ＰＤＥ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）（Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｚ、ＬおよびＲは、本明細書中で定義される意味を有する）のニコチンアミド誘導体、ならびにそのような誘導体、そのような誘導体の調製において使用される中間体、そのような誘導体を含有する組成物を調製するため、およびそのような誘導体を使用するための方法に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のニコチンアミド誘導体
【化１】
［式中、
Ｘは、水素、メチルまたはハロであり、
Ｙは、フェニル環上の３または４位に結合しており、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１（式中、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｐは、０、１または２である）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択され、ｎが２の場合、各Ｚは、独立して選択されるか、
Ｙおよび（Ｚ）ｎは、フェニル環上の３または４位で隣接炭素原子に結合している場合、それらに結合している炭素原子と一緒にジヒドロチエニルまたはジヒドロ−１，４−オキサチイニル環を形成し、
Ｌは、１または２個の窒素環原子を含む５または６員複素環であり、環は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよく、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２であり、
Ｒ２は、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルによって置換されていてもよい）、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、および
ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選択される］
ただし、
（ｉ）５−メチル−２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉ）５−メチル−２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉｉ）２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、または
（ｉｖ）２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミドではないニコチンアミド誘導体、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｘは、Ｆである請求項１に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項３】
ｐは、０である請求項１または２に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｙは、フェニル環上の３位に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣ２Ｈ５またはＳ（Ｏ）ｐＣＨ２（シクロプロピル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｙは、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５またはＳＣＨ２（シクロプロピル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｙは、ＳＣＨ３である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｙは、３−ＳＣＨ３である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項９】
（Ｚ）ｎは、ＨでもＦでもない場合、フェニル環上の３、４、および／または５位に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１０】
（Ｚ）ｎは、Ｈである前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｌは、ピペリジン、ピロリジン、ピラジン、ピリジンまたはピリミジン環であり、環は、ＯＨ、メトキシ、ヒドロキシメチル、エトキシ、またはメチルで置換されていてもよい前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１２】
Ｌは、ピペリジン−１，３−イレン、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、３−メトキシピリジン−６，４−イレン、２−メトキシピリジン−５，３−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−エトキシピリジン−２，６−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレン、２−メチルピリジン−３，６−イレン、３−メチルピリジン−４，６−イレン、４−ヒドロキシピリミジン−２，５−イレンまたは４−ヒドロキシピリミジン−５，２−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１３】
Ｌは、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレンまたは３−メチルピリジン−４，６−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１４】
Ｌは、ピペリジン−１，４−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１５】
Ｒは、環Ｌ上の窒素原子に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１６】
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環によって置換されていてもよい）、
シクロプロピル、
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、あるいは
ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１７】
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣ２Ｈ４（ピリジル）、ＣＯＣ２Ｈ５、ＣＯ（シクロプロピル）、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）またはＣＯ（２−ヒドロキシフェニル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１８】
Ｒは、Ｈ、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１９】
Ｒは、ＨまたはＣＯＣＨ３である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項２０】
対応するニコチン酸（ＩＩ）の式ＮＨ２−Ｌ−Ｒの化合物との反応を含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【化２】
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）のクロロ化合物と式（ＩＶ）のフェノールとの反応を含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【化３】
【請求項２２】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
薬物として使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害および状態の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２５】
炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患、障害および状態の治療ならびに創傷の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、派生体もしくは組成物。
【請求項２６】
あらゆるタイプ、原因、または病因の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明または原因不顕性の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息および喘鳴幼児症候群からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
あらゆるタイプ、原因、または病因の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはそれらに伴う呼吸困難が含まれるＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の悪化からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、原因、または病因の塵肺、特に、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者病、炭粉症または坑夫喘息、石綿沈着症または蒸気管修繕人喘息、石粉症または石灰肺、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することによって引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入によって引き起こされる鉄沈着症、珪肺症または塵埃病、綿肺症または綿屑性喘息および滑石肺からなる群から選択されるメンバーである塵肺、
あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、特に、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭、上顎、または蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択されるメンバーである副鼻腔炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因の関節リウマチ、特に、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎関節炎からなる群から選択されるメンバーである関節リウマチ、
痛風、ならびに炎症に伴う発熱および疼痛、
あらゆるタイプ、原因、または病因の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−シュトラウス症候群、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）および全身性壊死性脈管炎からなる群から選択されるメンバーである好酸球関連障害、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
あらゆるタイプ、原因、または病因の蕁麻疹、特に、免疫媒介性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発物質誘発性蕁麻疹、物理的因子誘発性蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天性型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹および丘疹性蕁麻疹からなる群から選択されるメンバーである蕁麻疹、
あらゆるタイプ、原因、または病因の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性流行性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季カタル性結膜炎からなる群から選択されるメンバーである結膜炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜のすべてまたは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎、
乾癬、
あらゆるタイプ、原因、または病因の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症および寛解している多発性硬化症の再発からなる群から選択されるメンバーである多発性硬化症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の自己免疫性／炎症性疾患、特に、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病またはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質肺線維症または間質肺臓線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／過増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群から選択されるメンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
あらゆるタイプ、原因、または病因の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患、
あらゆるタイプ、原因、または病因の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群から選択されるメンバーである敗血症性ショック、
肝臓傷害、
原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、鬱血性心不全に付随する肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に付随する肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症および低酸素誘発性肺高血圧症を含むあらゆるタイプ、原因、または病因の肺高血圧症、
骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症および二次性骨粗鬆症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆およびハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床萎縮からなる群から選択されるメンバーである中枢神経系障害、
感染症、特にＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスならびに帯状ヘルペスおよび単純疱疹を含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーであるウイルスを含むウイルスによる感染症（そのようなウイルスは、それらの宿主においてＴＮＦ−αの産生を高めるか、あるいはそのようなウイルスは、それらの複製または他の生命活動に悪影響を与えるようにそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性である）、
酵母および真菌感染症、例えば、真菌性髄膜炎（前記酵母および真菌は、ポリミキシン、例えば、ポリマイシンＢ、イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール、トリアゾール、例えば、フルコナゾールおよびイトラナゾールならびにアンホテリシン、例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームのアンホテリシンＢを含むがこれらに限定されない全身性酵母および真菌感染症を治療するための他の第一選択薬と併せて投与された場合には特に、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性であるか、あるいはそれらの宿主におけるＴＮＦ−α産生を誘発する）、
虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管疾患、泌尿生殖器および胃腸障害ならびに前立腺疾患、
急性創傷の治癒における瘢痕形成などの人体または動物体における瘢痕形成の軽減、および
乾癬、消炎性、皮膚軟化、皮膚弾性および水分増加活性を含む皮膚科学的および化粧的使用
の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２７】
ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項２８】
炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患、障害、および状態の治療ならびに創傷の治療において有用な薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項２９】
請求項２６に記載の群から選択される疾患、障害、および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項３０】
ＰＤＥ４阻害剤によりヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３１】
治療する疾患、障害または状態は、請求項２６に記載の群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を含むヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）充血除去剤として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経興奮剤、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン剤、
（ｆ）β２−アドレナリン受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
（ｊ）経口用または吸入用グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症成分に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−ａ）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に対して作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、
（ｖ）ＮＦｋｂ経路の調節因子、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｘ）抗生物質、および
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
から選択される他の治療薬との組合せ。
【請求項１】
式（１）のニコチンアミド誘導体
【化１】
［式中、
Ｘは、水素、メチルまたはハロであり、
Ｙは、フェニル環上の３または４位に結合しており、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１（式中、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｐは、０、１または２である）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択され、ｎが２の場合、各Ｚは、独立して選択されるか、
Ｙおよび（Ｚ）ｎは、フェニル環上の３または４位で隣接炭素原子に結合している場合、それらに結合している炭素原子と一緒にジヒドロチエニルまたはジヒドロ−１，４−オキサチイニル環を形成し、
Ｌは、１または２個の窒素環原子を含む５または６員複素環であり、環は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよく、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２であり、
Ｒ２は、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルによって置換されていてもよい）、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、および
ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選択される］
ただし、
（ｉ）５−メチル−２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉ）５−メチル−２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉｉ）２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、または
（ｉｖ）２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミドではないニコチンアミド誘導体、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｘは、Ｆである請求項１に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項３】
ｐは、０である請求項１または２に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｙは、フェニル環上の３位に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣ２Ｈ５またはＳ（Ｏ）ｐＣＨ２（シクロプロピル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｙは、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５またはＳＣＨ２（シクロプロピル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｙは、ＳＣＨ３である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｙは、３−ＳＣＨ３である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項９】
（Ｚ）ｎは、ＨでもＦでもない場合、フェニル環上の３、４、および／または５位に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１０】
（Ｚ）ｎは、Ｈである前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｌは、ピペリジン、ピロリジン、ピラジン、ピリジンまたはピリミジン環であり、環は、ＯＨ、メトキシ、ヒドロキシメチル、エトキシ、またはメチルで置換されていてもよい前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１２】
Ｌは、ピペリジン−１，３−イレン、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、３−メトキシピリジン−６，４−イレン、２−メトキシピリジン−５，３−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−エトキシピリジン−２，６−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレン、２−メチルピリジン−３，６−イレン、３−メチルピリジン−４，６−イレン、４−ヒドロキシピリミジン−２，５−イレンまたは４−ヒドロキシピリミジン−５，２−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１３】
Ｌは、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレンまたは３−メチルピリジン−４，６−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１４】
Ｌは、ピペリジン−１，４−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１５】
Ｒは、環Ｌ上の窒素原子に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１６】
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環によって置換されていてもよい）、
シクロプロピル、
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、あるいは
ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１７】
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣ２Ｈ４（ピリジル）、ＣＯＣ２Ｈ５、ＣＯ（シクロプロピル）、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）またはＣＯ（２−ヒドロキシフェニル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１８】
Ｒは、Ｈ、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１９】
Ｒは、ＨまたはＣＯＣＨ３である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項２０】
対応するニコチン酸（ＩＩ）の式ＮＨ２−Ｌ−Ｒの化合物との反応を含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【化２】
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）のクロロ化合物と式（ＩＶ）のフェノールとの反応を含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【化３】
【請求項２２】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
薬物として使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害および状態の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２５】
炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患、障害および状態の治療ならびに創傷の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、派生体もしくは組成物。
【請求項２６】
あらゆるタイプ、原因、または病因の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明または原因不顕性の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息および喘鳴幼児症候群からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
あらゆるタイプ、原因、または病因の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはそれらに伴う呼吸困難が含まれるＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の悪化からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、原因、または病因の塵肺、特に、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者病、炭粉症または坑夫喘息、石綿沈着症または蒸気管修繕人喘息、石粉症または石灰肺、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することによって引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入によって引き起こされる鉄沈着症、珪肺症または塵埃病、綿肺症または綿屑性喘息および滑石肺からなる群から選択されるメンバーである塵肺、
あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、特に、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭、上顎、または蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択されるメンバーである副鼻腔炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因の関節リウマチ、特に、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎関節炎からなる群から選択されるメンバーである関節リウマチ、
痛風、ならびに炎症に伴う発熱および疼痛、
あらゆるタイプ、原因、または病因の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−シュトラウス症候群、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）および全身性壊死性脈管炎からなる群から選択されるメンバーである好酸球関連障害、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
あらゆるタイプ、原因、または病因の蕁麻疹、特に、免疫媒介性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発物質誘発性蕁麻疹、物理的因子誘発性蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天性型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹および丘疹性蕁麻疹からなる群から選択されるメンバーである蕁麻疹、
あらゆるタイプ、原因、または病因の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性流行性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季カタル性結膜炎からなる群から選択されるメンバーである結膜炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜のすべてまたは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎、
乾癬、
あらゆるタイプ、原因、または病因の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症および寛解している多発性硬化症の再発からなる群から選択されるメンバーである多発性硬化症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の自己免疫性／炎症性疾患、特に、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病またはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質肺線維症または間質肺臓線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／過増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群から選択されるメンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
あらゆるタイプ、原因、または病因の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患、
あらゆるタイプ、原因、または病因の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群から選択されるメンバーである敗血症性ショック、
肝臓傷害、
原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、鬱血性心不全に付随する肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に付随する肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症および低酸素誘発性肺高血圧症を含むあらゆるタイプ、原因、または病因の肺高血圧症、
骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症および二次性骨粗鬆症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆およびハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床萎縮からなる群から選択されるメンバーである中枢神経系障害、
感染症、特にＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスならびに帯状ヘルペスおよび単純疱疹を含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーであるウイルスを含むウイルスによる感染症（そのようなウイルスは、それらの宿主においてＴＮＦ−αの産生を高めるか、あるいはそのようなウイルスは、それらの複製または他の生命活動に悪影響を与えるようにそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性である）、
酵母および真菌感染症、例えば、真菌性髄膜炎（前記酵母および真菌は、ポリミキシン、例えば、ポリマイシンＢ、イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール、トリアゾール、例えば、フルコナゾールおよびイトラナゾールならびにアンホテリシン、例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームのアンホテリシンＢを含むがこれらに限定されない全身性酵母および真菌感染症を治療するための他の第一選択薬と併せて投与された場合には特に、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性であるか、あるいはそれらの宿主におけるＴＮＦ−α産生を誘発する）、
虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管疾患、泌尿生殖器および胃腸障害ならびに前立腺疾患、
急性創傷の治癒における瘢痕形成などの人体または動物体における瘢痕形成の軽減、および
乾癬、消炎性、皮膚軟化、皮膚弾性および水分増加活性を含む皮膚科学的および化粧的使用
の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２７】
ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項２８】
炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患、障害、および状態の治療ならびに創傷の治療において有用な薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項２９】
請求項２６に記載の群から選択される疾患、障害、および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項３０】
ＰＤＥ４阻害剤によりヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３１】
治療する疾患、障害または状態は、請求項２６に記載の群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を含むヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）充血除去剤として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経興奮剤、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン剤、
（ｆ）β２−アドレナリン受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
（ｊ）経口用または吸入用グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症成分に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−ａ）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に対して作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、
（ｖ）ＮＦｋｂ経路の調節因子、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｘ）抗生物質、および
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
から選択される他の治療薬との組合せ。
【公表番号】特表２００６−５２８６５９（Ｐ２００６−５２８６５９Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１６８５（Ｐ２００６−５２１６８５）
【出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９８９
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９８９
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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