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PI3K阻害剤として有用な2−カルボキサミドシクロアミノウレア類
説明

PI3K阻害剤として有用な2−カルボキサミドシクロアミノウレア類

本発明は、式(I)


〔式中、置換基は明細書に定義した通りである。〕
の化合物およびその塩、組成物、および該化合物のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害により改善する疾患の処置における使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

〔式中、
Aは記号*で示す位置で分子の残りに縮合している非置換または置換アリール環または非置換または置換ヘテロ環式環であり;
X−Yは(CH)またはO(CH)または(CH)Oであり、ここで、
rは1、2または3であり;
tは1または2であり;
nは0、1または2であり;
qは0、1、2、3または4であり;
は、独立して、
ハロ;
ヒドロキシ;
非置換または置換アリール;
非置換または置換アミノ;
非置換C−C−アルキル;
1回以上ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、非置換または置換アミノ、アリールまたはヘテロシクリル(ここで、アリールはハロで一置換または多置換されていてよい)により置換されているC−C−アルキル;または
2個のアルカンジイル置換基が一体となってアルカンジイルを形成し、場合よりヒドロキシまたはハロで置換されていてよい環基を形成する。〕
の化合物またはその塩。
【請求項2】
環Aが、独立して
非置換または置換C−C−アルキル;
非置換または置換アミノ;
非置換または置換C−C−シクロアルキル
から選択される1個、2個または3個のR基で置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはその塩。
【請求項3】

非置換C−C−アルキル;
ジ(C−C−アルキル)アミノ;
−C−シクロアルキルまたはハロで1回以上置換されているC−C−アルキル;
非置換C−C−シクロアルキル;
ハロ、(ハロ−C−C−アルキル)またはC−C−アルキルで1回以上置換されているC−C−シクロアルキルから選択される、
請求項1または2に記載の化合物、またはその塩。
【請求項4】
環AがN、SまたはOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換または置換5員または6員環であり、ここで、少なくとも1個のヘテロ原子がNである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項5】
環Aが非置換または置換ピリジン環、非置換または置換ピリミジン環または非置換または置換チアゾール環から選択される、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項6】
X−Yが(CH)またはO(CH)(式中、rは2であり、tは1である)である、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
が、独立して、
ハロ;
ヒドロキシ;
非置換または置換フェニル;
ジ(C−C−アルキル)アミノ;
非置換C−C−アルキル;
ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、ジ(C−C−アルキル)アミノ、ジ−(過重水素化C−C−アルキル)アミノ、フェニル、モルホリニル、アセチルアミノ、またはN−(C−C−アルキル)−N−(フェニルC−C−アルキル)アミノ(ここで、各フェニルはハロで一置換または多置換されていてよい)で1回以上置換されているC−C−アルキル
である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
nが1であり、qが1である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
以下のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
(2S,4R)−4−ジメチルアミノ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3S)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(R)−2−ベンジル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(S)−2−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(R)−2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
−(R)−2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド]
(R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド]
(R)−2−{[(3−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(S)−2−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(S)−アゼチジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
5−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,4R)−4−フルオロ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,4S)−4−フルオロ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(1S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1,2−ジカルボン酸1−アミド2−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(1S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1,2−ジカルボン酸1−アミド2−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,4S)−4−ジメチルアミノ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
5−フェニル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
アゼチジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];(S)−アゼチジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,4S)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−ジエチルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(S)−2−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(S)−アゼチジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(2S,4R)−4−ジメチルアミノ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[7−(2−フルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル]−アミド};
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−シクロプロピルメチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(2S,3S)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(1S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1,2−ジカルボン酸1−アミド2−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(2S,3S)−3−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3S)−3−モルホリン−4−イルメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−メチル−4H−5−オキサ−1−チア−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)−アミド];
(2S,3S)−3−モルホリン−4−イルメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−メトキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3S)−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[8−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル]−アミド};
(2S,3R)−3−メトキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[8−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2−イル]−アミド};
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4H−5−オキサ−1−チア−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)−アミド];
(2S,3S)−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(8−tert−ブチル−4H−5−オキサ−1−チア−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル)−アミド];
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[8−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−4H−5−オキサ−1−チア−3,7−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−イル]−アミド};
(2S,3R)−3−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[7−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル]−アミド};
(2S,3R)−3−メトキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[7−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル]−アミド};
(2S,3S)−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−[(7−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[1,2−d;3,4−d']ビスチアゾール−2−イル)−アミド]。
【請求項10】
請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および場合によりさらなる治療剤を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項11】
脂質および/またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
脂質および/またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項13】
脂質および/またはタンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法であって、予防有効量または治療有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法。
【請求項14】
疾患がクラスI PI3Kに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項11に記載の使用のための化合物、または請求項12に記載の化合物の使用、または請求項13に記載の処置方法。
【請求項15】
疾患がPI3Kアルファ、PI3Kベータ、PI3Kデルタ、PI3Kガンマからなる群から選択されるクラスI PI3Kに依存する脂質キナーゼ依存性疾患である、請求項11に記載の使用のための化合物、または請求項12に記載の化合物の使用、または請求項13に記載の処置方法。
【請求項16】
疾患が増殖性疾患;良性または悪性腫瘍;次のものから選択される癌;肉腫;肺;気管支;前立腺;乳房(孤発性乳癌およびカウデン病罹患者を含む);膵臓;消化器癌;結腸;直腸;結腸癌腫;結腸直腸腺腫;甲状腺;肝臓;肝内胆管;肝細胞;副腎;胃;胃の;神経膠腫;神経膠芽腫;子宮内膜;黒色腫;腎臓;腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸;膣;卵巣;多発性骨髄腫;食道;白血病;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄性白血病;脳;脳の癌腫;口腔および咽頭;喉頭;小腸;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;絨毛結腸腺腫;新生物;上皮特性の新生物;リンパ腫;乳癌腫;基底細胞癌腫;扁平上皮細胞癌腫;光線性角化症;固形腫瘍を含む腫瘍疾患;頭頚部の腫瘍;真性多血症;本態性血小板血症;および骨髄異型を伴う骨髄線維症である、請求項11に記載の使用のための化合物、または請求項12に記載の化合物の使用、または請求項13に記載の処置方法。

【公表番号】特表2012−531454(P2012−531454A)
【公表日】平成24年12月10日(2012.12.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−518082(P2012−518082)
【出願日】平成22年6月30日(2010.6.30)
【国際出願番号】PCT/EP2010/059254
【国際公開番号】WO2011/000855
【国際公開日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】