本発明は、式(Ｉ)


〔式中、置換基は明細書に定義した通りである。〕
の化合物およびその塩、組成物、および該化合物のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害により改善する疾患の処置における使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】

〔式中、
Ａは記号＊で示す位置で分子の残りに縮合している非置換または置換アリール環または非置換または置換ヘテロ環式環であり；
Ｘ−Ｙは(ＣＨ_２)_ｒまたはＯ(ＣＨ_２)_ｔまたは(ＣＨ_２)_ｔＯであり、ここで、
ｒは１、２または３であり；
ｔは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^１は、独立して、
ハロ；
ヒドロキシ；
非置換または置換アリール；
非置換または置換アミノ；
非置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル；
１回以上ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、非置換または置換アミノ、アリールまたはヘテロシクリル(ここで、アリールはハロで一置換または多置換されていてよい)により置換されているＣ_１−Ｃ_７−アルキル；または
２個のアルカンジイル置換基が一体となってアルカンジイルを形成し、場合よりヒドロキシまたはハロで置換されていてよい環基を形成する。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、独立して
非置換または置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル；
非置換または置換アミノ；
非置換または置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル
から選択される１個、２個または３個のＲ^２基で置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ^２が
非置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル；
ジ(Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)アミノ；
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルまたはハロで１回以上置換されているＣ_１−Ｃ_７−アルキル；
非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル；
ハロ、(ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルで１回以上置換されているＣ_１−Ｃ_７−シクロアルキルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
環ＡがＮ、ＳまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５員または６員環であり、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子がＮである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
環Ａが非置換または置換ピリジン環、非置換または置換ピリミジン環または非置換または置換チアゾール環から選択される、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｘ−Ｙが(ＣＨ_２)_ｒまたはＯ(ＣＨ_２)_ｔ(式中、ｒは２であり、ｔは１である)である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^１が、独立して、
ハロ；
ヒドロキシ；
非置換または置換フェニル；
ジ(Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)アミノ；
非置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル；
ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ジ(Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)アミノ、ジ−(過重水素化Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)アミノ、フェニル、モルホリニル、アセチルアミノ、またはＮ−(Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)−Ｎ−(フェニルＣ_１−Ｃ_７−アルキル)アミノ(ここで、各フェニルはハロで一置換または多置換されていてよい)で１回以上置換されているＣ_１−Ｃ_７−アルキル
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１であり、ｑが１である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
以下のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｒ)−２−ベンジル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｒ)−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
ｄ_６−(Ｒ)−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]
(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]
(Ｒ)−２−{[(３−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
５−フェニル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；(Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ジエチルアミノ−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[７−(２−フルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル]−アミド}；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−シクロプロピルメチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−メチル−４Ｈ−５−オキサ−１−チア−３,７−ジアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[８−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[８−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−４,５−ジヒドロ−チアゾロ[４,５−ｈ]キナゾリン−２−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−５−オキサ−１−チア−３,７−ジアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(８−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−５−オキサ−１−チア−３,７−ジアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[８−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−４Ｈ−５−オキサ−１−チア−３,７−ジアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[７−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[７−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(７−ｔｅｒｔ−ブチル−４,５−ジヒドロ−ベンゾ[１,２−ｄ；３,４−ｄ']ビスチアゾール−２−イル)−アミド]。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
脂質および／またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、予防有効量または治療有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
疾患がクラスＩ ＰＩ３Ｋに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項１１に記載の使用のための化合物、または請求項１２に記載の化合物の使用、または請求項１３に記載の処置方法。
【請求項１５】
疾患がＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマからなる群から選択されるクラスＩ ＰＩ３Ｋに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項１１に記載の使用のための化合物、または請求項１２に記載の化合物の使用、または請求項１３に記載の処置方法。
【請求項１６】
疾患が増殖性疾患；良性または悪性腫瘍；次のものから選択される癌；肉腫；肺；気管支；前立腺；乳房(孤発性乳癌およびカウデン病罹患者を含む)；膵臓；消化器癌；結腸；直腸；結腸癌腫；結腸直腸腺腫；甲状腺；肝臓；肝内胆管；肝細胞；副腎；胃；胃の；神経膠腫；神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓；腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；膣；卵巣；多発性骨髄腫；食道；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；脳の癌腫；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；絨毛結腸腺腫；新生物；上皮特性の新生物；リンパ腫；乳癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮細胞癌腫；光線性角化症；固形腫瘍を含む腫瘍疾患；頭頚部の腫瘍；真性多血症；本態性血小板血症；および骨髄異型を伴う骨髄線維症である、請求項１１に記載の使用のための化合物、または請求項１２に記載の化合物の使用、または請求項１３に記載の処置方法。

【公表番号】特表２０１２−５３１４５４（Ｐ２０１２−５３１４５４Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８０８２（Ｐ２０１２−５１８０８２）
【出願日】平成２２年６月３０日（２０１０．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９２５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０００８５５
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】