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PDE5インヒビターとして有用な6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン化合物
説明

PDE5インヒビターとして有用な6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン化合物

式(I)で示され、その式中、R1〜R8及びR11が明細書中に示される意味を有する化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体は、5型ホスホジエステラーゼの効果的なインヒビターである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬組成物の製造のための製薬産業で使用される、6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン化合物に関する。
【0002】
公知の背景技術
6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは、Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii(1985)3,363−6に記載されているが、その薬理活性については何ら挙げられていない。WO02/064590号は、窒素含有の複素環式のPDE5阻害化合物を開示している。
【0003】
発明の開示
ここで、以下に詳細に説明する6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン化合物が、驚くべき好ましい特性を有することが判明した。
【0004】
本発明は、式(I)
【化1】

[式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される]で示される化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0005】
1〜C3−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の1〜3個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルである。
【0006】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、その際、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【0007】
1〜C3−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。例は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基及びイソプロポキシ基である。
【0008】
基−NH−C(O)−C1〜C2−アルキルは、−NH−C(O)−CH3及び−NH−C(O)−C25から選択される。
【0009】
2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基は、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基から選択される基を表す。
【0010】
ニトロ基は、−NO2部を表し、アミノ基は、−NH2部を表し、かつオキソ基は、=O部を表す。
【0011】
好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基R1ないしR8及びR11の少なくとも1つは、水素ではない化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0012】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基R1ないしR8及びR11の少なくとも2つは、水素ではない化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0013】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基R4ないしR8の少なくとも1つは、水素ではない化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0014】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択されるが、但し、
置換基R4ないしR8の少なくとも2つは、水素ではない化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0015】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、ヒドロキシである;
R11は、水素である;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0016】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0017】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素である;
R11は、水素である;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0018】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル及び−NH−C(O)−NH2からなる群から選択される;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0019】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン及びC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ及びC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0020】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R5は、水素、ヒドロキシ及びC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素である化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0021】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びメチルからなる群から選択される;
R3は、水素及びメチルからなる群から選択される;
R4は、水素及びフッ素からなる群から選択される;
R5は、メトキシである;
R6は、水素及びフッ素からなる群から選択される;
R7は、水素及びフッ素からなる群から選択される;
R8は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0022】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、ハロゲンである;
R5は、水素である;
R6は、ハロゲンである;
R7は、水素である;
R8は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0023】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、ハロゲンである;
R5は、C1〜C3−アルコキシである;
R6は、水素である;
R7は、水素である;
R8は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0024】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素である;
R5は、C1〜C3−アルコキシである;
R6は、ハロゲンである;
R7は、ハロゲンである;
R8は、水素である化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0025】
更なる好ましい一実施態様において、本発明は、式(I)で示され、その式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に関する。
【0026】
本発明は、前記に示した置換基の全ての組合せを含むものと解されるべきである。特に、本発明は、本願に記載される好ましい基の全ての組み合わせを含む。
【0027】
本発明による化合物の塩、それらのN−オキシド、前記塩及びそれらのN−オキシドの立体異性体は、全ての無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、特に全ての製剤学的に認容性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、殊に全ての製剤学的に認容性の薬学で慣用に使用される無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基との塩を含む。
【0028】
酸付加塩の例は、これらに制限されないが、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、D−グルコン酸塩、安息香酸塩、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、ラウリルスルホン酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、ラクトビオン酸塩、ガラクタル酸塩、ピログルタミン酸塩、エンボン酸塩及びアスコルビン酸塩を含む。本発明による化合物の塩酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩及びピログルタミン酸塩が好ましい。
【0029】
塩基との塩の例は、これらの制限されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩及びグアニジニウム塩を含む。
【0030】
それらの塩は、水不溶性及び、特に水溶性の塩を含む。
【0031】
本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシド及びそれらの塩のN−オキシドの立体異性体は、例えば結晶形で単離される場合に、様々な量の溶剤を含有してよい。従って、本発明の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物の全ての溶媒和物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシド及びそれらの塩のN−オキシドの立体異性体である。水和物は、前記の溶媒和物の好ましい例である。
【0032】
本発明による化合物のN−オキシド、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩の立体異性体は、以下に式(Ia):
【化2】

によって図示され、ピリジン部の窒素原子が酸化されている化合物を含む。
【0033】
本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシドは、立体異性体を含む。R1がヒドロキシル基であり、R11が水素であり、かつR2及びR3が同じ基を表す場合に、本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシドは、1つの不斉中心を有する。R1及びR11が水素であるか又はR1及びR11が一緒になってオキソ基を形成し、かつR2及びR3が異なる基を表す場合に、本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシドは、1つの不斉中心を有する。R1がヒドロキシル基であり、R11が水素であり、かつR2及びR3が異なる基を表す場合に、本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシドは、2つの不斉中心を有する。前記の不斉中心のそれぞれは、絶対配置R又は絶対配置Sを有してよい(カーン・インゴールド・プレログ則による)。従って、立体異性体(1R)、(1S)、(3R)、(3S)、(1R,3R)、(1R,3S)、(1S,3R)及び(1S,3S)であって、その番号が以下の式(Ib):
【化3】

に示される原子を指す異性体、それらの塩、前記立体異性体及びそれらの塩のN−オキシドは、本発明の一部である。
【0034】
好ましい一実施態様において、本発明は、式(Ib)で示され、立体配置(1R)もしくは(1S)を有し、その際、位置番号3の炭素原子が不斉炭素原子ではない立体異性体に関する。
【0035】
更に、本発明は、前記の立体異性体の全ての比率に依存しない混合物、例えばラセミ体を含む。
【0036】
本発明による幾つかの化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシド、前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシド及びそれらの塩のN−オキシドの立体異性体は、種々の結晶形(結晶多形)で存在してよく、それらは本発明の範囲内である。
【0037】
更に、式(I)の化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体の誘導体であって、化合物(I)もしくはそれらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくは前記塩のN−オキシドの立体異性体へと、生物学的系において変換されるもの(生体前駆体もしくはプロドラッグ)は、本発明に含まれる。前記の生物学的系は、例えば哺乳類生物、特にヒトの被験体である。生体前駆体は、例えば代謝プロセスによって、式(I)の化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体に変換される。
【0038】
本発明による化合物は、以下のように製造することができる。
【0039】
反応スキーム1に示されるように、式(Ic)で示され、その式中、R1及びR11が一緒になってオキソ基を形成する化合物は、式(II)の化合物とアンモニアとを好適な溶剤、例えばアセトニトリル中で、好ましくはマイクロ波加熱下で反応させることによって得ることができる。式(II)の化合物は、式(IV)の化合物を式(III)の化合物により強力な無機酸、例えば過塩素酸の存在下で、好適な溶剤、例えばニトロメタン中で環化させることによって製造することができる。
【0040】
式(III)の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【0041】
反応スキーム1:
【化4】

【0042】
反応スキーム2に図示されるような代替的な手順においては、式(IV)の化合物は、式(VI)で示され、その式中、Xが好適な離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素である化合物又は酸の共役塩基、例えばトリフルオロ酢酸塩と、フリーデル・クラフツ−アシル化反応において、好適なルイス酸、例えば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテレートもしくはオルトリン酸の存在下で、好適な溶剤、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、トルエン及び/又はクロロベンゼン中で反応させて、式(II)もしくは(V)の相応の化合物又はそれらの混合物が得られる。前記のフリーデル・クラフツ−アシル化反応は、例えばDuval他(2004)Tetrahedron Letters 45:5411−5413を基礎としうる。式(II)もしくは(V)の化合物又はそれらの混合物を、好適な溶剤、例えば酢酸中で、好ましくは高められた温度で、酢酸アンモニウムによる環化縮合反応に供するか、又は好適な溶剤、例えばメタノール中で、好ましくは高められた温度で、アンモニアによる環化縮合反応に供することで、それにより相応の式(Ic)の化合物が得られる。幾つかの場合に、適宜、フリーデル・クラフツ−アシル化反応と環化縮合反応の両方をワンポットで実施することができる。
【0043】
式(VI)の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【0044】
反応スキーム2:
【化5】

【0045】
反応スキーム3に示されるように、式(IV)の化合物は、式(VIII)で示され、その式中、PGが好適な一時的な保護基、例えばアセチルを表す化合物と、式(VII)の化合物とのアルドール型の縮合と、引き続いてのPGの除去によって得ることができる。
【0046】
反応スキーム3:
【化6】

【0047】
式(VIII)及び(VII)の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【0048】
式(Id)で示され、式中、R1及びR11が水素である化合物は、反応スキーム4に示されるように得ることができる。特に、式(XI)の化合物は、式(X)の化合物と、当該技術分野で公知の求核置換反応[例えばHeterocycles 31(8)、1497−1504(1990)を参照]において反応させることができる。こうして得られたヒドロキシ化合物を、当業者に公知の様式で、例えばシュヴェルン酸化[例えばTetrahedron 47(41)8653−8662を参照]に従って酸化させることで、式(IX)の相応の化合物を得ることができる。式(IX)の化合物を、反応スキーム1もしくは2に従って反応させることで[化合物(IV)を置き換える]、式(Id)の化合物を得ることができる。反応スキーム4に示される手順は、好ましくは、式(Id)で示され、その式中、R1、R11、R2及びR3のそれぞれが水素を表す化合物の合成において使用される。
【0049】
反応スキーム4:
【化7】

【0050】
式(X)及び(XI)の化合物は、公知であるか、市販されているか、又は公知の手順に従って得ることができる。
【0051】
特に、式(Ie)で示され、その式中、R1、R11、R2及びR3が水素である化合物は、また、反応スキーム5に示される縮合反応によって得ることができる。式(XI)の化合物は、例えば、式(XIII)の化合物と、酢酸及びH3PO4の存在下に、好ましくは高められた温度で反応される。こうして得られた化合物(XIV)は、反応スキーム1もしくは2に従って反応させることで[式(IV)を置き換える]、式(Ie)の化合物を得ることができる。
【0052】
反応スキーム5:
【化8】

【0053】
式(XI)及び(XIII)の化合物は、公知であるか、市販されているか、又は公知の手順に従って得ることができる。
【0054】
選択的に、式(Id)で示され、式中、R1及びR11が水素である化合物は、反応スキーム6に示されるように得ることができる。第一工程において、式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物と、当該技術分野で公知のラジカル置換反応[例えばJACS 126,7450(2004)を参照]において反応される。こうして得られた式(IX)の化合物を、反応スキーム1もしくは2に従って反応させることで[化合物(IV)を置き換える]、式(Id)の化合物を得ることができる。反応スキーム6に示される方法は、好ましくは、式(Id)で示され、その式中、R1、R11及びR2のそれぞれが水素であり、かつR3がC1〜C3−アルキルである化合物の製造において使用される。
【0055】
反応スキーム6:
【化9】

【0056】
式(XII)の化合物は、公知であるか、市販されているか、又は公知の手順に従って得ることができる。
【0057】
式(I)の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって、異なる式(I)の化合物に変換することができる。例えば、
・ 式(I)で示され、その式中、R1がヒドロキシであり、かつR11が水素である化合物は、式(I)で示され、その式中、R1及びR11が一緒になってオキソ基を形成する化合物から、例えば好適な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムを用いた還元反応によって製造することができる;
・ 式(I)で示され、その式中、R1及びR11が水素である化合物は、式(I)で示され、その式中、R1及びR11が一緒になってオキソ基を形成する化合物から、例えば好適な還元剤、例えばヒドラジンを用いた還元反応によって(例えばヴォルフ・キシュナー(Wolff−Kishner)還元に従って)製造することができる;
・ 式(I)で示され、その式中、R4及び/又はR5がニトロ基を表す化合物は、相応のアミノ化合物へと、好適な還元剤、例えば二塩化スズもしくは水素ガス及びカーボン上パラジウム触媒を用いた還元反応によって変換することができる;
・ 式(I)で示され、その式中、R5が基−NH−C(O)−C1〜C2−アルキルを表す化合物は、例えば式(I)で示され、その式中、R5がアミノ基を表す化合物から、好適なカルボン酸塩化物もしくはカルボン酸無水物との反応によって、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくは炭酸カリウムの存在下で、又は好適なカルボン酸との反応によって、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で製造することができる;
・ 式(I)で示され、その式中、R5が−NH−C(O)−NH2を表す化合物は、例えば式(I)で示され、その式中、R5がアミノ基を表す化合物から、シアン酸カリウムとの反応によって、鉱酸、例えば塩化水素酸の存在下で、又は尿素との縮合によって得ることができる;
・ 式(I)で示され、その式中、R5がヒドロキシである化合物は、例えば式(I)で示され、その式中、R5がC1〜C3−アルコキシである化合物から、ルイス酸、例えば三臭化ホウ素での脱アルキル化によって合成することができる。
【0058】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、1つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。
【0059】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の1つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【0060】
本発明による式(I)の化合物の塩、それらのN−オキシド及び前記化合物及びそれらのN−オキシドの立体異性体は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤(例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、低分子量の脂肪族エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル又は水)中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。酸又は塩基は、塩の調製において、一塩基性もしくは多塩基性の酸もしくは塩基のいずれであるかと、どの塩が所望されているかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比で使用することができる。塩は、塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。このように、例えば工業的規模での製造においてプロセス産物として得ることができる製剤学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって製剤学的に認容性の塩に変換することができる。
【0061】
本発明による式(I)の化合物、それらの塩並びに前記化合物及び前記塩の立体異性体は、それらのN−オキシドへと、例えば過酸、例えばm−クロロ過安息香酸もしくは過酢酸との反応によって変換することができる。当業者は、N−オキシド化を実施するための反応条件に精通している。
【0062】
本発明による式(I)の化合物、それらの塩、前記化合物のN−オキシド並びに前記塩のN−オキシドの純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を用いることによって及び/又は合成で得られたエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を分割することによって得ることができる好ましくは、本発明の純粋なジアステレオマー化合物及び純粋なエナンチオマー化合物は、不斉合成によって及び/又は合成におけるキラル出発化合物の使用によって得ることができる。
【0063】
特に、例えば本発明による式(I)の化合物の(1S)−エナンチオマー、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシドは、相応のケトン前駆体(式中、R1及びR11が一緒になってオキソ基を形成する)のホウ水素化ナトリウムによる(4S,5S)−2−(3−ニトロ−フェニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン−4,5−ジカルボン酸の存在下での還元によって得られ、前記ジカルボン酸は、3−ニトロフェニルホウ酸及びD−酒石酸の水素化カルシウムなどの脱水剤の存在下でのエステル化によって製造することができる。同様に、例えば本発明による式(I)の化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシドは、(4R,5R)−2−(3−ニトロ−フェニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン−4,5−ジカルボン酸を使用して得ることができ、前記ジカルボン酸は、3−ニトロフェニルホウ酸及びL−酒石酸の水素化カルシウムなどの脱水剤の存在下でのエステル化によって製造することができる。
【0064】
エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーへと、当業者に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化によって、特に分別結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、そしてキラル補助剤を除去することによって分離することができる。キラル補助剤としては、例えばキラル酸を使用して、エナンチオマー塩基を分離することができ、そしてキラル塩基を使用して、エナンチオマー酸を、ジアステレオマー塩の形成を介して分離することができる。更に、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体は、アルコールのエナンチオマー混合物もしくは酸のエナンチオマー混合物のそれぞれから、キラル酸もしくはキラルアルコールそれぞれをキラル補助剤として用いて形成させることができる。更に、ジアステレオマー錯体もしくはジアステレオマー包接体は、エナンチオマー混合物の分離のために使用することができる。選択的に、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分割することができる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は、酵素的分離である。
【0065】
当業者によって認識されるように、本発明は、本願に記載される特定の実施態様に制限されないが、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にある前記実施態様の全ての変更を含む。
【0066】
本願で引用した全ての特許、特許出願、文献、試験法及び他の文献は、参照をもって本願にその全体が開示されたものとする。
【0067】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。本発明による更なる化合物のうちその製造が明示的に記載されていないものは、同様に製造することができる。
【0068】
実施例に挙げられる化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシド及びそれらの塩のN−オキシドの立体異性体は、本発明の好ましい実施態様を表す。
【0069】
実施例
以下の略語を使用する: min:分、h:時間、DCM:ジクロロメタン、DCE:ジクロロエタン、THF:テトラヒドロフラン、EA:酢酸エチル、mp.:融点、RT:室温(20〜25℃)、TLC:薄層クロマトグラフィー、MS:質量分析法、1H−NMR:1H核磁気共鳴分光法。
【0070】
最終化合物
1. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
工程1: 5.08gの3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)及び62.55gの4−メトキシフェニル無水酢酸を150mlのニトロメタン中に溶解させる。得られた溶液を、0.2mlの70%(v/v)水性HClO4溶液で6回(各10分)処理し、そして更に1時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、100mlのジクロロメタン及び50mlの飽和NaCO3水溶液で希釈する。有機層を分離し、そして水層を再び抽出する。合した有機抽出物を乾燥させ、ニトロメタンから結晶化させることで、4.65gの6−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3,3−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−5−オキサ−7−アザ−ベンゾ[c]フルオレン−1−オンが得られる。
【0071】

【0072】
工程2: 200mgの6−(4−メトキシ−ベンジリデン)−3,3−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−5−オキサ−7−アザ−ベンゾ[c]フルオレン−1−オンを、10mlのアセトニトリル中に懸濁させ、そして10mlの25%(w/v)NH3水溶液で処理する。該反応混合物を、封止したバイアル中でマイクロ波加熱(130℃)によって25分間加熱する。溶剤を除去し、そして残留物をジクロロメタン及び水中に溶解させる。有機層を分離した後に、水層をジクロロメタンで抽出し、合した有機層を乾燥させ、そして蒸発乾涸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、134mgの表題化合物が得られる。
【0073】

【0074】
mp.:169℃
代替法:
工程1: 10gのp−メトキシフェニルアセチルクロリドを、200mlの無水DCM中に溶解させる。この溶液に、7.4gのZnCl2及び4.6gの3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)を添加する。25mlのジエチルエーテルを添加して、生じたスラリーを溶解させ、引き続き室温で2時間にわたり撹拌する。反応混合物を氷冷の1MのHCl溶液中に注ぎ、そして生成物をDCMで抽出する。有機層を、2×25mlの水及び2×25mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。こうして得られた粗製の3−ヒドロキシ−2−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エタノイル]−1H−インドール−3−イル}−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオンを、更なる精製をすることなく、直ちに後続工程で使用する。工程2: 粗製の3−ヒドロキシ−2−{2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エタノイル]−1H−インドール−3−イル}−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオンを、100mlの酢酸中に溶解させ、そして27.8gの酢酸アンモニウムを添加する。該混合物を90℃で2時間撹拌する。酢酸を蒸発させる。100mlの酢酸エチル及び200mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、そして分離する。有機層を、100mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させる。生成物を、石油エーテル/酢酸エチル(2/1 v/v)の溶出剤系であって2%(v/v)のトリエチルアミンを有するものでのクロマトグラフィーによって精製する。得られた油状物を、ジエチルエーテル/HCl溶液から結晶化させることで、3.6gのHCl塩が得られる。
【0075】
以下の化合物は、最初に記載した実施例1の手順を用いて同様に得られる。
【0076】
2. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A3)及び4−メトキシフェニル無水酢酸

【0077】
mp.:177℃
3. 6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A3)及びフェニル無水酢酸

【0078】
mp.:205℃
4. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン
出発化合物: 2−(1H−インドール−3−イル)−5−メチル−シクロヘキサノン(化合物A5)及び4−メトキシ−フェニル無水酢酸

【0079】
mp.:186℃
以下の化合物は、第二に記載した実施例1の手順を用いて同様に得られる。
【0080】
5. 6−(4−ブロモ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン、HCl塩
出発化合物: 4−ブロモ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)

【0081】
mp.:244〜245℃
6. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン、HCl塩
出発化合物: 4−メトキシ−フェニルアセチルクロリド及び2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキサノン(化合物A4)
mp.:231℃で分解
7. 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン、HCl塩
出発化合物: ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:200℃で分解
8. 3,3−ジメチル−6−(4−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン、HCl塩
出発化合物: 4−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:214〜215℃
9. 6−(4−ブロモ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン、HCl塩
出発化合物: 4−ブロモ−フェニルアセチルクロリド及び2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキサノン(化合物A4)
mp.:311〜312℃
10. 6−(3−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
20mlのマイクロ波バイアル中で、0.57gの3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)を、2mlのDCE中に懸濁させ、そしてエーテル中の5mlの1MのZnCl2溶液を添加する。この溶液に、0.92gの3−メトキシ−フェニルアセチルクロリドを2mlの無水DCE中に溶かしたものを添加し、そして室温で2時間にわたり撹拌する。ゆっくりと、メタノール中の5mlの7NのNH3溶液を添加し、そして該混合物をバイオタージ社製のInitiator型マイクロ波反応器中で150℃で30分間加熱する。該混合物を、25mlの酢酸エチル及び20mlの2Mの水性NH3で希釈する。有機層をブライン(塩化ナトリウム飽和溶液)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮させる。生成物を、クロマトグラフィー[シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル(3/1 v/v)]によって精製し、そして酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化させることで、0.37gの表題化合物が得られる。
【0082】

【0083】
MS(MH+ 実測値)=385.3
以下の化合物は、実施例10の手順を用いて同様に得られる:
11. 3,3−ジメチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−トリフルオロメトキシ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:141〜143℃
MS(MH+ 実測値)=439.4
12. 6−(4−エトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−エトキシ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:179〜181℃
MS(MH+ 実測値)=399.4
13. 3,3−ジメチル−6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:236℃で分解
MS(MH+ 実測値)=400.3
14. 6−(4−イソプロピル−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−イソプロピル−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:153〜155℃
MS(MH+ 実測値)=397.4
15. 6−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:209〜211℃
MS(MH+ 実測値)=419.3
16. 3,3−ジメチル−6−(4−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:164〜166℃
17. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−エトキシ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5−メチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A2)
mp.:102℃
MS(MH+ 実測値)=371.3
18. 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A3)
mp.:194〜197℃
MS(MH+ 実測値)=371.3
19. 6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−ニトロ−フェニルアセチルクロリド及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A3)
mp.:221℃で分解
MS(MH+ 実測値)=372.3
20. 6−(4−クロロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
1.36gの4−クロロフェニル酢酸を、1.1mlのトリフルオロ酢酸無水物と一緒に室温で撹拌し、15分後に、該溶液を、3mlのDCEで希釈し、そして1.02gの3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)を3mlのDCE中に入れて冷却された溶液及びエーテル中の8mlの1MのZnCl2溶液に添加する。該混合物を室温で1時間撹拌する。メタノール中の6mlの7NのNH3溶液をゆっくりと添加し、そして該混合物を80℃で17時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、そして25mlのEA及び20mlの2Mのアンモニアを添加する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物を、クロマトグラフィー[シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル(3/1 v/v)]によって精製し、そして酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化させることで、0.45gの表題化合物が得られる。
【0084】
mp.:205〜207℃
MS(MH+ 実測値)=389.3
以下の化合物は、実施例20の手順を用いて同様に得られる:
21. 6−(3−ブロモ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−ブロモフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:215〜219℃
MS(MH+ 実測値)=433.3及び435.3
22. 6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3,5−ジフルオロフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:204〜208℃
MS(MH+ 実測値)=391.3
23. 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:192〜195℃
MS(MH+ 実測値)=403.3
24. 6−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3,4−ジフルオロフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:204〜207℃
MS(MH+ 実測値)=391.3
25. 3,3−ジメチル−6−(4−メチル−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−メチルフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:182〜184℃
MS(MH+ 実測値)=369.4
26. 6−(4−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−ニトロフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A3)
mp.:138〜140℃
MS(MH+ 実測値)=372.2
27. 6−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:138〜140℃
MS(MH+ 実測値)=403.3
28. 6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 4−フルオロフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:200〜204℃
MS(MH+ 実測値)=373.4
29. 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A3)
mp.:228〜230℃
MS(MH+ 実測値)=375.3
30. 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン
出発化合物: 3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル酢酸及び2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキサノン(化合物A4)
mp.:118〜120℃
MS(MH+ 実測値)=361.3
31. 6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:199〜200℃
MS(MH+ 実測値)=421.4
32. 6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
mp.:195〜196℃
MS(MH+ 実測値)=421.4
33. 6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: (2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)
34. 6−(3−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−フルオロフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)

【0085】
mp.:184〜192℃(分解)
35. 6−(3−クロロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−クロロフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)

【0086】
mp.:206〜209℃
36. 6−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3−クロロ−5−フルオロフェニル酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)

【0087】
mp.:219〜221℃
37. 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−酢酸及び3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)

【0088】
mp.:193〜196℃(分解)
38. 6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
0.80gの6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物23)を、10mlのDCM中に溶解させ、そして氷浴中で冷却する。DCM中の8mlの1MのBBr3溶液を添加し、そして1時間撹拌する。25mlの氷水を添加し、そして該混合物を75mlの酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物をジエチルエーテルで擦ることで、0.59gの表題化合物が得られる。
【0089】
mp.:216〜218℃
MS(MH+ 実測値)=389.4
39. 6−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
100mgの6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物1)を、ジクロロメタン中に溶解させ、そして−78℃に冷却する。2.6mlの三臭化ホウ素を添加し、そして該反応混合物を−78℃で10分間撹拌する。室温に加温させ、該混合物を更に12時間撹拌する。20mlの水及び20mlのジクロロメタンを添加し、そして該混合物を抽出により後処理する。合した有機層を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、98mgの表題化合物が得られる。
【0090】

【0091】
mp.:210℃で分解
40. 6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
0.87gの3,3−ジメチル−6−(4−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物16)及び2.2gのSnCl2・2H2Oを20mlのエタノール中に懸濁させ、そして80℃で2時間加熱する。該混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を50mlのDCM及び50mlの1MのNaOHと一緒に撹拌する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物を酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化させることで、0.59gの表題化合物が得られる。
【0092】

【0093】
mp.:123〜124℃
以下の化合物は、実施例40の手順を用いて同様に得られる:
41. 6−(3−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 3,3−ジメチル−6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物13)
mp.:232〜234℃
MS(MH+ 実測値)=370.3
42. 6−(4−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 6−(4−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物26)
mp.:210℃で分解
MS(MH+ 実測値)=342.3
43. 6−(3−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
出発化合物: 6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物19)
mp.:250℃で分解
MS(MH+ 実測値)=342.3
44. N−[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
0.4gの6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物40)を、20mlのDCM中に溶解させ、そして0.3mlのトリエチルアミンを添加し、引き続き0.10mlのアセチルクロリドを添加する。該混合物を室温で1時間撹拌し、1MのNaCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。生成物を酢酸エチル/石油エーテルから結晶化させることで、0.18gの表題化合物が得られる。
【0094】
mp.:153〜154℃
以下の化合物は、実施例44の手順を用いて同様に得られる:
45. N−[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−プロピオンアミド
出発化合物: 6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物40)及びプロピオニルクロリド
mp.:235℃で分解
MS(MH+ 実測値)=426.4
46. N−[4−(1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
出発化合物: 6−(4−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物42)及びアセチルクロリド
mp.:230〜232℃で分解
MS(MH+ 実測値)=384.3
47. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
200mgの6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物1)を、10mlのメタノール中に溶解させ、そして50mgのNaBH4で処理する。該反応混合物を2.5時間撹拌し、そして再び10mgのNaBH4で処理する。該混合物を、更に2時間撹拌し、そして蒸発させる。残留物を30mlのジクロロメタン及び20mlのNaHCO3飽和水溶液中に溶解させる。有機層を分離し、そして水層を再び30mlのジクロロメタンで抽出する。合した有機層を乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、172mgの表題化合物が得られる。
【0095】

【0096】
mp.:146℃
以下の化合物は、実施例47の手順を用いて同様に得られる。
【0097】
48. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物2)

【0098】
mp.:204℃
49. 6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物3)

【0099】
mp.:211℃
50. 6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物B1)

【0100】
51. 6−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物39)

【0101】
mp.:212℃
52. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−5−オキシ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−5−オキシ−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物78)

【0102】
mp.:185℃
53. 3,3−ジメチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 3,3−ジメチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物11)

【0103】
mp.:117〜119℃
MS(MH+ 実測値)=441.4
54. 6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物40)
mp.:206〜208℃
MS(MH+ 実測値)=372.3
55. 6−(4−エトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−エトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物12)
mp.:182〜184℃
MS(MH+ 実測値)=401.4
56. 3,3−ジメチル−6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 3,3−ジメチル−6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物13)
mp.:228〜230℃
MS(MH+ 実測値)=402.3
57. 6−(3−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物41)
mp.:225〜227℃
MS(MH+ 実測値)=372.4
58. 6−(4−イソプロピル−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−イソプロピル−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物14)
mp.:112〜114℃
MS(MH+ 実測値)=399.4
59. 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン、HCl塩(化合物7)
mp.:114〜119℃
MS(MH+ 実測値)=401.4
60. N−[4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−プロピオンアミド
出発化合物: N−[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−プロピオンアミド(化合物45)
mp.:165〜168℃
MS(MH+ 実測値)=428.4
61. 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物18)
mp.:120〜123℃
MS(MH+ 実測値)=373.3
62. 6−(3−ブロモ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−ブロモ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物21)
mp.:118〜125℃
MS(MH+ 実測値)=435.3及び437.3
63. N−[4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
出発化合物: N−[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド(化合物44)
mp.:195〜197℃
MS(MH+ 実測値)=414.4
64. 6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物28)
mp.:187〜189℃
MS(MH+ 実測値)=375.4
65. 6−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物27)
MS(MH+ 実測値)=405.3
66. 6−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物24)
mp.:121〜128℃
MS(MH+ 実測値)=393.4
67. 6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物22)
mp.:117〜123℃
MS(MH+ 実測値)=393.4
68. 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物23)
MS(MH+ 実測値)=405.4
69. N−[4−(1−ヒドロキシ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
出発化合物: N−[4−(1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド(化合物46)
mp.:195〜197℃
MS(MH+ 実測値)=386.3
70. [4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−ウレア
出発化合物: [4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−ウレア(化合物75)
mp.:236〜238℃
MS(MH+ 実測値)=415.3
71. 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物29)
mp.:118〜120℃
MS(MH+ 実測値)=377.3
72. 6−(3−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物43)
MS(MH+ 実測値)=344.3
73. 6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物32)
mp.:131〜133℃
MS(MH+ 実測値)=423.4
74. 6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物31)
mp.:197〜198℃
MS(MH+ 実測値)=423.4
75. [4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−ウレア
0.37gの6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物40)を、40mlの水及び1mlの濃塩酸中に溶解させる。8時間の間に、0.81gのKNCOを10mlの水中に入れた溶液を、シリンジポンプを用いて添加し、そして該混合物を、室温で更に17時間にわたり撹拌する。該混合物を、20mlの1MのNa2CO3溶液中に注ぎ、そしてTHF/酢酸エチル(1/1 v/v)で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮させる。生成物を酢酸エチルから再結晶化させることで、0.30gの表題化合物が得られる。
【0104】
mp.:235℃で分解
MS(MH+ 実測値)=413.3
以下の化合物は、実施例75の手順を用いて同様に得られる:
76. [4−(1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−ウレア
出発化合物: 6−(4−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物42)
mp.:232〜234℃
MS(MH+ 実測値)=385.2
77. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン
385mgの6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物1)を、1.35mlのトリエチレングリコール中に溶解させ、そして160μlの85%(w/v)のヒドラジン水溶液で処理する。該反応混合物を20時間にわたって130℃に加熱する。該混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈し、そしてHCl水溶液で酸性化する。有機層を分離し、そして水層を抽出する。抽出物を乾燥させ、そして真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、221mgの表題化合物が得られる。
【0105】

【0106】
mp.:158℃
78. 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−5−オキシ−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
100mgの6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物1)を、ジエチルエーテル中に懸濁させ、そして54mgのm−クロロ過安息香酸を添加する。該反応混合物を、16時間撹拌する。次いで、更に25mgのm−クロロ過安息香酸を添加し、そして該反応混合物を、更に12時間にわたり撹拌する。10mlの水及び10mlのジクロロメタンを添加し、そして該混合物を抽出により後処理する。蒸発後に、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させることで、82mgの表題化合物が得られる。
【0107】

【0108】
mp.:202℃
79. (S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
0.50gの3−ニトロフェニルボロン酸、0.45gのD−酒石酸及び0.25gの水素化カルシウムを、10mlのTHF中に懸濁させ、そして還流下で2時間加熱する。該懸濁液を冷却させ、そして窒素雰囲気下で濾過する。0.41gの6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物23)を、該濾液中に溶解させ、そして0.080gのNaBH4を分けて添加する。最後の添加の後に、撹拌を室温で30分間にわたり継続する。5mlのメタノールをゆっくりと添加し(水素発生)、そして該混合物を30分間にわたり撹拌する。次いで、5mlの2Mの塩化水素酸を添加し、そして撹拌を1時間にわたり継続する。該混合物を2MのNaOHで塩基性化し、そして15mlのDCM及び25mlの水で抽出する。水層を15mlのDCMで2回抽出する。DCM層を、20mlの水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EA 9/1 v/v)によって精製する。エーテルで擦ることで、0.27gの白色の結晶が得られた。
【0109】

【0110】
mp.:164〜166℃
MS(MH+ 実測値)=405.4
ee>98%[ChiraCel OD−RHカラム(150×4.6mm、5マイクロメートル). 溶出剤:アセトニトリル/水(60/40 v/v)と2容量%のトリエチルアミン. 流速0.5ml/分. Rf(S異性体)=10.1分. Rf(R異性体)=9.0分]
以下の化合物は、実施例79の手順に従って得られる(D−酒石酸によりS異性体が得られ、そしてL−酒石酸によりR異性体が得られる):
80. (R)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物1)
mp.:118〜120℃
MS(MH+ 実測値)=387.4
81. (S)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物1)
mp.:118〜120℃
MS(MH+ 実測値)=387.4
82. (R)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物23)
mp.:164〜166℃
MS(MH+ 実測値)=405.4
83. (R)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物29)
mp.:124〜127℃
MS(MH+ 実測値)=377.4
84. (R)−6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物22)
mp.:129〜131℃
MS(MH+ 実測値)=393.4
85. (S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物29)
mp.:125〜127℃
MS(MH+ 実測値)=377.4
86. (S)−6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物22)
mp.:130〜131℃
MS(MH+ 実測値)=393.4
87. (R)−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物38)
mp.:232〜234℃
MS(MH+ 実測値)=391.4
88. (S)−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物38)
mp.:233〜234℃
MS(MH+ 実測値)=391.4
89. (S)−6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物32)
mp.:161〜162℃
MS(MH+ 実測値)=423.4
90. (R)−6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物32)
mp.:161〜162℃
MS(MH+ 実測値)=423.4
91. (S)−6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物31)
92. (S)−6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物33)
93. (S)−6−(3−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物34)

【0111】
mp.:123〜126℃
94. (S)−6−(3−クロロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール
出発化合物: 6−(3−クロロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン(化合物35)

【0112】
mp.:124〜127℃
95. (S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール 塩酸塩
(S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール(2.0g、化合物79)を、エタノール(20ml)中に溶解させ、そして塩化水素酸(0.43ml、37%(v/v)水溶液)を添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、50℃で2時間撹拌する。該懸濁液を、更に一晩撹拌し、エタノールを部分的に(10ml)真空中で除去し、そして生成物を濾過によって単離する。生成物を一晩真空中で40℃で乾燥させることで、表題化合物が黄色の結晶性固体(1.55g)として得られる。
【0113】

【0114】
mp.:>270℃で分解
ee>99.9%[Daicel AD−Hカラム(250×4.6mm、5マイクロメートル). 溶出剤:n−ヘプタン/2−プロパノール(4:1 v/v)と0.1容量%のジエチルアミン. 流速1.0ml/分. Rf(S異性体)=11.86分. Rf(R異性体)=14.58分]
96. (S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール コハク酸塩
(S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール(2.5g、化合物79)を、55℃でアセトン(20ml)中に溶解させ、そしてコハク酸(0.73g)をこの温度で添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、室温で2時間撹拌する。生成物を濾過によって単離し、真空中で70℃で3日間にわたり乾燥させることで、表題化合物が帯黄色の結晶性固体(3.0g、コハク酸に関する化学量論比1:1)として得られる。
【0115】

【0116】
mp.:205〜210℃で分解
ee 98.7%[Daicel AD−Hカラム(250×4.6mm、5マイクロメートル). 溶出剤:n−ヘプタン/2−プロパノール(4:1 v/v)と0.1容量%のジエチルアミン. 流速1.0ml/分. Rf(S異性体)=11.86分. Rf(R異性体)=14.58分]
97. (S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール リンゴ酸塩
(S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール(11.25g、化合物79)を、100〜110℃(還流)で1−プロパノール(35ml)中に溶解させ、そしてL−(−)−リンゴ酸(3.73g、15mlの1−プロパノール中に60℃で溶解)をこの温度で添加する。更なる1−プロパノール(10ml)を添加し、そして該混合物を100〜110℃(還流)で、生成物が沈殿するまで15分間撹拌する。該懸濁液を3時間以内で10℃に冷却し、そしてこの温度で30分間にわたり撹拌する。生成物を濾過によって単離し、真空中で70℃で一晩乾燥させることで、表題化合物が黄色の結晶性固体(12.9g、L−(−)−リンゴ酸に関する化学量論比1:1)として得られる。
【0117】

【0118】
mp.:>200℃で分解
ee 97.6%[Daicel AD−Hカラム(250×4.6mm、5マイクロメートル). 溶出剤:n−ヘプタン/2−プロパノール(4:1 v/v)と0.1容量%のジエチルアミン. 流速1.0ml/分. Rf(S異性体)=11.86分. Rf(R異性体)=14.58分]
98. (S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール ピログルタミン酸
(S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール(29.3g、化合物79)を、55℃でアセトン(300ml)中に溶解させ、そしてピログルタミン酸(9.35g)をこの温度で添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、室温で一晩撹拌する。アセトン(300ml)の添加後に、生成物を濾過によって単離し、そして一晩室温で乾燥させることで、表題化合物がオフホワイト色の結晶性固体(26.4g、ピログルタミン酸に関する化学量論比1:2.7)として得られる。
【0119】

【0120】
mp.:185〜187℃
ee 92.7%[Daicel AD−Hカラム(250×4.6mm、5マイクロメートル). 溶出剤:n−ヘプタン/2−プロパノール(4:1 v/v)と0.1容量%のジエチルアミン. 流速1.0ml/分. Rf(S異性体)=11.86分. Rf(R異性体)=14.58分]
99. (R)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール リンゴ酸塩
(S)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール(9.0g、化合物79)を、50〜55℃で1−プロパノール(65ml)中に溶解させ、そしてL−(−)−リンゴ酸(3.0g、15mlの1−プロパノール中に溶解)の溶液をこの温度で添加する。該混合物を、生成物が沈殿するまで、室温で一晩撹拌する。生成物を濾過によって単離し、真空中で50℃で一晩乾燥させることで、表題化合物が黄色の結晶性固体(6.0g、L−(−)−リンゴ酸に関する化学量論比1:1)として得られる。
【0121】

【0122】
mp.:205〜210℃で分解
ee>99.9%[Daicel AD−Hカラム(250×4.6mm、5マイクロメートル). 溶出剤:n−ヘプタン/2−プロパノール(4:1 v/v)と0.1容量%のジエチルアミン. 流速1.0ml/分. Rf(S異性体)=11.86分. Rf(R異性体)=14.58分]
出発化合物
A1. 3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン
工程1: 10.5gの1−アセチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−オンを、50mlの酢酸中に懸濁させ、そして8.4gの5,5−ジメチル−シクロヘキサン−1,3−ジオンを50mlの酢酸中に入れた懸濁液を添加する。該反応混合物を、20分間撹拌し、そして8.3mlのトリエチルアミンをゆっくりと添加する。該混合物を、24時間にわたり還流させ、蒸発乾涸させ、30mlの2Nのメタノール性HCl溶液で処理し、そして再び蒸発乾涸させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させることで、11.5gの2−(1−アセチル−1H−インドール−1−イル)−3−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオンが得られる。
【0123】

【0124】
mp.:230℃
工程2: 5.95gの2−(1−アセチル−1H−インドール−1−イル)−3−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオンを、65mlの1NのNaOH水溶液中に溶解させ、そして2時間にわたり撹拌する。該反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてHCl水溶液(pH5)で酸性化する。有機層を分離し、そして水層を再びジクロロメタンで抽出する。合した有機層を乾燥させ、そして濃縮することで、5.09gの表題化合物が得られる。
【0125】

【0126】
mp.:178℃
以下の化合物は、実施例A1の手順を用いて同様に得られる:
A2. 3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5−メチル−シクロヘキセ−2−エンオン
出発化合物: 5−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジオン
融点:127〜129℃
A3. 3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキセ−2−エンオン
出発化合物: シクロヘキサン−1,3−ジオン

【0127】
mp.:151〜153℃
A4. 2−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキサノン
3.5gのインドールを、25mlの氷酢酸と6.5mlの2NのH3PO4の混合物に135℃で添加し、引き続き5.0gの2−ヒドロキシシクロヘキサノン二量体を添加し、そして30分間にわたり還流させる。該反応混合物を、氷中で冷却し、そして氷浴中で冷却された75mlの濃縮アンモニア中に注ぐ。該懸濁液を、50mlの酢酸エチルで3回抽出する。酢酸エチル層を、50mlの水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EA 19/1 v/v)によって精製し、そしてエタノールから結晶化させることで、3.2gの表題化合物が得られる。
【0128】

【0129】
mp.:122〜124℃
A5. 2−(1H−インドール−3−イル)−5−メチル−シクロヘキサノン
7.03gのインドール及び3.68mlの3−メチルシクロヘキサノンを、THF中に溶解させ、そして−75℃に冷却する。リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)をTHF中に溶かした1Mの溶液90mlをゆっくりと添加し、そして該溶液を30分間にわたり撹拌する。2−エチルヘキサン酸銅を一回で添加し、そして該反応混合物を−75℃で16時間にわたり撹拌する。該混合物を室温に加温させ、300mlの1NのHCl溶液中に注ぎ、そして抽出により後処理する。合した有機層を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、750mgの表題化合物が得られる。
【0130】

【0131】
B1. 6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン
該化合物は、実施例1と同様にして、3−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,5−ジメチル−シクロヘキセ−2−エンオン(化合物A1)及びフェニル無水酢酸から製造される。
【0132】

【0133】
mp.:193℃
産業上利用性
本発明による化合物、それらの塩、前記化合物及びそれらの塩のN−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシド及びそれらの塩のN−オキシドの立体異性体は、以降、本発明の化合物と呼称する。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
【0134】
本発明の化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。特に、5型ホスホジエステラーゼ(PDE5)インヒビターとして、該化合物は、非常に様々な生理学的及び病態生理学的な機構に関与している種々の細胞、例えば制限されないが、平滑筋細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞及び血小板の生理学的及び病態生理学的な機能に影響を及ぼすことができる。特に、本発明のPDE5阻害化合物は、脈管系の弛緩に作用し、こうして血流を増大させ、肺中で血液の灌流と換気との間の空間的な均衡を改善("リマッチング"効果)し、これによりいわゆる低いV/Q面積[高い灌流(Q)であるが、全くないか又は減少した換気(V)を有する肺内の面積]及び高いV/Q面積[低い灌流であるが、高い換気を有する肺内の面積]の量を減少させ、神経形成を誘発し、血小板機能、例えば凝集、接着及びメディエーター放出を阻害し、こうして抗炎症効果を有する本発明の化合物は、有用かつ所望の特性、例えば一般に高い選択性、低い毒性、優れた生物学的利用能(例えば良好な腸内吸収)、優れた治療ウインドウ、優れた薬物動態学(例えば半減期)、重大な副作用の不在と、それらの治療学的及び製剤学的な適性に関連した更なる有用な効果の点で優れている。
【0135】
従って、本発明は、更に、疾病、特に5型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。特に、本発明は、以下の疾病:男性及び女性の性的機能不全、例えばこれらに制限されないが、男性勃起機能不全、早発射精、ペーロニー病;急性及び慢性の気道疾患、例えばこれらに制限されないが、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、気管支炎、肺気腫、肺血管リモデリング、肺高血圧症、肺線維症、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、閉鎖性気管支梢炎、結合組織疾患、サルコイドーシス、脊柱後側弯症、塵肺症、筋萎縮性側索硬化症、胸郭形成術、外因性アレリギー性肺胞炎;炎症性疾患、例えばこれらに制限されないが、血管炎、急性呼吸窮迫症候群、メサンギウム糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患、播種性血管内炎症、アレルギー性脈管炎、皮膚病(例えば、これらに制限されないが、乾癬、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡)、関節炎型の疾患(例えば、これらに制限されないが、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症)、免疫系の障害[例えば、これらに制限されないが、AIDS(後天性免疫不全症候群)、多発性硬化症]、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状[例えば、これらに制限されないが、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びARDS(成人呼吸窮迫症候群)]、胃腸炎症(例えば、これらに制限されないが、クローン病及び潰瘍性大腸炎);アレルギー性及び/又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患(例えば、これらに制限されないが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、鼻ポリープ);疼痛、例えばこれらに制限されないが、炎症痛;右心不全、右心肥大(肺性心)、高血圧、高コレステリン血症、高トリグリセリド血症;虚血性疾病、例えばこれらに制限されないが、真性糖尿病、卒中発作、冠状動脈疾病、狭心症(これらに制限されないが、血管攣縮性狭心症)、末梢動脈疾病、脳血管閉塞症、睡眠無呼吸、黄斑虚血、動脈閉塞及び静脈閉塞、鬱血性心不全;糖尿病性胃不全麻痺及び胃不全麻痺の症状を有する疾病;血小板機能を抑制することが望ましい疾病もしくは状態、例えばこれらに制限されないが、肺高血圧症におけるステント移植後(例えばこれらに制限されないが、冠状動脈ステント移植)、バイパス手術後、血栓性疾病、血管形成手術後の狭窄症、冠状動脈疾病、梗塞(例えば、これらに制限されないが、心筋梗塞)、不安定狭心症、卒中発作及び動脈及び静脈の閉塞疾病(例えばこれらに制限されないが、間欠性跛);脳血管反応性及び/又は神経血管カップリングの障害もしくは機能不全を有する疾病もしくは状態、例えばこれらに制限されないが、動脈硬化性痴呆、多発梗塞性痴呆、脳老化;神経損傷もしくは劣化を基礎とする疾病、例えばこれらに制限されないが、卒中発作、脊髄損傷、脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、プリオン病及び神経障害;末梢動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、老人性痴呆(アルツハイマー病)、クロイツフェルト・ヤコブ病、敗血症性脳障害、動脈硬化性脳障害、糖尿病関連脳障害、中毒性脳障害、血管性痴呆及び神経性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症及び子癇前症;門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷(例えばこれらに制限されないが、アルコール誘発性肝損傷)、肝炎、門脈の血栓、バッド・キアリー症候群、肝血管の奇形、肝血管の圧迫(例えばこれらに制限されないが、腫瘍によるもの)、動静脈フィステル、肥大脾臓と関連した疾病、住血吸虫症(ビルハルツ住血吸虫症)、サルコイドーシス及び他の肉芽腫性疾病、原発性胆汁性肝硬変、骨髄増殖性疾患(例えばこれらに制限されないが、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症)、リンパ系疾患、膠原病(例えばこれらに制限されないが、全身性エリテマトーデス、強皮症)、オジエ病(先天性動静脈奇形、とりわけ肝臓における)、結節性再生性過形成、三尖弁閉鎖不全症、狭窄性心嚢炎、静脈閉塞病(VOD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝線維症;良性前立腺肥大;胎児成長制限を伴う妊娠における不十分な子宮胎盤血流;不十分な脳力、例えばこれらに制限されないが、言語技能、注意力、集中力、演繹思考、中枢聴覚プロセス、認知、学習、覚醒、不安及び応答性の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。
【0136】
これに関して、用語"肺高血圧症"は、特に、
− 肺動脈高血圧、例えば原発性肺高血圧症(例えば突発性もしくは家族性)並びに、例えば制限されないが膠原血管病、先天性の全身ないし肺シャント、門脈圧亢進症、ヒト免疫不全ウイルス感染、薬物もしくは毒物(例えば制限されないが食欲不振誘発物)、新生児の持続性肺高血圧症に関連する肺動脈高血圧症;
− 制限されないが、例えば左心房もしくは左心室心疾患、左側弁心疾患、中央肺静脈の外因性圧迫(例えば硬化性縦隔炎、腫瘍に関連する腺症)、肺静脈閉塞症による肺静脈高血圧;
− 呼吸器系の疾患もしくは低酸素血症、例えば制限されないが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、肺胞性低換気疾患、高標高への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成と関連した肺高血圧症;
− 慢性血栓病又は塞栓病、例えば近位の肺動脈の塞栓性の閉塞及び遠位の肺動脈の閉塞、例えば肺塞栓症(血栓、腫瘍、卵子、寄生虫もしくは異物による)、インサイチュー血栓症及び鎌状赤血球病によって引き起こされる肺高血圧症;
− 肺脈管系に直接作用する疾患、例えば炎症性疾患(例えば制限されないが、住血吸虫症、サルコイドーシス)及び肺毛細管血管腫症によって引き起こされる肺高血圧症
を含む。
【0137】
好ましくは、本発明は、更に、以下の疾病:急性及び慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患;門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝線維症の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。
【0138】
また、本発明は、本発明の化合物を、5型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に5型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物、好ましくは上記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【0139】
特に、本発明は、本発明の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば制限されないが、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【0140】
更に、本発明は、本発明の化合物を、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【0141】
本発明は、更に、疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【0142】
特に、本発明は、前記の疾病の1つを治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【0143】
殊に、本発明は、5型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病を治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【0144】
好ましくは、本発明は、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【0145】
更に、本発明は、好ましくは、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【0146】
前記方法において、患者は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトである。更に、前記方法において、少なくとも1種の本発明の化合物を使用することができる。好ましくは、1もしくは2種の本発明の化合物が使用され、より好ましくは、1種の本発明の化合物が使用される。
【0147】
本発明の特に好ましい一実施態様において、前記の疾患の1つの治療もしくは予防のための前記方法は、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の本発明による実施例の1つの化合物を投与することを含む。
【0148】
本発明は、更に、少なくとも1種の本発明の化合物と一緒に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
【0149】
好ましくは、該医薬組成物は、1もしくは2種の本発明の化合物を含む。より好ましくは、該医薬組成物は、1種の本発明の化合物を含む。
【0150】
特に好ましい本発明の一実施態様において、該医薬組成物は、本発明による実施例の1つの化合物と一緒に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【0151】
本発明は、付加的に、少なくとも1種の本発明の化合物、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤及び少なくとも1種の治療剤であってコルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択されるものを含む医薬組成物に関する。
【0152】
これに関して、治療剤は、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類を、遊離化合物、その製剤学的に認容性の塩、それらの製剤学的に認容性の誘導体(例えばこれらに制限されないが、エステル誘導体)、それらの溶媒和物並びに前記化合物、塩、誘導体及び溶媒和物の立体異性体の形で含む。
【0153】
好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、コルチコステロイドと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とブデソニド、
本発明の化合物とフルチカゾン、
本発明の化合物とベクロメタゾン、
本発明の化合物とトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物とシクレソニド
を含む。
【0154】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、抗コリン作動薬と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様において、該医薬組成物は、
本発明の化合物とインダカテロール、
本発明の化合物とチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物とイプラトロピウムブロミド
を含む。
【0155】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、ベータミメティックと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とホルモテロール、又は
本発明の化合物とサルメテロール
を含む。
【0156】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、肺サーファクタントと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントTA、又は
本発明の化合物とカルファクタント
を含む。
【0157】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニストと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とボセンタン、
本発明の化合物とアンブリセンタン、又は
本発明の化合物とシタキセンタン
を含む。
【0158】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、プロスタサイクリンと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様において、該医薬組成物は、
本発明の化合物とイロプロスト、
本発明の化合物とエポプロステノール、
本発明の化合物とトリプロスチニル
を含む。
【0159】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、カルシウムチャンネル遮断剤と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とアムロジピン、
本発明の化合物とニフェジピン、
本発明の化合物とジルチアゼム、
本発明の化合物とベラパミル、又は
本発明の化合物とフェロジピン
を含む。
【0160】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、ベータブロッカーと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とビソプロロール、
本発明の化合物とネビボロール、
本発明の化合物とメトプロロール、
本発明の化合物とカルベジロール、
本発明の化合物とアテノロール、又は
本発明の化合物とナドロール
を含む。
【0161】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、4型ホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とロフルミラスト、
本発明の化合物とロフルミラストN−オキシド、
本発明の化合物とシロミラスト、
本発明の化合物とテトミラスト、又は
本発明の化合物とオグレミラスト
を含む。
【0162】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、抗うつ薬と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とブプロピオン
を含む。
【0163】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、抗生物質と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物とアモキシシリン、
本発明の化合物とアンピシリン、
本発明の化合物とレボフロキサシン、
本発明の化合物とクラリスロマイシン、
本発明の化合物とシプロフロキサシン、
本発明の化合物とアモキシシリン、
本発明の化合物とテリスロマイシン、又は
本発明の化合物とアジスロマイシン
を含む。
【0164】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、コルチコステロイド及びベータミメティックと組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、インダカテロール、
本発明の化合物と、ブデソニドと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、ブデソニドと、サルメテロール、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、インダカテロール、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、サルメテロール、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、インダカテロール、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、サルメテロール、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、インダカテロール、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、サルメテロール、
本発明の化合物と、シクレソニドと、インダカテロール、
本発明の化合物と、シクレソニドと、ホルモテロール、
本発明の化合物と、シクレソニドと、サルメテロール
を含む。
【0165】
更に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、本発明の化合物を、コルチコステロイド及び抗コリン作動薬と組み合わせて含む。特に好ましい一実施態様においては、該医薬組成物は、
本発明の化合物と、ブデソニドと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、ブデソニドと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、フルチカゾンと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、ベクロメタゾンと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、トリアムシノロンアセトニドと、イプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、シクレソニドと、チオトロピウムブロミド、
本発明の化合物と、シクレソニドと、イプラトロピウムブロミド
を含む。
【0166】
本発明の前記化合物は、好ましくは実施例による化合物である。
【0167】
本発明は、更に、前記の本発明による医薬組成物であって、5型ホスホジエステラーゼを阻害する、特に5型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための、特に前記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物に関する。
【0168】
また、本発明は、前記の本発明による医薬組成物であって、以下の疾病:急性及び慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患;門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物を含む。
【0169】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、本発明の1もしくは複数の化合物を、0.1〜99.9質量%、より好ましくは5〜95質量%、特に20〜80質量%の全量で含有する。本発明の医薬組成物中にコルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類が存在する場合に、医薬組成物中の前記の1もしくは複数の治療剤の全量は、好ましくは0.1〜99.9質量%、より好ましくは5〜95質量%、特に20〜80質量%であるが、但し、本発明の1もしくは複数の化合物及び1もしくは複数の治療剤の全量は、100質量%未満である。好ましくは、本発明の少なくとも1種の化合物及び少なくとも1種の治療剤は、医薬組成物中に、1000:1〜1:1000の質量比で存在する。
【0170】
製剤学的に認容性の助剤として、医薬組成物の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。
【0171】
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆錠剤(糖剤)、丸剤、カシェ剤、カプセル剤(カプレット剤)、顆粒剤、粉剤、坐剤、液剤(例えば、制限されないが、滅菌溶液)、エマルジョン剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、油剤、ゲル剤、スプレー剤及びパッチ剤(例えば、制限されないが、経皮治療系)に"製剤"することができる。付加的に、該医薬組成物は、例えばリポソーム送達システム、本発明の化合物がモノクローナル抗体に結合されたシステム及び本発明の化合物がポリマー(例えばこれらに制限されないが可溶性もしくは生分解性のポリマー)に結合されたシステムとして製造することができる。
【0172】
少なくとも1種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤とを含む医薬組成物の場合に、該本発明の化合物と治療剤は、一緒になって同じ投与形(例えばこれらに制限されないが、錠剤)に、別々に同じ投与形(例えばこれらに制限されないが、錠剤)に、又は異なる投与形(制限されないが、例えば本発明の化合物を錠剤として製剤化し、そして治療剤を粉末、溶液もしくは懸濁液として製剤化してよい)に製剤化されてよい。
【0173】
該医薬組成物は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。
【0174】
選択される製剤は、とりわけ医薬組成物の投与形路に依存する。本発明の医薬組成物は、任意の好適な経路によって、例えば経口、舌下、頬内、静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、局所、経皮、鼻内、眼内、腹腔内、胸骨内、歯冠内、経尿道、直腸内又は膣内の投与によって、吸入又は吹込によって投与することができる。経口投与が好ましい。
【0175】
少なくとも1種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤とを含む医薬組成物の場合に、該本発明の化合物と治療剤は、同じ経路によって、例えば制限されないが、経口でもしくは異なる経路によって、例えば制限されないが、本発明の化合物を経口投与し、かつ治療剤を吸入もしくは吹込によって投与することができる。
【0176】
経口投与のためには、錠剤、被覆錠剤(糖剤)、丸剤、カシェ剤、カプセル剤(カプレット剤)、顆粒剤、液剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤が、例えば適している。特に、前記の製剤は、例えば腸溶形、速放形、遅延放出形、反復投与放出形、持続放出形又は徐放形であるように適合させることができる。前記の剤形は、例えば錠剤の被覆によって、異なる条件(例えばpH条件)下に崩壊する層により分離された幾つかのコンパートメントに錠剤を分けることによって、又は本発明の化合物と生分解性ポリマーとを組み合わせることによって得ることができる。
【0177】
吸入もしくは吹込による投与は、有利にはエーロゾルを用いることによってなされる。エーロゾルは、液体−気体分散物、固体−気体分散物又は液体/固体混合物−気体分散物である。
【0178】
エーロゾルは、エーロゾル生成装置、例えば乾燥粉末吸入器(DPI)、加圧式定量噴霧式吸入器(PMDI)及びネブライザーを用いることによって生成させることができる。投与されるべき、本発明の化合物と、場合により治療剤の種類に応じて、エーロゾル生成装置は、該化合物と、場合により治療剤とを、粉末、溶液もしくは分散液の形で含有してよい。粉末は、例えば以下の助剤:担体、安定剤及び充填剤の1種以上を含有してよい。溶液は、溶剤の他に、例えば以下の助剤:噴射剤、溶解剤(助溶剤)、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤及びフレーバーの1種以上を含有してよい。分散液は、分散剤の他に、たとえば以下の助剤:噴射剤、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、保存剤及びフレーバーの1種以上を含有してよい。担体の例は、これらに制限されないが、糖類、例えばラクトース及びグルコースを含む。噴射剤の例は、これらに制限されないが、フルオロハイドロカーボン、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン及び1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを含む。
【0179】
エーロゾル粒子(固体、液体又は固体/液体粒子)の粒径は、有利には100μm未満、より有利にはその粒径は、0.5〜10μmの範囲、特に2〜6μmの範囲にある(D50値、レーザ回折により測定される)。
【0180】
吸入投与に使用できる特定のエーロゾル生成装置は、これらに制限されないが、Cyclohaler(登録商標)、Diskhaler(登録商標)、Rotadisk(登録商標)、Turbohaler(登録商標)、Autohaler(登録商標)、Turbohaler(登録商標)、Novolizer(登録商標)、Easyhaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、Jethaler(登録商標)、Diskus(登録商標)、Ultrahaler(登録商標)及びMystic(登録商標)の型の吸入器を含む。エーロゾル生成装置は、吸入効率の改善のために、スペーサ又はエキスパンダ、例えばAerochamber(登録商標)、Nebulator(登録商標)、Volumatic(登録商標)及びRondo(登録商標)と組み合わせることができる。
【0181】
局所投与の場合に、好適な医薬製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、粉剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、油剤、スプレー剤及びパッチ剤(例えば、制限されないが、経皮治療系)である。
【0182】
非経口の投与様式、例えば静脈内、動脈内、筋内、皮下、皮内、腹腔内及び胸骨内の投与のためには、有利には液剤(例えば、制限されないが、滅菌溶液、等張溶液)が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
【0183】
経鼻投与の場合に、例えば小滴形で適用されるスプレー剤及び液剤が好ましい製剤である。
【0184】
眼内投与のためには、小滴形で適用される液剤、ゲル剤及び軟膏剤が例示される製剤である。
【0185】
一般に、本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の用量が5型ホスホジエステラーゼインヒビターに慣用の範囲であるように投与することができる。特に、一日あたり0.01〜4000mgの本発明の化合物の範囲での投与は、70kgの体重を有する平均的な成人患者のために好ましい。これに関して、用量は、使用される特定の化合物、治療される種、治療される被験体の年齢、体重、全体的な健康、投与の様式及び時間、排泄速度、治療されるべき疾病の重度及び薬剤の組み合わせに依存することを留意すべきである。本発明の医薬組成物が、少なくとも1種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤とを含む場合に、同じ用量範囲が治療剤に適用される。
【0186】
本発明による医薬組成物は、1日当たり単一投与で又は複数のサブドーズで、例えば1日あたり2〜4回投与で投与することができる。該医薬組成物の単独投与単位は、例えば0.01mg〜4000mg、好ましくは0.1mg〜2000mg、より好ましくは0.5〜1000mg、最も好ましくは1〜500mgの本発明の化合物を含有してよい。本発明の医薬組成物が、少なくとも1種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤とを含む場合に、該医薬組成物の単独用量単位は、例えば0.01mg〜4000mg、好ましくは0.1mg〜2000mg、より好ましくは0.5〜1000mg、最も好ましくは1〜500mgの治療剤を含有してよい。更に、該医薬組成物は、隔週投与、隔月投与もしくはさらにより少ない投与へと、例えばインプラント、例えば皮下インプラントもしくは筋内インプラントを使用することによって、本発明の化合物を難溶性塩の形で使用することによって、又は本発明の化合物をポリマーと結合させて使用することによって適合することができる。一日あたりの単独投与での医薬組成物の投与が好ましい。
【0187】
本発明の医薬組成物が、少なくとも1種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤とを含む場合に、本発明の化合物の投与と治療剤の投与は、同時にもしくは連続的にすることができる。連続的な投与の場合には、本発明の化合物は、治療剤の投与の前にも後にも投与することができる。
【0188】
更に、本発明は、疾病、特に5型ホスホジエステラーゼの阻害により緩和される疾病の治療もしくは予防において使用するための化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンに関する。特に、本発明は、前記例示の疾病の治療もしくは予防において使用するための化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンに関する。
【0189】
更に、本発明は、以下の疾病:急性及び慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患;門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝線維症の治療もしくは予防における使用のための化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンに関する。
【0190】
また、本発明は、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを、5型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に5型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物、好ましくは上記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【0191】
特に、本発明は、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば制限されないが、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【0192】
更に、本発明は、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【0193】
本発明は、更に、疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを投与することを含む方法に関する。
【0194】
特に、本発明は、前記の疾病の1つの治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを投与することを含む方法に関する。
【0195】
殊に、本発明は、5型ホスホジエステラーゼの阻害により緩和される疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを投与することを含む方法に関する。
【0196】
好ましくは、本発明は、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを投与することを含む方法に関する。
【0197】
更に、本発明は、好ましくは、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは肝線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンを投与することを含む方法に関する。
【0198】
更に、本発明は、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンと一緒に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
【0199】
本発明は、更に、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンと、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤とを含む医薬組成物に関する。
【0200】
生物学的調査
PDE5活性の阻害の測定方法
ヒトPDE5のための起源として、血小板を使用した。その目的のために、150mlのヒトドナーからの鮮血であってクエン酸塩[最終濃度0.3%(w/v)]で血液凝固阻止されたものを、200gで10分間遠心分離して、いわゆる多血小板血漿(PRP)が上清として得られた。1/10容量のACD溶液(85mMのNa3クエン酸塩、111mMのD−グルコース、71mMのクエン酸、pH4.4)を、PRPの9/10容量に添加した。遠心分離(1400g、10分)後に、細胞ペレットを、3mlの均質化バッファー(NaCl 140mM、KCl 3.8mM、EGTA 1mM、MgCl2 1mM、トリス塩酸 20mM、ベータメルカプトエタノール 1mM、pH8.2)とプロテアーゼインヒビターとの混合物中に再懸濁させて、0.5mMのPefablock(Roche)、10μMのロイペプチン、5μMのトリプシンインヒビター、2mMのベンザミジン及び10μMのペプスタチンAの最終濃度にした。該懸濁液を超音波処理し、その後に10000gで15分間遠心分離した。得られた上清(血小板溶解物)を酵素試験のために使用した。
【0201】
PDE5A1活性を本発明の化合物によって、アマシャムバイオサイエンス(手順説明書"phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay,code TRKQ 7090"を参照のこと)によって提供された改変されたSPA(シンチレーション近接アッセイ)試験において、96ウェルのマイクロタイタープレート(MTP)中で実施して阻害する。試験容量は100μlであり、これは20mMのTrisバッファー(pH7.4)、0.1mgのBSA(ウシ血清アルブミン)/ml、5mMのMg2+、1μMのモタピゾン、10nMのPDE2インヒビターBAY−60−7550、0.5μMのcGMP(約50000cpmのトレーサーとしての[3H]cGMPを含む)、1μMのそれぞれのジメチルスルホキシド(DMSO)中希釈物及び十分なPDE5含有血小板溶解物(10000×g上清、前記参照)を含有し、10〜20%のcGMPが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度(1%v/v)は実質的に調査されるPDEの活性に影響を及ぼさない。37℃で5分間プレインキュベートした後に、基質(cGMP)を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に15分間インキュベートし、次いでSPAビーズ(50μl)を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、SPAビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で1:3(v/v)に希釈し、希釈された溶液も3mMの8−メトキシメチル−3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を含有し、それによりPDE活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に(>30分)、MTPの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のPDE活性の阻害についての相応のIC50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【0202】
本発明の化合物について測定された代表的な阻害値を以下の表に示す:
【表1】

【0203】
【表2】

【0204】
【表3】

【0205】
【表4】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

[式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル、−NH−C(O)−NH2及び2もしくは3個のフッ素原子によって置換されたメトキシ基からなる群から選択される;又は
R4及びR5は一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−O−から選択される基を形成する;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される]で示される化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキシ、ニトロ、アミノ、−NH−C(O)−C1〜C2−アルキル及び−NH−C(O)−NH2からなる群から選択される;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体。
【請求項3】
請求項1又は2に記載の化合物であって、式中、
R1は、水素及びヒドロキシからなる群から選択される;
R11は、水素である;又は
R1及びR11は一緒になって、オキソ基を形成する;
R2は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R3は、水素及びC1〜C3−アルキルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロゲン及びC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ及びC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される;
R6は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R7は、水素及びハロゲンからなる群から選択される;
R8は、水素及びハロゲンからなる群から選択される化合物(但し、化合物6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オンは除く)、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド、又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体。
【請求項4】
請求項1に記載の化合物であって、
6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン;
6−(4−ブロモ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン;
6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−ブロモ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン;
6−(3−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−エトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
3,3−ジメチル−6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−イソプロピル−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−メトキシ−ベンジル)−3−メチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−クロロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−ブロモ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
3,3−ジメチル−6−(4−メチル−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン;
6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−クロロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(4−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
6−(3−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オン;
N−[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド;
N−[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−プロピオンアミド;
N−[4−(1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド;
6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−ベンジル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−ベンジル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
3,3−ジメチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(4−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(4−エトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
3,3−ジメチル−6−(3−ニトロ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3−アミノ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(4−イソプロピル−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
N−[4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−プロピオンアミド;
6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3−ブロモ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
N−[4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド;
6−(4−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
N−[4−(1−ヒドロキシ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド;
[4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−ウレア;
6−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3−アミノ−ベンジル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
[4−(3,3−ジメチル−1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−ウレア;
[4−(1−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−6−イルメチル)−フェニル]−ウレア;
6−(4−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン;
6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3−フルオロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
6−(3−クロロ−ベンジル)−3,3−ジメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インドロ[2,3−c]キノリン−1−オール;
からなる群から選択される化合物、それらの塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体。
【請求項5】
疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体。
【請求項6】
請求項1から4までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド並びに前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体と一緒に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物。
【請求項7】
請求項6に記載の医薬組成物であって、更に、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、ベータミメティック類、肺サーファクタント類、エンドセリンアンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、4型ホスホジエステラーゼインヒビター類、抗うつ薬類及び抗生物質類からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項8】
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体を、5型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項9】
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項10】
請求項9に記載の使用であって、急性もしくは慢性の気道疾患が、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される使用。
【請求項11】
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体を、門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎又は肝線維症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項12】
急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項13】
請求項12に記載の急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための方法であって、急性もしくは慢性の気道疾患が、肺高血圧症、肺線維症、喘息、気管支炎、肺気腫及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される方法。
【請求項14】
門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎又は肝線維症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物、それらの製剤学的に認容性の塩、前記化合物もしくはそれらの塩のN−オキシド又は前記化合物、前記塩、前記化合物のN−オキシドもしくはそれらの塩のN−オキシドの立体異性体を投与することを含む方法。

【公表番号】特表2010−517958(P2010−517958A)
【公表日】平成22年5月27日(2010.5.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−547670(P2009−547670)
【出願日】平成20年1月30日(2008.1.30)
【国際出願番号】PCT/EP2008/051076
【国際公開番号】WO2008/095835
【国際公開日】平成20年8月14日(2008.8.14)
【出願人】(507229021)ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (90)
【氏名又は名称原語表記】Nycomed GmbH
【住所又は居所原語表記】Byk−Gulden−Str. 2, D−78467 Konstanz, Germany
【Fターム(参考)】