ビニルアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルから選択される
単独またはその他のラジカルとの組合せのいずれかで本明細書で用いられる「アルキニル」の用語は、１つまたは複数の３重結合を含む、２つから８つの炭素を含む直鎖または分岐した脂肪族炭化水素鎖を示し、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される場合もある。「アルケニル」の用語の例としては、たとえば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのジインおよびトリインが挙げられる。
【００６０】
「アルキレン」の用語は、二価のアルキル結合基を示す。アルキレン基の例としては、それだけに限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル、などが挙げられる。
【００６１】
「アルコキシ」の用語は、アルキルが本明細書に定義されるとおりである、−Ｏアルキル基を示す。代表例としては、それだけに限定されないが、メトキシ、エトキシなどである。
【００６２】
「ハロアルキル」の用語は、「Ｒｃ−ハロゲン」基を示し、Ｒｃは上記で定義されるアルキルであり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などから選択され、塩化メ
チレン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２−ＣＦ３などのようなハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリハロアルキルまたはポリハロアルキルであってもよい。
【００６３】
「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示し；
「アリール」の用語は、Ｃ５−Ｃ１２芳香族環系を示し、単環、二環、または多環であってもよい。この「アリール」という用語は、複合的な度合いの置換により任意で置換されることが許容される環を含み、置換は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アルキルカルボノイル、ヒドロキシ、およびアルキルを含んでもよい。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、インダニル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００６４】
単独またはその他のラジカルとの組合せのいずれかで本明細書で用いられる「シクロアルキル」の用語は、単環、二環、または多環の、飽和、部分飽和されたおよそ３から１２炭素原子の炭化水素環系を示し、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アルキルカルボノイル、ヒドロキシ、およびアルキルで任意で置換されてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、それだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、またはスピロ（４，４）ノン−２−イルなどのスピロ二環基などが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロアリール」の用語は、２つ以上の芳香族環、好ましくは２つまたは３つの環系を含む、単環芳香族環系または縮合多環芳香族環系を示す。これらのヘテロアリール環は１つ以上の窒素、硫黄、およびまたは酸素原子を含み、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物および二酸化物が許容されるヘテロ原子置換である。この「ヘテロアリール」という用語の例としては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルフォニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アルキルカルボノイル、ヒドロキシ、およびアルキルなどで任意で置換される環が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、クロマニル、イソクロマニルなどが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロシクリル」の用語は、飽和した、１つもしくは複数の不飽和を有する、または不飽和のいずれかである、安定した３から１５員環を示す。これらの複素環は、窒素、硫黄、および／または酸素原子からなる群から選択される、１つまたは複数のヘテロ原子を含み、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物および二酸化物は許容されるヘテロ原子置換である。このような環は、１つまたは複数の別の複素環（１種または複数）、アリール環（１種または複数）、またはシクロアルキル環（１種または複数）に任意で縮合されてもよい。このような基の例は、アゼチジニル、アクリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピローリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、ピラジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニリル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、クロマニルなどを含む群から選択されてもよい。
【００６７】
「カルバモイル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を示す。
「カルボキシ」の用語は、−ＣＯＯＨを示す。
「立体異性体」の用語は、１つまたは複数のキラル中心を含むか、または、そうでなければ、複数の立体異性体として存在することができる場合もある、本明細書に記載の特定の化合物を示す。本発明の範囲は、純粋な立体異性体だけでなく、精製された光学異性体
／ジアステレオマーまたは鏡像異性体／ジアステレオマーを濃縮した混合物などの立体異性体混合物も含む。
【００６８】
「生物学的等価体」の用語は、似かよった分子形状および体積、およそ同じ電子分布を持ち、疎水性などの類似した物理的性状を示す化合物または官能基を示す。生物学的等価化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストとして、生化学的に関連した同じ系に作用し、その作用によって互いに関連した生物学的特性を生じる。
【００６９】
本発明の一部を成す「薬剤的に許容可能な塩」としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｍｎなどの無機塩基に由来する塩；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、２−ジメチルアミノエタノール、イソプロピルアミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、アダメンチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、水酸化コリン、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、ピリミジン、スペルミジンなどの有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールなどのようなキラル塩基；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、シスチン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、フェニルアラニンなどの天然アミノ酸の塩；Ｄ−アイソマーまたは置換されたアミノ酸などの非天然アミノ酸の塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸の塩；グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニア、または置換アンモニウム塩から選択される置換グアニジンが挙げられる。必要に応じて、塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの酸付加塩を含んでもよい。
【００７０】
「薬剤的に許容可能な溶媒和物」の用語は、水和物またはアルコールなどのその他の結晶化溶媒を含んでもよい。
「適切な薬剤的に許容可能な担体」の用語としては、固形賦形剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。有効成分は、このような薬剤組成中に、上述のような範囲で望ましい用量をもたらすために十分な量で存在する。従って、経口投与の場合、化合物は適切な固体、液体の担体または希釈剤と共に混合して、カプセル、タブレット、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成してもよい。薬剤組成は、好ましい場合には、香料、甘味料、賦形剤などの追加成分を含んでもよい。
【００７１】
「本発明の化合物」または「本発明」の用語は、本明細書で定義されるような化学式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その誘導体、アナログ、互変異性型、立体異性体、生物学的等価体、ジアステレオマー、多形体、光学異性体、適切なＮ−酸化物、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物およびそれらを含む薬剤的に許容可能な組成を示す。
【００７２】
本発明は、新規ホスホジエステラーゼ阻害剤、具体的には、一般化学式（Ｉ）のホスホジエステラーゼタイプ４（ＰＤＥ−４）阻害剤およびホスホジエステラーゼタイプ１０（ＰＤＥ−１０）阻害剤、そのアナログ、誘導体、互変異性型、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、多形体、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、適切なＮ−酸化物、および生物学的等価体に関する。また、本発
明は、それらの化合物を含む薬剤組成に関する。
【００７３】
【化１７】
【００７４】
化学式（Ｉ）の式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ５を表し、ＹはＯまたはＳを表し、
Ｒ１は
【００７５】
【化１８】
【００７６】
であり、
Ｘ１は水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニル、カルボキシ、＝ＣＨ−ＮＲ５Ｒ６、およびＣＯＯＲ６から選択され；
Ｘ２は任意でハロ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、置換アルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され；
Ｘ３はシアノ、カルボキシ、アルキル、アミドもしくはテトラゾリルから選択され；
Ｘ４はＯ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｍｅを表し；
Ｘ５は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはアルキルを表し；または
２つのＸ１基が互いにオルトである場合、これらの基は共に、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。複素環またはヘテロアリールは、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する。
【００７７】
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換されてもよい。任意置換を含む４から７員環の代表的な実施例としては、それだけには限られないが、以下が挙げられ、
【００７８】
【化１９】
【００７９】
ｒは０、１、２または３の整数を表し；
ｓは０、１または２の整数を表し；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される、任意で置換された官能基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイルを表し；または
２つのＲ４基が互いにオルトである場合、これらの基は互いに結合して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５から選択される最大２つのヘテロ原子を任意で含む場合もある、飽和、不飽和、または部分飽和した環を形成してもよく；
Ｒ５は水素、アルコキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；
Ｒ６は水素、任意で置換されるアルキルもしくは任意で置換されるアリールを表し；または
Ｒ５およびＲ６は、共に、飽和、部分飽和、または不飽和である場合もあり、任意でさらにＯ、Ｎ、Ｓから選択される１つのヘテロ原子を含む場合もあり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合もある、３から１２員の単環または多環を形成してもよく；
Ｒ’は、直接結合または任意で置換されるアルキレンを表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表し；
ｍは０、１または２の整数を表し；または
ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される、飽和または不飽和５から７員環を形成してもよい。
【００８０】
好ましくは、一般化学式（Ｉ）の化合物は、式中、ＸはＳであり；
さらに好ましくは、ＸはＯであり；
さらに好ましくは、ＸはＮＲ５であり、式中、Ｒ５が水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
さらに好ましくは、Ｒ５は水素であり；
さらに好ましくは、Ｒ５はメチル、エチル、プロピルから選択される、任意で置換される官能基であり；
さらに好ましくは、ＹはＳであり；
さらに好ましくは、ＹはＯであり；
さらに好ましくは、Ｘ１はカルボキシであり；
さらに好ましくは、Ｘ１はＣＯＯＲ６であり、式中、Ｒ６はアルキルであり、好ましくはメチルまたはエチルであり；
さらに好ましくは、Ｘ１はＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニルであり；
さらに好ましくは、Ｘ２はカルボキシであり；
さらに好ましくは、Ｘ２はＣＯＯＲ６であり、式中、Ｒ６はアルキルであり、好ましくはメチルまたはエチルであり；
さらに好ましくは、Ｘ２はＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、式中、Ｒ５は水素であり、ｍは整数の２であり、かつＲ６はメチルであり；
さらに好ましくは、Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよい。４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換されてもよい。
【００８１】
さらに好ましくは、Ｘ３はシアノであり；
さらに好ましくは、Ｘ４はＯであり；
さらに好ましくは、Ｘ４はＳであり；
さらに好ましくは、Ｘ４はＮ−ＯＲ５であり、式中、Ｒ５はアルコキシであり、好ましくはメトキシであり；
さらに好ましくは、Ｘ４は＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨであり；
さらに好ましくは、Ｘ５は水素であり；
さらに好ましくは、Ｒ２はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
さらに好ましくは、Ｒ３は水素であり；
さらに好ましくは、Ｒ４は水素であり；
さらに好ましくは、ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される、飽和または不飽和の５から７員環を形成してもよい。
【００８２】
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の新規複素環化合物調製のための製法にも関する。
さらに別の実施態様では、本発明は、一般化学式（Ｉ）の化合物を用いる薬剤組成にも関する。
【００８３】
下に記載された本発明の代表的な化合物は、説明を目的としたものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
１． メチル５−シアノ−５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
２． １−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘ
キサンカルボニトリル
３． ４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
４． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
５． Ｎ−［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
６． （３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
７． エチル６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
８． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−ｌ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル
９． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
１０． ６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
１１． ５−（４エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール−５−カルボニトリル
１２． ５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
１３． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１４． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１５． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１６． ２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１７． ２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
１８． ｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ｝酢酸
１９． エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
２０． ［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
２１． ６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
２２． エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
２３． エチル｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］オキシ｝酢酸２４． １−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−（メトキシイミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
２５． （｛［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル］シクロヘキシリデン）アミノ］オキシ｝酢酸
またはそれらの薬剤的に許容可能な塩。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、ヒトにおいてＴＮＦ−αおよびホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ ＩＶ）の過剰な分泌により誘起される、またはそれに関連する、望ましくない炎症性免疫反応または疾患または状態に関連する、炎症性疾患、障害、または状態を治療する方法である。この方法は、治療上有効な量の一般式Ｉによる化合物をヒトへの投与するステップを含む。「治療方法」は、臨床症状出現の予防または遅延、障害状態または状態の抑制、疾患の緩解を引き起こす疾患の緩和を含む。
【００８５】
好ましい炎症状態および免疫障害は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、パーキンソン病；多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、また、肺、目、関節、腸管、皮膚および心臓中枢神経系（ＣＮＳ）のその他の炎症状態からなる群から選択される。好ましいＣＮＳの疾患は、鬱病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショックおよび脳血管疾患である。
【００８６】
図式１
【００８７】
【化２０】
【００８８】
上記の図式において、化学式２の化合物は、ジベンゾフランまたはカルバゾールのような市販の化合物から合成される。一般化学式３の化合物は、ＢｕＬｉなどの塩基を用いて塩基性条件下で、酸素または過酸化水素などの酸素源の存在下で、化学式２の化合物から調製される。化学式３の化合物は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を用いて、化学式４の化合物（式中、Ｒ２はアルキル）へとアルキル化することができる。塩基性条件は、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、またはｎ−メチルピロリドンのような非プロトン性極性溶媒中でナトリウム塩もしくはカリウム塩、または水素化ナトリウムにより達成することができる。化学式５の化合物は、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２のようなルイス触媒の存在化でジクロロメチルメチルエーテルを用いてホルミル化を行うことによって、化学式４の化合物から調製することができる。化学式６の化合物は、アルデヒドの還元および塩素化、次いで、シアン化ナトリウムなどを用いるような任意の既存シアノ化法により、シアノ化することによって化学式５の化合物から得ることができる。シアノ化合物をトリトンＢの存在下でアルキルアクリレートを用いてさらに反応させることにより、化学式７の化合物が得られる。水素化ナトリウムのような塩基存在下でジメトキシメタン中で化学式７のジエステ
ルの分子内環化反応を行い、次いで、ＤＭＳＯ−水に溶解した塩化ナトリウムの存在下で脱エステル化を行うことで、化学式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８９】
図式２
【００９０】
【化２１】
【００９１】
化学式１ａの化合物は、図式１に従って化学式１ｂの化合物に変換することができ、トリエチルアミンまたはテトラエチルアミンなどの塩基の存在下でジメチルホルムアミドジメチルアセタールにより１ｂを縮合することにより、化学式１ｃの化合物を得ることができる。
【００９２】
図式３
【００９３】
【化２２】
【００９４】
一般化学式ＮＨ＝Ｃ（ＮＨ２）−Ｒ１６の求核試薬による化学式１ａの縮合により中間化合物である化学式１ｄが得られ、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属の存在下で化学式１ｄの化合物をアルキル化することにより、Ｎ−アルキル化およびＯ−アルキル化された化合物９および１０が得られる。選択性は、一般的に、Ｘ３に存在する官能基に基づく。また、化学式１ａの化合物をメタノールまたはＩＰＡのようなアルカノールに溶解したヒドラジンで、約２５℃から１００℃の温度で縮合すると、化学式８の化合物を形成す
る。化学式８の式中のＸ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ３、ｎは、上述の通りである。
【００９５】
図式４
【００９６】
【化２３】
【００９７】
シクロヘキサノン化合物をトシルオキシ化合物と反応させる工程、およびトシルオキシ化合物を塩基の存在下でさらにアミジンと反応させる工程に従うことにより、化学式（Ｉ）の化合物から化学式１３の化合物が得られる。アミノ基を保護し、塩基の存在下でシクロヘキサノン化合物をアミノアルデヒドと反応させる工程、および適切な酸性条件下で化合物を所望のインドール誘導体に環化させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１４の化合物が得られる。さらに官能基化することにより、任意で置換される化学式１４のインドール誘導体が得られる。化学式１ｂの化合物のケト保護する工程、およびエステル化の工程、それに続くエポキシドエステルを加水分解して酸を得る工程、ならびに無機塩およびＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒の存在下でエポキシドをさらに除去する工程に従うことにより、化学式１５の化合物が得られる。シクロヘキサノン化合物をアミンと反応させる工程、および、それに続く、ハロゲン化アルキルスルホニルをトリエチルアミンのような穏やかな塩基の存在下、およびジクロロメタンのような溶媒の存在下で反応させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１６の化合物が得られる。化学式１ｂのシクロヘキサノンのホルミル化の工程、およびその産物をヒドロキシルアミンまたはその塩と穏やかな温度でアルカリ塩基の存在化で反応させる工程に従う
ことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１７の化合物が得られる。シクロヘキサノン化合物をオキシムまたは置換オキシムと溶媒としてアルコールの存在下で反応させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式１８の化合物が得られる。
【００９８】
図式５
【００９９】
【化２４】
【０１００】
ＫＯＨのようなアルカリ塩基、ＮａＨＣＯ３のような重炭酸塩、またはトリエチルアミンおよびピリジンのような有機塩基などの、適切な有機または無機塩基の存在下でアミジンと反応させることにより、化学式１ｃの化合物を化学式１９の化合物に転換することができる。ヒドロキシルアミンまたはその塩と塩基性条件下でアルコールの存在下で反応させることにより、化学式１ｃの化合物から化学式２０の化合物を得ることができる。化学式１ｃの化合物を酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在下でエステルと反応させることで中間化合物が形成され、この中間化合物を塩基性条件下でさらに加水分解することで、化学式２１の化合物を得ることができる。化学式１ｃの化合物をアルコール性溶媒に溶解した化学式Ｒ１７ＨＮ−ＮＨＲ１６のヒドラジンまたは置換ヒドラジンとで約２０℃から約６０℃の温度で反応させることで、化学式２２の化合物を得ることができる。
【０１０１】
図式６
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】
化学式１８の化合物をＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒中でアセチレンガスと、テトラヒドロインドール誘導体の混合物を与えるアルカリ塩基の存在下で反応させることにより化学式２３の化合物が得られる。Ｈｇ（ＩＩ）ＯＡｃを用い、それに続くＮａＢＨ４の還元により、その誘導体の１つのＮ−ビニル基をＮＨ−インドールに開裂させることができる。化学式１８の化合物を適切な塩基性条件下で炭酸ジメチルと反応させることで、化学式２４の化合物を得ることができる。
【０１０４】
図式７
【０１０５】
【化２６】
【０１０６】
シクロヘキサノン化合物をアミンまたは置換アミンとシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムの存在下で反応させる工程に従うことにより、化学式１ｂの化合物から化学式２５の化合物が得られ、続いてトリエチルアミンのような穏やかな塩基の存在下で塩化ドシルまたは塩化メシルのようなハロゲン化スルホニルを該形成されたシアノ化合物を反応させ、それに続くヒドロキシル化により、最終生成物２６が形成される。
【０１０７】
上記の任意の図式において、基質分子中の任意の反応基は、先行技術で周知の既存の任意の方法に従って保護できることが理解される。適切な保護基は、ヒドロキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の保護には第三ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、ＴＨＰなど；アミノ基またはアニリノ基の保護には、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ、Ｎ−Ｆｍｏｃ、ベンゾフェノニミン；アルデヒドの保護にはアセタール、およびケトンの保護にはケタールを含む。このような保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に適した既存の方法を用いる。
【０１０８】
本発明の一部をなす化合物の立体異性体は、可能な任意の方法で単独鏡像異性体の反応
物を用いることにより、または試薬または触媒の存在下で単独鏡像異性体の反応を行うことにより、または既存の方法により鏡像異性体の混合物を溶解することによって調製することができる。好ましいいくつかの方法としては、微生物を用いる方法、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸などの利用可能な任意のキラル酸、またはブルシン、キナアルカロイド、およびそれらの誘導体などのキラル塩基と共に形成されたジアステレオマーの塩を溶解する方法の利用が挙げられる。
【０１０９】
本発明の一般化学式Ｉの化合物の様々な多形体は、様々な条件下での化学式Ｉの化合物の結晶化により調製することができる。たとえば、再結晶化に一般に用いられる溶媒またはそれらの混合物を用いる方法、様々な温度範囲での結晶化、非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの結晶過程の間の様々な冷却手法、室温に曝すことによる方法、化合物を過熱または溶解した後に次第に冷却するなどの方法である。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＤＳＣ、ＴＧＡ、粉末Ｘ線回折、およびＩＲのような、一種または複数の方法により検出することができる。
【０１１０】
本発明のさらに別の実施形態では、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水もしくはそれらの組合せのような、少なくとも一種の溶媒を含む溶媒による結晶化などの手法を用いることにより化合物を精製してもよく、または、アルミナもしくはシリカゲルを用い、カラムの溶出にヘキサン、石油エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、メタノールもしくはそれらの組合せを用いるカラムクロマトグラフィーで化合物を精製してもよい。
【０１１１】
また、本発明は、上記に定義されたような本発明の化合物、その誘導体、アナログ、互変異性型、立体異性体、生物学的等価体、多形体、光学異性体、ジアステレオマー、薬剤的に許容可能な塩または適切な薬剤的に許容可能な担体および希釈剤との組合せにおける薬剤的に許容可能な溶媒和物を含む薬剤組成も提供する。本発明による薬剤組成は、喘息などのアレルギー疾患および炎症性疾患、炎症性疾患、アレルギー状態、アレルギー性結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、クローン病アレルギー性鼻炎内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群の治療に有用である。薬剤組成は、適切な固体もしくは液体の担体または希釈剤中でタブレット、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、スプレーなどとしてもよく、香料、甘味料などを含んでもよく、あるいは滅菌溶剤中に注射可能な溶液または懸濁液として調製してもよい。有効成分は、このような薬剤組成中に望ましい用量になるよう十分な量で存在し、このような組成は、重量にして１から２０％、好ましくは１から１０％の活性化合物を含んでもよく、組成の残りは、薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、または溶媒である。
【０１１２】
適切な薬剤的に許容可能な担体としては、固形賦形剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。従って、経口投与の場合、化合物は適切な固体、液体の担体または希釈剤と共に混合して、カプセル、タブレット、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、スプレーなどを形成してもよい。経口投与では、固形担体が用いられる場合には、製剤はタブレットの形であってもよく、または、硬質ゼラチンカプセル中に粉末もしくはペレットの形で収納されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形であってもよい。液体担体が用いられる場合には、シロップ、乳液、ソフトゼラチンカプセル、または水溶性もしくは非水溶性の液体懸濁液または溶液などの滅菌注射液であってもよい。液体担体、特に水性担体の経鼻投与では、エアロゾル噴霧として使用される。非経口用途では、特に適した組成は、注入可能な溶液または懸濁液であり、好ましくは、滅菌された水性または有機溶剤を用いる。この方法で調製された注入可能な溶液は、その後、静脈内投与または腹腔内投与することができる。本発明の製剤は、加圧されたエアロゾルの形で化学式Ｉの化合物が送達される、呼吸器吸入剤が特に重要である。吸入用製剤では、活性物質を投薬
するガスまたは液体の推進剤とエアロゾルを混合してもよい。このような装置は、先行技術において周知である（たとえば、特許文献１４）。
【０１１３】
本発明は、投与した際に活性型の薬剤物質になる前に代謝過程により化学変換を受ける、本発明の化合物のプロドラッグも含む。一般的に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物にインビボで迅速に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。
【０１１４】
本発明は、化学式Ｉの本発明の化合物の活性代謝物も含む。
バイオアッセイ：
ホスホジエステラーゼアッセイは、バキュロウイルス系で発現されたヒト組み換えＰＤＥ酵素を用いて行われる。これらは、ヒト組織から調達したＰＤＥ酵素に対する阻害の類似性が、利用可能であれば既知の阻害剤標準を用いて試験される。アッセイ系は、トムプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）およびアップルマン（Ａｐｐｌｅｍａｎ）の二ステップ法（非特許文献１１）を９６ウェルプレートフォーマット用に適合させた変法である。全ての化合物のストックは、１００％ＤＭＳＯ中に４０ｎＭの濃度で調製した。それに続くアッセイは、５％のＤＭＳＯ中で行った。全化合物の阻害効力（％阻害）は、最終濃度１μＭで、各酵素につき３回ずつ、標準阻害剤としてロリプラムを含めてテストを行った。各化合物のＩＣ５０は、開始濃度を１００μＭとして、６ステップの連続希釈で３回ずつテストを行った。
【０１１５】
以下の実施例は、当業者が本発明を実施することができるように提供されるもので、単に本発明の説明に役立つものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
メチル５−シアノ−５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
（方法１）
乾燥ジエチルエーテル１０００ｍリットルおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−ｌ，２−ジアミン（７０ｍリットル、０．４３モル）（ＴＭＥＤＡ）にジベンゾフラン（５０グラム、０．２９モル）を溶かした溶液に、ヘキサンに溶かした１．６Ｍ ＢｕＬｉ（２３５ｍリットル、０．３２モル）を、窒素存在下で撹拌しながら加えた。混合物を１時間還流し（黄色の沈殿物）、０℃に冷却した。ホウ酸トリブチル（１２０ｍリットル、０．４３モル）を沈殿物がなくなるまで加えた。反応混合物を室温にした。再び０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら３０％過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）溶液１２５ｍリットルを滴下して加えた（淡黄色の沈殿物）。混合物を１．５時間還流した後０℃に冷却し、５Ｍ ＨＣｌで酸性にした。有機相を１０％冷亜硫酸塩溶液で洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水性抽出物をあわせたものを酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて得た橙色油をろ過し、カラムクロマトグラフィーにかけ１
５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して分離し、生成物であるジベンゾフラン−４−オールをオフホワイトの固体として得た。収量４４グラム（８１％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４，１．２，１Ｈ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５，１．２，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０，１Ｈ）；５．５０（ｓ，ＯＨ）
（方法２）
ＤＭＦ（１００ｍリットル）に５０％ＮａＨ（１５．６グラム、０．３２モル）を溶かした溶液に、ＤＭＦ（２００ｍリットル）にジベンゾフラン−４−オール（４０グラム、０．２１７モル）を溶かした溶液を０から５℃で撹拌しながら窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応塊を温度０から５℃、Ｎ２存在下で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍリットル）にヨウ化メチル（２０．３ｍリットル、０．３２モル）を溶かした溶液を０から５℃で滴下して加え、反応塊を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が存在しないことを確認する際、反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ生成物である４−メトキシジベンゾフランを得た。収量４３グラム（９８％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．６４（ｄＪ＝８．４，１Ｈ）；７．５（ｄＪ＝７．８，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２，１．２，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２，０．９，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ．Ｊ＝８．１，０．９，１Ｈ）４．０８（ｓ，ＭｅＯ，３Ｈ）
（方法３）
４−メトキシジベンゾフラン（２５グラム、０．１２モル）をＤＣＭ（３００ｍリットル）に室温で溶解し、０℃に冷却した。この溶液にＴｉＣｌ４（２２．２ｍリットル、０．２０モル）を０から２℃で滴下して加えた。反応塊を１０分間撹拌し、この溶液にジクロロメチルメチルエーテル（９．７ｍリットル、０．１０７モル）を０℃で滴下して加えた。反応塊を１０分間撹拌し、ＴＬＣで反応をモニターした。反応が完了した時点で反応塊を水で急冷し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。白色の固体を得られるカラムクロマトグラフィーで４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−カルバルデヒドを分離した。収量１３．５グラム（４８％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．２４（ｓ，１Ｈ）；９．０１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）
（方法４）
アセトニトリル（２００ｍリットル）に４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−カルバルデヒド（１３．５グラム、０．０５９モル）を溶かした溶液にＬｉＢｒ（９．８グラム、０．１３モル）および塩化ＴＭＳ（１１．５ｍリットル、０．０８９モル）を室温で撹拌しながら加えた。反応塊を０℃に冷却し、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（１７ｍリットル、０．０９６モル）を０℃で滴下して加えた。反応塊をゆっくり室温にし、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が存在しないことを確認する際、反応塊をＤＣＭ（３００ｍリットル）で希釈しハイフロー（Ｈｙｆｌｏｗ）でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、再びＤＣＭで溶解し、ろ過した。茶色の化合物にＤＭＦ（１５０ｍリットル）を加え、反応塊が溶解するまで１０分間撹拌した。溶液にＮａＣＮ（６．４４グラム、０．１３１モル）を加え、反応塊を室温で４時間撹拌した。反応塊を水で急冷し酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して（４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−イル）−アセトニトリルを得た。収量１２グラム（８５％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．２，７．３，８．５，１Ｈ）；７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１，７．８，８．５，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ
，３Ｈ）
（方法５）
アセトニトリル（２００ｍリットル）に（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−アセトニトリル（７グラム、０．０２９モル）を溶かした溶液にトリトンＢ（２．７ｍリットル、０．０１４７モル）を室温、Ｎ２存在下で加えた。反応塊を還流するために加熱し、アクリル酸メチル（２８．２５ｍリットル、０．２９５モル）を還流温度で滴下して加えた。反応塊を９０℃で４時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を酢酸エチルで希釈し、真空下で濃縮した。４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ヘプタン二酸ジメチルエステルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量８グラム（６５％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）７．６０−７．３８（ｍ，３Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，６Ｈ）；２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４５−２．１０（ｍ，２Ｈ）
（方法６）
ジメトキシメタン（２０ｍリットル）に５０％ＮａＨ（４．６グラム、０．０９７モル）を加えた室温、窒素存在下の混合物に、ジメトキシメタン（１３０ｍリットル）に４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ヘプタン二酸ジメチルエステル（１３．３グラム、０．０３２モル）を溶かした溶液を室温、窒素存在下で滴下して加えた。反応塊を室温で３時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。５−シアノ−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量９．８グラム（８０％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．３４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．６−２．４（ｍ，３Ｈ）
（実施例２）
ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】
ＤＭＳＯ（１４０ｍリットル）および水（９ｍリットル）に実施例１で得た５−シアノ−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７グラム、０．０１８５モル）を溶かした溶液に、塩化ナトリウム（７グラム、０．１１９モル）を室温で加えた。反応塊を１３０から１４０℃に５時間加熱した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ
−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量４．２グラム（７１％）Ｍ．Ｐ．１９９．４−２０２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．１５−２．９０（ｍ，４Ｈ）；２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）
（実施例３）
４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】
（方法１）
乾燥ＴＨＦ（１５ｍリットル）に実施例２で得たｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１グラム、０．００３モル）を溶かした溶液に、ジクロロ酢酸メチル（０．４８ｍリットル、０．００４７モル）を室温で加えた。反応塊を０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（０．２５４グラム、０．００４７モル）を分割して加え、反応塊を室温で１時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出して２−クロロ−６−シアノ−６−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ｌ−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。収量０．９５０グラム（９５％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２６（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ），２．９−２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．４５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；１．８−１．６（ｍ，１Ｈ）
（方法２）
エタノール（５ｍリットル）および水（０．１５ｍリットル）の混合物に２−クロロ−６−シアノ−６−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ｌ−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３００グラム、０．０００７モル）（方法１で得たもの）を溶かした溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１９０グラム、０．００３５モル）を室温、窒素存在下で加えた。反応塊を１時間還流し、生成物を形成した時点で反応塊を室温にして希ＨＣｌでｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して２−クロロ−６−シアノ−６−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−ｌ−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−２−カルボン酸を得た。収量０．１８０グラム（６４％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．４８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；２．８−２．２（ｍ，６Ｈ）；１．４５−１．２１（ｍ，２Ｈ）
（方法３）
ＤＭＳＯ（８ｍリットル）／水（０．８ｍリットル）にエポキシ酸（０．３８０グラム、０．０００９モル）（方法２で形成したもの）を溶かした溶液に塩化ナトリウム（０．０５５グラム、０．０００．９モル）を室温で入れ、反応塊を１００℃に７時間加熱した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−シクロヘキサンカルボン酸をカラムクロマトグラフィーで分離した。収量０．０３５グラム，（１０．８％）Ｍ．Ｐ．１９３．７−１９６．１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）
（実施例４）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１２２】
【化３０】
【０１２３】
（方法１）
ＴＨＦ（１５ｍリットル）に環状ケトンであるｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．５グラム、０．００１５６モル）（実施例２で得たもの）を溶かした溶液にナトリウムメトキシド（０．０９３グラム、０．００１７モル）を０℃で加え、反応塊を１５分間撹拌した。次にギ酸エチル（０．１５ｍリットル、０．００１８モル）を０℃で加え、反応塊を１時間還流した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。５−エチニル−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒドをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量０．２５０グラム（４６％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１４．５５（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７４，１Ｈ）；７．４（ｔ，Ｊ＝ＩＡ，１Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．２−２．９（ｍ，２Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）
（方法２）
水５ｍリットルに水酸化ナトリウム（０．０３０グラム）を溶かした溶液にヒドラジン水和物（０．０２３ｍリットル、０．０００４モル）を室温で入れた。反応塊を５から１０℃に冷却し、ホルミル化合物である５−エチニル−５−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルバルデヒドを分割して入れた。反応塊を室温で１時間撹拌した。生成物を形成した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。表題の生成物である５−
（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルをカラムクロマトグラフィーで分離した。収量０．０８０グラム（６０％）Ｍ．Ｐ．１７１．２−１７４．６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；３．４６（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，１６．５，１Ｈ）２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２，８．７，１Ｈ）；２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ）（実施例５）
Ｎ−［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
【０１２４】
【化３１】
【０１２５】
（方法１）
１，２−ジクロロエタンに環状ケトンであるｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１７０ｍグラム、０．５３ｍモル）（実施例２で得たもの）およびＲ−フェニルエチルアミン（０．０７３ｍリットル、０．５８ｍモル）を加えた混合物に、トリアセトキシボロヒドリド（１６０ｍグラム、０．８ｍモル）を０℃で１５分間かけて加えた。ケト化合物を完全に消費したことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を室温でもう２時間撹拌した。反応混合物を氷浴温度まで冷却し、１０％水ＮａＨＣＯ３溶液を加えて塩基性にした。反応混合物をＣＨＣＩ３で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物のｌ−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−４−（Ｒ）−ｌ−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリルを得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。収量２００ｍグラム（８９％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ）；７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，８．５，１Ｈ）；６．９４（ｄ，８．５，１Ｈ）；４．１５−４．０５ （ｍ，５Ｈ）；２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．０（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）
（方法２）
メタノール（５ｍリットル）に方法１で得たフェニルエチルアミノ化合物（２００ｍリットル、０．４７ｍモル）を溶かした溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２０％（湿重量）、２０ｍグラム）を室温で加え、出発物質が完全に無くなったことをＴＬＣが示すまで、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールの助けで小さなセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗混合物をカラム精製してアミノ化合物である４−アミノ−１−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。収量８０ｍグラム（５３％）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３２（ｄ，７．８，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．
３，７．８，８．５，１Ｈ）；７．４６（ｄｄｄ，１．３，８．５，９，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ）；２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，４Ｈ）
（方法３）
０℃、Ｎ２雰囲気下の乾燥ジクロロメタン（２．２ｍリットル）に方法２で得たアミノ化合物（７０ｍグラム、０．２２ｍモル）を溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍリットル、２．２ｍモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３ｍグラム）、続いて塩化メタンスルホニル（（０．０６ｍリットル、０．６６ｍモル）を加えた。水を加えて急冷する前に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。２つの層が分離され、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。あわせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なＮ−［４−シアノ−４−（４−メトキシ−ジベンゾフラン−ｌ−イル）シクロヘキシル］−メタンスルホンアミドを得た。収量７０ｍグラム Ｍ．Ｐ．１７６．２−１７７．８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈ）；７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，８．２１Ｈ）；７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．２，７．２，８．２１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈ）；４．８８−４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）
（実施例６）
（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】
ベンゼン（１５ｍリットル）に実施例２で得た化合物（２００ｍグラム、０．６２６ｍモル）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４４７ｍグラム、３．７６ｍモル）および触媒量のテトラエチルアミンを溶かした溶液を、３時間かけて元の量の半分になるまで蒸留した。ベンゼン（１５ｍリットル）を反応混合物に加え、蒸留を続けた。反応がケトン出発物質が無くなったことを示すまで、この行程を繰り返した。すべての出発物質が消費された後、溶媒を真空下で完全に蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してオフイエローの固体生成物１７４ｍグラム（収率７４．５％）を得た。融点（ＭＰ）：３００℃で分解する。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３（ｄ，Ｊ＝７．９３，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３２，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ）；３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）；３．１（ｓ，６Ｈ）；２．９２−２．８（ｍ，ｌＨ）；２．７−２．５（ｍ，３Ｈ）
（実施例７）
エチル６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸塩
【０１２８】
【化３３】
【０１２９】
酢酸（２５ｍリットル）に実施例６で得た化合物（３００ｍグラム、０．８ｍモル）、アセト酢酸エチル（１１４．４ｍグラム、０．８８ｍモル）および酢酸アンモニウム（４９５ｍグラム、６．４ｍモル）を加えた混合物を、１００から１１０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水１００ｍリットルで希釈し、次いで酢酸エチル（１００ｍリットルＸ２）で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄色の固体１２０ｍグラム（収率３４．１％）を得た。溶融点：２２１．３℃で分解する。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），８．２８（ｄＪ＝７．８３，１Ｈ）；８．１（ｓ，ｌＨ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９８，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．２６（ｄ，９．６４，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．６（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｔ，３Ｈ）
（実施例８）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−ｌ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】
（実施例９）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１３２】
【化３５】
【０１３３】
エタノール１０ｍリットルに実施例７で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）およびフェニルヒドラジン（３５．７ｍグラム、０．３３ｍモル）を加えた混合物を室温、窒素存在下で１８時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍリットルＸ２）と水（５０ｍリットル）の間で分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにかけ２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、生成物の位置異性体混合物を得た。
【０１３４】
実施例８はより低い極性で溶出した。３２ｍグラム（収率１４．３％）、溶融点：２３１から２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）８．２３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．８４（ｓ，ｌＨ）；７．７−７．３（ｍ，７Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．４−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．１−２．９（ｍ，１Ｈ）；２．８−２．７（ｍ，２Ｈ）
実施例９はより高い極性で溶出した。６８ｍグラム（収率３０．４％）、溶融点：２３４から２３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）８．２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．６４（ｓ，ｌＨ）；７．６−７．３５（ｍ，７Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８．５）；７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７−３．４（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．４−３．２４（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．６（ｍ，２Ｈ）
（実施例１０）
６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０１３５】
【化３６】
【０１３６】
エタノール（２ｍリットル）に実施例７で得た化合物（５０ｍグラム、０．１１３５ｍモル）を溶かし撹拌した溶液に、２Ｎ水ＮａＯＨ溶液（２ｍリットル）を加え、反応塊を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水（１０ｍリットル）で希釈した。塩基性の水溶液をエーテル（１０ｍリットルＸ２）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ２の酸性にした。反応塊をクロロホルムで抽出し、有機層を水（２０ｍリットル）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色の固体として生成物４０ｍグラム（収率８５％）を得た。溶融点：１９５．６℃で分解する。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８３）；８．１（ｓ，ｌＨ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８，６，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，ｌＨ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．６（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈ）；３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）；３−２．８（ｍ，２Ｈ）
（実施例１１）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，ｌ−ベンズイソオキサゾール−５−カルボニトリル
【０１３７】
【化３７】
【０１３８】
エタノール１０ｍリットルにナトリウムエトキシド（２２ｍグラム、０．３ｍモル）を、およびエタノール５ｍリットルに実施例６で得た化合物（７５ｍグラム、０．２ｍモル）を溶かし撹拌した溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍグラム、０．３ｍモル）を加え、反応塊を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物に酢酸エチル５０ｍリットルを吸収させ、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して黄色の固体４５ｍグラム（収率６５．４％）を得た。溶融点：１９３．５から１９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６−７．４（ｍ，３Ｈ，）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）
（実施例１２）
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０１３９】
【化３８】
【０１４０】
メタノール５ｍリットルに実施例１で得た化合物（５０ｍグラム、０．１３２６ｍモル）、ヒドラジン水和物（１４ｍグラム、０．２６６ｍモル）およびトリエチルアミン（４０ｍグラム、０．４ｍモル）を加えた混合物を６０から７０℃で４５分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２０ｍリットル）と水（２０ｍリットル）の間に分割した。酢酸エチルの層を水、次いでブラインで洗浄し、有機層を真空下で蒸発させ生成物４２ｍグラム（収率８８．２％）を得た。
【０１４１】
溶融点：３００℃を超える。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１１．４（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２，ｌＨ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．１−２．４（ｍ，６Ｈ）
（実施例１３）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４２】
【化３９】
【０１４３】
メタノール１０ｍリットルにナトリウムメトキシド（１８５．３ｍグラム、３．５ｍモル）を溶かし撹拌した溶液に、酢酸ホルムアミジン（２９０ｍグラム、２．７８ｍモル）および実施例１で得た化合物を加えた。反応塊を６０から７０℃、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。メタノールの大部分を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物２００ｍグラム（収率６７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；１２．６（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，Ｊ＝７．８８，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．２−２．９（ｍ，３Ｈ）；２．８−２．７（ｍ，２Ｈ）
（実施例１４）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４４】
【化４０】
【０１４５】
乾燥ＤＭＦ（５ｍリットル）に実施例１３で得た化合物（７５ｍグラム、０．２ｍモル）および炭酸セシウム（７３ｍグラム、０．２２ｍモル）を加えよく撹拌したスラリーにヨードメタン（３６．９２ｍグラム、０．２６モル）を加え、混合物を室温、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍリットル）で急冷し、次に酢酸エチル（５０ｍリットル）で抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して純生成物４０ｍグラムを得た（収率５２％）溶融点：２３５．４から２４０．８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．３３（ｄ，８．５，１Ｈ）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；３．６−３．５（ｍ，ｌＨ）；３．３−３．２（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．７（ｍ，２Ｈ）（実施例１５）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４６】
【化４１】
【０１４７】
乾燥エタノール（４ｍリットル）に実施例６で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）および酢酸ホルムアミジン（３９ｍグラム、０．３７３ｍモル）を溶かした溶液を７０から８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物３５ｍグラムを得た（収率１４．７６％）溶融点：２１３．８から２１５．２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；９．１（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）
；８．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ）；３．６−３．４（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．０（ｍ，１Ｈ）；３−２．９（ｍ，１Ｈ）；２．７−２．６（ｍ，ｌＨ）
（実施例１６）
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１４８】
【化４２】
【０１４９】
メタノール２ｍリットルに実施例１で得た化合物（２００ｍグラム、０．５３ｍモル）、塩酸グアニジン（１２７ｍグラム、１．３２６ｍモル）およびナトリウムメトキシド（１００ｍグラム）を加えた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体生成物１５０ｍグラム（収率７３．３％）を得た。溶融点：３００℃で分解する。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；ｌｌ（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５５，１Ｈ）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．５５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．６（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．３２（ｍ，１Ｈ）
（実施例１７）
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１５０】
【化４３】
【０１５１】
エタノール５ｍリットルに実施例６で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）、塩酸グアニジン（３３．５ｍグラム、０．３５ｍモル）およびナトリウムエトキシド
（２５ｍグラム、０．３５ｍモル）を加えた混合物を７０から８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体生成物８０ｍグラム（収率８１％）を得た。溶融点：３００℃で分解する。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；６．５５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ）；３．４（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ）；３．１−３（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．７（ｍ，３Ｈ）
（実施例１８）
｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ｝酢酸
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
メタノール１０ｍリットルに実施例６で得た化合物（１００ｍグラム、０．２６７ｍモル）、グアニジン酢酸および水酸化ナトリウム（５４ｍグラム、ｌモル）を加えた混合物を６０から７０℃で８時間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、反応塊を水１０ｍリットルで希釈した。水層をエーテルで洗浄し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから結晶化させ、黄色の固体６０ｍグラム（収率５２．４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；８．２４（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３．７−３．５（ｍ，２Ｈ）；３−３．２（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）
（実施例１９）
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸塩
【０１５４】
【化４５】
【０１５５】
乾燥ＤＭＦ５ｍリットルに実施例１３で得た化合物（１７０ｍグラム、０．４６ｍモル）を溶かした溶液に、ブロモ酢酸エチル（８４．５ｍグラム、０．５ｍモル）および炭酸セシウム（１９５．６ｍグラム、０．６ｍモル）を室温で１時間加えた。反応が完了した時点で反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物１７５ｍグラム（収率８３．２％）を得た。溶融点：１０６．２から１２５．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；８（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．８（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．８−４．５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２Ｈ）；４．３（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ）；３．４−３．１（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，３Ｈ）；１．４−１．３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ）
（実施例２０）
［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
【０１５６】
【化４６】
【０１５７】
エタノール４ｍリットルに実施例１９で得た化合物（１００ｍグラム、０．２１８８ｍモル）を溶かし撹拌した溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｍリットル）を加え、反応塊を室温で４時間撹拌した。反応塊を水２０ｍリットルで希釈し、ジエチルエーテル２５ｍリットルで３回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２から３の酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。エーテルを用いて残留物を粉末にして生成物４５ｍグラム（収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３，１
Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）
（実施例２１）
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１５８】
【化４７】
【０１５９】
メタノール７ｍリットルに実施例１で得た化合物（２００ｍグラム、０．５３モル）、アセトアミジン塩酸塩（１２４．５ｍグラム、１．３２ｍモル）およびナトリウムメトキシド（９８．３ｍグラム、１．８５ｍモル）を加えた混合物を６０から７０℃、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応が完了した時点で反応塊を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して固体生成物２００ｍグラム（収率４０％）を得た。溶融点：３００℃を超える。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ−ｄ６）；１２．５（ｓ，ｌＨ）；８．２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，ｌＨ）；３（ｍ，３Ｈ）；２．８−２．６（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）
（実施例２２）
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸塩
【０１６０】
【化４８】
【０１６１】
（実施例２３）
エチル｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］オキシ｝酢酸塩
【０１６２】
【化４９】
【０１６３】
乾燥ＤＭＦ（５ｍリットル）に実施例２１で得た化合物（１５０ｍグラム、１．７６ｍモル）を溶かした溶液にブロモ酢酸エチル（３２２．３ｍグラム、１．９３ｍモル）および炭酸セシウム（６８８ｍグラム、２．１１ｍモル）を加えた。反応塊を室温で１時間撹拌し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して両方の純生成物を得た。
【０１６４】
実施例２２はより低い極性で溶出、５０ｍグラム（収率２７．２％）、溶融点：１６５．１から１７５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７４，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；５．１−４．８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．８−３．６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２Ｈ）；３．４−３．２（ｍ，１Ｈ）；２．９−２．６（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）
実施例２３はより高い極性で溶出、３０ｍグラム（収率１６．３４％）、溶融点：１１６．２から１４０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．７（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．４（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；５（ｄ，Ｊ＝１７．３，１Ｈ）；４．７（ｄ，Ｊ＝１７．３，１Ｈ）；４．３（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．０（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｔ，Ｊ＝３Ｈ）
（実施例２４）
ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）−４−（メトキシイミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
【０１６５】
【化５０】
【０１６６】
（方法１） エタノール２ｍリットルに実施例２で得た化合物（５０ｍグラム、０．１５６ｍモル）、酢酸ナトリウム（２０ｍグラム、０．２３８ｍモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍグラム、０．２３５ｍモル）を加えた混合物を８５から９０℃で３時間還流した。反応が完了した時点でエタノールを蒸留して除き、反応塊を水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を真空下で蒸発させオキシム生成物４５ｍグラム（収率８６．５％）を得た。
（方法２） 乾燥ＤＭＦ２ｍリットルに５０％水素化ナトリウム（２４ｍグラム、０．２ｍモル）を溶かした溶液に、乾燥ＤＭＦにオキシム生成物を溶かした溶液を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応塊を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル溶液を滴下して加え、反応塊を３０分間撹拌した。反応が完了した時点で反応塊を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて生成物３０ｍグラム（収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝Ｉ．２，７．３，８．２，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，）；７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３−２．６（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．２−２．１（ｍ，２Ｈ）
（実施例２５）
（｛［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−ｌ−イル）シクロヘキシリデン］アミノ｝オキシ）酢酸
【０１６７】
【化５１】
【０１６８】
（方法１） エタノール１０ｍリットルに実施例２で得た化合物（５００ｍグラム、１．５６ｍモル）、酢酸ナトリウム（１９０ｍグラム、２．３８ｍモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１６３ｍグラム、２．３５ｍモル）を加えた混合物を８５から９０℃で３
時間還流した。反応が完了した時点でエタノールを蒸留して除き、反応塊を水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を真空下で蒸発させオキシム生成物５００ｍグラム（収率９５．６％）を得た。
（方法２） 乾燥ＤＭＦにオキシム生成物（５００ｍグラム、１．４９モル）、ブロモ酢酸エチル（３２４ｍグラム、１．９ｍモル）および炭酸カリウム（６１ｍグラム、０．５ｍモル）を加えた混合物を６０から７０℃に２時間加熱した。反応が完了した時点で反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させてエステル生成物２５０ｍグラム（収率４０％）を得た。
（方法３） エタノール３．５ｍリットルに上記エステル生成物（２００ｍグラム、０．４７ｍモル）を溶かした溶液に、水１ｍリットルに溶解させたＮａＯＨ溶液（２８．５ｍグラム、０．７１ｍモル）を加えた。反応塊を室温で一晩撹拌した。反応が完了した時点でエタノールを真空下で蒸発させ、反応塊を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて酸性生成物４０ｍグラム（収率２２．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１１．４（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；７．５（ｔ，Ｊ＝ＩＡ，１Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）；７．２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．１−２．４（ｍ，６Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物、
【化１】
ならびにアナログ誘導体、互変異性型、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、多形体、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、Ｎ−酸化物および生物学的等価体であって、
式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ５を表し、ＹはＯまたはＳを表し；
Ｒ１は
【化２】
であり、
Ｘ１は水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニル、カルボキシ、＝ＣＨ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ６から選択され；
Ｘ２は任意でハロ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、置換アルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され；
Ｘ３はシアノ、カルボキシ、アルキル、アミドまたはテトラゾリルから選択され；
Ｘ４はＯ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｍｅを表し；
Ｘ５は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルキルを表し；
２つのＸ１基が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよく；かつ
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよく；４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換されてもよく；
ｒは０、１、２または３の整数を表し；
ｓは０、１または２の整数を表し；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される、任意で置換された官能基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシまたははカルバモイルを表し；かつ
２つのＲ４基が互いにオルトである場合、これらの基は互いに結合して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５から選択される最大２つのヘテロ原子を任意で含む場合もある、飽和、不飽和、または部分飽和した環を形成してもよく；
Ｒ５は水素、アルコキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；
Ｒ６は水素、任意で置換されるアルキルもしくは任意で置換されるアリールを表し；または
Ｒ５およびＲ６は、共に、飽和、部分飽和、または不飽和である場合もあり、任意でさらにＯ、Ｎ、Ｓから選択される１つのヘテロ原子を含む場合もあり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合もある、３から１２員の単環または多環を形成してもよく；
Ｒ’は、直接結合または任意で置換されるアルキレンを表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表し；
ｍは０、１または２の整数を表し；かつ
ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される場合があり、飽和または不飽和５から７員環を形成する場合がある、化合物。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、メチルまたはエチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１がＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１がジメチルアミノアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２がＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２がＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は水素であり、ｍは整数の２であり、かつＲ６はメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトであり、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を共に形成し；かつ
４から７員環系は任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換される、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、
Ｒ’がアルキレンであり、
Ｒ５およびＲ５が個別に水素、アルキルであり、または
Ｒ５およびＲ５が共に、飽和、部分飽和、もしくは不飽和される場合があり、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるさらに１つのヘテロ原子を任意で含む場合があり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合がある、３から１２員の単環もしくは多環を形成する、化合物。
【請求項１８】
Ｒ’がメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレンまたはイソブチレンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１または１６に記載の化合物であって、４〜７員環系が、
【化３】
から選択される化合物。
【請求項２０】
Ｘ３がシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ４がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ４がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ４がＮ−ＯＲ５であり、Ｒ５がアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がメトキシである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ４が＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がメチルまたはエチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、
ＸがＮＲ５であり、
Ｒ２およびＲ５が共に結合して、
任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含む場合があり、かつ任意で置換される場合がある、飽和または不飽和の５〜７員環を形成する化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、化合物が
メチル５−シアノ−５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
１−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Ｎ−［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
エチル６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−ｌ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
５−（４エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール−５−カルボニトリル
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ｝酢酸
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
エチル｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］オキシ｝酢酸
１−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−（メトキシイミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
（｛［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル］シクロヘキシリデン）アミノ］オキシ｝酢酸
またはそれらの薬剤的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項３３】
請求項１で定義されたような一般化学式（Ｉ）の化合物、図式１〜７を参照して本明細書に述べられたそのアナログ、誘導体の調製方法。
【請求項３４】
化学式（Ｉ）
【化４】
の化合物または薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な溶媒和物、光学異性体、ジアステレオマーまたはそのＮ−酸化物の調製方法において、
ａ． 式中、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ５であってもよく、ＹがＯまたはＳであってもよい、化学式４
【化５】
の化合物の生成に適切なアルキル化剤を用いた化学式３の化合物のアルキル化するステップと、
ｂ． ジクロロメチルメチルエーテルを用い、化学式５の化合物の生成に適切なルイス酸の存在化での化学式４
【化６】
の化合物をホルミル化するステップと、
ｃ． 化学式５
【化７】
の化合物を還元する工程であって、続いて塩素化およびシアノ化して化学式６の化合物を生成するステップと、
ｄ． 化学式６
【化８】
の化合物を適切なアルキルアクリレートで反応させ、化学式７の化合物を形成するステップと、
ｅ． 化学式７
【化９】
の化合物を環化および脱エステル化させ、化学式（Ｉ）の化合物を形成するステップとのうちのいずれか１つのステップを備える、方法。
【請求項３５】
有効成分として、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬剤的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む、薬剤組成。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組成であって、組成がタブレット、カプセル、カシェ剤、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、乳液、大丸薬、ロゼンジ、坐薬、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソーム、経皮パッチ、トローチ、ペーストまたはうがい薬の形である組成。
【請求項３７】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ ＩＶ）の過剰な分泌に関連することを特徴とする炎症性疾患、障害、または状態の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物による治療が必要な患者への投与を含む治療方法。
【請求項３８】
ＴＮＦ−αおよびホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ−１０）の過剰な分泌に関連することを特徴とする炎症性疾患、障害、または状態の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物による治療が必要な患者への投与を含む治療方法。
【請求項３９】
請求項３７または３８に記載の方法であって、前記炎症状態および障害が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む群から選択される方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態または障害が、アレルギー性炎症状態である方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記アレルギー性炎症状態または障害が、肺、関節、目、腸管、皮膚または心臓からなる群から選択される方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態が、気管支喘息、腎炎およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される方法。
【請求項４３】
請求項３９に記載の方法であって、前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、鬱病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、心不全、ショックおよび脳血管疾患からなる群から選択される方法。
【請求項４４】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である方法。
【請求項４５】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態が喘息である方法。
【請求項４６】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ ＩＶ）阻害剤としての使用のための、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４７】
ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ １０）阻害剤としての使用のための、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４８】
請求項１〜３２に記載の化合物の使用であって、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む群から選択される炎症状態および障害の治療のための薬剤調製のための使用。
【請求項４９】
請求項１〜３２に記載の化合物の使用であって、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む群から選択される炎症状態および障害の治療のための薬剤における使用。
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物、
【化１】
ならびにアナログ誘導体、互変異性型、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、多形体、薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な水和物、薬剤的に許容可能な溶媒和物、Ｎ−酸化物および生物学的等価体であって、
式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ５を表し、ＹはＯまたはＳを表し；
Ｒ１は
【化２】
であり、
Ｘ１は水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるＮ，Ｎ−ジメチルアミノアルケニル、カルボキシ、＝ＣＨ−ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ６から選択され；
Ｘ２は任意でハロ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ６、置換アルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され；
Ｘ３はシアノ、カルボキシ、アルキル、アミドまたはテトラゾリルから選択され；
Ｘ４はＯ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−Ｍｅを表し；
Ｘ５は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルキルを表し；
２つのＸ１基が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよく；かつ
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトである場合、これらの基は共に、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を形成してもよく；４から７員環系は、任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換されてもよく；
ｒは０、１、２または３の整数を表し；
ｓは０、１または２の整数を表し；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される、任意で置換された官能基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシまたははカルバモイルを表し；かつ
２つのＲ４基が互いにオルトである場合、これらの基は互いに結合して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ５から選択される最大２つのヘテロ原子を任意で含む場合もある、飽和、不飽和、または部分飽和した環を形成してもよく；
Ｒ５は水素、アルコキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリールを表し；
Ｒ６は水素、任意で置換されるアルキルもしくは任意で置換されるアリールを表し；または
Ｒ５およびＲ６は、共に、飽和、部分飽和、または不飽和である場合もあり、任意でさらにＯ、Ｎ、Ｓから選択される１つのヘテロ原子を含む場合もあり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合もある、３から１２員の単環または多環を形成してもよく；
Ｒ’は、直接結合または任意で置換されるアルキレンを表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表し；
ｍは０、１または２の整数を表し；かつ
ＸがＮＲ５である場合、Ｒ２およびＲ５基は互いに結合して、任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含み任意で置換される場合があり、飽和または不飽和５から７員環を形成する場合がある、化合物。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、メチルまたはエチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１がＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１がジメチルアミノアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２がＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２がＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は水素であり、ｍは整数の２であり、かつＲ６はメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｘ１およびＸ２が互いにオルトであり、Ｏ、ＮＲ５またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和、または不飽和アリールまたはヘテロアリールである場合がある、脂環または複素環から選択された４から７員環系を共に形成し；かつ
４から７員環系は任意で、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｒ’ＣＯＯＲ６、Ｒ’ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アリールでモノ置換またはジ置換される、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、
Ｒ’がアルキレンであり、
Ｒ５およびＲ５が個別に水素、アルキルであり、または
Ｒ５およびＲ５が共に、飽和、部分飽和、もしくは不飽和される場合があり、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択されるさらに１つのヘテロ原子を任意で含む場合があり、かつ任意でモノ置換またはジ置換される場合がある、３から１２員の単環もしくは多環を形成する、化合物。
【請求項１８】
Ｒ’がメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレンまたはイソブチレンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１または１６に記載の化合物であって、４〜７員環系が、
【化３】
から選択される化合物。
【請求項２０】
Ｘ３がシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ４がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ４がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ４がＮ−ＯＲ５であり、Ｒ５がアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がメトキシである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ４が＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がメチルまたはエチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、
ＸがＮＲ５であり、
Ｒ２およびＲ５が共に結合して、
任意で１つまたは２つの追加ヘテロ原子を含む場合があり、かつ任意で置換される場合がある、飽和または不飽和の５〜７員環を形成する化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、化合物が
メチル５−シアノ−５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
１−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
Ｎ−［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ｌ−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
エチル６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシレート
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−ｌ−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ｌＨ−インダゾール−５−カルボニトリル
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
５−（４エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール−５−カルボニトリル
５−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−オキソ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
２−アミノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ｝酢酸
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
エチル［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］酢酸
エチル｛［６−シアノ−６−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］オキシ｝酢酸
１−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−４−（メトキシイミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
（｛［４−シアノ−４−（４−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル］シクロヘキシリデン）アミノ］オキシ｝酢酸
またはそれらの薬剤的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項３３】
請求項１で定義されたような一般化学式（Ｉ）の化合物、図式１〜７を参照して本明細書に述べられたそのアナログ、誘導体の調製方法。
【請求項３４】
化学式（Ｉ）
【化４】
の化合物または薬剤的に許容可能な塩、薬剤的に許容可能な溶媒和物、光学異性体、ジアステレオマーまたはそのＮ−酸化物の調製方法において、
ａ． 式中、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ５であってもよく、ＹがＯまたはＳであってもよい、化学式４
【化５】
の化合物の生成に適切なアルキル化剤を用いた化学式３の化合物のアルキル化するステップと、
ｂ． ジクロロメチルメチルエーテルを用い、化学式５の化合物の生成に適切なルイス酸の存在化での化学式４
【化６】
の化合物をホルミル化するステップと、
ｃ． 化学式５
【化７】
の化合物を還元する工程であって、続いて塩素化およびシアノ化して化学式６の化合物を生成するステップと、
ｄ． 化学式６
【化８】
の化合物を適切なアルキルアクリレートで反応させ、化学式７の化合物を形成するステップと、
ｅ． 化学式７
【化９】
の化合物を環化および脱エステル化させ、化学式（Ｉ）の化合物を形成するステップとのうちのいずれか１つのステップを備える、方法。
【請求項３５】
有効成分として、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬剤的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む、薬剤組成。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組成であって、組成がタブレット、カプセル、カシェ剤、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、乳液、大丸薬、ロゼンジ、坐薬、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソーム、経皮パッチ、トローチ、ペーストまたはうがい薬の形である組成。
【請求項３７】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ ＩＶ）の過剰な分泌に関連することを特徴とする炎症性疾患、障害、または状態の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物による治療が必要な患者への投与を含む治療方法。
【請求項３８】
ＴＮＦ−αおよびホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ−１０）の過剰な分泌に関連することを特徴とする炎症性疾患、障害、または状態の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物による治療が必要な患者への投与を含む治療方法。
【請求項３９】
請求項３７または３８に記載の方法であって、前記炎症状態および障害が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む群から選択される方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態または障害が、アレルギー性炎症状態である方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記アレルギー性炎症状態または障害が、肺、関節、目、腸管、皮膚または心臓からなる群から選択される方法。
【請求項４２】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態が、気管支喘息、腎炎およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される方法。
【請求項４３】
請求項３９に記載の方法であって、前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害が、鬱病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、心不全、ショックおよび脳血管疾患からなる群から選択される方法。
【請求項４４】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である方法。
【請求項４５】
請求項３９に記載の方法であって、前記炎症状態が喘息である方法。
【請求項４６】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ ＩＶ）阻害剤としての使用のための、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４７】
ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ １０）阻害剤としての使用のための、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４８】
請求項１〜３２に記載の化合物の使用であって、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む群から選択される炎症状態および障害の治療のための薬剤調製のための使用。
【請求項４９】
請求項１〜３２に記載の化合物の使用であって、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、腎炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ様敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、慢性炎症、クローン症候群、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含む群から選択される炎症状態および障害の治療のための薬剤における使用。
【公表番号】特表２０１０−５０２６８９（Ｐ２０１０−５０２６８９Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７２２０（Ｐ２００９−５２７２２０）
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００２５９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３２１７１
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０３４１７６２６）マトリックス ラボラトリーズ リミテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＭＡＴＲＩＸ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００２５９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３２１７１
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０３４１７６２６）マトリックス ラボラトリーズ リミテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＭＡＴＲＩＸ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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