ＰＤＥ４Ｂ阻害剤
ＰＤＥ４に対して活性な化合物が開示される。また，Ｘ線結晶学を用いて決定されたＰＤＥ４Ｂの結晶構造，および分子スキャフォールドの同定，ＰＤＥ４Ｂに結合してこれを調節するリガンドの開発，および既知のリガンドに基づく改良されたリガンドの同定のためのＰＤＥ４Ｂ結晶および構造情報の使用も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造：
【化１】
［式中，
ｋは，−ＣＲ６Ｒ７Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｚは，Ｏ，Ｓ，またはＮＲ９であり；
ｔは，ＮまたはＣＨであり；
ｙはＮまたはＣＨであり，ただし，ｔとｙの両方がＮであることはなく；
ｕ，ｖ，ｗ，およびｘの１つはＣ−Ａであり，ｕ，ｖ，ｗおよびｘの他のものはＣＨであり；
Ａは，
【化２】
からなる群より選択される構造を有し；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，−ＯＲ９，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択されるか；または
各Ｒ１５は，これらが結合している酸素と一緒になって，フェニル環と縮合した５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１６は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１６がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１６がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ１７は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１７がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１７がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
ただし，化合物は以下
【化３】
の化合物ではない］
を有する化合物，およびそれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項２】
ｔおよびｙはＣＨである，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｔはＣＨであり，およびｙはＮである，請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｋは，−ＣＨ２Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
ここで，Ｒ８，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，
ここで，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよい低級チオアルキル，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいアミノ，任意に置換されていてもよいカルボキシル，任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ，シアノおよびニトロからなる群より選択される１−３個の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｚ，ｔ，ｙ，ｕ，ｖ，ｗ，ｘ，Ａ，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，およびＲ１８は，上で定義したとおりである，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
構造：
【化４】
を有する，請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ｔ，ｕ，ｗ，およびｘはそれぞれＣＨであり，ｖはＣ−Ａであり，およびｙはＮであり，このことにより，構造：
【化５】
を有する化合物を与える，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ｔ，ｕ，ｖ，およびｘはそれぞれＣＨであり，ｗはＣ−Ａであり，およびｙはＮであり，このことにより構造：
【化６】
を有する化合物を与える，請求項５記載の化合物。
【請求項８】
ｔ，ｖ，ｗ，およびｘはＣＨであり，ｕはＣ−Ａであり，およびｙ＝Ｎであり；
ここで，Ａは，構造：
【化７】
［式中，ｋ，Ｚ，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，およびＲ１９は上で定義したとおりである］
を有し，このことにより，以下の化学構造：
【化８】
を有する化合物を与える，請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｋは，−ＣＨ２Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され，
ここで，Ｒ８，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよい低級チオアルキル，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいアミノ，任意に置換されていてもよいカルボキシル，任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ，シアノおよびニトロからなる群より選択される１−３個の置換基で任意に置換されていてもよい，請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択されるか，または各Ｒ１５は，これらが結合している酸素と一緒になって，フェニル環と縮合した５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成してもよい，請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１５が任意に置換されていてもよい低級アルキルであるとき，低級アルキルは，フルオロ，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される１−３個の置換基で任意に置換されていてもよい，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物；および
薬学的に許容しうる担体
を含む組成物。
【請求項１３】
ＰＤＥ４Ｂの調節が治療上の利益を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，以下：
【化９】
［式中，
ｋは，−ＣＲ６Ｒ７Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｚは，Ｏ，Ｓ，またはＮＲ９であり；
ｔ，ｕ，ｖ，ｗ，ｘ，およびｙは，それぞれ独立して，ＮまたはＣＲ１であり，ただし，ｕおよびｔの１つ以下がＮであり，およびｖ，ｗ，ｘおよびｙの２つ以下がＮであり；
Ｒ１は，それぞれの場合に独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４，およびＡからなる群より選択され，ただし，少なくとも１つのＲ１はＡであり；
Ａは，置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，−ＯＲ９，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択される］
の化学構造を有する有効量の化合物を前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
Ａは，
【化１０】
［式中，
Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択されるか；または
各Ｒ１５は，これらが結合している酸素と一緒になって，フェニル環に縮合している５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１６は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１６がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１６がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ１７は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１７がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１７がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択される］
からなる群より選択される構造を有する，請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ａは，以下の構造：
【化１１】
を有する，請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ｔ，ｕ，ｖ，ｗ，ｘ，およびｙの１個以下はＮである，請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ｔはＣＨであり，ｙはＮであり，ｕ，ｖ，ｗ，およびｘの１つはＣ−Ａであり，およびｕ，ｖ，ｗおよびｘの他のものはＣＨである，請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物が以下の構造：
【化１２】
を有する，請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物がヒトへの投与用に認可されている，請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病または状態は，ＰＤＥ４Ｂ媒介性疾病または状態である，請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病または状態が，喘息，気管支炎，アレルギー性気管支炎，慢性閉塞性肺疾患，嚢胞性線維症，特発性肺線維症，サルコイドーシス，肺高血圧症，アレルギー性気管支炎，気腫，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンティングトン舞踏病，多発性硬化症，慢性関節リウマチ，クローン病，脳虚血，炎症性腸疾患，潰瘍性大腸炎，アトピー性皮膚炎，骨粗鬆症，大理石骨病，パジェット病，散在性大細胞Ｂ細胞リンパ腫，慢性リンパ球性白血病，急性リンパ芽球性白血病，重症急性呼吸器症候群，および早期陣痛からなる群より選択される，請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
請求項１２記載の組成物を含むキット。
【請求項２３】
前記組成物がヒトへの投与について認可されたものであることを示す文書をさらに含む，請求項２２記載のキット。
【請求項２４】
前記組成物が，喘息，気管支炎，アレルギー性気管支炎，慢性閉塞性肺疾患，嚢胞性線維症，特発性肺線維症，サルコイドーシス，肺高血圧症，アレルギー性気管支炎，気腫，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンティングトン舞踏病，多発性硬化症，慢性関節リウマチ，クローン病，脳虚血，炎症性腸疾患，潰瘍性大腸炎，アトピー性皮膚炎，骨粗鬆症，大理石骨病，パジェット病，散在性大細胞Ｂ細胞リンパ腫，慢性リンパ球性白血病，急性リンパ芽球性白血病，重症急性呼吸器症候群，および早期陣痛からなる群より選択される適応症について認可されたものである，請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
ＰＤＥ４に対して活性な改良された調節剤を開発する方法であって，
式Ｉにしたがう複数の試験化合物のいずれかがＰＤＥ４に対して活性な参照化合物と比較して改良された１またはそれ以上の所望の薬理学的特性を与えるか否かを判定し；そして
前記所望の薬理学的特性について改良を有する化合物を選択し，このことにより改良された調節剤を得る，ことを含む方法。
【請求項２６】
前記所望の薬理学的特性が，ＰＤＥ４Ｂに対してＰＤＥ４Ｄより少なくとも１０倍高い活性である，請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記所望の薬理学的特性が，０．１０μＭ未満のＩＣ５０である，請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記参照化合物が式Ｉの化合物である，請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記改良された調節剤の少なくとも１つの誘導体が試験化合物として用いられ，および前記判定および選択が繰り返される，請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
ＰＤＥ４Ｂに対して改良された特異性を有するリガンドを開発する方法であって，
複数のホスホジエステラーゼに結合する化合物を同定し；
前記化合物の誘導体がＰＤＥ４Ｂに対して前記化合物より高い特異性を有するか否かを判定し，このことにより，ＰＤＥ４Ｂに対して改良された特異性を有するリガンドを得る，ことを含む方法。
【請求項３１】
前記化合物が前記複数のホスホジエステラーゼのいずれに対するものより少なくとも１０倍高い親和性をもってＰＤＥ４Ｂに結合する，請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は，少なくとも１つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基と相互作用する，請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は，前記複数のホスホジエステラーゼに弱く結合する，請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記複数のホスホジエステラーゼはＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄを含む，請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
前記複数のホスホジエステラーゼはＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ５Ａを含む，請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物は式Ｉの化合物である，請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
表１または２に示される座標を有する，ＰＤＥ４Ｂホスホジエステラーゼドメインの結晶形を含む結晶。
【請求項３８】
さらにもう１つの重金属原子を含む，請求項３７記載の結晶。
【請求項３９】
前記結晶形は，ＰＤＥ４Ｂと結合化合物との共結晶を含む，請求項３７記載の結晶。
【請求項４０】
前記結合化合物は，少なくとも１つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基と相互作用する，請求項３９記載の結晶形。
【請求項４１】
前記共結晶がＸ線ビーム中にある，請求項３９記載の結晶形。
【請求項４２】
前記結晶がＸ線ビーム中にある，請求項３７記載の結晶形。
【請求項４３】
ＰＤＥ４Ｂの結晶を得る方法であって，ＰＤＥ４Ｂ蛋白質を５−２０ｍｇ／ｍｌで，３０％ＰＥＧ４００，０．２Ｍ ＭｇＣｌ２，０．１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５），１ｍＭの結合化合物，４℃；または２０％ＰＥＧ３０００，０．２Ｍ Ｃａ（ＯＡｃ）２，０．１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．０），１ｍＭの結合化合物，１５．９ｍｇ／ｍｌの蛋白質，４℃；または１．８Ｍ−２．０Ｍ硫酸アンモニウム，０．１Ｍ ＣＡＰＳ（ｐＨ１０．０−１０．５），０．２Ｍ硫酸リチウムと実質的に同等の結晶化条件に供することを含む方法。
【請求項４４】
さらに，前記結晶化条件を最適化することを含む，請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
ＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｂ結合化合物との共結晶であって，前記結合化合物は式Ｉの化合物を含む共結晶。
【請求項４６】
前記共結晶がＸ線ビーム中にある，請求項４５記載の共結晶。
【請求項４７】
ホスホジエステラーゼの構造を決定する方法であって，
ＰＤＥ４Ｂ構造の電子表示からホモロジーモデルを作成し，ここで，前記ＰＤＥ４Ｂ構造は，表１または２の原子座標を表し；そして
前記ホモロジーモデルをホスホジエステラーゼの前記構造と同等とみなす，ことを含む方法。
【請求項４８】
前記作成することが，
ＰＤＥ４Ｂと前記ホスホジエステラーゼとの間で保存されているアミノ酸残基を同定し；
前記ＰＤＥ４Ｂ構造中の複数の保存アミノ酸の原子座標を前記ホスホジエステラーゼの対応するアミノ酸に移動させて，前記ホスホジエステラーゼの概略構造を提供し；そして
前記ホスホジエステラーゼ中の残りのアミノ酸残基の構造の電子表示を用いて前記ホスホジエステラーゼの残部を表す構造を構築する，
ことを含む，請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
さらに，前記ホモロジーモデルを，前記ホスホジエステラーゼの１またはそれ以上の結晶からの低解像度Ｘ線回折データとフィッティングさせることを含む，請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
表１または２からの保存残基の座標を用いる，請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
前記ホスホジエステラーゼがＰＤＥ５Ａである，請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
表１または２に示される座標に対応する原子座標表示を含む，ＰＤＥ４Ｂの結晶構造の電子表示。
【請求項５３】
図解表示を含む，請求項５２記載の電子表示。
【請求項５４】
前記ＰＤＥ４Ｂは本質的にＰＤＥ４Ｂホスホジエステラーゼドメインからなる，請求項５２記載の電子表示。
【請求項５５】
ＰＤＥ４Ｂに基づくホスホジエステラーゼのホモロジーモデルの電子表示であって，ここで，前記ホモロジーモデルは，表１または２の保存残基原子座標を利用することを特徴とする電子表示。
【請求項５６】
生物学的因子を開発する方法であって，ＰＤＥ４Ｂ結晶構造を分析し，そして前記生物学的因子を形成するための少なくとも１つの基礎構造を同定することを含む方法。
【請求項５７】
前記基礎構造はエピトープを含み，および前記方法はさらに，前記エピトープに対する抗体を開発することを含む，請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記基礎構造は変更された活性を与えると予測される変異部位を含み，および前記方法はさらに，前記部位において変異を作成し，このことにより改変されたＰＤＥ４Ｂを得ることを含む，請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
前記基礎構造は，別の成分が付着するための付着点を含む，請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
前記別の成分は，ペプチド，ポリペプチド，固相材料，リンカー，および標識からなる群より選択される，請求項５６記載の方法。
【請求項６１】
前記別の成分を付着させることをさらに含む，請求項５６記載の方法。
【請求項６２】
ＰＤＥ４Ｂに結合する可能性を有する化合物を同定する方法であって，化合物の少なくとも１つの電子表示をＰＤＥ４Ｂ結合部位の電子表示中でフィッティングさせることを含み，ここで，前記結合部位は，表４からの保存結合部位残基の座標の電子表示を含むことを特徴とする方法。
【請求項６３】
前記電子表示がさらに，前記結合部位において複合体を形成している結合化合物の電子表示を含む，請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
ＰＤＥ４Ｂと複合体形成した化合物のコンピュータ表示を除去し，そしてコンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示をＰＤＥ４Ｂの活性部位のコンピュータ表示とフィッティングさせ；そして
好都合な幾何学的フィットおよびエネルギー的に好都合な相補的相互作用に基づいて前記活性部位に最もよくフィットする化合物を潜在的結合化合物として同定する，
ことを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
ＰＤＥ４Ｂと複合体形成した化合物のコンピュータ表示を，１またはそれ以上の化学基の欠失または付加またはその両方により改変し；
コンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示をＰＤＥ４Ｂの活性部位のコンピュータ表示とフィッティングさせ；そして
好都合な幾何学的フィットおよびエネルギー的に好都合な相補的相互作用に基づいて前記活性部位に最もよくフィットする化合物を潜在的結合化合物として同定する，
ことを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
ＰＤＥ４Ｂと複合体形成した化合物のコンピュータ表示を除去し；そして
化合物検索コンピュータプログラムを用いて前記化合物と構造的類似性を有する化合物についてデータベースを検索するか，または化合物構築コンピュータプログラムを用いて前記化合物の一部を類似する化学構造で置き換える，
ことを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
ＰＤＥ４Ｂと複合体を形成する前記化合物が非加水分解性ｃＧＭＰ類似体である，請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
前記フィッティングが，前記化合物が保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基の１またはそれ以上と相互作用するか否かを判定することを含む，請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
ＰＤＥ４Ｂ結合化合物またはその誘導体を，前記ＰＤＥ４Ｂ結合化合物の実質的なＰＤＥ４Ｂ結合を保持するように付着成分に結合させる方法であって，前記ＰＤＥ４Ｂ結合化合物またはその誘導体を前記付着成分の結合についてエネルギー的に許容される部位に結合させることを含む方法。
【請求項７０】
前記付着成分が固相媒体に結合させるためのリンカーであり，および前記方法がさらに，前記化合物または誘導体を前記エネルギー的に許容される部位に結合したリンカーを介して固相媒体に結合させることを含む，請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記ホスホジエステラーゼが，少なくとも１つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基とマッチする保存残基を含む，請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
前記リンカーは無痕跡リンカーである，請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
前記ホスホジエステラーゼ結合化合物またはその誘導体が前記固相媒体に結合した前記リンカー上で合成される，請求項７０記載の方法。
【請求項７４】
複数の前記化合物または誘導体がコンビナトリアル合成で合成される，請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物の前記固相媒体への付着により親和性媒体が生ずる，請求項７０記載の方法。
【請求項７６】
前記付着成分は標識を含む，請求項６９記載の方法。
【請求項７７】
前記標識は蛍光団を含む，請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
ＰＤＥ４Ｂ結合化合物と，前記改変型化合物のＰＤＥ４Ｂへの結合がエネルギー的に許容される部位においてこれに結合したリンカー成分を含む改変型化合物。
【請求項７９】
前記リンカーは固相に付着されている，請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
前記リンカーは，標識を含むかまたはこれに付着されている，請求項７８記載の化合物。
【請求項８１】
前記リンカーは無痕跡リンカーである，請求項７８記載の化合物。
【請求項８２】
前記結合化合物は式Ｉの化合物である，請求項７８記載の化合物。
【請求項８３】
ホスホジエステラーゼのリガンドを開発する方法であって，前記ホスホジエステラーゼは，１またはそれ以上の保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基にマッチした保存残基を含んでおり，該方法は，前記ホスホジエステラーゼに結合するＰＤＥ４Ｂ結合化合物が結晶構造中において前記１またはそれ以上の保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基と相互作用するか否かを判定することを含む方法。
【請求項８４】
前記ホスホジエステラーゼは，少なくとも２つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基とマッチする保存残基を含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
さらに，前記化合物が前記ホスホジエステラーゼを調節するか否かを判定することを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８６】
前記決定することが，前記化合物を前記ホスホジエステラーゼの結合部位においてコンピュータフィッティングさせることを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８７】
さらに，前記ホスホジエステラーゼと前記化合物との共結晶を形成することを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８８】
さらに，前記化合物の前記ホスホジエステラーゼとの結合の向きを決定することを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８９】
前記結合化合物は式Ｉの化合物である，請求項８３記載の方法。
【請求項９０】
ＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｄとの間で選択性を有する化合物を同定する方法であって，
化合物がＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄと少なくとも１つの異なる部位で異なるように相互作用するか否かを分析することを含み，ここで，異なる相互作用は前記選択性を示す，ことを特徴とする方法。
【請求項９１】
前記分析が，
前記化合物の電子表示をＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄの結合部位の電子表示中でフィッティングさせ；そして
前記フィッティングに基づいて，前記化合物が異なるように相互作用するか否かを判定する，
ことを含む，請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
初期化合物の電子表示をＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄの結合部位の電子表示にフィッティングさせ，ここで，前記初期化合物はＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄの両方に結合し；
前記初期化合物の前記電子表示を，少なくとも異なる部位で相互作用する少なくとも１つの成分で改変し；そして
改変された化合物がＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄに異なるように結合するか否かを判定する，
ことを含む，請求項９０記載の方法。
【請求項９３】
前記改変された化合物が前記初期化合物と異なるより高い程度で結合する，請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
さらに，ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄに対して異なるように相互作用する化合物を異なる活性についてアッセイすることを含む，請求項９０記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が式Ｉの化合物である，請求項９０記載の方法。
【請求項１】
以下の化学構造：
【化１】
［式中，
ｋは，−ＣＲ６Ｒ７Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｚは，Ｏ，Ｓ，またはＮＲ９であり；
ｔは，ＮまたはＣＨであり；
ｙはＮまたはＣＨであり，ただし，ｔとｙの両方がＮであることはなく；
ｕ，ｖ，ｗ，およびｘの１つはＣ−Ａであり，ｕ，ｖ，ｗおよびｘの他のものはＣＨであり；
Ａは，
【化２】
からなる群より選択される構造を有し；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，−ＯＲ９，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択されるか；または
各Ｒ１５は，これらが結合している酸素と一緒になって，フェニル環と縮合した５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１６は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１６がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１６がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ１７は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１７がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１７がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
ただし，化合物は以下
【化３】
の化合物ではない］
を有する化合物，およびそれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項２】
ｔおよびｙはＣＨである，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｔはＣＨであり，およびｙはＮである，請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｋは，−ＣＨ２Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
ここで，Ｒ８，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，
ここで，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよい低級チオアルキル，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいアミノ，任意に置換されていてもよいカルボキシル，任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ，シアノおよびニトロからなる群より選択される１−３個の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｚ，ｔ，ｙ，ｕ，ｖ，ｗ，ｘ，Ａ，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，およびＲ１８は，上で定義したとおりである，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
構造：
【化４】
を有する，請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ｔ，ｕ，ｗ，およびｘはそれぞれＣＨであり，ｖはＣ−Ａであり，およびｙはＮであり，このことにより，構造：
【化５】
を有する化合物を与える，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ｔ，ｕ，ｖ，およびｘはそれぞれＣＨであり，ｗはＣ−Ａであり，およびｙはＮであり，このことにより構造：
【化６】
を有する化合物を与える，請求項５記載の化合物。
【請求項８】
ｔ，ｖ，ｗ，およびｘはＣＨであり，ｕはＣ−Ａであり，およびｙ＝Ｎであり；
ここで，Ａは，構造：
【化７】
［式中，ｋ，Ｚ，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，およびＲ１９は上で定義したとおりである］
を有し，このことにより，以下の化学構造：
【化８】
を有する化合物を与える，請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｋは，−ＣＨ２Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され，
ここで，Ｒ８，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよい低級チオアルキル，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいアミノ，任意に置換されていてもよいカルボキシル，任意に置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ，シアノおよびニトロからなる群より選択される１−３個の置換基で任意に置換されていてもよい，請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択されるか，または各Ｒ１５は，これらが結合している酸素と一緒になって，フェニル環と縮合した５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成してもよい，請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１５が任意に置換されていてもよい低級アルキルであるとき，低級アルキルは，フルオロ，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される１−３個の置換基で任意に置換されていてもよい，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物；および
薬学的に許容しうる担体
を含む組成物。
【請求項１３】
ＰＤＥ４Ｂの調節が治療上の利益を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，以下：
【化９】
［式中，
ｋは，−ＣＲ６Ｒ７Ｒ１９，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｚは，Ｏ，Ｓ，またはＮＲ９であり；
ｔ，ｕ，ｖ，ｗ，ｘ，およびｙは，それぞれ独立して，ＮまたはＣＲ１であり，ただし，ｕおよびｔの１つ以下がＮであり，およびｖ，ｗ，ｘおよびｙの２つ以下がＮであり；
Ｒ１は，それぞれの場合に独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４，およびＡからなる群より選択され，ただし，少なくとも１つのＲ１はＡであり；
Ａは，置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，−ＯＲ９，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＣ（Ｚ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ９がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ９がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＯ，ＮまたはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１０および／またはＲ１１がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１２および／またはＲ１３がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は窒素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ１４は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１４がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１４がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は−Ｓ（Ｏ）２−には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択される］
の化学構造を有する有効量の化合物を前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
Ａは，
【化１０】
［式中，
Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１５がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１５がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択されるか；または
各Ｒ１５は，これらが結合している酸素と一緒になって，フェニル環に縮合している５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１６は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１６がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１６がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素は酸素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，および−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ１７は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１７がアルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１７がアルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＮ，Ｏ，またはＳには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；および
Ｒ１８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）Ｒ８，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ１０Ｒ１１，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択される］
からなる群より選択される構造を有する，請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ａは，以下の構造：
【化１１】
を有する，請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ｔ，ｕ，ｖ，ｗ，ｘ，およびｙの１個以下はＮである，請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ｔはＣＨであり，ｙはＮであり，ｕ，ｖ，ｗ，およびｘの１つはＣ−Ａであり，およびｕ，ｖ，ｗおよびｘの他のものはＣＨである，請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物が以下の構造：
【化１２】
を有する，請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物がヒトへの投与用に認可されている，請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記疾病または状態は，ＰＤＥ４Ｂ媒介性疾病または状態である，請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記疾病または状態が，喘息，気管支炎，アレルギー性気管支炎，慢性閉塞性肺疾患，嚢胞性線維症，特発性肺線維症，サルコイドーシス，肺高血圧症，アレルギー性気管支炎，気腫，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンティングトン舞踏病，多発性硬化症，慢性関節リウマチ，クローン病，脳虚血，炎症性腸疾患，潰瘍性大腸炎，アトピー性皮膚炎，骨粗鬆症，大理石骨病，パジェット病，散在性大細胞Ｂ細胞リンパ腫，慢性リンパ球性白血病，急性リンパ芽球性白血病，重症急性呼吸器症候群，および早期陣痛からなる群より選択される，請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
請求項１２記載の組成物を含むキット。
【請求項２３】
前記組成物がヒトへの投与について認可されたものであることを示す文書をさらに含む，請求項２２記載のキット。
【請求項２４】
前記組成物が，喘息，気管支炎，アレルギー性気管支炎，慢性閉塞性肺疾患，嚢胞性線維症，特発性肺線維症，サルコイドーシス，肺高血圧症，アレルギー性気管支炎，気腫，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンティングトン舞踏病，多発性硬化症，慢性関節リウマチ，クローン病，脳虚血，炎症性腸疾患，潰瘍性大腸炎，アトピー性皮膚炎，骨粗鬆症，大理石骨病，パジェット病，散在性大細胞Ｂ細胞リンパ腫，慢性リンパ球性白血病，急性リンパ芽球性白血病，重症急性呼吸器症候群，および早期陣痛からなる群より選択される適応症について認可されたものである，請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
ＰＤＥ４に対して活性な改良された調節剤を開発する方法であって，
式Ｉにしたがう複数の試験化合物のいずれかがＰＤＥ４に対して活性な参照化合物と比較して改良された１またはそれ以上の所望の薬理学的特性を与えるか否かを判定し；そして
前記所望の薬理学的特性について改良を有する化合物を選択し，このことにより改良された調節剤を得る，ことを含む方法。
【請求項２６】
前記所望の薬理学的特性が，ＰＤＥ４Ｂに対してＰＤＥ４Ｄより少なくとも１０倍高い活性である，請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記所望の薬理学的特性が，０．１０μＭ未満のＩＣ５０である，請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記参照化合物が式Ｉの化合物である，請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記改良された調節剤の少なくとも１つの誘導体が試験化合物として用いられ，および前記判定および選択が繰り返される，請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
ＰＤＥ４Ｂに対して改良された特異性を有するリガンドを開発する方法であって，
複数のホスホジエステラーゼに結合する化合物を同定し；
前記化合物の誘導体がＰＤＥ４Ｂに対して前記化合物より高い特異性を有するか否かを判定し，このことにより，ＰＤＥ４Ｂに対して改良された特異性を有するリガンドを得る，ことを含む方法。
【請求項３１】
前記化合物が前記複数のホスホジエステラーゼのいずれに対するものより少なくとも１０倍高い親和性をもってＰＤＥ４Ｂに結合する，請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は，少なくとも１つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基と相互作用する，請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は，前記複数のホスホジエステラーゼに弱く結合する，請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記複数のホスホジエステラーゼはＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄを含む，請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
前記複数のホスホジエステラーゼはＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ５Ａを含む，請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物は式Ｉの化合物である，請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
表１または２に示される座標を有する，ＰＤＥ４Ｂホスホジエステラーゼドメインの結晶形を含む結晶。
【請求項３８】
さらにもう１つの重金属原子を含む，請求項３７記載の結晶。
【請求項３９】
前記結晶形は，ＰＤＥ４Ｂと結合化合物との共結晶を含む，請求項３７記載の結晶。
【請求項４０】
前記結合化合物は，少なくとも１つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基と相互作用する，請求項３９記載の結晶形。
【請求項４１】
前記共結晶がＸ線ビーム中にある，請求項３９記載の結晶形。
【請求項４２】
前記結晶がＸ線ビーム中にある，請求項３７記載の結晶形。
【請求項４３】
ＰＤＥ４Ｂの結晶を得る方法であって，ＰＤＥ４Ｂ蛋白質を５−２０ｍｇ／ｍｌで，３０％ＰＥＧ４００，０．２Ｍ ＭｇＣｌ２，０．１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５），１ｍＭの結合化合物，４℃；または２０％ＰＥＧ３０００，０．２Ｍ Ｃａ（ＯＡｃ）２，０．１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．０），１ｍＭの結合化合物，１５．９ｍｇ／ｍｌの蛋白質，４℃；または１．８Ｍ−２．０Ｍ硫酸アンモニウム，０．１Ｍ ＣＡＰＳ（ｐＨ１０．０−１０．５），０．２Ｍ硫酸リチウムと実質的に同等の結晶化条件に供することを含む方法。
【請求項４４】
さらに，前記結晶化条件を最適化することを含む，請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
ＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｂ結合化合物との共結晶であって，前記結合化合物は式Ｉの化合物を含む共結晶。
【請求項４６】
前記共結晶がＸ線ビーム中にある，請求項４５記載の共結晶。
【請求項４７】
ホスホジエステラーゼの構造を決定する方法であって，
ＰＤＥ４Ｂ構造の電子表示からホモロジーモデルを作成し，ここで，前記ＰＤＥ４Ｂ構造は，表１または２の原子座標を表し；そして
前記ホモロジーモデルをホスホジエステラーゼの前記構造と同等とみなす，ことを含む方法。
【請求項４８】
前記作成することが，
ＰＤＥ４Ｂと前記ホスホジエステラーゼとの間で保存されているアミノ酸残基を同定し；
前記ＰＤＥ４Ｂ構造中の複数の保存アミノ酸の原子座標を前記ホスホジエステラーゼの対応するアミノ酸に移動させて，前記ホスホジエステラーゼの概略構造を提供し；そして
前記ホスホジエステラーゼ中の残りのアミノ酸残基の構造の電子表示を用いて前記ホスホジエステラーゼの残部を表す構造を構築する，
ことを含む，請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
さらに，前記ホモロジーモデルを，前記ホスホジエステラーゼの１またはそれ以上の結晶からの低解像度Ｘ線回折データとフィッティングさせることを含む，請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
表１または２からの保存残基の座標を用いる，請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
前記ホスホジエステラーゼがＰＤＥ５Ａである，請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
表１または２に示される座標に対応する原子座標表示を含む，ＰＤＥ４Ｂの結晶構造の電子表示。
【請求項５３】
図解表示を含む，請求項５２記載の電子表示。
【請求項５４】
前記ＰＤＥ４Ｂは本質的にＰＤＥ４Ｂホスホジエステラーゼドメインからなる，請求項５２記載の電子表示。
【請求項５５】
ＰＤＥ４Ｂに基づくホスホジエステラーゼのホモロジーモデルの電子表示であって，ここで，前記ホモロジーモデルは，表１または２の保存残基原子座標を利用することを特徴とする電子表示。
【請求項５６】
生物学的因子を開発する方法であって，ＰＤＥ４Ｂ結晶構造を分析し，そして前記生物学的因子を形成するための少なくとも１つの基礎構造を同定することを含む方法。
【請求項５７】
前記基礎構造はエピトープを含み，および前記方法はさらに，前記エピトープに対する抗体を開発することを含む，請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記基礎構造は変更された活性を与えると予測される変異部位を含み，および前記方法はさらに，前記部位において変異を作成し，このことにより改変されたＰＤＥ４Ｂを得ることを含む，請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
前記基礎構造は，別の成分が付着するための付着点を含む，請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
前記別の成分は，ペプチド，ポリペプチド，固相材料，リンカー，および標識からなる群より選択される，請求項５６記載の方法。
【請求項６１】
前記別の成分を付着させることをさらに含む，請求項５６記載の方法。
【請求項６２】
ＰＤＥ４Ｂに結合する可能性を有する化合物を同定する方法であって，化合物の少なくとも１つの電子表示をＰＤＥ４Ｂ結合部位の電子表示中でフィッティングさせることを含み，ここで，前記結合部位は，表４からの保存結合部位残基の座標の電子表示を含むことを特徴とする方法。
【請求項６３】
前記電子表示がさらに，前記結合部位において複合体を形成している結合化合物の電子表示を含む，請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
ＰＤＥ４Ｂと複合体形成した化合物のコンピュータ表示を除去し，そしてコンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示をＰＤＥ４Ｂの活性部位のコンピュータ表示とフィッティングさせ；そして
好都合な幾何学的フィットおよびエネルギー的に好都合な相補的相互作用に基づいて前記活性部位に最もよくフィットする化合物を潜在的結合化合物として同定する，
ことを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
ＰＤＥ４Ｂと複合体形成した化合物のコンピュータ表示を，１またはそれ以上の化学基の欠失または付加またはその両方により改変し；
コンピュータデータベースからの化合物のコンピュータ表示をＰＤＥ４Ｂの活性部位のコンピュータ表示とフィッティングさせ；そして
好都合な幾何学的フィットおよびエネルギー的に好都合な相補的相互作用に基づいて前記活性部位に最もよくフィットする化合物を潜在的結合化合物として同定する，
ことを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
ＰＤＥ４Ｂと複合体形成した化合物のコンピュータ表示を除去し；そして
化合物検索コンピュータプログラムを用いて前記化合物と構造的類似性を有する化合物についてデータベースを検索するか，または化合物構築コンピュータプログラムを用いて前記化合物の一部を類似する化学構造で置き換える，
ことを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
ＰＤＥ４Ｂと複合体を形成する前記化合物が非加水分解性ｃＧＭＰ類似体である，請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
前記フィッティングが，前記化合物が保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基の１またはそれ以上と相互作用するか否かを判定することを含む，請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
ＰＤＥ４Ｂ結合化合物またはその誘導体を，前記ＰＤＥ４Ｂ結合化合物の実質的なＰＤＥ４Ｂ結合を保持するように付着成分に結合させる方法であって，前記ＰＤＥ４Ｂ結合化合物またはその誘導体を前記付着成分の結合についてエネルギー的に許容される部位に結合させることを含む方法。
【請求項７０】
前記付着成分が固相媒体に結合させるためのリンカーであり，および前記方法がさらに，前記化合物または誘導体を前記エネルギー的に許容される部位に結合したリンカーを介して固相媒体に結合させることを含む，請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記ホスホジエステラーゼが，少なくとも１つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基とマッチする保存残基を含む，請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
前記リンカーは無痕跡リンカーである，請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
前記ホスホジエステラーゼ結合化合物またはその誘導体が前記固相媒体に結合した前記リンカー上で合成される，請求項７０記載の方法。
【請求項７４】
複数の前記化合物または誘導体がコンビナトリアル合成で合成される，請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物の前記固相媒体への付着により親和性媒体が生ずる，請求項７０記載の方法。
【請求項７６】
前記付着成分は標識を含む，請求項６９記載の方法。
【請求項７７】
前記標識は蛍光団を含む，請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
ＰＤＥ４Ｂ結合化合物と，前記改変型化合物のＰＤＥ４Ｂへの結合がエネルギー的に許容される部位においてこれに結合したリンカー成分を含む改変型化合物。
【請求項７９】
前記リンカーは固相に付着されている，請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
前記リンカーは，標識を含むかまたはこれに付着されている，請求項７８記載の化合物。
【請求項８１】
前記リンカーは無痕跡リンカーである，請求項７８記載の化合物。
【請求項８２】
前記結合化合物は式Ｉの化合物である，請求項７８記載の化合物。
【請求項８３】
ホスホジエステラーゼのリガンドを開発する方法であって，前記ホスホジエステラーゼは，１またはそれ以上の保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基にマッチした保存残基を含んでおり，該方法は，前記ホスホジエステラーゼに結合するＰＤＥ４Ｂ結合化合物が結晶構造中において前記１またはそれ以上の保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基と相互作用するか否かを判定することを含む方法。
【請求項８４】
前記ホスホジエステラーゼは，少なくとも２つの保存ＰＤＥ４Ｂ活性部位残基とマッチする保存残基を含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
さらに，前記化合物が前記ホスホジエステラーゼを調節するか否かを判定することを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８６】
前記決定することが，前記化合物を前記ホスホジエステラーゼの結合部位においてコンピュータフィッティングさせることを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８７】
さらに，前記ホスホジエステラーゼと前記化合物との共結晶を形成することを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８８】
さらに，前記化合物の前記ホスホジエステラーゼとの結合の向きを決定することを含む，請求項８３記載の方法。
【請求項８９】
前記結合化合物は式Ｉの化合物である，請求項８３記載の方法。
【請求項９０】
ＰＤＥ４ＢとＰＤＥ４Ｄとの間で選択性を有する化合物を同定する方法であって，
化合物がＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄと少なくとも１つの異なる部位で異なるように相互作用するか否かを分析することを含み，ここで，異なる相互作用は前記選択性を示す，ことを特徴とする方法。
【請求項９１】
前記分析が，
前記化合物の電子表示をＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄの結合部位の電子表示中でフィッティングさせ；そして
前記フィッティングに基づいて，前記化合物が異なるように相互作用するか否かを判定する，
ことを含む，請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
初期化合物の電子表示をＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄの結合部位の電子表示にフィッティングさせ，ここで，前記初期化合物はＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄの両方に結合し；
前記初期化合物の前記電子表示を，少なくとも異なる部位で相互作用する少なくとも１つの成分で改変し；そして
改変された化合物がＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄに異なるように結合するか否かを判定する，
ことを含む，請求項９０記載の方法。
【請求項９３】
前記改変された化合物が前記初期化合物と異なるより高い程度で結合する，請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
さらに，ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄに対して異なるように相互作用する化合物を異なる活性についてアッセイすることを含む，請求項９０記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が式Ｉの化合物である，請求項９０記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５１２３８０（Ｐ２００８−５１２３８０Ａ）
【公表日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３０３９９（Ｐ２００７−５３０３９９）
【出願日】平成１７年９月２日（２００５．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３１３２２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２６７５４
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２日（２００５．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３１３２２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２６７５４
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
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