ＰＤＥ４阻害薬として有用なニコチンアミド誘導体
本発明は、式（I）のニコチンアミド誘導体及びそのような誘導体を含有する医薬組成物並びにそのような誘導体のPDE4阻害薬としての使用に関する。式中、R7はフェニル環の3又は4位に結合し、S（O）pR8であり、R8は所望により（C3−C6）シクロアルキルによって置換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；mは0又は1であり；Lは（C3−C8）炭素環式非芳香環であり；残りの変数はクレームに定義の通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、R1は、水素、メチル又はハロからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位に結合し、S（O）pR8であり、
R8は、所望により（C3−C6）シクロアルキルによって置換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；
pは0、1又は2であり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
mは0又は1であり；
Lは、（C3−C8）炭素環式非芳香環であり；
R2は、水素、ヒドロキシ、（C1−C3）アルコキシ、（C1−C3）アルキル（所望によりヒドロキシ又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよい）、CO2R9、NR10R11又はCONR10R11であり；
R3は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R9は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R10及びR11は、それぞれ独立して水素であるか、又は
・所望によりフェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・（C3−C8）シクロアルキル；
・所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C3−C8）シクロアルキル、（C1−C3）アルコキシ、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよいCO（（C1−C6）アルキル）｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・CO（R12）、前記R12は、所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキルであるか、又はR12は、フェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・CO2（C1−C3）アルキル
からなる群から選ばれるか；
又はR10及びR11はそれらが結合しているNと一緒になって5又は6員のラクタムを形成している］のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（水和物を含む）。
【請求項２】
式（Ia）：
【化２】
［式中、R1は、水素原子、ハロ及びメチルからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位にある（C1−C4）アルキルチオであり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
Yは、
【化３】
｛式中、符号“＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分−NH−に結合しているポイントを示し、“＊＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分Zに結合しているポイントを示し、
式中、R5は、（C1−C4）アルキル及びフェニル（C1−C4）アルキルからなる群から選ばれるメンバーであり、前記フェニル基は、所望により、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はヒドロキシによって置換されていてもよい｝
から選ばれる基であり；
Zは−C（＝O）−であり；そして
R4は、
・所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキル；
・フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・所望により、ヒドロキシで、又はフェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環で置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝
からなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項３】
Yが、式：
【化４】
の基である、請求項1又は2に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項４】
R7が、フェニル環の3位にある（C1−C4）アルキルチオである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項５】
R4が、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環であり、前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の、又は式（Ib）：
【化５】
［式中、R1は、水素、ハロ及びメチルから選ばれ；
R4は、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環であり、前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよく；そして
R6は、4又は5位にあり、水素、フルオロ、クロロ又は（C1−C3）アルキルからなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体。
【請求項７】
R4が、ベンジル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン及びトリアゾールからなる群から選ばれ、これらはそれぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体。
【請求項８】
R1がフルオロである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体。
【請求項９】
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（2，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3，5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ）
−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリミジン−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピラジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−イミダゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−ピラゾール−4−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（3，5−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（3，5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
Syn−N−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
から選ばれる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−イミダゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（2，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
Syn−5−フルオロ−N−［4−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
から選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、製薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用する、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１３】
PDE4アイソザイムが関与している疾患、障害及び状態の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１４】
・あらゆる種類、病因、又は病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害による内因性喘息、環境因子による外因性喘息、未知又は原因不明の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、又はウィルス感染による感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息及び喘鳴乳幼児症候群からなる群から選ばれるメンバーの喘息、
・慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び肺気腫、
・あらゆる種類、病因、又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、COPDに伴う慢性気管支炎、肺気腫又は呼吸困難を含めたCOPD、不可逆性、進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び他の薬物療法に由来する気道過敏性の増悪からなる群から選ばれるメンバーの閉塞性又は炎症性気道疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の塵肺、特に、アルミニウム沈着症又はボーキサイト工病、炭粉症又は坑夫喘息、石綿症又は蒸気管取付け工喘息、石粉症又はフリント病、ダチョウ羽ダスト吸入による睫毛脱落症、鉄粉吸入による鉄沈着症、珪肺又は研磨工病、綿肺又は綿埃喘息及び滑石肺からなる群から選ばれるメンバーの塵肺、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性咽頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌性気管支炎及び水疱性（vesucular）気管支炎からなる群から選ばれるメンバーの気管支炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支拡張症、特に、円柱状（ccylindric）気管支拡張症、嚢胞状（sacculated）気管支拡張症、円柱状（fusiform）気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状（cystic）気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選ばれるメンバーの気管支拡張症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、特に、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎及び篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎からなる群から選ばれるメンバーの副鼻腔炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び椎間体性多発性関節炎からなる群から選ばれるメンバーのリウマチ様関節炎、
・痛風、及び炎症に伴う熱及び疼痛、
・あらゆる種類、病因、又は病原の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、好酸球増多性肺浸潤、レフレル症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（PAN）及び全身性壊死性脈管炎からなる群から選ばれるメンバーの好酸球関連障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原のじんま疹、特に、免疫媒介性じんま疹、補体媒介性じんま疹、じんま疹形成物質誘発じんま疹、物理的因子誘発じんま疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形又は後天性形の寒冷じんま疹、接触性じんま疹、巨大じんま疹及び丘疹状じんま疹からなる群から選ばれるメンバーのじんま疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選ばれるメンバーの結膜炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全部又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎及び脈絡網膜炎からなる群から選ばれるメンバーのブドウ膜炎、
・乾癬、
・あらゆる種類、病因、又は病原の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選ばれるメンバーの多発性硬化症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病又はI型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う及び伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変症、炎症性／過増殖性皮膚病、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選ばれるメンバーの自己免疫／炎症性疾患、
・臓器移植後の同種移植片拒絶反応防止、
・あらゆる種類、病因、又は病原の炎症性腸疾患（IBD）、特に、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（CD）からなる群から選ばれるメンバーの炎症性腸疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、がん性悪液質及びヒト免疫不全ウィルス（HIV）感染結果としての悪液質からなる群から選ばれるメンバーの敗血症性ショック、
・肝損傷、
・あらゆる種類、病因、又は病原の肺高血圧症、例えば、原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、うっ血性心不全に伴う肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に伴う肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症及び低酸素症誘発肺高血圧症、
・骨減少病、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の中枢神経系障害、特に、うつ、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆及びハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、及び視床萎縮からなる群から選ばれるメンバーの中枢神経系障害、
・感染、特にウィルス感染（この場合、そのようなウィルスは宿主においてTNF−αの産生を増加させる、又は宿主におけるTNF−αのアップレギュレーションに感受性があるので、それらの複製又はその他の生命活動に悪影響が及ぶ）、例えば、HIV−1、HIV−2、及びHIV−3、サイトメガロウィルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウィルス及びヘルペスウィルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを含む）からなる群から選ばれるメンバーのウィルスによる感染、
・酵母及び真菌感染（前記酵母及び真菌は、TNF−αによるアップレギュレーションに感受性がある又は宿主においてTNF−αの産生を引き出す）、例えば真菌性髄膜炎、特に全身性酵母及び真菌感染の治療用として選択されるその他の薬物を併用投与された場合の真菌性髄膜炎で、薬物は、ポリミキシン類、例えばポリマイシンB、イミダゾール類、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾール、トリアゾール類、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンホテリシン類、例えばアンホテリシンB及びリポソーム性アンホテリシンBなどであるがこれらに限定されない、
・虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ球性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎及び尿管疾患、尿生殖器及び胃腸障害及び前立腺疾患、
・ヒト又は動物体における瘢痕形成の低減、例えば急性創傷治癒時の瘢痕形成など、及び
・乾癬、その他の皮膚科学的及び美容的使用、例えば抗炎症、皮膚柔軟、皮膚弾力及び水分増加作用
の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１５】
PDE4阻害活性を有する薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１６】
炎症性、呼吸器及びアレルギー性の疾患、障害及び状態の治療、並びに創傷の治療に有用な薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１７】
請求項14に記載の群から選ばれる疾患、障害及び状態の治療用薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１８】
ヒトを含む哺乳動物をPDE4阻害薬で治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項1〜9のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療される疾患、障害又は状態が請求項14に記載の群から選ばれる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物と、
（a）5−リポキシゲナーゼ（5−LO）阻害薬又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニスト、
（b）LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（LTRA）、
（c）H1、H3及びH4アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（d）うっ血除去薬として使用するα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮性交感神経様作動薬、
（e）ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動薬、
（f）β2−アドレナリン受容体アゴニスト、
（g）テオフィリン、
（h）クロモグリク酸ナトリウム、
（i）COX−1阻害薬（NSAID）及びCOX−2選択的阻害薬、
（j）経口又は吸入グルココルチコステロイド、
（k）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクロナール抗体、
（l）抗腫瘍壊死因子（抗TNF−α）薬、
（m）VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
（n）キニン−B1及びB2受容体アンタゴニスト、
（o）免疫抑制剤、
（p）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害薬、
（q）タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
（r）エラスターゼ阻害薬、
（s）アデノシンA2a受容体アゴニスト、
（t）ウロキナーゼの阻害薬、
（u）ドパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
（v）NFkb経路のモジュレータ、例えばIKK阻害薬、
（w）粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類できる薬剤、
（x）抗生物質、及び
（y）p38 MAPキナーゼ阻害薬
から選ばれるその他の治療薬との組合せ。
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、R1は、水素、メチル又はハロからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位に結合し、S（O）pR8であり、
R8は、所望により（C3−C6）シクロアルキルによって置換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；
pは0、1又は2であり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
mは0又は1であり；
Lは、（C3−C8）炭素環式非芳香環であり；
R2は、水素、ヒドロキシ、（C1−C3）アルコキシ、（C1−C3）アルキル（所望によりヒドロキシ又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよい）、CO2R9、NR10R11又はCONR10R11であり；
R3は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R9は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R10及びR11は、それぞれ独立して水素であるか、又は
・所望によりフェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・（C3−C8）シクロアルキル；
・所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C3−C8）シクロアルキル、（C1−C3）アルコキシ、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよいCO（（C1−C6）アルキル）｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・CO（R12）、前記R12は、所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキルであるか、又はR12は、フェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・CO2（C1−C3）アルキル
からなる群から選ばれるか；
又はR10及びR11はそれらが結合しているNと一緒になって5又は6員のラクタムを形成している］のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（水和物を含む）。
【請求項２】
式（Ia）：
【化２】
［式中、R1は、水素原子、ハロ及びメチルからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位にある（C1−C4）アルキルチオであり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
Yは、
【化３】
｛式中、符号“＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分−NH−に結合しているポイントを示し、“＊＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分Zに結合しているポイントを示し、
式中、R5は、（C1−C4）アルキル及びフェニル（C1−C4）アルキルからなる群から選ばれるメンバーであり、前記フェニル基は、所望により、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はヒドロキシによって置換されていてもよい｝
から選ばれる基であり；
Zは−C（＝O）−であり；そして
R4は、
・所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキル；
・フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・所望により、ヒドロキシで、又はフェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環で置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝
からなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項３】
Yが、式：
【化４】
の基である、請求項1又は2に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項４】
R7が、フェニル環の3位にある（C1−C4）アルキルチオである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項５】
R4が、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環であり、前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の、又は式（Ib）：
【化５】
［式中、R1は、水素、ハロ及びメチルから選ばれ；
R4は、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環であり、前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよく；そして
R6は、4又は5位にあり、水素、フルオロ、クロロ又は（C1−C3）アルキルからなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体。
【請求項７】
R4が、ベンジル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン及びトリアゾールからなる群から選ばれ、これらはそれぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体。
【請求項８】
R1がフルオロである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体。
【請求項９】
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（2，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3，5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ）
−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリミジン−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピラジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−イミダゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−ピラゾール−4−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（3，5−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（3，5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
Syn−N−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
から選ばれる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−イミダゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（2，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
Syn−5−フルオロ−N−［4−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
から選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、製薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用する、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１３】
PDE4アイソザイムが関与している疾患、障害及び状態の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１４】
・あらゆる種類、病因、又は病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害による内因性喘息、環境因子による外因性喘息、未知又は原因不明の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、又はウィルス感染による感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息及び喘鳴乳幼児症候群からなる群から選ばれるメンバーの喘息、
・慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び肺気腫、
・あらゆる種類、病因、又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、COPDに伴う慢性気管支炎、肺気腫又は呼吸困難を含めたCOPD、不可逆性、進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び他の薬物療法に由来する気道過敏性の増悪からなる群から選ばれるメンバーの閉塞性又は炎症性気道疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の塵肺、特に、アルミニウム沈着症又はボーキサイト工病、炭粉症又は坑夫喘息、石綿症又は蒸気管取付け工喘息、石粉症又はフリント病、ダチョウ羽ダスト吸入による睫毛脱落症、鉄粉吸入による鉄沈着症、珪肺又は研磨工病、綿肺又は綿埃喘息及び滑石肺からなる群から選ばれるメンバーの塵肺、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性咽頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌性気管支炎及び水疱性（vesucular）気管支炎からなる群から選ばれるメンバーの気管支炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支拡張症、特に、円柱状（ccylindric）気管支拡張症、嚢胞状（sacculated）気管支拡張症、円柱状（fusiform）気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状（cystic）気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選ばれるメンバーの気管支拡張症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、特に、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎及び篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎からなる群から選ばれるメンバーの副鼻腔炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び椎間体性多発性関節炎からなる群から選ばれるメンバーのリウマチ様関節炎、
・痛風、及び炎症に伴う熱及び疼痛、
・あらゆる種類、病因、又は病原の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、好酸球増多性肺浸潤、レフレル症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（PAN）及び全身性壊死性脈管炎からなる群から選ばれるメンバーの好酸球関連障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原のじんま疹、特に、免疫媒介性じんま疹、補体媒介性じんま疹、じんま疹形成物質誘発じんま疹、物理的因子誘発じんま疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形又は後天性形の寒冷じんま疹、接触性じんま疹、巨大じんま疹及び丘疹状じんま疹からなる群から選ばれるメンバーのじんま疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選ばれるメンバーの結膜炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全部又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎及び脈絡網膜炎からなる群から選ばれるメンバーのブドウ膜炎、
・乾癬、
・あらゆる種類、病因、又は病原の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選ばれるメンバーの多発性硬化症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病又はI型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う及び伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変症、炎症性／過増殖性皮膚病、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選ばれるメンバーの自己免疫／炎症性疾患、
・臓器移植後の同種移植片拒絶反応防止、
・あらゆる種類、病因、又は病原の炎症性腸疾患（IBD）、特に、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（CD）からなる群から選ばれるメンバーの炎症性腸疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、がん性悪液質及びヒト免疫不全ウィルス（HIV）感染結果としての悪液質からなる群から選ばれるメンバーの敗血症性ショック、
・肝損傷、
・あらゆる種類、病因、又は病原の肺高血圧症、例えば、原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、うっ血性心不全に伴う肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に伴う肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症及び低酸素症誘発肺高血圧症、
・骨減少病、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の中枢神経系障害、特に、うつ、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆及びハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、及び視床萎縮からなる群から選ばれるメンバーの中枢神経系障害、
・感染、特にウィルス感染（この場合、そのようなウィルスは宿主においてTNF−αの産生を増加させる、又は宿主におけるTNF−αのアップレギュレーションに感受性があるので、それらの複製又はその他の生命活動に悪影響が及ぶ）、例えば、HIV−1、HIV−2、及びHIV−3、サイトメガロウィルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウィルス及びヘルペスウィルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを含む）からなる群から選ばれるメンバーのウィルスによる感染、
・酵母及び真菌感染（前記酵母及び真菌は、TNF−αによるアップレギュレーションに感受性がある又は宿主においてTNF−αの産生を引き出す）、例えば真菌性髄膜炎、特に全身性酵母及び真菌感染の治療用として選択されるその他の薬物を併用投与された場合の真菌性髄膜炎で、薬物は、ポリミキシン類、例えばポリマイシンB、イミダゾール類、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾール、トリアゾール類、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンホテリシン類、例えばアンホテリシンB及びリポソーム性アンホテリシンBなどであるがこれらに限定されない、
・虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ球性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎及び尿管疾患、尿生殖器及び胃腸障害及び前立腺疾患、
・ヒト又は動物体における瘢痕形成の低減、例えば急性創傷治癒時の瘢痕形成など、及び
・乾癬、その他の皮膚科学的及び美容的使用、例えば抗炎症、皮膚柔軟、皮膚弾力及び水分増加作用
の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１５】
PDE4阻害活性を有する薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１６】
炎症性、呼吸器及びアレルギー性の疾患、障害及び状態の治療、並びに創傷の治療に有用な薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１７】
請求項14に記載の群から選ばれる疾患、障害及び状態の治療用薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１８】
ヒトを含む哺乳動物をPDE4阻害薬で治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項1〜9のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療される疾患、障害又は状態が請求項14に記載の群から選ばれる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物と、
（a）5−リポキシゲナーゼ（5−LO）阻害薬又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニスト、
（b）LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（LTRA）、
（c）H1、H3及びH4アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（d）うっ血除去薬として使用するα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮性交感神経様作動薬、
（e）ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動薬、
（f）β2−アドレナリン受容体アゴニスト、
（g）テオフィリン、
（h）クロモグリク酸ナトリウム、
（i）COX−1阻害薬（NSAID）及びCOX−2選択的阻害薬、
（j）経口又は吸入グルココルチコステロイド、
（k）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクロナール抗体、
（l）抗腫瘍壊死因子（抗TNF−α）薬、
（m）VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
（n）キニン−B1及びB2受容体アンタゴニスト、
（o）免疫抑制剤、
（p）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害薬、
（q）タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
（r）エラスターゼ阻害薬、
（s）アデノシンA2a受容体アゴニスト、
（t）ウロキナーゼの阻害薬、
（u）ドパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
（v）NFkb経路のモジュレータ、例えばIKK阻害薬、
（w）粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類できる薬剤、
（x）抗生物質、及び
（y）p38 MAPキナーゼ阻害薬
から選ばれるその他の治療薬との組合せ。
【公表番号】特表２００６−５２８６６０（Ｐ２００６−５２８６６０Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１６８６（Ｐ２００６−５２１６８６）
【出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２３７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９６６
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２３７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９６６
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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