ＰＤＥ阻害剤の静脈内投与用製剤
本発明は、ＰＤＥ阻害剤の静脈投与のための新規医薬投与形およびその疾患の処置への適用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ阻害剤の静脈内投与形の新規適用およびそのための新規医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤＥ、特にＰＤＥ５阻害剤は、強力な活性医薬成分として知られ、疾患の処置に用いられる。従って、例えば、体系的名称｛２−エトキシ−５−［４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−プロピルイミダゾール［５,１−ｆ］トリアジン−４（３Ｈ）オンを有する化合物バルデナフィルおよびその生理的に許容し得る塩が、例えばＷＯ９９／２４４３３に記載されている。他のＰＤＥ５阻害剤は以下のものである；
シルデナフィル、タダラフィル、
ＤＡ８１５９：ＷＯ２００１０９８３０４に記載の５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｄ）ピリミジン−７−オンのエナンチオマー、
ＴＡ１７９０：アバナフィル（avanafil）、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、
ＥＭＤ−２２１８２９：４−｛４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸エタノールアミン塩
ＷＯ００１７７１１０に記載のＱＡＤ−１７１Ａ、
ＰＴ１３１および
ＡＢＴ７２４：２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【０００３】
バルデナフィルは、シルデナフィルおよびタダラフィルと同様に、ＰＤＥ５阻害を介してｃＧＭＰの細胞内分解の阻害を導く。結果的に、ＮＯ活性化は、細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇をもたらす。今日までに、このメカニズムは、勃起不全の処置、および、高血圧症、神経性高血圧症、安定および不安定狭心症、末梢および心臓の血管障害などのさらなる障害および不整脈の処置および予防、心筋梗塞、卒中、一過性虚血性発作、狭心症、末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血の処置、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防のために記載されてきた。
【発明の開示】
【０００４】
これらの既知の用途の他に、この度、ＰＤＥ５阻害剤を、特に特定の化合物（または化合物群）を静脈内に供給するときに、ＰＤＥ５阻害剤による治療の可能性が今日まで疑われなかった多数のさらなる障害の処置に用いることができると見出された。
【０００５】
異なる細胞、組織および器官におけるホスホジエステルラーゼの異なる発現、並びにこれらの酵素の異なる細胞内局在は、特にＰＤＥ阻害剤を静脈内に供給するとき、ｃＧＭＰに調節される様々な過程に選択的に対処することを可能にする。本発明の製剤は、従って、ｃＧＭＰ濃度の上昇が有益である障害、即ち、ｃＧＭＰにより調節される過程に関連する障害（通常、簡潔にｃＧＭＰ関連疾患と呼ばれる）の予防および／または処置に適する。ＰＤＥ５阻害剤は、さらに、例えばＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）、硝酸塩の血管拡張剤およびホスホジエステルラーゼ阻害剤とは異なる方法でｃＧＭＰ濃度を高める全ての物質などの、物質の効果を増強する。
【０００６】
特に、ＰＤＥ５阻害剤は、今や、本発明の点滴製剤形態での投与後に、心血管障害の処置も可能にする。例は：高血圧症、心不全、肺高血圧症、硝酸に誘導される耐性、神経性高血圧症、安定および不安定狭心症、末梢および心臓の血管障害、プレコンディショニング（preconditiong）効果の達成または改善、心虚血、急性心筋梗塞、再灌流損傷、特に心筋梗塞後のもの、不整脈、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、冠動脈心疾患、卒中、一過性虚血性発作、狭心症、末梢血流障害、レイノー症候群および間欠性跛行である。それらは、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防にさらに適する。
【０００７】
本発明のＰＥＤＥ５阻害剤を含む点滴製剤は、さらに、前立腺肥大、失禁、膀胱障害、勃起不全、持続勃起症、ペロニー病、早産、早漏、男性の不妊症、不適切な精子の運動性、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、失禁（例えば、切迫性尿失禁）、急性および慢性腎不全、腎症候群、糸球体の疾患、腎炎、尿細管間質性の障害、糸球体症（glomuleropathy）、女性の不妊症、女性の性機能不全および女性の性的覚醒の障害などの泌尿器系の障害の処置に用いることができる。例えば、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存の改善、未熟児の体重の増加、哺乳動物、特にヒトの乳産生の増加、早産および子癇前症など、生殖医療での使用も可能である。
【０００８】
さらなる使用領域は、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の、特にその障害が認知症の結果であるときの、処置および／または予防である。本発明に従い使用される製剤は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷などの症状／疾患／症候群で生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病、鬱病の処置、健忘症、意識の撹乱、自閉症、言語の撹乱、レノックス症候群およびてんかんに使用することも可能である。
【０００９】
本発明のＰＤＦＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤は、さらに、緑内障、特に急性緑内障、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前部虚血性視神経症および緑内障性視神経症などの視神経症、および黄斑変性症などの眼障害の処置または予防のために使用できる。
【００１０】
さらなる使用領域は、糖尿病、インシュリン耐性、高血糖、糖尿病性胃不全麻痺、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性壊疽、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性関節症、糖尿病性皮膚障害および糖尿病性白内障である。
【００１１】
本発明のＰＤＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤は、以下の障害の処置にも適する：胃および食道の蠕動の障害、肝臓の障害、例えば肝硬変、門脈圧亢進症、膵炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、胃の運動性の障害の処置、また、肝臓または肝臓癌の外科的切除後の肝臓再生の支持および促進、および食道の筋肉の収縮（例えば、クルミ割り食道、痙攣性食道障害）の阻害。
【００１２】
本発明の製剤は、さらに、骨粗鬆症、乾癬、癌、嚢胞性線維症、脱毛症、疼痛、耳鳴、突発性聴覚消失、ＣＯＰＤ、喘息、気管支炎およびアレルギー性鼻炎、線維性障害、動脈硬化症、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、腎虚血と関連する血小板粘着および凝集、アカラシア、高血圧性ＬＥＳ、狼瘡、強皮症、脱毛または毛髪の消失、多発性硬化症およびリウマチ性関節炎、アレルギー、骨粗鬆症、自己免疫疾患、悪液質、高脂血症および異脂肪血症および偏頭痛の予防および／または処置にも用いることができる。
【００１３】
静脈内投与できるＰＤＥ５阻害剤、特にバルデナフィルの製剤は、本発明のさらなる態様である。
【００１４】
バルデナフィルおよびその生理的に許容し得る塩の液剤は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されている。それらの製剤では、治療的に活性な化合物が完成混合物の０.５ないし９０重量％の濃度で存在すると企図されている。しかしながら、バルデナフィルの低い水溶解性および多数の有機溶媒中での不安定性が、従来のバルデナフィル製剤から静脈内に使用できる製剤を得る妨げとなることが判明した。加えて、上述の製剤中の有効成分の濃度は、有効成分の急速な静脈内供給、例えば、ボーラス注射または非常に遅い点滴速度での点滴しか可能にしない。
【００１５】
本発明によると、静脈内に使用でき、扱いが容易であり、良好に耐容されるバルデナフィルなどのＰＤＥ５阻害剤の製剤は、０.０００４ないし０.１％（ｍ／ｖ）のＰＤＥ阻害剤を、遊離塩基または塩の形態で水性溶媒に溶解すると、得ることができる。これに関して特に好ましい液剤は、ＰＤＥ阻害剤に加えて酸を含むものである。これに関して、１：０.９ないし１：２.０（ＰＤＥ阻害剤：酸）の量のモル比が特に好ましい。ＰＤＥ阻害剤を塩の形態で用いるとき、添加する酸の量は、既に塩形成に用いられた分を減らす。多塩基酸（polyprotic acid）の場合、各々の溶解段階の酸強度に依存して、上述の酸の量を酸の分子毎に放出されるプロトンの数で必要に応じて除し得る。
【００１６】
例えばバルデナフィルの以前に開示された製剤と比較して、本発明の点滴液剤は、非経腸投与後に良好に耐容されること、実質的に即時の有効血漿濃度の確立、望まれない副作用が起こる場合に点滴速度を低下させられるので、薬物供給が容易に制御可能であること、の利点を有する。特別な利点は、本発明の製剤の投与後の非常に高いバイオアベイラビリティーに代表され、それは、驚くべきことに、経口で与えられる錠剤のものよりも６ないし７倍高い。
【００１７】
とりわけ、本発明の製剤を製造するには、ＰＤＥ５阻害剤を無定形、結晶形または溶媒含有形で水性溶媒に溶解する。これは、１種またはそれ以上の酸をそれに添加することにより行う。適する酸の例は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、塩酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、オルトリン酸のモノまたはジエステル、例えばリン酸グリセロールである。多塩基酸の場合、それらの酸性塩、例えば重硫酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウムを用いることも可能である。
【００１８】
さらに、例えば塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、酢酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤または乳酸緩衝剤またはアミノ酸などの等張化剤を、本発明の製剤に添加することが可能である。
【００１９】
製剤のｐＨは、該酸の１種で、または、ｐＨが既に酸性過ぎる場合、水酸化ナトリウム、トロメタモール、アルギニンまたはリジンなどの塩基で、調節できる。本発明の製剤に好ましいｐＨ範囲は、３ないし７である。
【００２０】
溶解度を改善するために、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの非経腸投与できる有機溶媒、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ポロクサマー、Cremophor、Solutol HS 15、リン脂質および天然または置換シクロデキストリンなどの界面活性剤またはポリマーを添加することも可能である。
【００２１】
本発明の製剤は、非経腸投与用の既知の容器、例えば、ガラス製の栓のある注射バイアルまたは点滴瓶に、可撓性バッグ（flexibag）に、または、他のプラスチック製の大容量または小容量容器に、既充填シリンジ（prefilled syringe）またはカプセルに、分配する。プラスチック容器への分配は、成形−充填−密封法（blow-fill-seal process）によっても可能である。
【００２２】
本発明の製剤は、例えば、バルデナフィルまたはバルデナフィル塩を、酸、等張化剤と、および、必要に応じて、さらなる補助剤と共に、溶媒（通常は水）中に溶解することにより製造する。ｐＨの調節に続き、水を加えて用いる総量とし、０.２μｍの濾過膜を通して濾過滅菌し、分配する。本発明の製剤の全体的に無菌の製造工程または凍結乾燥が可能であるが、一般的に、最終容器中での分配された液剤の滅菌、例えば１２１℃で１５分間、が好ましい。しかしながら、損傷せずにはこの温度に耐えられない包装物を使用する場合、無菌製造が可能であり、その後、場合により１２１℃より低い温度で熱処理してもしなくてもよい。
【００２３】
濃縮物は、本発明の特別な実施態様である。費用のかかる大容量容器の輸送および保存を避けるために、最初に、バルデナフィルの濃縮液を製造し、配送する。次いで、例えば濃縮液を標準的点滴に添加することにより、または、Ｙ字管（Y piece）を介して濃縮物を継続的に希釈することにより、使用者により本発明の点滴液剤が調製される。
【００２４】
本発明の点滴液剤は、有効成分の用量、有効成分の濃度および使用領域に応じて、様々な方法で静脈内投与できる。ボーラス注射としての投与、重力滴下点滴または点滴チューブポンプを介するポンプ注入、点滴シリンジドライバーの形態での投与が可能である。点滴は、一般的に末梢静脈に投与されるが、中心静脈、または、特別な場合では、集中治療患者への動脈内投与も可能である。
【００２５】
詳しく後述する比較例１−２は本発明によらない製剤を示す。これは、本発明の製剤により達成される利点を例示説明するために詳述するものである。
【実施例】
【００２６】
実施例１（比較用）
本発明によらない製剤、有効成分濃度０.００５ｍｇ／ｍｌ
バルデナフィル二水和物 ０.００５ｇ
塩化ナトリウム ９.００ｇ
注射用水 ９９１ｇ
この液剤は、かなりの量の未溶解有効成分を含有し、静脈内点滴に適さない。
【００２７】
実施例２（比較用）：
７０％ポリエチレングリコール４００を含む、本発明によらない製剤
バルデナフィル二水和物 ０.５０ｇ
ポリエチレングリコール４００ ７００ｇ
注射用水 ２９９.５ｇ
この液剤は不安定である。液剤の製造直後でさえ、６.５％バルデナフィルＮ−オキシドが形成される。その内容量は、液剤の加熱滅菌後に１１％に増加する。
【００２８】
実施例３：
本発明の製剤の安定性並びに良好な耐容性および並外れたバイオアベイラビリティーの生物学的証明
バルデナフィル塩酸塩三水和物 ０.１１９ｇ
塩化ナトリウム ９.００ｇ
２０％乳酸溶液 ５.００ｇ
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液ｐＨ調整用 ４.００から１０ｇまで
注射用水 投与総量を１００５.１ｇとするまで。
【００２９】
この液剤２０ｍｌ（バルデナフィル遊離塩基２０ｍｇに相当）を、１２人の対象の各々に、バルデナフィルＨＣｌ三水和物１１.８５ｍｇ（バルデナフィル遊離塩基１０ｍｇに相当）を含有する錠剤と比較する交差試験で、投与した。この目的で、この液剤を約１時間かけて継続的に点滴した。点滴の耐容性は良好であった。観察された全ての副作用は、一般的に軽度ないし中程度であり、研究完了後に可逆的であった。１人の対象でのみ、軽度の反応が注射部位に観察された。血漿濃度から決定したバイオアベイラビリティーＡＵＣは、本発明の点滴製剤で３５.４μｇ＊ｈ／ｌ（幾何平均）、そして、錠剤で２５.７μｇ＊ｈ／ｌ（幾何平均）であった。投与量を考慮すると、これは、錠剤の６８９％の、点滴液剤のバイオアベイラビリティーを示す。
【００３０】
６℃、２５℃および４０℃でのこの液剤の１３週間の安定性も調べた。バルデナフィル含有量は、当初０.１００ｍｇ／ｍｌであり、全条件下での保存の終わりに、０.０９９ｍｇ／ｍｌであった。全ての分解産物の総量は、当初は検出不可能（＜０.０２％）であり；同様に、６℃で１３週後に検出不可能（＜０.０２％）、２５℃で１３週後に＜０.１％、４０℃で１３週後に０.１％であった。これらの値は、本発明の製剤の優れた安定性を示す。
【００３１】
実施例４
バルデナフィル二水和物０.２６８ｋｇ、メタンスルホン酸６１.５ｇおよびマンニトール２５.９ｋｇを、注射用水１７４.７ｋｇに無菌条件下で溶解する。液剤を濾過滅菌し、１.６ｇずつ注射バイアルに分配する。この液剤を注射バイアル中で凍結乾燥し、栓をし、クリンプキャップで閉じる。製品をこの形態で配送する。次いで、使用者は、凍結乾燥物を再構成し、それを５％強度グルコース溶液１００ｍｌに移す。それは、使用時に以下の組成を有する：
バルデナフィル二水和物（バルデナフィル２.００ｍｇに相当） ２.１５ｍｇ
メタンスルホン酸 ０.４９２ｍｇ
マンニトール ２００ｍｇ
グルコース ５.００ｇ
注射用水 ９６.６ｇ
【００３２】
実施例５
バルデナフィル二水和物１０７.４ｍｇ、酒石酸２７.７ｍｇおよび塩化ナトリウム９ｇを、注射用水１ｌに溶解する。この液剤を濾過滅菌し、２ｍｌずつ既充填シリンジに分配し、滅菌する。各既充填シリンジは、バルデナフィル０.２ｍｇを含有する。
【００３３】
実施例６
バルデナフィル二水和物８５９ｍｇおよびクエン酸４５２ｍｇを、注射用水９００ｍｌに溶解する。注射用水で体積を１ｌとする。０.２μｍのフィルターを通してこの溶液を濾過滅菌し、５.０ｍｌずつバイアルに分配し、１２１℃で１５分間加熱滅菌する。この溶液を、使用前に５％グルコース溶液５００ｍｌに添加し、ゆっくりと点滴する。
【００３４】
実施例７
バルデナフィル二メシル酸塩一水和物５.７２ｍｇを、生理塩水１０００ｍｌに添加する。この溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で２５０ｍｌずつ点滴瓶に導入する。各点滴瓶は、バルデナフィル１ｍｇを含有する。
【００３５】
実施例８
シルデナフィル１０ｇ、０.１Ｍ塩酸５００ｇおよびグルコース５ｋｇを、注射用水９６.１ｋｇに溶解し、濾過滅菌し、無菌条件下で１００ｍｌずつ点滴瓶に導入する。
【００３６】
実施例９
タダラフィル０.００５ｋｇを、ポリエチレングリコール４００ ３０ｋｇおよび９６％エタノール３０ｋｇに溶解する。注射用水で体積を２００ｌとする。溶液を濾過滅菌し、１００ｍｌずつ無菌的に点滴瓶に分配する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ阻害剤の静脈内投与形の新規適用およびそのための新規医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤＥ、特にＰＤＥ５阻害剤は、強力な活性医薬成分として知られ、疾患の処置に用いられる。従って、例えば、体系的名称｛２−エトキシ−５−［４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−プロピルイミダゾール［５,１−ｆ］トリアジン−４（３Ｈ）オンを有する化合物バルデナフィルおよびその生理的に許容し得る塩が、例えばＷＯ９９／２４４３３に記載されている。他のＰＤＥ５阻害剤は以下のものである；
シルデナフィル、タダラフィル、
ＤＡ８１５９：ＷＯ２００１０９８３０４に記載の５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｄ）ピリミジン−７−オンのエナンチオマー、
ＴＡ１７９０：アバナフィル（avanafil）、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、
ＥＭＤ−２２１８２９：４−｛４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］［１］ベンゾチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸エタノールアミン塩
ＷＯ００１７７１１０に記載のＱＡＤ−１７１Ａ、
ＰＴ１３１および
ＡＢＴ７２４：２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【０００３】
バルデナフィルは、シルデナフィルおよびタダラフィルと同様に、ＰＤＥ５阻害を介してｃＧＭＰの細胞内分解の阻害を導く。結果的に、ＮＯ活性化は、細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇をもたらす。今日までに、このメカニズムは、勃起不全の処置、および、高血圧症、神経性高血圧症、安定および不安定狭心症、末梢および心臓の血管障害などのさらなる障害および不整脈の処置および予防、心筋梗塞、卒中、一過性虚血性発作、狭心症、末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血の処置、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防のために記載されてきた。
【発明の開示】
【０００４】
これらの既知の用途の他に、この度、ＰＤＥ５阻害剤を、特に特定の化合物（または化合物群）を静脈内に供給するときに、ＰＤＥ５阻害剤による治療の可能性が今日まで疑われなかった多数のさらなる障害の処置に用いることができると見出された。
【０００５】
異なる細胞、組織および器官におけるホスホジエステルラーゼの異なる発現、並びにこれらの酵素の異なる細胞内局在は、特にＰＤＥ阻害剤を静脈内に供給するとき、ｃＧＭＰに調節される様々な過程に選択的に対処することを可能にする。本発明の製剤は、従って、ｃＧＭＰ濃度の上昇が有益である障害、即ち、ｃＧＭＰにより調節される過程に関連する障害（通常、簡潔にｃＧＭＰ関連疾患と呼ばれる）の予防および／または処置に適する。ＰＤＥ５阻害剤は、さらに、例えばＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）、硝酸塩の血管拡張剤およびホスホジエステルラーゼ阻害剤とは異なる方法でｃＧＭＰ濃度を高める全ての物質などの、物質の効果を増強する。
【０００６】
特に、ＰＤＥ５阻害剤は、今や、本発明の点滴製剤形態での投与後に、心血管障害の処置も可能にする。例は：高血圧症、心不全、肺高血圧症、硝酸に誘導される耐性、神経性高血圧症、安定および不安定狭心症、末梢および心臓の血管障害、プレコンディショニング（preconditiong）効果の達成または改善、心虚血、急性心筋梗塞、再灌流損傷、特に心筋梗塞後のもの、不整脈、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、冠動脈心疾患、卒中、一過性虚血性発作、狭心症、末梢血流障害、レイノー症候群および間欠性跛行である。それらは、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防にさらに適する。
【０００７】
本発明のＰＥＤＥ５阻害剤を含む点滴製剤は、さらに、前立腺肥大、失禁、膀胱障害、勃起不全、持続勃起症、ペロニー病、早産、早漏、男性の不妊症、不適切な精子の運動性、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、失禁（例えば、切迫性尿失禁）、急性および慢性腎不全、腎症候群、糸球体の疾患、腎炎、尿細管間質性の障害、糸球体症（glomuleropathy）、女性の不妊症、女性の性機能不全および女性の性的覚醒の障害などの泌尿器系の障害の処置に用いることができる。例えば、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存の改善、未熟児の体重の増加、哺乳動物、特にヒトの乳産生の増加、早産および子癇前症など、生殖医療での使用も可能である。
【０００８】
さらなる使用領域は、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の、特にその障害が認知症の結果であるときの、処置および／または予防である。本発明に従い使用される製剤は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷などの症状／疾患／症候群で生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病、鬱病の処置、健忘症、意識の撹乱、自閉症、言語の撹乱、レノックス症候群およびてんかんに使用することも可能である。
【０００９】
本発明のＰＤＦＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤は、さらに、緑内障、特に急性緑内障、網膜中心または後毛様体動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、前部虚血性視神経症および緑内障性視神経症などの視神経症、および黄斑変性症などの眼障害の処置または予防のために使用できる。
【００１０】
さらなる使用領域は、糖尿病、インシュリン耐性、高血糖、糖尿病性胃不全麻痺、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性壊疽、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性関節症、糖尿病性皮膚障害および糖尿病性白内障である。
【００１１】
本発明のＰＤＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤は、以下の障害の処置にも適する：胃および食道の蠕動の障害、肝臓の障害、例えば肝硬変、門脈圧亢進症、膵炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、胃の運動性の障害の処置、また、肝臓または肝臓癌の外科的切除後の肝臓再生の支持および促進、および食道の筋肉の収縮（例えば、クルミ割り食道、痙攣性食道障害）の阻害。
【００１２】
本発明の製剤は、さらに、骨粗鬆症、乾癬、癌、嚢胞性線維症、脱毛症、疼痛、耳鳴、突発性聴覚消失、ＣＯＰＤ、喘息、気管支炎およびアレルギー性鼻炎、線維性障害、動脈硬化症、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、腎虚血と関連する血小板粘着および凝集、アカラシア、高血圧性ＬＥＳ、狼瘡、強皮症、脱毛または毛髪の消失、多発性硬化症およびリウマチ性関節炎、アレルギー、骨粗鬆症、自己免疫疾患、悪液質、高脂血症および異脂肪血症および偏頭痛の予防および／または処置にも用いることができる。
【００１３】
静脈内投与できるＰＤＥ５阻害剤、特にバルデナフィルの製剤は、本発明のさらなる態様である。
【００１４】
バルデナフィルおよびその生理的に許容し得る塩の液剤は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されている。それらの製剤では、治療的に活性な化合物が完成混合物の０.５ないし９０重量％の濃度で存在すると企図されている。しかしながら、バルデナフィルの低い水溶解性および多数の有機溶媒中での不安定性が、従来のバルデナフィル製剤から静脈内に使用できる製剤を得る妨げとなることが判明した。加えて、上述の製剤中の有効成分の濃度は、有効成分の急速な静脈内供給、例えば、ボーラス注射または非常に遅い点滴速度での点滴しか可能にしない。
【００１５】
本発明によると、静脈内に使用でき、扱いが容易であり、良好に耐容されるバルデナフィルなどのＰＤＥ５阻害剤の製剤は、０.０００４ないし０.１％（ｍ／ｖ）のＰＤＥ阻害剤を、遊離塩基または塩の形態で水性溶媒に溶解すると、得ることができる。これに関して特に好ましい液剤は、ＰＤＥ阻害剤に加えて酸を含むものである。これに関して、１：０.９ないし１：２.０（ＰＤＥ阻害剤：酸）の量のモル比が特に好ましい。ＰＤＥ阻害剤を塩の形態で用いるとき、添加する酸の量は、既に塩形成に用いられた分を減らす。多塩基酸（polyprotic acid）の場合、各々の溶解段階の酸強度に依存して、上述の酸の量を酸の分子毎に放出されるプロトンの数で必要に応じて除し得る。
【００１６】
例えばバルデナフィルの以前に開示された製剤と比較して、本発明の点滴液剤は、非経腸投与後に良好に耐容されること、実質的に即時の有効血漿濃度の確立、望まれない副作用が起こる場合に点滴速度を低下させられるので、薬物供給が容易に制御可能であること、の利点を有する。特別な利点は、本発明の製剤の投与後の非常に高いバイオアベイラビリティーに代表され、それは、驚くべきことに、経口で与えられる錠剤のものよりも６ないし７倍高い。
【００１７】
とりわけ、本発明の製剤を製造するには、ＰＤＥ５阻害剤を無定形、結晶形または溶媒含有形で水性溶媒に溶解する。これは、１種またはそれ以上の酸をそれに添加することにより行う。適する酸の例は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、塩酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、オルトリン酸のモノまたはジエステル、例えばリン酸グリセロールである。多塩基酸の場合、それらの酸性塩、例えば重硫酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウムを用いることも可能である。
【００１８】
さらに、例えば塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、酢酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤または乳酸緩衝剤またはアミノ酸などの等張化剤を、本発明の製剤に添加することが可能である。
【００１９】
製剤のｐＨは、該酸の１種で、または、ｐＨが既に酸性過ぎる場合、水酸化ナトリウム、トロメタモール、アルギニンまたはリジンなどの塩基で、調節できる。本発明の製剤に好ましいｐＨ範囲は、３ないし７である。
【００２０】
溶解度を改善するために、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの非経腸投与できる有機溶媒、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ポロクサマー、Cremophor、Solutol HS 15、リン脂質および天然または置換シクロデキストリンなどの界面活性剤またはポリマーを添加することも可能である。
【００２１】
本発明の製剤は、非経腸投与用の既知の容器、例えば、ガラス製の栓のある注射バイアルまたは点滴瓶に、可撓性バッグ（flexibag）に、または、他のプラスチック製の大容量または小容量容器に、既充填シリンジ（prefilled syringe）またはカプセルに、分配する。プラスチック容器への分配は、成形−充填−密封法（blow-fill-seal process）によっても可能である。
【００２２】
本発明の製剤は、例えば、バルデナフィルまたはバルデナフィル塩を、酸、等張化剤と、および、必要に応じて、さらなる補助剤と共に、溶媒（通常は水）中に溶解することにより製造する。ｐＨの調節に続き、水を加えて用いる総量とし、０.２μｍの濾過膜を通して濾過滅菌し、分配する。本発明の製剤の全体的に無菌の製造工程または凍結乾燥が可能であるが、一般的に、最終容器中での分配された液剤の滅菌、例えば１２１℃で１５分間、が好ましい。しかしながら、損傷せずにはこの温度に耐えられない包装物を使用する場合、無菌製造が可能であり、その後、場合により１２１℃より低い温度で熱処理してもしなくてもよい。
【００２３】
濃縮物は、本発明の特別な実施態様である。費用のかかる大容量容器の輸送および保存を避けるために、最初に、バルデナフィルの濃縮液を製造し、配送する。次いで、例えば濃縮液を標準的点滴に添加することにより、または、Ｙ字管（Y piece）を介して濃縮物を継続的に希釈することにより、使用者により本発明の点滴液剤が調製される。
【００２４】
本発明の点滴液剤は、有効成分の用量、有効成分の濃度および使用領域に応じて、様々な方法で静脈内投与できる。ボーラス注射としての投与、重力滴下点滴または点滴チューブポンプを介するポンプ注入、点滴シリンジドライバーの形態での投与が可能である。点滴は、一般的に末梢静脈に投与されるが、中心静脈、または、特別な場合では、集中治療患者への動脈内投与も可能である。
【００２５】
詳しく後述する比較例１−２は本発明によらない製剤を示す。これは、本発明の製剤により達成される利点を例示説明するために詳述するものである。
【実施例】
【００２６】
実施例１（比較用）
本発明によらない製剤、有効成分濃度０.００５ｍｇ／ｍｌ
バルデナフィル二水和物 ０.００５ｇ
塩化ナトリウム ９.００ｇ
注射用水 ９９１ｇ
この液剤は、かなりの量の未溶解有効成分を含有し、静脈内点滴に適さない。
【００２７】
実施例２（比較用）：
７０％ポリエチレングリコール４００を含む、本発明によらない製剤
バルデナフィル二水和物 ０.５０ｇ
ポリエチレングリコール４００ ７００ｇ
注射用水 ２９９.５ｇ
この液剤は不安定である。液剤の製造直後でさえ、６.５％バルデナフィルＮ−オキシドが形成される。その内容量は、液剤の加熱滅菌後に１１％に増加する。
【００２８】
実施例３：
本発明の製剤の安定性並びに良好な耐容性および並外れたバイオアベイラビリティーの生物学的証明
バルデナフィル塩酸塩三水和物 ０.１１９ｇ
塩化ナトリウム ９.００ｇ
２０％乳酸溶液 ５.００ｇ
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液ｐＨ調整用 ４.００から１０ｇまで
注射用水 投与総量を１００５.１ｇとするまで。
【００２９】
この液剤２０ｍｌ（バルデナフィル遊離塩基２０ｍｇに相当）を、１２人の対象の各々に、バルデナフィルＨＣｌ三水和物１１.８５ｍｇ（バルデナフィル遊離塩基１０ｍｇに相当）を含有する錠剤と比較する交差試験で、投与した。この目的で、この液剤を約１時間かけて継続的に点滴した。点滴の耐容性は良好であった。観察された全ての副作用は、一般的に軽度ないし中程度であり、研究完了後に可逆的であった。１人の対象でのみ、軽度の反応が注射部位に観察された。血漿濃度から決定したバイオアベイラビリティーＡＵＣは、本発明の点滴製剤で３５.４μｇ＊ｈ／ｌ（幾何平均）、そして、錠剤で２５.７μｇ＊ｈ／ｌ（幾何平均）であった。投与量を考慮すると、これは、錠剤の６８９％の、点滴液剤のバイオアベイラビリティーを示す。
【００３０】
６℃、２５℃および４０℃でのこの液剤の１３週間の安定性も調べた。バルデナフィル含有量は、当初０.１００ｍｇ／ｍｌであり、全条件下での保存の終わりに、０.０９９ｍｇ／ｍｌであった。全ての分解産物の総量は、当初は検出不可能（＜０.０２％）であり；同様に、６℃で１３週後に検出不可能（＜０.０２％）、２５℃で１３週後に＜０.１％、４０℃で１３週後に０.１％であった。これらの値は、本発明の製剤の優れた安定性を示す。
【００３１】
実施例４
バルデナフィル二水和物０.２６８ｋｇ、メタンスルホン酸６１.５ｇおよびマンニトール２５.９ｋｇを、注射用水１７４.７ｋｇに無菌条件下で溶解する。液剤を濾過滅菌し、１.６ｇずつ注射バイアルに分配する。この液剤を注射バイアル中で凍結乾燥し、栓をし、クリンプキャップで閉じる。製品をこの形態で配送する。次いで、使用者は、凍結乾燥物を再構成し、それを５％強度グルコース溶液１００ｍｌに移す。それは、使用時に以下の組成を有する：
バルデナフィル二水和物（バルデナフィル２.００ｍｇに相当） ２.１５ｍｇ
メタンスルホン酸 ０.４９２ｍｇ
マンニトール ２００ｍｇ
グルコース ５.００ｇ
注射用水 ９６.６ｇ
【００３２】
実施例５
バルデナフィル二水和物１０７.４ｍｇ、酒石酸２７.７ｍｇおよび塩化ナトリウム９ｇを、注射用水１ｌに溶解する。この液剤を濾過滅菌し、２ｍｌずつ既充填シリンジに分配し、滅菌する。各既充填シリンジは、バルデナフィル０.２ｍｇを含有する。
【００３３】
実施例６
バルデナフィル二水和物８５９ｍｇおよびクエン酸４５２ｍｇを、注射用水９００ｍｌに溶解する。注射用水で体積を１ｌとする。０.２μｍのフィルターを通してこの溶液を濾過滅菌し、５.０ｍｌずつバイアルに分配し、１２１℃で１５分間加熱滅菌する。この溶液を、使用前に５％グルコース溶液５００ｍｌに添加し、ゆっくりと点滴する。
【００３４】
実施例７
バルデナフィル二メシル酸塩一水和物５.７２ｍｇを、生理塩水１０００ｍｌに添加する。この溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で２５０ｍｌずつ点滴瓶に導入する。各点滴瓶は、バルデナフィル１ｍｇを含有する。
【００３５】
実施例８
シルデナフィル１０ｇ、０.１Ｍ塩酸５００ｇおよびグルコース５ｋｇを、注射用水９６.１ｋｇに溶解し、濾過滅菌し、無菌条件下で１００ｍｌずつ点滴瓶に導入する。
【００３６】
実施例９
タダラフィル０.００５ｋｇを、ポリエチレングリコール４００ ３０ｋｇおよび９６％エタノール３０ｋｇに溶解する。注射用水で体積を２００ｌとする。溶液を濾過滅菌し、１００ｍｌずつ無菌的に点滴瓶に分配する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤またはその塩を含む、静脈内投与用製剤。
【請求項２】
ＰＤＥ５阻害剤として、バルデナフィル、タダラフィルおよび／もしくはシルデナフィル並びに／またはそれらの塩を含む、請求項１に記載の静脈内投与用製剤。
【請求項３】
ＰＤＥ５阻害剤として、バルデナフィルおよび／またはバルデナフィルの塩を含む、請求項１に記載の静脈内投与用製剤。
【請求項４】
門脈圧亢進症、卒中、頭蓋大脳外傷、早産、急性腎不全、急性緑内障、膵炎、突発性聴覚消失、耳鳴、アカラシアおよび痙攣性食道障害の処置のための、少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤の使用。
【請求項５】
門脈圧亢進症、卒中、頭蓋大脳外傷、早産、急性腎不全、急性緑内障、膵炎、突発性聴覚消失、耳鳴、アカラシアおよび痙攣性食道障害の処置のための、バルデナフィル、シルデナフィルまたはタダラフィルを含む静脈内投与用製剤の使用。
【請求項６】
バルデナフィルを０.００５ないし０.１重量％の濃度で含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の静脈内投与用製剤。
【請求項７】
バルデナフィルおよび酸を、モル比１：０.９−２.０で含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の静脈内投与用製剤。
【請求項８】
ｃＧＭＰにより調節される様々な過程の分別的処置および選択的対処のための、少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤の使用。
【請求項１】
少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤またはその塩を含む、静脈内投与用製剤。
【請求項２】
ＰＤＥ５阻害剤として、バルデナフィル、タダラフィルおよび／もしくはシルデナフィル並びに／またはそれらの塩を含む、請求項１に記載の静脈内投与用製剤。
【請求項３】
ＰＤＥ５阻害剤として、バルデナフィルおよび／またはバルデナフィルの塩を含む、請求項１に記載の静脈内投与用製剤。
【請求項４】
門脈圧亢進症、卒中、頭蓋大脳外傷、早産、急性腎不全、急性緑内障、膵炎、突発性聴覚消失、耳鳴、アカラシアおよび痙攣性食道障害の処置のための、少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤の使用。
【請求項５】
門脈圧亢進症、卒中、頭蓋大脳外傷、早産、急性腎不全、急性緑内障、膵炎、突発性聴覚消失、耳鳴、アカラシアおよび痙攣性食道障害の処置のための、バルデナフィル、シルデナフィルまたはタダラフィルを含む静脈内投与用製剤の使用。
【請求項６】
バルデナフィルを０.００５ないし０.１重量％の濃度で含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の静脈内投与用製剤。
【請求項７】
バルデナフィルおよび酸を、モル比１：０.９−２.０で含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の静脈内投与用製剤。
【請求項８】
ｃＧＭＰにより調節される様々な過程の分別的処置および選択的対処のための、少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤を含む静脈内投与用製剤の使用。
【公表番号】特表２００８−５２６９０７（Ｐ２００８−５２６９０７Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０７３２（Ｐ２００７−５５０７３２）
【出願日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００００４５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７４８７２
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００００４５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７４８７２
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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