ＰＤＥ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｚ及びＲ２は本明細書で定義する意味を有する］で示されるニコチンアミド誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体の製造に用いる中間体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の使用に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物と、その製薬的に受容される塩及び溶媒和物、
上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される；
Ｚは、ＣＯとＳＯ２から選択されるリンカー基である；
Ｒ２は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される；並びに
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、それぞれ独立的に選択される。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５である、請求項１記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３である、請求項１、２又は３に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＦ３からそれぞれ独立的に選択される１個以上の置換基で置換される、請求項１、２、３又は４のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がＦである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項７】
ＺがＣＯである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、実施例中で定義したとおりである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、実施例６３中で定義したとおりである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
実施例のいずれかから選択される、請求項１記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
式：
【化２】
で示されるｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物と、製薬的に受容されるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
薬剤に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
ＰＤＥ４阻害が有効である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
該疾患、障害又は状態が下記：
型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び幼児ゼイゼイ症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息；
慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫；
型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫若しくはこれに関連した呼吸困難を包含するＣＯＰＤ、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物療法の結果として生じた気道反応亢進から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患；
型、病因又は病原に拘らず塵肺、特に、アルミニウム沈着症若しくはボーキサイト労働者病、炭粉沈着症若しくは鉱夫喘息、石綿沈着症若しくは蒸気管取り付け工喘息、石灰肺若しくはフリント病、ダチョウ羽毛由来ダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄沈着症、珪肺若しくは研磨工病、綿肺若しくは綿ダスト喘息及びタルク塵肺から成る群から選択されるメンバーである塵肺；
型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎；
型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症；
型、病因又は病原に拘らず季節性アレルギー性鼻炎又は多年性アレルギー性鼻炎若しくは静脈洞炎、特に、化膿性若しくは非化膿性静脈洞炎、急性若しくは慢性静脈洞炎、及び篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎から成る群から選択されるメンバーである静脈洞炎；
型、病因又は病原に拘らずリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性通風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎；
炎症に付随する通風、発熱及び痛覚；
型、病因又は病原に拘らず好酸球関連障害、特に、好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス病、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球関連障害；
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹；
型、病因又は病原に拘らず蕁麻疹、特に、免疫仲介蕁麻疹、補体仲介蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質に誘発された蕁麻疹、物理的作用因子に誘発された蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、突発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天性型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹性蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹；
型、病因又は病原に拘らず結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎；
型、病因又は病原に拘らずブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体若しくは一部の炎症、前ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎；
型、病因又は病原に拘らず多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症；
型、病因又は病原に拘らず自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病又は１型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症若しくは間質性肺繊維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う若しくは伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫／炎症性疾患；
器官移植後の同種移植片拒絶反応；
型、病因又は病原に拘らず炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患；
型、病因又は病原に拘らず敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック；
肝臓損傷；
型、病因又は病原に拘らず肺高血圧症：原発性肺高血圧／本態性高血圧、うっ血性心不全に続いて生じる肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続いて生じる肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧、及び低酸素誘発性肺高血圧を包含する；
骨損失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発性骨粗しょう症；
型、病因又は病原に拘らず中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、錐体外路性終末欠陥症候群、薬物依存症、動脈硬化性痴呆並びに、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症に伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害；
感染症、特に、それらの宿主中のＴＮＦ−α産生を増加させるか又はそれらの宿主中でのＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であって、それらの複製若しくはその他のバイタル活動が不利に影響される、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び、帯状疱疹ウイルスと単純ヘルペスウイルスを含めたヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルスによる感染症；
それらの宿主中のＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であるか若しくはＴＮＦ−αの産生を誘導する酵母及び真菌による、酵母及び真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎、特に、非限定的に、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール並びにアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢ及びリポソーム・アンホテリシンＢを含めた、全身性酵母及び真菌感染症の治療に選択すべき他の薬剤と共に投与した場合に；
虚血性再潅流傷害、虚血性心臓疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿管疾患、泌尿生殖器及び胃腸障害、並びに前立腺疾患；
ヒト又は動物体における瘢痕形成、例えば、急性創傷の治癒における瘢痕形成の軽減；
抗炎症性、皮膚軟化、皮膚弾性及びモイスチャー増加活性を含めた、乾癬、その他の皮膚学的及びコスメティック的使用
から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＰＤＥ４阻害が有利である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１７】
該疾患、障害又は状態が、請求項１５で定義した一覧表から選択される、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２記載の薬剤組成物の有効量による、ヒトを含めた哺乳動物の、ＰＤＥ４阻害が有利である、疾患、障害又は状態の治療方法。
【請求項１９】
該疾患、障害又は状態が、請求項１５で定義した一覧表から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＶＩ）：
【化３】
で示される化合物を、式：Ｙ−Ｚ−Ｒ２で示される試薬と反応させることを含む方法、
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｙは脱離基である。
【請求項２１】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＸ）：
【化４】
で示される化合物を、テトラヒドロチオピラン−４−オールと反応させることを含む方法。
【請求項２２】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
で示される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２３】
式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりであり、ＰＧはアミン保護基である］
で示される化合物。
【請求項２４】
式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物。
【請求項２５】
式（ＩＸ）：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物。
【請求項２６】
式（ＸＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物。
【請求項２７】
式（ＸＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりであり、Ｒａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す］で示される化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物と、下記：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）；
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３及びＨ４アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト；
（ｄ）うっ血除去薬用のα１−及びα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬；
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬；
（ｆ）β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｇ）テオフィリン；
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びＣＯＸ−２選択的阻害剤；
（ｊ）経口又は吸入グルココルチコステロイド；
（ｋ）内因炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（ａｎｔｉ−ＴＮＦ−ａ）剤；
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
（ｎ）キニン−Ｂ１−及びＢ２−受容体アンタゴニスト；
（ｏ）免疫抑制剤；
（ｐ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤；
（ｑ）タキキニンＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３受容体アンタゴニスト；
（ｒ）エラスターゼ阻害剤；
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤；
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト；
（ｖ）ＮＦｋｂ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤；
（ｗ）粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤；
（ｘ）抗生物質；及び
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
から選択される他の治療剤との組み合わせ。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物と、その製薬的に受容される塩及び溶媒和物、
上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される；
Ｚは、ＣＯとＳＯ２から選択されるリンカー基である；
Ｒ２は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される；並びに
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、それぞれ独立的に選択される。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５である、請求項１記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（場合によっては、ＯＨ及び／又はハロによって置換される）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びＮＲ３Ｒ４からそれぞれ独立的に選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３である、請求項１、２又は３に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、これらの各々は、場合によっては、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＣＦ３からそれぞれ独立的に選択される１個以上の置換基で置換される、請求項１、２、３又は４のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がＦである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項７】
ＺがＣＯである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、実施例中で定義したとおりである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、実施例６３中で定義したとおりである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
実施例のいずれかから選択される、請求項１記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
式：
【化２】
で示されるｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ニコチンアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物と、製薬的に受容されるキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
薬剤に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
ＰＤＥ４阻害が有効である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
該疾患、障害又は状態が下記：
型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び幼児ゼイゼイ症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息；
慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫；
型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫若しくはこれに関連した呼吸困難を包含するＣＯＰＤ、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物療法の結果として生じた気道反応亢進から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患；
型、病因又は病原に拘らず塵肺、特に、アルミニウム沈着症若しくはボーキサイト労働者病、炭粉沈着症若しくは鉱夫喘息、石綿沈着症若しくは蒸気管取り付け工喘息、石灰肺若しくはフリント病、ダチョウ羽毛由来ダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄沈着症、珪肺若しくは研磨工病、綿肺若しくは綿ダスト喘息及びタルク塵肺から成る群から選択されるメンバーである塵肺；
型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎；
型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症；
型、病因又は病原に拘らず季節性アレルギー性鼻炎又は多年性アレルギー性鼻炎若しくは静脈洞炎、特に、化膿性若しくは非化膿性静脈洞炎、急性若しくは慢性静脈洞炎、及び篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎から成る群から選択されるメンバーである静脈洞炎；
型、病因又は病原に拘らずリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性通風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎；
炎症に付随する通風、発熱及び痛覚；
型、病因又は病原に拘らず好酸球関連障害、特に、好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス病、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球関連障害；
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹；
型、病因又は病原に拘らず蕁麻疹、特に、免疫仲介蕁麻疹、補体仲介蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質に誘発された蕁麻疹、物理的作用因子に誘発された蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、突発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天性型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹性蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹；
型、病因又は病原に拘らず結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎；
型、病因又は病原に拘らずブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体若しくは一部の炎症、前ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎；
型、病因又は病原に拘らず多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発性弛張性多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症；
型、病因又は病原に拘らず自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、無形成性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病又は１型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症若しくは間質性肺繊維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う若しくは伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫／炎症性疾患；
器官移植後の同種移植片拒絶反応；
型、病因又は病原に拘らず炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患；
型、病因又は病原に拘らず敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック；
肝臓損傷；
型、病因又は病原に拘らず肺高血圧症：原発性肺高血圧／本態性高血圧、うっ血性心不全に続いて生じる肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続いて生じる肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧、及び低酸素誘発性肺高血圧を包含する；
骨損失疾患、原発性骨粗しょう症及び続発性骨粗しょう症；
型、病因又は病原に拘らず中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、錐体外路性終末欠陥症候群、薬物依存症、動脈硬化性痴呆並びに、ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮症に伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害；
感染症、特に、それらの宿主中のＴＮＦ−α産生を増加させるか又はそれらの宿主中でのＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であって、それらの複製若しくはその他のバイタル活動が不利に影響される、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス及び、帯状疱疹ウイルスと単純ヘルペスウイルスを含めたヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルスによる感染症；
それらの宿主中のＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であるか若しくはＴＮＦ−αの産生を誘導する酵母及び真菌による、酵母及び真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎、特に、非限定的に、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール並びにアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢ及びリポソーム・アンホテリシンＢを含めた、全身性酵母及び真菌感染症の治療に選択すべき他の薬剤と共に投与した場合に；
虚血性再潅流傷害、虚血性心臓疾患、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿管疾患、泌尿生殖器及び胃腸障害、並びに前立腺疾患；
ヒト又は動物体における瘢痕形成、例えば、急性創傷の治癒における瘢痕形成の軽減；
抗炎症性、皮膚軟化、皮膚弾性及びモイスチャー増加活性を含めた、乾癬、その他の皮膚学的及びコスメティック的使用
から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＰＤＥ４阻害が有利である、疾患、障害又は状態の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１７】
該疾患、障害又は状態が、請求項１５で定義した一覧表から選択される、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、塩若しくは溶媒和物、又は請求項１２記載の薬剤組成物の有効量による、ヒトを含めた哺乳動物の、ＰＤＥ４阻害が有利である、疾患、障害又は状態の治療方法。
【請求項１９】
該疾患、障害又は状態が、請求項１５で定義した一覧表から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＶＩ）：
【化３】
で示される化合物を、式：Ｙ−Ｚ−Ｒ２で示される試薬と反応させることを含む方法、
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｙは脱離基である。
【請求項２１】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＸ）：
【化４】
で示される化合物を、テトラヒドロチオピラン−４−オールと反応させることを含む方法。
【請求項２２】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
で示される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２３】
式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりであり、ＰＧはアミン保護基である］
で示される化合物。
【請求項２４】
式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物。
【請求項２５】
式（ＩＸ）：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＺは請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物。
【請求項２６】
式（ＸＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物。
【請求項２７】
式（ＸＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１は請求項１で定義したとおりであり、Ｒａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す］で示される化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物と、下記：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）；
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３及びＨ４アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト；
（ｄ）うっ血除去薬用のα１−及びα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬；
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬；
（ｆ）β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｇ）テオフィリン；
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）及びＣＯＸ−２選択的阻害剤；
（ｊ）経口又は吸入グルココルチコステロイド；
（ｋ）内因炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（ａｎｔｉ−ＴＮＦ−ａ）剤；
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
（ｎ）キニン−Ｂ１−及びＢ２−受容体アンタゴニスト；
（ｏ）免疫抑制剤；
（ｐ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤；
（ｑ）タキキニンＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３受容体アンタゴニスト；
（ｒ）エラスターゼ阻害剤；
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤；
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト；
（ｖ）ＮＦｋｂ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤；
（ｗ）粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤；
（ｘ）抗生物質；及び
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
から選択される他の治療剤との組み合わせ。
【公表番号】特表２００６−５２８６５７（Ｐ２００６−５２８６５７Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１６８２（Ｐ２００６−５２１６８２）
【出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９９４
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９９４
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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