本発明は、他の癌治療と組み合わせて、式Ｉの化合物を、任意にその薬剤として許容される塩、溶媒和物、および／または水和物として投与することによって、癌を治療する方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、外科手術、１つ以上の化学療法剤、ホルモン療法のうちの１つ以上、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの化合物、



またはその単一異性体を患者に投与するステップであって、前記化合物は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、ステップ、または治療有効量の式Ｉの化合物、および薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み、前記式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ^１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^２は、水素またはアルキルであって、前記アルキルは、１、２、３、４、または５個のＲ^８基で任意に置換され、
Ｘは、−ＮＲ^３−であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ^５は、水素であり、
Ｒ^６は、フェニル、アシル、またはヘテロアリールであって、前記フェニルおよびヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個のＲ^９基で任意に置換され、
各Ｒ^８は、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、またはアルコキシアルキルアミノであり、
各Ｒ^９は、存在する場合、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ単独で、あるいはＲ^９中の別の基の一部として、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１、２、３、または４個の基で独立して任意に置換される、化合物である、
方法。
【請求項２】
前記癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、および甲状腺癌から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療は、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療は、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または前記治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン、ラパチニブ、エルロチニブ、およびＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン（任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として）から独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、プラチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、タキサンである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、またはＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンであって、その各々は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌は、前立腺癌であり、前記治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、およびドセタキセルから独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌は、乳癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、ラパチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌は、乳癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、エルロチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌は、乳癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌は、非小細胞肺癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、カルボプラチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は、非小細胞肺癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物は、









から選択され、前記化合物は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療は、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または前記治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１、２、４、または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン、ラパチニブ、エルロチニブ、および任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、エルロチニブである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、ラパチニブである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、カルボプラチンである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、パクリタキセルである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、ラパマイシンである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療は、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、およびパニツムマブから選択される１つの抗体である、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、式１００の化学療法剤であって、



式中、ｑは、１、２、または３であり、Ｅは、−ＮＲ^９−、−Ｏ−であるか、または存在せず、Ｙは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−であるか、または存在せず、ただし、Ｅが、−ＮＲ^９−または−Ｏ−であるとき、Ｙは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ^２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、および低級アルキルから選択され、Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３から選択され、Ｒ^９は、水素または低級アルキルであり、Ｒ^３は、水素またはＲ^４であり、Ｒ^４は、低級アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリル、および低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか、あるいはＲ^３およびＲ^４は、それらが付着する共通の窒素と共に、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、前記５〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意に含有し、またはその単一幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、もしくは、ジアステレオマを、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に溶媒和物、さらに任意に水和物である、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４ａ】

【図４ｂ−１】

【図４ｂ−２】

【図５】

【図６】


【図７】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２０１０−５２３６７０（Ｐ２０１０−５２３６７０Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３０４５（Ｐ２０１０−５０３０４５）
【出願日】平成２０年４月９日（２００８．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４５７３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２４１６１
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５０４４０８７９７）エクセリクシス，　インク． (65)
【Ｆターム（参考）】