ＰＤＥ４の二環式ヘテロアリール阻害剤
本発明は、サイトカインおよび前炎症性メディエータの上昇値を伴う炎症性疾病および他の疾病の治療または予防のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤として有用となり得る化合物および方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘプチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）オクチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペラジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−アミノヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピロリジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−モルホリノブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−モルホリノペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）アセトアミド、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタン酸、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、
９−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−イソブトキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
１−（６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキシル）グアニジン、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）コハク酸、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナンアミド、
２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパン酸、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、
から選択される化合物。
【請求項２】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩、
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項５】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項６】
薬剤として使用される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病または病状の予防または治療のための薬剤の製造に使用される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｂサブタイプである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記ＰＤＥ４媒介疾病が眼科疾病である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記眼科疾病がアレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項１３】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
局所投与のために製剤される、請求項１５および１６のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記局所投与が目に施される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
【請求項２０】
点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
【請求項２１】
環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された６炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンＰＤＥ４阻害剤を含む眼科用医薬組成物であって、前記ＰＤＥ４阻害剤が水溶液中で少なくとも１年間安定している眼科用医薬組成物。
【請求項２２】
構造式ＶＩＩＩ
【化１】
を有する、請求項２１記載の眼科用医薬組成物であって、
式中、
Ｒ２０およびＲ２４は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
Ｒ１は、低級アルキルであり、
Ｇ２は、
【化２】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択され、
Ｒ２７は、水素およびメチルから選択される。
【請求項２３】
Ｒ２０およびＲ２４が、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
Ｒ１が、低級メチルであり、
Ｇ２が、
【化３】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６が、両者ともメチルであり、
Ｒ２７が、メチルである、請求項２２記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ４を請求項１記載の化合物と接触させることを含む、ＰＤＥ４の阻害の方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤＥ４媒介疾病の治療方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、鼻のアレルギーの治療、眼のアレルギーの治療、眼科疾患の治療、ドライアイの治療、および眼の組織の無痛覚症から選択される効果を、患者において実現する方法。
【請求項１】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘプチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）オクチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペラジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−アミノヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピロリジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−モルホリノブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−モルホリノペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）アセトアミド、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタン酸、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、
９−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−イソブトキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
１−（６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキシル）グアニジン、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）コハク酸、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナンアミド、
２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパン酸、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、
から選択される化合物。
【請求項２】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩、
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項５】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項６】
薬剤として使用される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病または病状の予防または治療のための薬剤の製造に使用される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｂサブタイプである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記ＰＤＥ４媒介疾病が眼科疾病である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記眼科疾病がアレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項１３】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
局所投与のために製剤される、請求項１５および１６のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記局所投与が目に施される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
【請求項２０】
点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
【請求項２１】
環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された６炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンＰＤＥ４阻害剤を含む眼科用医薬組成物であって、前記ＰＤＥ４阻害剤が水溶液中で少なくとも１年間安定している眼科用医薬組成物。
【請求項２２】
構造式ＶＩＩＩ
【化１】
を有する、請求項２１記載の眼科用医薬組成物であって、
式中、
Ｒ２０およびＲ２４は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
Ｒ１は、低級アルキルであり、
Ｇ２は、
【化２】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択され、
Ｒ２７は、水素およびメチルから選択される。
【請求項２３】
Ｒ２０およびＲ２４が、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
Ｒ１が、低級メチルであり、
Ｇ２が、
【化３】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６が、両者ともメチルであり、
Ｒ２７が、メチルである、請求項２２記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ４を請求項１記載の化合物と接触させることを含む、ＰＤＥ４の阻害の方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤＥ４媒介疾病の治療方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、鼻のアレルギーの治療、眼のアレルギーの治療、眼科疾患の治療、ドライアイの治療、および眼の組織の無痛覚症から選択される効果を、患者において実現する方法。
【公表番号】特表２０１３−５０２４３２（Ｐ２０１３−５０２４３２Ａ）
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２５６８３（Ｐ２０１２−５２５６８３）
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５９９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９３９２４
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５１２０４０４７３）カリプシス，インク (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５９９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９３９２４
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５１２０４０４７３）カリプシス，インク (2)
【Ｆターム（参考）】
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